Radiotherapie versus Radiotherapie plus Hormontherapie bei
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1 Radiotherapie versus Radiotherapie plus Hormontherapie bei isoliertem PSA-Anstieg nach radikaler Prostatektomie wegen Prostatakarzinom Eine prospektive multizentrische Phase III-Studie R.Schwarz *, W.Alberti *, P.Hammerer ** und H.Huland ** * Abteilung für Strahlentherapie und Radioonkologie Klinik und Poliklinik für Radiologie ** Klinik und Poliklinik für Urologie Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Studienprotokoll Fassung vom 20.6.2001 Aktiviert am 14.5.2001 Studie der ARO Nr. 00/01 (Votum vom 4.5.2000) Studie der AUO Nr. AP 26 / 99 (Votum vom 23.11.1999) Verantwortlicher Studienleiter: Phase III-Studie Radiotherapie versus Radiotherapie plus Hormon-therapie bei isoliertem PSA-Anstieg nach radikaler Prostatektomie 2 Dr. R. Schwarz Abteilung für Strahlentherapie und Radioonkologie Klinik und Poliklinik für Radiologie Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Martinistr. 52 20246 Hamburg Tel. 040 42803 6139 Studienleitung: Prof. Dr. W. Alberti Dr. R. Schwarz Abteilung für Strahlentherapie und Radioonkologie Klinik und Poliklinik für Radiologie Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Martinistr. 52 20246 Hamburg Tel. 040 42803 6139 Prof. Dr. H. Huland Priv. Doz. Dr. P. Hammerer Klinik und Poliklinik für Urologie Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Martinistr. 52 20246 Hamburg Tel. 040 42803 2442 Protokollkomitee: Strahlentherapie: Prof. Dr. W. Alberti Dr. R. Schwarz Abteilung für Strahlentherapie und Radioonkologie Klinik und Poliklinik für Radiologie Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Medizinische Physik: Prof. Dr. R. Schmidt Abteilung für Strahlentherapie und Radioonkologie Klinik und Poliklinik für Radiologie Phase III-Studie Radiotherapie versus Radiotherapie plus Hormon-therapie bei isoliertem PSA-Anstieg nach radikaler Prostatektomie 3 Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Urologie: Prof. Dr. H. Huland Priv. Doz. Dr. P. Hammerer Klinik und Poliklinik für Urologie Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Medizinische Biometrie: Dr. H.-H. Dubben Abteilung für Strahlentherapie und Radioonkologie Klinik und Poliklinik für Radiologie Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Dr. A. Hinke WiSP Wissenschaftlicher Service Pharma Karl-Benz-Str. 1 40764 Langenfeld Lebensqualität: Dr. R. Galalae Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie Christian-Albrechts-Universität zu Kiel Meldung der Patienten an und Randomisation durch WiSP Wissenschaftlicher Service Pharma GmbH Dr. Axel Hinke Karl-Benz-Str. 1 40764 Langenfeld Tel. 02173853130 Fax: 021738531311 Phase III-Studie Radiotherapie versus Radiotherapie plus Hormon-therapie bei isoliertem PSA-Anstieg nach radikaler Prostatektomie 4 Wichtige Telefon- und Faxnummern für alle Fragen der Studie Dr. Rudolf Schwarz und Prof. Dr. W. Alberti Tel.: 040 42803 6139 Fax.: 040 42803 5192 Phase III-Studie Radiotherapie versus Radiotherapie plus Hormon-therapie bei isoliertem PSA-Anstieg nach radikaler Prostatektomie 5 Gliederung Kurzfassung der Studie 1 Einleitung und Begründung der Studie 1.1 Allgemeiner Hintergrund 1.2 Strahlentherapie bei ansteigendem PSA nach radikaler 1.3 Kombination einer Strahlentherapie mit einer Hormontherapie 1.4 Rationale der Studie 2 Ziele der Studie 2.1 Hauptfragestellung 2.2 Nebenfragestellung 2.3 Endpunkt der Studie 3 Studienübersicht 3.1 Schema der Studie 3.2 Identifikation der Behandlungsgruppen 3.3 Blindbedingungen 3.4 Stratifikation 4 Studienpopulation 4.1 Allgemeine Beschreibung 4.2 Einschlußkriterien 4.3 Ausschlußkriterien Prostatektomie Phase III-Studie Radiotherapie versus Radiotherapie plus Hormon-therapie bei isoliertem PSA-Anstieg nach radikaler Prostatektomie 6 5 Diagnostik 5.1 Eingangsuntersuchungen 5.2 Untersuchungen während der Strahlentherapie 5.3 Nachsorgeuntersuchungen 6 Patientenaufnahme und Dokumentation 6.1 Aufklärung des Patienten 6.2 Registrierung 6.3 Randomisation 6.4 Dokumentation 6.5 Abbruchkriterien der protokollgemäßen Behandlung 6.6 Weiterführung der Behandlung bei Tumorprogression 7 Therapie 7.1 Arm A Radiotherapie 7.2 Arm B Radiotherapie und Hormontherapie 7.3 Supportivtherapie 8 Statistik 8.1 Zielkriterium (primärer Endpunkt) 8.2 Sekundäre Endpunkte 8.3 Hypothesen 8.4 Klinisch relevante Differenz 8.5 Ausfallrate 8.6 Statistische Fehlerwahrscheinlichkeiten 8.7 Statistische Methodik 8.8 Benötigter Stichprobenumfang Phase III-Studie Radiotherapie versus Radiotherapie plus Hormon-therapie bei isoliertem PSA-Anstieg nach radikaler Prostatektomie 7 8.9 Stratifizierung und Randomisierung 8.10 Datenverarbeitung, Dokumentation und biometrische Betreuung (Monitoring) 9 Versicherungsschutz 10 Ethik-Kommisssion 11 Zeitplan und Überwachung 11.1 Beginn der Studie 11.2 Voraussichtliche Dauer der Studie 11.3 Begleitende Dateninspektion und Qualitätssicherung 11.4 Kriterien für einen vorzeitigen Studienabbruch 11.5 Vorgehen nach Endauswertung der Daten 12 Förderung der Studie 13 Studienteilnehmer 14 Literaturverzeichnis 15 Anhang Dokumentationsleitschiene Dokumentationsbögen Andere Anlagen Phase III-Studie Radiotherapie versus Radiotherapie plus Hormon-therapie bei isoliertem PSA-Anstieg nach radikaler Prostatektomie 8 1 Einleitung und Begründung der Studie 1. Allgemeiner Hintergrund Das Prostatakarzinom ist die beim Mann am häufigsten diagnostizierte maligne Erkrankung. Die radikale Prostatektomie stellt in den Frühstadien der Erkrankung eine kurative Therapie mit hoher Erfolgsrate dar (Huland 1991). Nach Angaben der Deutschen Gesellschaft für Urologie (1999) werden in der Bundesrepublik Deutschland zur Zeit ca. 10 000 Patienten mit Prostatakarzinom pro Jahr mit einer radikalen Prostatektomie behandelt. Der Anteil von Patienten mit biochemischem Rezidiv wird auf 30% aller operierten Patienten und der Anteil von Patienten mit einem lokalen Rezidiv wird auf 15% aller Operierten geschätzt. Der PSA-Wert im Serum ist ein wichtiger prognostischer Parameter zur Verlaufsbeurteilung nach radikaler Prostatektomie (Partin et al.1994). Nach radikaler Prostatektomie ist ein Absinken der PSA-Werte auf 0,0 ng/ml zu fordern (Oesterling 1991, Partin 1993, Bostwick 1994, Ferguson und Oesterling 1994, Oesterling 1995). Lange et al. (1988) haben die Beziehung zwischen dem absoluten PSA-Wert 3 bis 6 Monate nach radikaler Prostatektomie und dem weiteren Krankheitsverlauf untersucht. Bei Männern mit PSA-Werten im Serum von 0,3 ng/ml oder weniger trat in nur 9% zu einem späteren Zeitpunkt ein Rezidiv auf. Alle Männer mit postoperativen PSA-Werten von >0,3 ng/ml zu dem genannten Zeitraum entwickelten später ein Rezidiv. Postoperativ werden regelmäßige PSA-Kontrollen empfohlen, wobei von vielen Arbeitsgruppen zusätzliche therapeutische Maßnahmen erst bei Anstieg der PSA-Werte erfolgen. Dadurch sollen vielen Patienten möglicherweise unnötige adjuvante Therapiemaßnahmen erspart werden. Phase III-Studie Radiotherapie versus Radiotherapie plus Hormon-therapie bei isoliertem PSA-Anstieg nach radikaler Prostatektomie 9 Alternativ kann eine adjuvante Strahlentherapie erfolgen. Der Wert einer solchen adjuvanten Radiotherapie nach radikaler Prostatektomie bei Vorliegen von Risikofaktoren wird derzeit durch die Studie ARO 96-2 untersucht. Die PSA-Serumkonzentration stellt nach radikaler Prostatektomie einen hochsensitiven Parameter für die Verlaufsbeurteilung dar. Ein Anstieg kann einem klinisch nachweisbaren Lokalrezidiv oder einer Metastasierung um Monate bis Jahre vorausgehen (Partin et al. 1993). Zwischen isoliertem PSA-Anstieg und der klinischen Manifestation eines Rezidivs können zwischen 3 und 7 Jahren vergehen ( Partin et al 1993, Montie et al. 1994 und Paulson et al. 1994). Nach radikaler Prostatektomie von T1- oder T2-Tumoren tritt bei 23% der Patienten ein isolierter PSA-Anstieg, bei 4% ein histologisch nachweisbares Lokalrezidiv und bei 7% ein systemisches Rezidiv auf (Walsh et al 1994). Erhöhte PSA-Werte nach radikaler Prostatektomie ohne Erreichen des Nullbereiches der jeweilig verwendeten Assays sind zumeist Ausdruck von lokalem Resttumor bzw. einer bereits manifesten Metastasierung und damit einer ungünstigen Prognose. Kommt es später als 6 Monate nach radikaler Prostatektomie zu einem Wiederanstieg des PSA aus dem Nullbereich, ist dieses in der Mehrzahl der Fälle Ausdruck eines Lokalrezidivs, seltener einer Metastasierung. Eine sichere Differenzierung zwischen Lokalrezidiv oder Metastasierung als Ursache eines PSA-Anstiegs ist jedoch nicht möglich. Es wird diskutiert, ob die Geschwindigkeit des PSA-Anstiegs einen Rückschluß auf die Ursache zuläßt. Eine Verdoppelung des PSA-Wertes innerhalb von 6 Monaten weist eher auf eine Metastasierung hin (Danella et al. 1993, Trapasso et al. 1994 und Fowler et al. 1995). Nach Partin et al. (1993,1994) ist eine Anstiegsgeschwindigkeit des PSA aus dem Nullbereich von ≤ 0,75 ng/ml innerhalb von 6 Monaten am ehesten durch ein Lokalrezidiv bedingt. Die Verwendung ultrasensitiver Immunoassays kann das Rezidiv noch früher als die Standardverfahren anzeigen, so daß eine kurative Therapie früher erfolgen kann (Vessella und Lange 1993, Klee et al. 1994, Huland und Haese 1995). Phase III-Studie Radiotherapie versus Radiotherapie plus Hormon-therapie bei isoliertem PSA-Anstieg nach radikaler Prostatektomie 10 Der frühe Nachweis eines erhöhten PSA ist Ausdruck einer noch geringen Tumormasse. Für einige Patienten konnte gezeigt werden, daß bei isoliertem PSAAnstieg und "wait and see"-Strategie über 3 Jahre und länger kein manifester Tumor aufgetreten ist. Nach Frazier et al. (1993 ) stellt ein isolierter PSA-Anstieg keine Indikation zur therapeutischen Intervention dar. Myers et al. (1992) konnten zeigen, daß bei Patienten im Stadium D 1 nach radikaler Prostatektomie die frühzeitige adjuvante Hormontherapie zu einer Verlängerung des Intervalls bis zur Tumorprogression führt. Durch Reduktion der intrazellulären Konzentration von Dihydrotestosteron (DHT) wird eine Volumenreduktion des Prostatakarzinoms in ca. 80-90% der Patienten erreicht. Etwa 95% des zirkulierenden Androgens tritt im Serum als Testosteron auf, das in den Leydigzellen des Hodens gebildet wird. Es wird in der Prostatazelle mit Hilfe des Enzyms 5-alpha-Reduktase in DHT umgewandelt. Die Testosteronproduktion im Hoden wird durch das Gonadotropin-luteinisierende Hormon der Hypophyse (LH) reguliert. Die Steuerung des LH erfolgt durch das Luteinisierungshormon/ Releasinghormon LH/RH, das im Hypothalamus gebildet wird. Es stehen verschiedene Methoden der antiandrogenen Hormontherapie zur Verfügung. Durch die bilaterale Orchiektomie kann schnell ein Absinken der Serum-Testosteron-Konzentration erzielt werden. Alternativ kann durch die Gabe von LH/RH-Analoga die Gonadotropinfreisetzung an der Hypothalamus/ Hypophysenachse gehemmt werden. Durch die Kombination der Gabe von LH/RH-Analoga mit Antiandrogenen wird die komplette Androgenblockade erreicht (Labrie 1983). Durch die antiandrogene Behandlung kann ein Absinken des PSAWertes erzielt werden. Allerdings stellt diese Behandlungsform lediglich eine palliative Therapie dar, da es im weiteren Verlauf durch Selektion von hormonrefraktären Tumorzellen und durch Dysregulation der Apoptose zur Entwicklung einer androgenunabhängigen und endokrin nicht mehr behandelbaren Situation kommt. (Oh Phase III-Studie Radiotherapie versus Radiotherapie plus Hormon-therapie bei isoliertem PSA-Anstieg nach radikaler Prostatektomie 11 und Kantoff 1998). Diese Situation ist durch einen sekundären PSA-Anstieg gekennzeichnet, bevor ein lokaler oder systemischer Progreß eintritt. 1.2 Strahlentherapie bei steigendem PSA nach radikaler Prostatektomie Als einzige kurative Therapie bei isoliertem PSA-Anstieg wird die Radiotherapie empfohlen, sofern Metastasen ausgeschlossen wurden. Man geht bei diesem Konzept von einem kleinen, klinisch und mit bildgebenden Verfahren nicht nachweisbarem Lokalrezidiv als Ursache des isolierten PSA-Anstiegs aus. Ergebnisse der Radiotherapie bei isoliertem PSA-Anstieg wurden von mehreren Arbeitsgruppen publiziert ( s. Tab. 1) Die Mehrzahl der Patienten wurde im Bereich der Prostataloge bestrahlt, ohne daß eine zusätzliche Hormonbehandlung erfolgte (Stamey et al. 1987, Keisch et al. 1990, Hudson und Catalona 1990, McCarthy et al.1994 , Wu et al. 1995, Morris et al. 1995, Coetzee et al. 1996, Schild 1996, Zelefsky et al. 1997, Cadeddu et al 1998 ). Bei einem Teil dieser Patienten erfolgte eine Bestrahlung des kleinen Beckens unter Einschluß der Prostataloge und der pelvinen Lymphabflußwege mit einem Boost auf die Prostataloge (Lange et al. 1990, Link et al. 1992, Kaplan und Bagshaw 1992, Eulau 1998). Die verwendeten Gesamtdosen zur Bestrahlung betrugen 60 bis 70 Gy. Die Rate von anhaltenden Remissionen des PSA-Wertes wurde in allen 14 Studien mit zwischen 20% und 83% nach 4 Monaten bis 86 Monaten angegeben. Eulau et al. (1998) vergleichen die Ergebnisse nach alleiniger Radiotherapie mit der kombinierten Therapie (Radiotherapie plus zeitlich limitierte Hormonbehandlung) bei Patienten nach radikaler Prostatektomie. Es gingen Patienten mit adjuvanter Bestrahlung nach radikaler Prostatektomie bei Vorliegen von Risikofaktoren, einem isolierten PSA-Anstieg oder einem nachgewiesenen Lokalrezidiv in die Analyse ein. Bei Phase III-Studie Radiotherapie versus Radiotherapie plus Hormon-therapie bei isoliertem PSA-Anstieg nach radikaler Prostatektomie 12 den Ergebnissen wird nicht zwischen diesen drei Indikationen unterschieden. Die Ergebnisse bei kombinierter Therapie waren nach 5 Jahren für die biochemische Rezidivfreiheit ( 56% versus 27%, p=0,004) und die klinische Rezivfreiheit ( 100% versus 70%, p=0.014) signifikant besser als bei alleiniger Bestrahlung. Eine multivariate Analyse zeigte für die biochemische Rezidivfreiheit die kombinierte Therapie als einzigen Prognosefaktor. Die Autoren sprechen sich für eine Radiotherapie und vorübergehende Androgenblockade aus. Der Consensus Panel der American Society for Therapeutic Radiology and Oncology (1999) kommt u.a. zu folgenden Schlussfolgerungen: 1. Bei isoliertem PSA-Anstieg nach radikaler Prostatektomie ist durch eine Bestrahlung in ca. 70% der Fälle eine komplette PSA-Remission zu erreichen. Es ist keine definitive Aussage möglich, wie lange und bei wieviel Prozent der Patienten eine komplette Remission anhält. 2. Die Höhe des PSA-Wertes zum Zeitpunkt der Radiotherapie ist für das Ergebnis der Behandlung von prognostischer Relevanz. Der nach den beim Konsensus präsentierten Daten erkennbare Trennwert für eine günstigere Prognose liegt bei 1,5 ng/ml. 3. Derzeit sind keine weiteren prognostischen Faktoren bei Patienten mit isoliertem PSA-Anstieg erkennbar. 4. Das Panel empfiehlt für die Bestrahlung eine Gesamtdosis von etwa 64 Gy oder etwas mehr bei konventioneller Einzeldosis (1,8 Gy oder 2 Gy) und Fraktionierung. 5. Es gibt keinen festen Stellenwert für eine kombinierte Radiotherapie und Hormontherapie in dieser Situation. Der zusätzliche Einsatz der Hormontherapie sollte Gegenstand von Studien sein. Die vorliegende Studie erfüllt diese Empfehlungen und Forderungen des Consensus Panels. Eine ähnliche, von der RTOG aufgelegte Studie (Protokoll 96-01) rekrutiert Patienten mit PSA-Werten bis 4,0 ng/ml, sie erfasst nach aktuellem Wissensstand Patienten mit signifikant schlechterer Prognose und unterscheidet sich somit vom Phase III-Studie Radiotherapie versus Radiotherapie plus Hormon-therapie bei isoliertem PSA-Anstieg nach radikaler Prostatektomie 13 vorliegenden Protokoll. Zusammenfassend existiert derzeit zu der vorliegenden Studie mit strenger Patientenselektion kein Konkurrenzprotokoll in Europa und den USA. Lange et al. 1990,Hudson und Catalona 1990, Link et al. 1992, Kaplan und Bagshaw 1992, Wu et al. 1995, Zelefsky et al. 1997, Schild 1996). Lange et al. (1990), Kaplan und Bagshaw (1992), Wu et al. (1995) und Zelefsky et al. (1997) machten Angaben zur Toxizität. Sie beobachteten keine schwerwiegenden Nebenwirkungen. Hudson und Catalona (1990) berichten bei 21 behandelten Patienten über je einem Fall rektaler Schmerzen, einer rektalen Blutung oder einer Inkontinenz. Link et al. (1992) berichten bei 25 behandelten Patienten über eine Proktitis in drei Fällen sowie eine Cystitis in zwei Fällen. Schild et al. (1996) beobachteten eine Proktitis, die eine Laserbehandlung erforderlich machte, und zwei Fälle einer Inkontinenz bei insgesamt 73 behandelten Patienten. Phase III-Studie Radiotherapie versus Radiotherapie plus Hormon-therapie bei isoliertem PSA-Anstieg nach radikaler Prostatektomie 14 Tabelle 1: Literaturübersicht zur Radiotherapie bei isoliertem PSA-Anstieg nach radikaler Prostatektomie Erstautor (Jahr) Stamey (1987) Zahl der Patienten 6 Stadien Lange (1990) 29 A (1), B (1), C (2), D1 (2) B (9), C (13), D1 (7) Keisch (1990) 10 B (2), D (8) Hudson (1990) 21 B (4), C (15), D1 (2) Link (1992) 25 C (17), D1 (8) Kaplan (1992) 39 C (31), D1 (8) McCarthy (1994) 37 B (11), C (26) Gesamtdosis (Gy) 60 PSA-Ansprechen in 5/6 Fällen PSA nicht nachweisbar 45 , in 11/29 Fällen bei kl.Becken, 60 letzter NachBoost untersuchung PSA nicht nachweisbar 60 in 5/10 im Verlauf PSA nicht nachweisbar 60 in 6 von 21 Fällen im Verlauf PSA nicht nachweisbar 54-70 , in wenigen Fällen Becken-RT 45 Becken, 64-70 Boost 60 in 8/25 Fällen im Verlauf PSA nicht nachweisbar Nachbeobachtungszeit Ergebnis 4-44 Monate mit NED Nebenwirkungen * k.A. 26/29(90%) hatten NED mit 1-23 Monaten Keine signifikanten Komplikationen 3-43 Monate, keine weiteren Angaben k.A. 14/21(67%) hatten NED mit 6-30 Monaten Rektale Blutung (1),rektale Schmerzen (1), Inkontinenz(1) 16/25 (64%) hatten NED Leichte Proktitis: mit 17-38 Monaten (3); Cystitis(2 ) in 17/39 Fällen im Verlauf PSA nicht nachweisbar 30/39 (77%) hatten NED Keine schweren mit mittlerer Nebenwirkungen Nachbeobachtung von 26 Monaten in 20/37 im Verlauf 8-56 Monate,, im k.A. PSA nicht Median 33 Monate nachweisbar Phase III-Studie Radiotherapie versus Radiotherapie plus Hormon-therapie bei isoliertem PSA-Anstieg nach radikaler Prostatektomie 15 Erstautor (Jahr) Wu (1995) Zahl der Patienten 53 Verteilung der Stadien RT-Gesamtdosis (Gy) B (4), C (46), D1 (3) 61,2 Morris (1995) 30 Alle Tumoren Stadium 60-64 B oder C in 51% PSA im Verlauf stabil oder nicht nachweisbar Coetzee (1996) 15 C (15) 66-70 Zelefsky (1997) 28 nicht aufgeschlüsselt für diese Subgruppe 64 median Cadeddu (1998) Eulau (1998) 57 52 (105*) T1c (3), T2a (29), T2b 64 (22), T2c (3) k.A: 60-70 Schild (1998) 73 B (18), C (55) 60-68,4 PSA-Ansprechen Beobachtungszeit und Ergebnis Ein Lokalrezidiv, in 7 Fällen Fernmetastasen med.Nachbeobachtung 15 Monate Mediane Nachbeobachtung von 26 Monaten Nebenwirkungen in 3/15 Fällen im Verlauf PSA<0.5 - k.A. 24 Monate im Median (6-66 Mon.) 3,2 Jahre im Mittel 66% nach 2 Jahren ohne PSA-Anstieg Urethrastriktur (1) 15/57 (26%) im Verlauf ohne PSA-Anstieg RT-Gruppe 4,7 J. RT-Horm.Gruppe 3,1 J. 5 J. Biochem.Kontrolle 34%, Überleben 92%, Lokale Kontr. 77% Sign.Vorteil für kombinierte Therapie Ein Lymphknotenrezidiv, eine Metastasg. 5-86 Monate, im Median 37 Monate k:A. in 16/53 Fällen im verlauf PSA nicht nachweisbar k.A. in 49% PSA<=0.3 im Verlauf Keine schweren Nebenwirkungen k.A. k.A. Proktitis(1) (Lasertherapie), leichte Proktitiden (2) Inkontinenz (2) * k.A. = keine Angabe Phase III-Studie Radiotherapie versus Radiotherapie plus Hormon-therapie bei isoliertem PSA-Anstieg nach radikaler Prostatektomie 16 Die Indikation zur Strahlentherapie war unterschiedlich. Zum Teil wurden Patienten mit ungünstiger Prognose behandelt, deren PSA-Werte nach radikaler Prostatektomie nicht in den Nullbereich absanken, oder deren PSA-Anstieg noch während der ersten 6 Monate nach Operation erfolgte. Letzteres ist eher auf eine lymphogene und/oder eine Fernmetastasierung zurückzuführen . Vielfach ist die Nach-beobachtungszeit zu kurz, so daß eine endgültige Bewertung der Ergebnisse nicht möglich ist. Zum Ausschluß einer subklinischen Metastasierung müssen die Patienten nach der Operation PSA-Werte im Nullbereich aufweisen und der isolierte PSA-Anstieg sollte frühestens 6 Monate nach der Operation nachweisbar sein. Patienten mit einem Lokalrezidiv als Ursache des PSA-Anstiegs können von der lokalisierten Bestrahlung als kurativer Maßnahme langfristig profitieren (D´Amico et al 1996). Die Daten von Anscher et al. (1989) sprechen für einen frühzeitigen Einsatz der Radiotherapie einer Hormontherapie. Von 32 Patienten mit histologisch gesicherten Lokalrezidiven nach radikaler Prostatektomie wurden jeweils 16 Patienten mit einer lokalen Bestrahlung der Prostataloge bis 65 Gy oder einer Hormontherapie behandelt. Eine lokale Kontrolle konnte durch Bestrahlung in 14 von 16 Fällen erreicht werden, während 7 von 16 Patienten durch die Hormontherapie lokal kontrolliert werden konnten. Das erkrankungsspezifische Überleben differierte nicht signifikant. Patienten mit einer okkulten Metastasierung können von einer Bestrahlung nicht profitieren. Bei einem okkulten Lokalrezidiv und einer Metastasierung kann die lokale Bestrahlung einen Tumorprogress im Bereich der Prostataloge verhindern. Dieses kann sich auf die Lebensqualität positiv auswirken, auch wenn der weitere Krankheitsverlauf durch die Metastasierung bestimmt wird. Eine alleinige antiandrogene Behandlung führt zwar zu einer Senkung der PSA-Werte, stellt jedoch langfristig eine palliative Behandlung dar, da sich im weiteren Verlauf hormonrefraktäre Tumorzellklone durchsetzen.Dieses zeigt Phase III-Studie Radiotherapie versus Radiotherapie plus Hormon-therapie bei isoliertem PSA-Anstieg nach radikaler Prostatektomie 17 sich zunächst als sekundärer PSA-Anstieg , bevor ein lokaler oder systemischer Progreß eintritt. 1.3 Kombination einer Strahlentherapie mit einer Hormontherapie Strahlenbiologische Untersuchungen, retrospektive Analysen und randomisierte Studien konnten belegen, daß die Ergebnisse der Radiotherapie beim Prostatakarzinom durch eine zusätzliche Hormonbehandlung verbessert werden können. Experimentelle Untersuchungen am androgenabhängigen Dunning R3327-G-Tumor und dem Shionogi-Tumor konnten zeigen, daß die Dosis, mit der eine Kontrolle bei 50% der in vivo Tumoren erreicht werden kann, signifikant gesenkt werden kann, wenn vor der Bestrahlung eine Androgenablation erfolgte (Zietman et al.1997 A, Zietman et al.1997 B, Nakfoor et al.1995). Untersuchungen von Pollack et al. (1997) und Lim Joon et al. (1997) am Dunning R3327-G-Tumor der Ratte konnten belegen, daß die Kombination einer 3 Tage vor der Bestrahlung durchgeführten Androgenablation und die Bestrahlung zu einem supraadditiven Effekt am Tumor führen. Die zeitgleich zur Bestrahlung durchgeführte Hormontherapie führte zu keinem supraadditivem Effekt. Diese Ergebnisse sprechen für die neoadjuvante Durchführung der Hormontherapie. Pilepich et al. (1990 und 1995) konnten zeigen, daß durch die Kombination von Radiotherapie und Hormontherapie im Vergleich zur alleinigen Radiotherapie die lokale Tumorkontrolle und die Freiheit vom biochemischen Rezidiv durch eine Hormontherapie, jedoch nicht die Überlebensrate verbessert werden konnten. Laverdiere et al. (1997) führten eine dreiarmige Studie mit einer alleinigen Bestrahlung, einer neoadjuvanten Hormontherapie über 3 Monate vor Bestrahlung und Bestrahlung sowie einer Bestrahlung mit einer neoadjuvanten und bis 6 Monate nach Radiotherapie Phase III-Studie Radiotherapie versus Radiotherapie plus Hormon-therapie bei isoliertem PSA-Anstieg nach radikaler Prostatektomie 18 anhaltenden Hormonbehandlung durch. Biopsien 12 und 24 Monate nach Radiotherapie ergaben, daß im Behandlungsarm mit Radiotherapie und längerer Hormontherapie die geringste Rate tumorpositiver Biopsien nachweisbar war. In einer randomisierten Multicenterstudie wurde eine alleinige Strahlentherapie mit einer Strahlentherapie und einer Androgenablation verglichen. Das erkrankungsfreie Überleben nach 15 Jahren ergab mit 63% vs. 35% einen signifikanten Vorteil für die kombiniert behandelte Gruppe (Zagars 1988). In der RTOG-Studie 85-31 ( Pilepich et al. 1997 ) wurden Patienten mit T3-Tumoren ohne Lymphknotenmetastasen und mit T1- und T2-Tumoren mit klinisch oder histopathogisch gesichertem pelvinem Lymphknotenbefall behandelt. Auch Patienten nach radikaler Prostatektomie mit Risikofaktoren wurden zur postoperativen Bestrahlung in diese Studie eingeschlossen. Die kombiniert behandelte Gruppe der Patienten hatte weniger Rezidive; das Gesamtüberleben konnte dagegen nicht verbessert werden. Nur in der Untergruppe der Patienten mit einem Gleason score von ≥ 8 konnte ein Überlebensvorteil für die kombiniert behandelten Patienten aufgezeigt werden. In einer randomisierten EORTC-Studie wurde eine Radiotherapie mit einer kombinierten Hormon- und Radiotherapie verglichen ( Bolla et al. 1997). Patienten mit T1-/T2-Tumor und einem Grading 3-Tumor und Patienten mit T3-/T4-Tumoren ohne Lymphknotenmetastasierung wurden in die Studie aufgenommen. Sowohl die Rezidivfreiheit als auch das Überleben konnten durch die kombinierte Therapie signifikant verbessert werden. 1.4 Rationale der Studie In der vorliegenden Studie sollen Patienten in beiden Therapiearmen der Radiotherapie als potentiell kurativer Maßnahme zugeführt werden. Der Effekt einer zusätzlichen, vorübergehenden Androgenblockade soll randomisiert untersucht werden. Phase III-Studie Radiotherapie versus Radiotherapie plus Hormon-therapie bei isoliertem PSA-Anstieg nach radikaler Prostatektomie 19 Da etwa 20% der Patienten ohne ein Lokalrezidiv als Ursache oder alleinige Ursache des PSA-Anstiegs bestrahlt werden, sollte die Bestrahlung mit einem nur geringen Risiko für schwere Akut- oder Spätnebenwirkungen verbunden sein. Die Daten aus der Literatur zeigen, daß eine Bestrahlung der Prostataregion mit nur geringen Risiken verbunden ist. Die Durchführung der Radiotherapie als konformale Bestrahlung ist zudem im Vergleich zu den früher verfügbaren und verwendeten Techniken präziser und führt zu einer noch besseren Schonung der Risikoorgane. Phase III-Studie Radiotherapie versus Radiotherapie plus Hormon-therapie bei isoliertem PSA-Anstieg nach radikaler Prostatektomie 20 2 Ziele der Studie 2.1 Hauptfragestellung Die Studie soll die Frage klären, ob Patienten mit isoliertem PSA-Anstieg von einer frühzeitig eingesetzten, lokalisierten Bestrahlung in Kombination mit einer vorübergehenden Androgenblockade im Vergleich zu einer alleinigen Bestrahlung in Hinblick auf das erkrankungsfreie Überleben profitieren. 2.2 Nebenfragestellung 1. Das Ansprechen auf die Behandlungsmaßnahmen wird am Verhalten des PSAWertes gemessen und der weitere Verlauf der PSA-Werte dokumentiert. 2. Die Ursache eines erneuten PSA-Anstiegs (Lokalrezidiv, lymphogene und/oder hämatogene Metastasierung) wird dokumentiert. 3. Die Akutnebenwirkungen beider Behandlungsformen werden dokumentiert. Die Spätnebenwirkungen der konformalen Radiotherapie werden erfaßt. 4. Die Lebensqualität der Patienten wird nach dem Quality of life Questionnaire der EORTC 30 Version 2.0 mit dem Prostatamodul der AG Lebensqualität der AUO dokumentiert (Bogen 7) 2.3 Endpunkte der Studie Das tumorfreie Überleben der Patienten, berechnet nach dem Kaplan-Meyer-Verfahren nach 5 Jahren Phase III-Studie Radiotherapie versus Radiotherapie plus Hormon-therapie bei isoliertem PSA-Anstieg nach radikaler Prostatektomie 21 Als weitere Endpunkte werden zur Beantwortung der Nebenfragestellungen folgende Endpunkte ausgewertet: 1. Verlauf der PSA-Serumkonzentration durch die Behandlung 2. Rezidivmuster 3. Akuttoxizität beider Behandlungsformen und Spättoxizität nach Radiotherapie 4. Lebensqualität 3 Studienübersicht 3.1 Schema der Studie Arm A Konformale Bestrahlung der Prostataloge mit einer Einzeldosis von 1,8 Gy, 5 Fraktionen pro Woche und einer Gesamtdosis von 64,8 Gy versus Arm B Konformale Bestrahlung der Prostataloge mit einer Einzeldosis von 1,8 Gy, 5 Fraktionen pro Woche und einer Gesamtdosis von 64,8 Gy, beginnend drei nach Einleitung einer maximalen mit einem LHRH-Depot-Präparat einer Depotspritze alle drei Antiandrogen vor erster Wochen gegeben Monate Androgenblockade (Gesamtdauer: Monate (initial 6 kann Monate) ein mit orales Applikation des Depotpräparates über 2 werden) Phase III-Studie Radiotherapie versus Radiotherapie plus Hormon-therapie bei isoliertem PSA-Anstieg nach radikaler Prostatektomie 22 3.2 Identifikation der Behandlungsgruppen Therapiearm A Therapiearm B 3.3 Blindbedingungen Es sind keine Blindbedingungen vorgesehen. 3.4 Stratifikation Es wird nach teilnehmenden Kliniken stratifiziert. 4 Studienpopulation 4.1 Allgemeine Beschreibung Die Studienpopulation setzt sich aus Patienten des Einzugsbereichs der teilnehmenden Kliniken zusammen. 4.2 Einschlusskriterien In die Studie können aufgenommen werden: Phase III-Studie Radiotherapie versus Radiotherapie plus Hormon-therapie bei isoliertem PSA-Anstieg nach radikaler Prostatektomie 23 - Patienten mit Prostatakarzinom (Adenokarzinom) nach Prostatektomie, deren PSA-Werte über mindestens 1 Jahr nach unterhalb der Nachweisgrenze (Nullbereich) lagen und Anstieg ohne Anhalt für eine Beginn der radikaler Operation die einen isolierten PSA- Metastasierung aufweisen. Der PSA-Wert darf zu Therapie nicht mehr als 2,0 ng/ml betragen. Der Anstieg des PSA-Wertes wird durch drei Kontrollen in Abständen jeweils 4 Wochen verifiziert (im jeweiligen von Zentrum gleiches Labor und gleicher Assay) - Histopathologisches Primärstadium pT2a - pT3apN0M0 - Gleason score ≤ 7 - Karnofsky-Index ≥ 70% - Serumtestosteron im Normbereich - Schriftliche Einverständniserklärung des Patienten zur Teilnahme an der Studie 4.3 Ausschlußkriterien - Unzureichende Geschäftsfähigkeit des Patienten - Histologisch gesichertes Lokalrezidiv - Synchrone oder metachrone Zweittumoren - Vorangegangene Strahlentherapie im kleinen Becken - Schwere psychiatrische Erkrankungen - HIV-Infektion (Anamnese) - Hormonelle Vorbehandlung innerhalb eines Jahres vor dem PSA- Anstieg - Kontraindikationen für eine Hormontherapie - Entzündliche Erkrankungen des Rektums - Harnblasen- oder Darminkontinenz - Teilnahme an einer anderen Studie Phase III-Studie Radiotherapie versus Radiotherapie plus Hormon-therapie bei isoliertem PSA-Anstieg nach radikaler Prostatektomie 24 5. Diagnostik Folgende Untersuchungen sind vor der Meldung und Rekrutierung der Patienten für die Studie durchzuführen: - Anamnese - Körperliche Untersuchung - Rektale Palpation der Prostataloge (DRE) - Dreimalige Bestimmung der PSA-Werte in ca. 4 wöchigen Abständen Verifikation der PSA-Erhöhung (im jeweiligen Zentrum Labors und gleichen Assays, Studienzentrale - Labor: Referenzbereiche Verwendung inkl. des Nullbereich zur gleichen sind der mitzuteilen) Blutbild, Elektrolyte,Nieren- und Leberparametern und Serumtestosteron - Transrektaler Ultraschall (TRUS) - CT- Becken - Knochenszintigrafie - Erhebung der Lebensqualität nach dem EORTC Quality of Life C30 mit Prostatamodul der AG Lebensqualität der Questionnaire AUO (Bogen 7 ) Folgende Untersuchungen können fakultativ erfolgen: Phase III-Studie Radiotherapie versus Radiotherapie plus Hormon-therapie bei isoliertem PSA-Anstieg nach radikaler Prostatektomie 25 - Stanzbiopsien aus dem Anastomosenbereich - MRT des kleinen Beckens mit Endorektalspule 5.2 Untersuchungen während der Strahlentherapie Einmal wöchentlich Dokumentation der Akutnebenwirkungen nach dem CTC-Score (Dokumentation auf Bogen 5) Bestimmung der PSA-Werte zum Beginn und Ende der Radiotherapie 5.3 Nachsorgeuntersuchungen Dokumentation der Therapie Therapiearme A und B Die jeweilige Therapie wird auf dem Bogen 4 dokumentiert. Erste Nachsorge Die erste Kontrolluntersuchung durch den Strahlentherapeuten und Urologen wird 6 Wochen nach dem Abschluß der Radiotherapie durchgeführt (Dokumentation auf Bogen 6 bzw. Bogen 7). Die Zuständigkeiten sind genannt. Folgende Untersuchungen sind notwendig: - Anamnese (Strahlentherapeut und Urologe) - Klinische inklusive digital-rektaler Untersuchung (Strahlentherapeut und Urologe) Phase III-Studie Radiotherapie versus Radiotherapie plus Hormon-therapie bei isoliertem PSA-Anstieg nach radikaler Prostatektomie 26 - Dokumentation der Akutnebenwirkungen nach dem CTC-Score (Strahlentherapeut) - Bestimmung der PSA-Serumkonzentration und Serumtestosteronwertes (Urologe) - Erhebung der Lebensqualität nach dem EORTC Quality of Life- mit Prostatamodul der AUO (Strahlentherapeut Questionnaire oder Urologe) Weitere Untersuchungen (beide Therapiearme) Halbjährliche Kontrolluntersuchungen durch den Strahlentherapeuten und den Urologen gerechnet ab Ende der Radiotherapie in den ersten fünf Jahren (Bogen 6 bzw. Bogen 7). Die Zuständigkeiten sind aufgeführt. Folgende Untersuchungen werden durchgeführt: - Anamnese (Strahlentherapeut und Urologe) - Klinische inkl. digital-rektale Untersuchungen (Strahlentherapeut und Urologe) - Transrektaler Ultraschall der Prostataloge (TRUS) (Urologe) - Bestimmung des PSA-Wertes (Urologe) - Dokumentation der Spättoxizität nach dem RTOG-score - Untersuchung der Lebensqualität nach dem Quality of life Questionnaire der EORTC mit Prostatmodul der AUO (einmal jährlich, (Strahlentherapeut) C30 Bogen 7) (Strahlentherapeut oder Urologe) Bei Grad 4 oder Grad 5 Akutnebenwirkungen nach CTC (Ausnahme: Diarrhoen) ist sofort mit Bogen 5 oder bei Grad 3, 4 oder 5 Späteffekten nach RTOG/EORTCKlassifikation ist sofort mit Bogen 6 eine Meldung an die Studienzentrale vorzunehmen! Auch Nebenwirkungen der Hormontherapie, die akut lebensbedrohlich sind oder den Tod zur Folge haben, bleibende Schäden hinterlassen bzw. einen Phase III-Studie Radiotherapie versus Radiotherapie plus Hormon-therapie bei isoliertem PSA-Anstieg nach radikaler Prostatektomie 27 Krankenhausaufenthalt oder dessen Verlängerung erfordert haben sind sofort mit Bogen 5 an die Studienleitung zu melden! Die Studienleitung wird in diesen Fällen mit der meldenden Klinik Kontakt aufnehmen, um die Nebenwirkung zu analysieren. Bei erneutem PSA-Anstieg wird außerhalb des Nachsorgeschemas der PSA-Wert dreimalig in achtwöchigen Abständen kontrolliert (Verwendung des gleichen Assays im gleichen Labor) Bestätigt sich der PSA-Anstieg bei drei Kontrollen, erfolgt ein Restaging mit klinischer Untersuchung, transrektalem Ultraschall und Knochenszintigrafie, um die Ursache des PSA-Anstiegs zu evaluieren. Eine MRT des kleinen Beckens mit Endorektalspule kann fakultativ erfolgen. 6 Patientenaufnahme und Dokumentation 6.1 Aufklärung des Patienten Der Patient muß vor Aufnahme in die Studie von den verantwortlichen und behandelnden Urologen und Strahlentherapeuten vor Ort ausführlich über die Fragestellung der Nebenwirkungen Studie, und die Risiken Bedeutung der einer Therapie, über Randomisation, die mögliche Therapieerwartungen, Verhaltensmassregeln, die Verpflichtung zur protokollgerechten Nachsorge und Alternativen zur Studienbehandlung aufgeklärt werden und einer Teilnahme zustimmen. Er hat der Weitergabe anonymisierter Daten zum Zwecke der wissenschaftlichen Auswertung der Studie zuzustimmen. Desweiteren hat er in eine Qualitätskontrolle Phase III-Studie Radiotherapie versus Radiotherapie plus Hormon-therapie bei isoliertem PSA-Anstieg nach radikaler Prostatektomie 28 durch stichprobenartige Einsichtnahme in die Krankenakte durch die Studienleitung unter Einhaltung der Verschwiegenheitspflicht einzuwilligen. Die Aufklärung wird auf dem Aufklärungsprotokoll (s.Bogen 2) festgehalten und die Richtigkeit von den aufklärenden Ärzten und dem Patienten durch Unterschrift bestätigt. Weiterhin gibt der Patient seine Zustimmung zur Aufnahme in die Studie auf der dafür vorgesehenen Einverständniserklärung. Das Aufklärungsprotokoll und die Einverständniserklärung werden in den Krankenakten und in Kopie im Studienbuch der behandelnden Klinik aufbewahrt. Zieht der Patient zu einem späteren Zeitpunkt sein Einverständnis - auch ohne Begründung - zurück, so kann er jederzeit ohne Nachteil für seine Person aus der Studie ausscheiden. 6.2 Registrierung Wenn der Patient entsprechend den Einschlußkriterien und nach Aufklärung und rechtswirksamer Zustimmung in die Studie aufgenommen werden kann, wird er in dem Studienbuch der behandelnden Klinik in folgender Art dokumentiert: Phase III-Studie Radiotherapie versus Radiotherapie plus Hormon-therapie bei isoliertem PSA-Anstieg nach radikaler Prostatektomie 29 Name der verantwortlichen Ärzte = Prüfärzte (Urologe und Strahlentherapeut) Randomisationsdatum Voller Name des Patienten Initialen des Vornamens und Nachnamens Geburtsdatum des Patienten Namen des Eintragenden Patientennummer nach Zuteilung durch die Studienzentrale Therapiezuordnung nach Zuteilung durch die Studienzentrale Kopien des Aufklärungsprotokolls und der Einverständniserklärung Die Patientennummer und die Namensinitialen sind die Identifikationsmerkmale für alle Datenzuordnungen innerhalb der Studie. 6.3 Randomisation Die Randomisation zu einem der beiden Therapiearme erfolgt durch: WiSP Wissenschaftlicher Service Pharma GmbH Dr. Axel Hinke Karl-Benz-Str. 1 40764 Langenfeld Randomisation Tel. 02173853130 Fax: 021738531311 Phase III-Studie Radiotherapie versus Radiotherapie plus Hormon-therapie bei isoliertem PSA-Anstieg nach radikaler Prostatektomie 30 Zur Randomisation ist vorher der Primärerhebungsbogen (Bogen 1) an WiSP zu übermitteln (Fax oder Brief). Der Patient muß zu diesem Zeitpunkt über die Studie aufgeklärt worden sein und der Teilnahme zugestimmt haben (Bögen 2 und 3). Die Randomisation ist verbindlich. 6.4 Dokumentation Jede Klinik erhält die Dokumentationsbögen mit dem Studienprotokoll durch die Studienzentrale. Die Dokumentationsbögen werden zu den dafür vorgesehenen Zeitpunkten mit vollständigen Patientenidentifizierung und Befunddaten an die Studienzentrale geschickt (Postweg). Eine Kopie der Dokumentationsbögen verbleibt in der jeweiligen Klinik. Bei zusätzlichen Untersuchungen wegen Tumorprogression oder Komplikationen der Behandlungen werden die Befunde über den Nachsorgebogen dokumentiert. Die Dokumentationsbögen sind im Anhang beigefügt: Primärerhebungsbogen (2 Seiten), Bogen 1 Aufklärungsbogen (5 Seiten), Bogen 2 Einverständniserklärung, Bogen 3 Therapiebogen, Bogen 4 Radiotherapiedokumentation-Akutnebenwirkungen, Bogen 5 Nachsorgedokumentation, Bogen 6 Quality of Life Questionnaire C30 der EORTC mit Prostatamodul der AUO, Bogen 7 6.5 Abbruchkriterien der Therapie Phase III-Studie Radiotherapie versus Radiotherapie plus Hormon-therapie bei isoliertem PSA-Anstieg nach radikaler Prostatektomie 31 Patienten scheiden aus der protokollgemäßen Behandlung aus, wenn nachstehende Kriterien zutreffen: - Der Patient äussert - auch ohne Begründung - den Wunsch, aus der Studie auszuscheiden - Schwerwiegende Nebenwirkungen der Hormontherapie (s. 5.3), Abbruch der hormonellen Behandlung erforderlich - die einen machen Grad 4 Akutnebenwirkungen der Radiotherapie nach CTC im Bereich der Haut oder der Harnblase - Kontinuierliche Progression des PSA oder nach einem Absinken des PSA sekundäre PSA-Progression 6.6 Weiterführung der Behandlung bei Tumorprogression Wird bei den Patienten eine Tumorprogression festgestellt, ist die Behandlung dem betreuenden Arzt freigestellt und sollte nach dem aktuellen medizinischen Wissensstand erfolgen. 7 Therapie 7.1 Arm A Radiotherapie Die perkutane Bestrahlung erfolgt 3D-geplant. Die Bestrahlungsplanung und die Bestrahlungen sollen in Rückenlage mit gefüllter Harnblase erfolgen. Es können die in den jeweiligen Zentren üblichen Lagerungshilfen zum Einsatz kommen. Die PlanungsCT erfolgt mit 5mm Schichten. Ein Rektumballon, der zur Bestrahlungsplanung und Phase III-Studie Radiotherapie versus Radiotherapie plus Hormon-therapie bei isoliertem PSA-Anstieg nach radikaler Prostatektomie 32 täglichen Bestrahlung eingeführt wird und der in einigen deutschen Zentren verwendet wird, kann im Rahmen der Studie eingesetzt werden. Das klinische Zielvolumen (CTV) umfaßt die Prostataloge. Dieses ist der Anastomosenbereich entlang der Urethra, ab Blasenhals 4 cm nach kaudal. Bei nerverhaltendem Vorgehen wird der erhaltene Gefäss-Nervenstrang in das klinische Zielvolumen (CTV) einbezogen. Das Planungszielvolumen (PTV) umfaßt zusätzlich zur Prostataloge Sicherheitsabstände von 1,5 cm nach ventral, kranial und lateral sowie 1 cm nach dorsal zum Rektum. Neben den Zielvolumen werden die Risikoorgane Rektum (soweit im Bestrahlungsvolumen), Harnblase (gesamtes Organ) und beide Hüftköpfe (gesamt) im Bestrahlungsvolumen definiert. Die individuelle Kollimation erfolgt im Beam´s-Eye-ViewVerfahren. Es kann unter Optimierung der Dosisverteilung und unter Berücksichtigung der Erfahrung der einzelnen Zentren eine Drei-, Vier-, Fünf- oder Sechsfeldertechnik gewählt werden. In jedem Fall sollten Stehfelder zum Einsatz kommen. Die Normierung der Dosis im Referenzpunkt und die Einhaltung der Dosishomogenität im Zielvolumen erfolgen nach der ICRU-Norm 50 und der Leitlinie P1 in der Radioonkologie. Die Beurteilung der Dosisverteilungen erfolgt in allen relevanten Schichten und nach den Dosis-Volumenhistogrammen. Die Maximaldosis an der Rektumvorderwand kann 64,8 Gy betragen. Die Rektumhinterwand sollte in einem grösseren Volumen mit nicht mehr als 60 Gy belastet werden. Die Dosis am Blasenboden kann 64,8 Gy betragen. Die individuelle Feldkollimation erfolgt alternativ durch Individualabsorber oder durch einen Multileafkollimator. Therapiesimulator Die Bestrahlungsfelder verifiziert werden. Die sollen nach Bestrahlung Möglichkeit erfolgt an am einem Linearbeschleuniger mit einer Mindestenergie von 10 MeV. Die Einzeldosis beträgt 1,8 Gy und die Gesamtdosis 64,8 Gy. Es werden 5 Fraktionen pro Woche, einmal täglich, appliziert. Die Verifikation der Bestrahlungsfelder am Linearbeschleuniger erfolgt einmal pro Woche durch eine Filmverifikation oder eine Online-Verifikation durch ein Portal- Phase III-Studie Radiotherapie versus Radiotherapie plus Hormon-therapie bei isoliertem PSA-Anstieg nach radikaler Prostatektomie 33 Imaging-System. Die Verifikationen werden mit den Beam´s eye view-Aufnahmen und den Simulatoraufnahmen verglichen. Qualitätskontrollen der Bestrahlungsplanung und der Bestrahlung finden in Form von einmal im Jahr stattfindenden Studientreffen der Studienleitung mit den beteiligten Zentren statt (s. 11.3). Bei Aktivierung der Studie findet das erste Studientreffen statt. Darüberhinaus ist eine 10%-Stichprobe der Originalkrankenunterlagen durch die Studienleitung vorgesehen (s.11.3). Bei einer Verlängerung der Gesamtbehandlungszeit durch Pausen bei der Bestrahlung von insgesamt mehr als 5 Tagen soll das behandelnde Zentrum mit der Zentrale Kontakt aufnehmen, um gegebenenfalls über eine Erhöhung der Gesamtdosis um 1-2 Fraktionen gemeinsam zu entscheiden. 7.2 Arm B Radiotherapie und Hormontherapie Die Hormontherapie erfolgt als zeitlich limitierte maximale Androgenblockade. Es wird ein Depotpräparat aus der Gruppe der LHRH-Analoga subkutan injiziert. Die Injektion des Depotpräparats wird regelmäßig wiederholt. Die Behandlung kann über zwei Wochen mit der Einnahme eines Antiandrogens, z.B. von täglich einer Tablette Casodex oder 3x1 Tablette Fugerel begonnen werden; hierbei würde in der zweiten Woche erstmals das Depotpräparat subcutan injiziert. Nach 6 Monaten wird die Androgenblockade beendet. Die Radiotherapie erfolgt wie in Therapiearm A. Die Radiotherapie beginnt drei Monate nach Einleitung der Hormontherapie. 8. Statistik Phase III-Studie Radiotherapie versus Radiotherapie plus Hormon-therapie bei isoliertem PSA-Anstieg nach radikaler Prostatektomie 34 8.1 Zielkriterium (Endpunkt) Das Zielkriterium für den Vergleich der zwei verschiedenen Therapieregime ist die Zeit bis zur Tumorprogression als PSA-Anstieg oder als klinisch manifeste Tumorprogression (Lokalrezidiv, lymphogene oder distante Metastasierung). Als Überlebenszeit gilt dann das Intervall vom Therapiebeginn (Radiotherapie oder Hormontherapie) bis zur Tumorprogression oder die Zeit vom Therapiebeginn bis zum Tod des Patienten ohne Tumorprogression. Die zu erwartenden erkrankungsfreien Überlebensraten in den Therapiearmen werden wie folgt angegeben: Erkrankungsfreie Überlebensrate mit der Therapie A (Radiotherapie) nach 5 Jahren: 0.6 Erkrankungsfreie Überlebensrate mit der Therapie B (Radiotherapie plus Hormontherapie) nach 5 Jahren: 0.8 Diese erkrankungsfreien Überlebensraten bilden die Grundlage für Planung optimaler Stichprobenumfänge. Der positive prädiktive Wert des isolierten PSA-Anstiegs wird mit 0,8 angenommen. 8.2 Sekundäre Endpunkte Das Ansprechen auf die Therapie, gemessen am Verlauf der PSA-Werte, sowie der weitere PSA-Verlauf, die akuten und späten Nebenwirkungen der Therapie sowie die Lebensqualität der Patienten gemessen nach dem EORTC-Score. Phase III-Studie Radiotherapie versus Radiotherapie plus Hormon-therapie bei isoliertem PSA-Anstieg nach radikaler Prostatektomie 35 8.3 Hypothesen Die Studie ist zweiarmig angelegt. Ihr Ziel ist der Nachweis der eventuellen Überlegenheit der Therapie im Arm B gegenüber Arm A in Bezug auf das erkrankungsfreie Überleben. Folgende Hypothese ist zu prüfen: H0 (Nullhypothese): rA = rB (T= 5 Jahre) d. h. beide Therapien unterscheiden sich auf den Zeitpunkt T nicht, gegen die einseitige Alternativhypothese HA (Alternativhypothese): rB > rA 8.4 Klinisch relevante Differenz Als klinisch relevante Differenz im Sinne einer Erhöhung der erkrankungsfreien Überlebensraten wird eine Erhöhung der Überlebensraten von 0,2 gegenüber dem erwarteten Wert von 0,6 festgelegt. 8.5 Ausfallrate ("Drop-Out"-Rate) Es wird eine Drop-Out-Rate von 20% in T= 5 Jahren gerechnet. Dabei wird vorausgesetzt, daß der Ausfall unabhängig von dem zugeteilten Studienarm geschieht ( Cox und Oakres 1984). Phase III-Studie Radiotherapie versus Radiotherapie plus Hormon-therapie bei isoliertem PSA-Anstieg nach radikaler Prostatektomie 36 8.6 Statistische Fehlerwahrscheinlichkeiten Alpha< = 5% (Fehler 1.Art); beta höchstens 10% (Fehler 2. Art). Damit wird die Power tau des Testes mit mindestens 90% festgelegt. 8.7 Statistische Methodik Es wird zunächst eine deskriptive Statistik durchgeführt. Primärer Endpunkt ist das erkrankungsfreie Überleben. Die Auswertung erfolgt nach der Kaplan-Meier-Methode. Der Unterschied zwischen den Behandlungsarmen wird mit dem Log-rank Test auf Signifikanz untersucht. Um Einflußfaktoren zu explorieren, wird eine multivariate Analyse (Cox-Regression) durchgeführt. Folgende Variablen sollen hierbei geprüft werden: Tumorstadium bei radikaler Prostatektomie, Gleason-score bei radikaler Prostatektomie, PSA-Wert vor radikaler Prostatektomie, Zeitpunkt des PSAAnstiegs, Höhe des letzten vor der Studienbehandlung bestimmten PSA-Wertes und ob in der Bildgebung ein Verdacht auf ein Lokalrezidiv besteht. 8.8 Benötigter Stichprobenumfang Ein Unterschied von 20% im erkrankungsfreien Überleben wird als klinisch relevant angesehen. Das Signifikanzniveau für den Fehler erster Art soll alpha< = 0.05 betragen. Positiver und negativer Wert der PSA-Messung werden mit 0,8 angenommen. Der Anteil der Patienten, die aus der Studie vorzeitig ausscheiden, wurde mit 20% angenommen. Um den klinisch relevanten Unterschied von 20% mit einer Power von 90% aufzuzeigen, werden bei diesem Vorgehen insgesamt 920 Patienten benötigt. 8.9 Stratifizierung und Randomisierung Phase III-Studie Radiotherapie versus Radiotherapie plus Hormon-therapie bei isoliertem PSA-Anstieg nach radikaler Prostatektomie 37 Es wird nach teilnehmenden Zentren stratifiziert. Vor der Randomisation wird daher eine Stratifikation nach folgenden Kriterien vorgenommen: - Zentren (20 Strata) Die Patienten werden in Blöcken randomisiert, um eine ausgewogene Verteilung zu erzielen. Für jedes Stratum werden mit geheimgehaltener Blockgröße die Zuordnungen per Losverfahren vor Beginn der Studie ermittelt und jeweils einzeln in einen geschlossenen Umschlag abgelegt. Umschläge und Lose sind durchnummeriert. Die Zuordnung eines Patienten erfolgt durch Nennung der Patienteninitialen, seiner Patientennummer (Schlüsselverzeichnis im Studienzentrum) und des meldenden Zentrums. Patienteninitialen, Patientennummer und Datum der Zuordnung werden auf dem Umschlag und dem darin enthaltenen Los vermerkt. Die Studienzentrale benachrichtigt das meldende Zentrum über das Ergebnis der Randomisation. Das betreffende Zentrum informiert den Patienten über die Zuordnung der Therapie. 8.10 Datenverarbeitung, Dokumentation und Betreuung (Monitoring) Die Daten werden in der Studienzentrale per EDV erfasst und ausgewertet. Die Dateneingabe erfolgt durch zwei voneinander unabhängige Personen, die Doppeleingaben werden auf Plausibilität geprüft. Die Studienzentrale überprüft stichprobenartig ( 10% Stichprobe) u.a. die Qualität der Studiendokumentation durch Einsichtnahme in die Originalkrankenunterlagen. Diesbezüglich wird auch auf 11.3 und 6.1 verwiesen. Phase III-Studie Radiotherapie versus Radiotherapie plus Hormon-therapie bei isoliertem PSA-Anstieg nach radikaler Prostatektomie 38 Zu einer Interimsanalyse ist eine unabhängige Kommission mit an der Studie nicht beteiligten Spezialisten aus den Fachgebieten der Urologie und Radioonkologie benannt. 9 Versicherungsschutz Die vorliegende Studie ist keine Studie nach §67 des Arzneimittelgesetzes (AMG), sondern dient der Optimierung eines Behandlungskonzeptes. Beide Therapieverfahren auch in Kombination miteinander - sind erprobt. Langzeitdaten sind bekannt. Es handelt sich nach derzeitigem Wissen um gut verträgliche Therapiemaßnahmen. Es werden nur für die Indikation bereits zugelassene Medikamente verwendet. Eine Probandenversicherung ist abgeschlossen worden (s.Anlage). Hierdurch sind Patienten gegen nicht vorhersehbare Risiken versichert. 10 Ethik-Kommission Nach Annahme der Studie durch die wissenschaftlichen Gremien der ARO und AUO der Deutschen Krebsgesellschaft ist die Studie der Ethik-Kommission in Hamburg zur Begutachtung und Genehmigung vorgelegt worden. Die Ethikkommission Hamburg hat der Studie ein positives Votum erteilt (s. Anlage). Das Studienprotokoll ist den für die einzelnen teilnehmenden Zentren zuständigen Ethikkommissionen unter Vorlage des Votums der Hamburger Ethikkommission zur Genehmigung vorzulegen. Phase III-Studie Radiotherapie versus Radiotherapie plus Hormon-therapie bei isoliertem PSA-Anstieg nach radikaler Prostatektomie 39 Die Studie erfüllt die Vorschriften der Deklaration von Helsinki in der Fassung von Sommerset West von 1996. Das Studienprotokoll ist nach ICH/GCP-Richtlinien ausgearbeitet worden. Patienten können in die Studie nur dann aufgenommen werden, wenn eine angemessene Aufklärung ( s. 6.1, Dokumentation mit den Bögen 2 und 3) erfolgt ist und das schriftliche Einverständnis der Patienten vorliegt. 11 Zeitplan und Überwachung 11.1 Beginn der Studie Die Studie beginnt nach Zulassung durch die Arbeitsgemeinschaft der Urologischen Onkologie AUO (23.11.1999) und die Arbeitsgemeinschaft Radiologische Onkologie ( 4.5.2000 ), des Votums der Ethikkommission Hamburg ( 15.2.2001) am 14.5. 2001. Bei der Deutschen Krebshilfe ist ein Antrag auf Förderung der Studie gestellt worden. 11.2 Voraussichtliche Dauer der Studie Die Rekrutierungszeit wird bei einer Patientenaufnahme von 200 pro Jahr auf etwa 5 Jahre geschätzt. Die Daten werden 3 Jahre nach Einschluß der letzten Patienten abschließend ausgewertet, frühestens jedoch 8 Jahre nach Studienbeginn. 11.3 Begleitende Dateninspektion und Qualitätssicherung Die Studienleitung wird einmal jährlich den Stand der Patientenrekrutierung und die Qualität der Dokumentation und der Behandlung überprüfen. Einmal jährlich erfolgt eine Phase III-Studie Radiotherapie versus Radiotherapie plus Hormon-therapie bei isoliertem PSA-Anstieg nach radikaler Prostatektomie 40 Analyse der Akut- und Spättoxizität der Behandlung. Die Studienleitung entscheidet anhand der Kriterien unter 11.4 jährlich über die Fortführung der Studie Die Studienzentrale überprüft stichprobenartig ( 10% Stichprobe) u.a. die Qualität der Studiendokumentation durch Einsichtnahme in die Originalkrankenunterlagen von 20 gemeldeten Patienten (s. 8.10). Hierbei werden sämtliche relevanten Unterlagen auf Indikationsstellung, Vollständigkeit Bestrahlungsplanung und der Befunde, Behandlungsqualität inklusive -ausführung , Qualität der Studiendokumentation und Nachsorgequalität untersucht. Die hierfür vorgesehenen Fälle werden nach dem Zufallsprinzip vom Biometriker ausgewählt. Die Zentren sind verpflichtet, die hierfür notwendigen Unterlagen inklusive Bestrahlungsplänen, Simulator- und Verifikationsaufnahmen zur Verfügung zu stellen. Jedes Zentrum meldet den verwendeten Assay (in einem Labor) mit den hierfür gültigen Referenzbereichen, insbesondere der Grenze des Phase III-Studie Radiotherapie versus Radiotherapie plus Hormon-therapie bei isoliertem PSA-Anstieg nach radikaler Prostatektomie 41 „Nullbereichs“ an die Studienleitung, um so eine Vergleichbarkeit zu gewährleisten. Einmal jährlich findet ein Studientreffen mit den beteiligten Zentren statt. Hierbei werden alle Aspekte der Studie inklusive aktueller Fragen und möglicher Probleme besprochen. Das Ergebnis der jährlichen Analyse zur Qualitätssicherung wird hierbei vorgestellt. Das erste Studientreffen dieser Art wird unmittelbar vor Aktivierung der Studie erfolgen. Zentren, die erst später der Studie beitreten, werden durch Audits in die Studie eingewiesen. Es wird eine unabhängige Kommission von jeweils zwei an der Studie nicht beteiligten Radioonkologen und Urologen eingesetzt, die 3 Jahre nach Beginn der Studie anhand der Kriterien 11.4 überprüfen soll, ob die Voraussetzungen für eine randomisierte Studie weiterhin gegeben sind. 11.4 Kriterien für einen vorzeitigen Abbruch der Studie Die Studie wird abgebrochen: - Wenn sich bei zusammenfassender jährlicher Analyse (s.11.3) zeigen sollte, dass im bisherigen Verlauf der Studie in einem der Therapiearme die Gesamtrate schwerer akuter Grad 4 Akutnebenwirkungen nach CTC (Ausnahme: Diarrhoen) plus schwerer Nebenwirkungen der Hormontherapie im Therapiearm B (Nebenwirkungen der Hormontherapie, die akut lebensbedrohlich sind oder den Tod zur Folge haben, bleibende Schäden hinterlassen bzw. einen Krankenhausaufenthalt oder dessen Verlängerung erfordert haben) mehr als 5% beträgt. Dieses gilt auch für den Fall, dass es im Verlauf zu mehr als 5 % schweren Spätnebenwirkungen der Bestrahlung (Grad 3 und 4 Späteffekten nach RTOG/EORTC-Klassifikation) in einem der Therapiearme gekommen ist . - Wenn kumulativ pro Behandlungsarm mehr als 2 sicher therapiebedingte Todesfälle auftreten Phase III-Studie Radiotherapie versus Radiotherapie plus Hormon-therapie bei isoliertem PSA-Anstieg nach radikaler Prostatektomie 42 - Wenn neue, gesicherte Erkenntnisse die Ziele der Studie beantworten oder gegen eine der Therapien sprechen -Wenn nach einer Rekrutierungszeit von 3 Jahren weniger als 350 Patienten rekrutiert sein sollten. Die Arbeitsgemeinschaft Urologische Onkologie und die Arbeitsgemeinschschaft Radiologische Onkologie werden einmal jährlich über den Rekrutierungsstand informiert. 11.5 Vorgehen nach Endauswertung der Daten Nach Endauswertung der Daten wird der Abschlussbericht in einem Journal mit möglichst hohem Impactfaktor publiziert. 12 Förderung der Studie Eine Förderung der Studie durch die Deutsche Krebshilfe wird angestrebt. 13 Studienteilnehmer An der Studie nehmen neben der Studienleitung folgende Kliniken teil: Phase III-Studie Radiotherapie versus Radiotherapie plus Hormon-therapie bei isoliertem PSA-Anstieg nach radikaler Prostatektomie 43 14 Literaturverzeichnis Anscher MS, Prosnitz LR : Radiotherapy vs. hormonal therapy for the management of locally recurrent prostate cancer following radical prostatectomy. 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Kurzfassung •= Deklaration von Helsinki in der Fassung von Sommerset West 1996 •= Voten der AUO und ARO •= Votum der Ethikkommission Hamburg •= Bestätigung der Probandenversicherung •= Teilnahmeerklärung an der Studie •= Protokollunterschrift Phase III-Studie Radiotherapie versus Radiotherapie plus Hormon-therapie bei isoliertem PSA-Anstieg nach radikaler Prostatektomie 49 Phase III-Studie Radiotherapie versus Radiotherapie plus Hormon-therapie bei isoliertem PSA-Anstieg nach radikaler Prostatektomie