Untersuchung zur prognostischen Bedeutung erhöhter Blutwerte

Transcription

Institut für Biometrie, Epidemiologie
und medizinische Informatik
der
Ruhr Universität Bochum
Direktor: Prof. Dr.med. Dr. rer. Hans Jürgen Trampisch
Untersuchung zur prognostischen Bedeutung
erhöhter Blutwerte des Entzündungsmarkers hochsensitives C-Reaktives Protein
hinsichtlich des allgemeinen und kardiovaskulären Mortalitätsrisikos
bei älteren Patienten in hausärztlicher Versorgung
Dissertation
zur
Erlangung des Doktorgrades der Medizin
einer
hohen Medizinischen Fakultät
der Ruhr-Universität Bochum
vorgelegt von
Veria Khosrawipour
Geboren in Teheran
2009
Dekan:
Prof. Dr. med. G. Muhr
Referent:
Prof. Dr. Dr. med. H.J. Trampisch
Korreferent: Dr. Josef Hilbert
Tag der mündlichen Prüfung: 26.01.2010
2
Inhaltsverzeichnis:
Abkürzungsverzeichnis
5
1. Einleitung
6
2. Methoden
10
2.1 Atherosklerose als inflammatorischer Prozess
10
2.2 Das C-Reaktive Protein
12
2.2.1 Struktur und Funktion
2.2.2 CRP und atherosklerotische Prozesse
2.2.3 CRP als Surrogatmarker vaskulärer Ereignisse
12
13
15
2.3 Die peripher arterielle Verschlusskrankheit
16
2.4 Die getABI-Studie
21
2.4.1 Studiendesign
2.4.2 Organisationsstruktur
2.4.3 Studienpopulation
2.4.4 Basisuntersuchung
2.4.5 Zielereignis
21
23
25
26
27
2.5 Statistische Methoden
28
3. Ergebnisse
29
3.1 Patientencharakteristika
29
3.2 hs-CRP-Blutwerte
35
3.2.1 Gesamtkohorte
3.2.2 Patienten ohne PAVK
3.2.3 Patienten mit PAVK
35
36
37
3.3 Tödliche Ereignisse
3.3.1 Gesamtkohorte
38
38
39
40
3.4
41
41
41
42
Mortalitätsrisiko
3.4.1 Gesamtkohorte
3
4. Diskussion
46
5. Zusammenfassung
52
6. Literaturverzeichnis
54
7. Danksagung
57
Lebenslauf
58
4
Abkürzungsverzeichnis:
CRP
= C-Reaktives Protein
hs-CRP
= hochsentives C-Reaktives Protein
getABI
= German Epidemiological Trial on Ankle Brachial Index
PAVK
= Peripher arterielle Verschlusskrankheit
ABI
= Ankle Brachial Index
KHK
= Koronare Herzkrankheit
CVD
= Kardiovaskuläre Erkrankungen
IL
= Interleukin
TNF
= Tumor Nekrose Faktor
RR
= Relatives Risiko
OR
= Odds Ratio
HRR
= Hazard Rate Ratio
KI
= Konfidenzintervall
5
1. Einleitung
Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie die koronare Herzkrankheit oder der Schlaganfall stehen an
der Spitze der Todesursachen in der westlichen Industrienationen. Fast jeder zweite Todesfall
ist hierauf zurückzuführen. Nach Angaben des Statistischen Bundesamtes waren in
Deutschland 10.7% aller Sterbefälle auf die chronische ischämische Herzkrankheit, 7.5% auf
den Myokardinfarkt und 4.4% auf den Schlaganfall zurückzuführen (http://www.destatis.de).
Dem ganz überwiegenden Teil der Herz-Kreislauf-Erkrankungen liegt eine Verkalkung der
Gefäße (Atherosklerose) zugrunde. Diese Gefäßverkalkungen werden zumeist durch
Rauchen, Bluthochdruck, Diabetes mellitus, Übergewicht, hohe Blutfettwerte (erhöhte LDLund Triglyzerid- sowie erniedrigte HDL-Cholesterin-Werte) und durch eine stressreiche und
hektische Lebensweise verursacht.
Die Kenntnis der Pathophysiologie der Atherosklerose hat sich in den letzten Jahrzehnten
grundlegend gewandelt. Während man früher annahm, dass der atherosklerotische Prozess im
wesentlichen in der Ablagerung von Lipiden und Lipoproteinen in der Gefäßwand besteht,
weiß man heute, dass dies eine sehr vereinfachende Vorstellung war. Atherosklerose muss als
ein hochkomplexer, aktiver Prozess betrachtet werden bei dem entzündliche Vorgänge in der
Gefäßwand eine bedeutende Rolle spielen.
Das heutige pathogenetische Konzept geht davon aus, dass die etablierten kardiovaskulären
Hauptrisikofaktoren wie Rauchen, Bluthochdruck, Dyslipidämie und Hyperglykämie daran
beteiligt sind. Sie führen über die Bildung pro-inflammatorischer Substanzen zu einer
vermehrten Anheftung von Entzündungszellen an die Gefäßwandzellen und initiieren über die
Aufnahme cholesterinhaltiger Substanzen den Beginn der Plaque-Bildung. In diesem Prozess
wird dem C-Reaktiven Protein (CRP) eine kausale Rolle zugeschrieben.
Das C-Reaktive Protein gehört zur Familie der Akute-Phase-Proteine und ist ein äußerst
sensibler Marker für entzündliche Prozesse. Seine Synthese erfolgt in der Leber. Innerhalb
des bisherigen Normalbereiches (< 5 mg/L) ist das CRP, als sogenanntes hochsensitives CRP
(hs-CRP) bezeichnet, in der Lage, eine subtile Entzündung anzuzeigen.
6
Diverse prospektiven Beobachtungsstudien konnte eine Assoziation zwischen erhöhten
hochsensitiven CRP-Blutwerten und kardiovaskulärem Risiko aufzeigen. Des weiteren
konnten erhöhte CRP-Werte mit cerebrovaskulären Ereignissen in Zusammenhang gebracht
werden (Makita S, et al.,2008)
Bezüglich des Endpunktes tödlicher und nichttödlicher
Herzinfarkt wurden Ergebnisse von elf dieser Untersuchungen in einer formalen Metaanalyse
zusammengefasst (Danesh et al.,2000). Hierbei wiesen Personen, deren hs-CRP sich im
obersten Tertil der Verteilung befand (> 3mg/L), ein mehr als doppelt so hohes Risiko für ein
zukünftiges koronares Ereignis auf als diejenigen, deren CRP im untersten Tertil lag (<1
mg/L; relatives Risiko,RR: 2.0; 95%-KI [1.6–2.5]). Erstaunlicherweise zeigte hs-CRP als
Akute-Phase-Marker keine Zeitabhängigkeit bezüglich seiner prädiktiven Funktion. Lediglich
einmal gemessene, erhöhte hs-CRP-Blutwerte bei klinisch gesunden Männern und Frauen,
waren über einen Zeitraum von 8 bis 10 Jahren mit dem Risiko koronarer Ereignisse
assoziiert.
Eine spezifische Therapie zur Senkung von hs-CRP Blutwerten ist bisher nicht ausreichend
evaluiert. In einigen Untersuchungen (Ridker PM et al., 1997, 1999) konnte bei der Einnahme
von Statinen eine Senkung der hs-CRP-Blutkonzentration nachgewiesen werden. Es ist jedoch
nicht abschliessend geklärt, ob dieser medikamentöse Effekt zu einer Senkung des
Morbiditäts- und Mortalitätsrisikos kardiovaskulärer Erkrankungen beitragen kann.
In Deutschland gibt es nur unzureichende epidemiologische Daten zur Bedeutung erhöhter
hochsensitiver CRP-Blutwerte (König et al., 1999), insbesondere nicht aus der hausärztlichen
Versorgen. Diese liegen für einige Länder wie Japan (Arima H et al.,2008) bereits vor. Diese
Daten sind jedoch aus Public-Health Perspektive von hoher Bedeutung, um auf der Grundlage
eines klar beschriebenen Ist-Zustandes erforderliche Maßnahmen in der hausärztlichen Praxis
ableiten zu können. Die getABI-Studie (German Epidemiological Trial on Ankle Brachial
Index) ist eine der größten epidemiologischen Hausarztstudien weltweit. Diese prospektive
Beobachtungsstudie wurde im Jahre 2001 in Deutschland initiiert. Eine Follow-up-Phase von
bis zu 10 Jahren ist geplant. Zur getABI-Basiserhebung wurde eine repräsentative Stichprobe
von N=6880 deutschen Hausarztpatienten rekrutiert. Ziel der getABI-Studie ist es zu
untersuchen, welche Risikofaktoren bei älteren Patienten ab 65 Jahre in der täglichen Praxis
mit einem vorzeitigen Versterben bzw. dem Auftreten von kardiovaskulären Erkrankungen
(Herzinfarkt, Schlaganfall) assoziiert sind. Der Fokus der getABI-Studie liegt dabei auf der
7
Risikoerhöhung durch Begleiterkrankungen. Hier wiederum wird der peripheren arteriellen
Verschlusskrankheit (PAVK) ein besonders wissenschaftliches Interesse beigemessen.
In den letzten Jahren hat sich die Sichtweise der Medizin auf die periphere arterielle
Verschlusskrankheit (PAVK) substantiell verändert. Dies ist insbesondere dadurch bedingt,
dass eine enge Verknüpfung der PAVK mit ischämischen kardiovaskulären und
zerebrovaskulären Ereignissen gezeigt wurde und sie deshalb auch als aussagekräftiger
Surrogatmarker für das Vorliegen – und den Schweregrad - von Atherosklerose in anderen
Gefäßebenen des menschlichen Körpers diesen kann. Patienten mit PAVK leiden in bis zu
60% gleichzeitig an einer koronaren Herzerkrankung (KHK), wenn die Diagnose auf der
Vorgeschichte, der körperlichen Untersuchung oder einem EKG basiert und in bis zu 90% bei
Vorliegen einer Koronarangiographie (Dormandy 1999). Zudem haben die Patienten in bis zu
50% auch eine zerebrovaskuläre Erkrankung (CVD) (Dormandy,1999; Criqui, 1998).
Dennoch ist es weithin unbekannt, dass das Hauptrisiko eines PAVK-Patienten im Vergleich
zu Patienten ohne PAVK nicht darin besteht, sich wegen einer Extremitätenischämie einer
Fuß- oder Beinamputation unterziehen zu müssen (< 1% pro Jahr), sondern ein deutlich
erhöhtes Herzinfarkt- und Schlaganfallrisiko besteht (ca. 5-10% pro Jahr) (Dormandy, 1999).
Das Ziel der vorliegender Promotionsarbeit ist es, die prognostische Bedeutung erhöhter
hochsensitiver C-Reaktiver Blutserumwerte bezüglich des 3-Jahres Mortalitätsrisikos an einer
repräsentativen Stichprobe von deutschen Hausarztpatienten über 64 Jahre zu untersuchen.
Dementsprechend sollen folgende Hypothesen auf Grundlage der erhobenen getABI-Daten
falsifiziert werden:
• Innerhalb von drei Jahren Beobachtungszeit gibt es keinen Unterschied hinsichtlich der
Mortalität jeglicher Ursache zwischen Patienten zu Studienbeginn mit erhöhten
Blutserumwerten des hochsensitiven C-Reaktiven Proteins (4. Quartil) und Patienten zu
Studienbeginn mit erniedrigten hs-CRP-Blutwerten (1. Quartil).
• Innerhalb von drei Jahren Beobachtungszeit gibt es keinen Unterschied hinsichtlich der
Mortalität kardio- oder zerebrovaskulärer Ursache zwischen Patienten zu Studienbeginn
mit erhöhten Blutserumwerten des hochsensitiven C-Reaktiven Proteins (4. Quartil) und
Patienten zu Studienbeginn mit erniedrigten hs-CRP-Blutwerten (1. Quartil).
8
Das Zielereignis „3-Jahres Mortalität“ wird in der Analyse spezifiziert (Tod kardio- oder
zerebrovaskulärer Ursache) um einen möglichen kausalen Zusammenhang zwischen erhöhten
hs-CRP-Blutserumwerten und tödlich verlaufenden artheriosklerotisch bedingten HerzKreislauf-Erkrankungen gezielter untersuchen zu können. Die zu erhebenden relativen
Risiken werden mittels Cox-Regressionsmodellen geschätzt. Die statistischen Analysen
werden sowohl für die Gesamtkohorte als auch stratifiziert für Patienten ohne und mit
Diagnose einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (PAVK) zu Studienbeginn
durchgeführt. Diese startifizierte Analyse soll klären, ob erhöhte hs-CRP-Blutserumwerte eine
unterschiedliche prognostische Relevanz für Patienten ohne und mit ärztlich bestätigter
Diagnose einer artheriosklerotisch bedingten Gefässkrankheit besitzen.
9
2. Methoden
2.1 Atherosklerose als inflammatorischer Prozess
Die Kenntnis der Pathophysiologie der Atherosklerose hat sich in den letzten Jahrzehnten
grundlegend gewandelt. Während man früher annahm, dass der atherosklerotische Prozess
hauptsächlich in der Ablagerung von Lipiden und Lipoproteinen in der Gefäßwand bestehen
würde, weiss man heute, dass dies eine sehr vereinfachende Vorstellung war. Atherosklerose
muss als ein hochkomplexer, aktiver Prozess betrachtet werden und ist wesentlich durch eine
inflammatorische Reaktion in der Gefäßwand charakterisiert.
Bereits in der Frühphase, im Stadium der endothelialen Dysfunktion, kommt es zum Anhaften
bestimmter Blutzellen wie Monozyten an das Endothel. Dies wird durch sogenannte
Adhäsionsmoleküle vermittelt. Im weiteren Verlauf dringen diese Blutzellen in den
subintimalen Raum, es kommt zur Umbildung in Monozyten / Makrophagen und nach
Lipidablagerung entstehen Schaumzellen, die charakteristische Zellen der atherosklerotischen
Plaque (Ross R, et al., 1999). Immunhistologische Untersuchungen konnten weiterhin zeigen,
dass Makrophagen, T-Lymphozyten und Mastzellen sich vermehrt in der Schulter von
atherosklerotischen Plaques finden, denjenigen Stellen, an denen es gehäuft zu Fissuren und
Rupturen mit der Folge eines akuten Koronarsyndroms kommt (Van der Wal et al., 1994).
Atherosklerose ist jedoch ebenfalls durch eine systemische, subtile inflammatorische Antwort
charakterisiert. Durch eine Reihe bereits identifizierter proinflammatorischer Stimuli, wie
zum Beispiel verschiedener Risikofaktoren, wie Rauchen, Übergewicht, Typ-2-Diabetes aber
auch anderer bislang nicht identifizierter Faktoren, kommt es zur Bildung von primären
proinflammatorischen Zytokinen wie Interleukin-1 (IL-1) und Tumor-Nekrose-Faktor-α
(TNF-α). Über die Stimulation von Botenzytokinen wie Interleukin-6 (IL-6) wird die AkutePhase-Reaktion in der Leber induziert. Gleichzeitig werden Adhäsionsmoleküle (ICAM-1,
VCAM-1, E-Selektin) und andere Mediatoren - insbesondere aus Endothelzellen - freigesetzt.
10
Aufgrund dieser experimentellen Beobachtungen wurde in den vergangenen Jahren verstärkt
wissenschaftliche Anstrengungen unternommen in prospektiven Studien nachzuweisen, ob
einen Zusammenhang zwischen systemisch messbaren Inflammationsmarkern
und
konsekutiven kardiovaskulären Endpunkten bestehen könnte.
Abbildung 1: Atherosklerotischer Plaque
11
2.2 Das C-Reaktive Protein
2.2.1 Struktur und Funktion
Das Capsel-Reaktive Protein (CRP) wurde 1930 von William Tillet und Thomas Francis am
Rockefeller Institut erstmalig beschrieben (Tillet et Francis, 1930). Es verdankt seinen Namen
der Fähigkeit, mit dem C-Polysaccarid von Streptococcus pneumoniae zu reagieren. CRP
wird primär in der Leber synthetisiert. Jüngste Daten deuten allerdings darauf hin, dass es
möglicherweise auch in atherosklerotischen Plaques gebildet wird (Yasojima et al., 2001).
Das C-Reaktive Protein besteht aus fünf identischen Polypeptideinheiten mit einem
Molekulargewicht von je 21kDa, die zu einem Ring zusammengelagert sind (Pentraxin). Als
klassisches Akute-Phase-Protein stellt es einen hochsensitiven Inflammationsmarker dar, der
als Reaktion auf eine akute Verletzung, Infektion oder einen anderen inflammatorischen
Stimulus innerhalb von 24 bis 48 Stunden um das ca. 1000-fache ansteigen kann (Gabay et
Kushner, 1999). Seine Plasmahalbwertszeit (ca. 19 Stunden) ist kurz, jedoch identisch unter
allen Bedingungen. Dies bedeutet, dass die CRP-Syntheserate die einzige Determinante seiner
Plasmakonzentration darstellt.
Abbildung 2: Molekulare Struktur des C-Reaktiven Proteins
12
Ausgezeichnete Anti-CRP-Antikörper und ein gut etablierter internationaler WHO
Referenzstandard stehen zur Verfügung, so dass präzise, sensitive und robuste Assays zur
Bestimmung aus Serum oder Plasma etabliert werden konnten (Hutchinson WL, Koenig W,
Fröhlich M, 2000). Dabei erscheint es wichtig anzumerken, dass diese Assays in der Lage
sind CRP-Konzentrationen in einem Bereich zu messen, der früheren Methoden nicht
zugänglich war (bis zu 0,02 mg/L) und der darüber hinaus als klinisch irrelevant betrachtet
wurde (< 5 mg/L).
In der klinischen Praxis gelten CRP-Konzentrationen < 10 mg/L als ein Indikator für subtile,
chronische Entzündungsreaktionen. CRP-Blutwerte ≥ 10 mg/L werden hingegen als Zeichen
einen akuten Entzündung gewertet.
Die Möglichkeit, schwelende Entzündungsprozesse im menschlichen Organismus mittels
laborchemischer
Verfahren nachzuweisen,
hat insbesondere auf dem Gebiet der
Artherioskleroseforschung besondere wissenschaftliche Aufmerksamkeit gefunden.
2.2.2 CRP und atherosklerotische Prozesse
Obwohl die zugrundeliegenden Mechanismen für die inflammatorische Antwort im Rahmen
des atheroskleotischen Prozesses letztlich noch nicht geklärt sind, ist die Erhöhung von CRP
biologisch plausibel. In der Tat deuten experimentelle Befunde und Ergebnisse
immunhistologischer
Studien
darauf
hin,
dass
CRP
möglicherweise
direkt
am
atherosklerotischen Prozess beteiligt ist.
Das C-Reaktive-Protein findet sich in der arteriellen Gefäßwand, wo es mit dem terminalen
Komplementkomplex kolokalisiert ist und die Expression von Adhäsionsmolekülen (ESelektin, VCAM-1, ICAM-1) durch Endothelzellen induziert (Pasceri, Willerson, Yeh, 2000).
CRP lockt Monozyten direkt – Rezeptor vermittelt (Torzewski et al., 2000) - aus dem Blut an.
Es fördert möglicherweise die LDL Opsonierung durch Makrophagen (Zwaka, Hombach,
Torzewski, 2001).
13
CRP bindet an Plasmamembranen geschädigter Zellen und aktiviert Komplement über den
klassischen Weg. Dies könnte die Akkumulation von CRP in der Plaque durch seine Bindung
an den Komplementrezeptor glatter Gefäßmuskelzellen verstärken. Da tierexperimentelle
Befunde zeigten, dass die Aktivierung von Komplement (unter anderem durch CRP)
möglicherweise eine entscheidende Determinante der Plaqueprogression darstellt, existiert
hier ein weiterer Mechanismus über den CRP an der Atherogenese beteiligt sein könnte
(Buono et al., 2002).
Darüber hinaus fördert CRP die Thrombusbildung durch die Stimulation von Gewebefaktor
(tissue factor, TF) in Monozyten (Cermak et al., 1993). In klinischen Untersuchungen konnte
durch einen akuten inflammatorischen Prozess eine Endotheldysfunktion induziert und ein
starker Zusammenhang zwischen erhöhtem CRP und einer endothelialen Dyfunktion
nachgewiesen werden (Fichtlscherer et al., 2000).
Abbildung 3:
14
2.2.3 CRP als Surrogatmarker vaskulärer Ereignisse
Der Zusammenhang zwischen subtil erhöhter CRP-Blutwerte und erhöhtem kardiovaskulären
Risiko konnte bislang in mehreren epidemiologischen Langzeitstudien beobachtet werden.
Vorwiegend wurden kardiale Ereignisse untersucht.
Die Ergebnisse von elf dieser Untersuchungen fassten Danesh et al. in einer formalen
Metaanalyse zusammen (Danesh et al., 2000). Demnach wiesen Personen, deren CRP sich im
oberen Tertil der Verteilung (> 3 mg/L) befand ein mehr als doppelt so hohes Risiko für ein
zukünftiges koronares Ereignis (tödlicher und nichttödlicher Myokardinfarkt) auf als
Personen, deren CRP im untersten Tertil lag (< 1 mg/L; Relatives Risiko, RR: 2,0; 95%Konfidenzintervall (KI): 1,6 – 2,5). Diese Assoziation liegt in derselben Größenordnung wie
diejenige für die klassischen Risikofaktoren Rauchen, Hyperlipoproteinämie, Hypertonie,
Diabetes mellitus und körperlicher Inaktivität und war statistisch unabhängig von diesen
Faktoren. Dies bedeutet, dass erhöhte CRP-Blutwerte einen eigenständigen Beitrag zur
Erklärung des Auftretens eines akuten Myokardinfarktes leisten.
Ebenso gibt es wissenschaftliche Hinweise, die auf einen Zusammenhang zwischen subtil
erhöhter
CRP-Blutwerte
und
erhöhtem
Schlaganfallrisiko
verweisen.
In
der
bevölkerungsbezogenen Rotterdam-Studie wurden 6430 über 54 Jahre hinsichtlich dieses
Risikos
untersucht.
Der
Beobachtungszeitraum
der
Bevölkerungskohorte
lag
bei
durchschnittlich 8.2 Jahren. In diesem Zeitraum wurden 498 hämorrhagische bzw.
ischämische Schlaganfallereignisse registriert. Den Studiendaten zufolge besassen Personen,
die zu Studienbeginn erhöhte hs-CRP-Blutwerte aufwiesen im Vergleich zu Personen mit
niedrigen hs-CRP-Blutkonzentrationen ein 1.14-fach erhöhtes Risiko einen Schlaganfall zu
entwickeln (OR 1.14; 95%-Konfidenzintervall (KI): 1,04 – 1,24) (Bos et al., 2006).
15
2.3 Die peripher arterielle Verschlusskrankheit
Die periphere arterielle Verschlusskrankheit (PAVK) basiert auf krankhafte Verengungen der
arteriellen Gefässstrombahn der peripheren Extremitäten. Vorwiegend sind die Gefässe
unterhalb der Aortenbifurkation betroffen. Diese Verengungen der Beinarterien führen zu
Durchblutungsstörungen in den Beinen und zwingen die betroffenen Patienten zu Gehpausen.
Daher wird die Erkrankung auch als Schaufensterkrankheit (Claudicatio intermittens)
bezeichnet. Die Arteriosklerose ist in mehr als 90 Prozent der Fälle die Ursache der PAVK.
Das Ausmass und die Folgen der Durchblutungsstörung hängen vom Ort und der Entwicklung
der Gefässveränderung ab. Sie können im Becken, in den Ober- und Unterschenkeln
auftreten. Je höher die Gefässverengung oder der -verschluss sitzt, desto stärker ist die
Durchblutungsstörung. Viele Betroffene entwickeln erst bei Verengungen von mehr als 90
Prozent Symptome. Der Grund ist, dass der Körper Kollaterale bilden kann. Dadurch besteht
weiterhin eine ausreichende Durchblutung.
Das erste Anzeichen einer PAVK sind Schmerzen, die unterhalb der Gefässveränderung
auftreten. Ein Schmerz im rechten Unterschenkel wird beispielsweise durch eine
Gefässverengung im rechten Oberschenkel verursacht. Je nach Grad und Ort der Engstelle in
der Arterie kann sich auch ein Taubheitsgefühl im Gesäss, in den Oberschenkeln oder am
Unterschenkel entwickeln; die Füsse und Zehen werden zunehmend kalt und empfindungslos.
Die Erkrankung wird in vier Stadien unterteilt (nach Fontaine-Ratschow):
•
Stadium 1:
keine Beschwerden;
•
Stadium 2 a: Belastungsschmerzen ab einer Strecke von 200 Metern;
•
Stadium 2 b: Belastungsschmerzen schon bei einer Strecke unter 200 Metern;
•
Stadium 3:
Ruheschmerz;
•
Stadium 4:
Zusätzliche Gewebeschädigungen, Entzündungen und Geschwüre
16
Der plötzliche Verschluss einer Beinarterie durch eine Embolie oder Thrombose stellt einen
angiologischen Notfall dar. Die Symptome sind schwerer örtlicher Schmerz, verbunden mit
Kälte- und Taubheit der Haut sowie Pulslosigkeit unterhalb der Verschlussstelle.
Das Goldstandardverfahren zur Sicherung der Diagnose ist die Darstellung der arteriellen
Gefässverengung mittels Kontrastmittel (Angiographie). Für die praktische ärztliche Routine
hat sich die dopplersonographische Bestimmung des Knöchel-Arm-Indexes (ABI, „ankle
brachial index“) bewährt, wobei gemessene Blutdruckdifferenzen zwischen Arm und Bein auf
eine Durchblutungsstörung der Beinarterien rückschliessen lassen.
Üblicherweise entspricht beim liegenden Patienten der systolische Blutdruck in den unteren
Extremitäten dem der A. brachialis (Armarterie), oder er ist etwas höher. Folglich berechnet
sich beim gefässgesunden Patienten ein Quotient von ≥ 1 aus dem systolischen Blutdruck am
Beinknöchel geteilt durch den systolischen Blutdruck am Arm. Andererseits ist bei verengten
Unterschenkelarterien und vermindertem systolischen Blutdruck am Beinknöchel der ABI
erniedrigt. Ein Wert unter 0,9 gilt nach üblichen Konventionen als pathologisch.
Abbildung 4: Dopplersonographische Bestimmung des peripheren Blutdruckes
17
Nachfolgend wird die Bestimmung des Knöchel-Arm-Indexes, wie sie in der getABI-Studie
durchgeführt wurde, kurz skizziert:
•
Der Patient befindet sich in liegender Position (seit circa 10 min)
•
Dopplersonographische Messung des systolischen Blutdrucks (X, mmHg) über den
Knöchelarterien der Beine
o A) Arteria tibialis posterior rechts und Arteria tibialis anterior rechts
o B) Arteria tibialis posterior links und Arteria tibialis anterior links
Für das selbige Bein (Vergleich A. tibialis posterior vs. anterior) wird zur Bestimmung
des Knöchel-Arm-Indexes (ABI) der höhere systolische Blutdruckwert verwendet.
Für die Beine insgesamt (rechtes vs. linkes Bein) wird zur Bestimmung des KnöchelArm-Indexes (ABI) der niedrigere systolische Blutdruckwert verwendet.
•
Dopplersonographische Messung des systolischen Blutdruck der Armarterien
o Arteria brachialis rechts
o Arteria brachialis links
Zur Bestimmung des Knöchel-Arm-Indexes (ABI) wird der Mittelwert der
gemessenen systolischen Blutdruckwerte (A. brachialis rechts, A. brachialis links)
verwendet (χ, mmHg). Bei einer Druckdifferenz von ≥ 10 mmHg (Anzeichen einer
hämodynamisch relevanten Stenose einer Armarterie) wird jedoch nicht der Mittelwert
sondern der höhere systolische Armarteriendruck verwendet.
18
Abbildung 5: Bestimmung des Knöchel-Brachial-Indexes (ABI)
A. brachialis rechts
A. tibialis anterior rechts
A. tibialis posterior rechts
A. brachialis links
A. tibialis anterior links
A. tibialis posterior links
19
In den letzten Jahren hat sich die Sichtweise der Medizin auf die periphere arterielle
Verschlusskrankheit (PAVK) substantiell verändert. Dies ist insbesondere dadurch bedingt,
dass eine enge Verknüpfung der PAVK mit ischämischen kardiovaskulären und
zerebrovaskulären Ereignissen gezeigt wurde und sie deshalb auch als aussagekräftiger
Marker für das Vorliegen – und den Schweregrad – der Atherosklerose in anderen
Gefässebenen dienen kann. Dennoch ist es bei Hausärzten wenig bekannt, dass das
Hauptrisiko eines PAVK-Patienten im Vergleich zu Patienten ohne PAVK nicht darin besteht,
sich wegen einer Extremitätenischämie einer Fuß- oder Beinamputation unterziehen zu
müssen (<1% pro Jahr). Vielmehr ist dieser Patient einem deutlich erhöhten Herzinfarkt- und
Schlaganfallrisiko ausgesetzt (Ereignisrate ca. 5-10% pro Jahr) (Dormandy, 1999).
Während
das
Screening
auf
einer
koronaren
Herzkrankheit
(KHK)
oder
einer
zerebrovaskulären Erkrankung nur eingeschränkt im hausärztlichen Bereich durchgeführt
werden kann, ist dies für die peripher arteriellen Verschlusskrankheit (PAVK)
unproblematisch möglich. Dies gilt sowohl für die symptomatische Manifestation
(Claudicatio
intermittens)
als
auch
für
die
asymptomatische
Form.
Als
Untersuchungsmethode der Wahl hat sich die dopplersonographische Bestimmung des
Knöchel-Arm-Index bewährt.
20
2.4 Die getABI-Studie
2.4.1 Studiendesign
Die getABI-Studie (German Epidemiological Trial on Ankle Brachial Index) wurde im Jahre
2001 initiiert, mit dem Ziel, Daten zur Prävalenz, Inzidenz und Risiken der peripheren
arteriellen Verschlusskrankheit (PAVK) in einer repräsentativen Stichprobe älterer Patienten
in hausärztlicher Betreuung zu erheben. Darüber hinaus sollte dieses spezielle Klientel älterer
Hausarztpatienten hinsichtlich ihrer medizinischen Versorgungssituation befragt werden.
Die getABI-Studie wurde von der Ethikkommission der Universität Heidelberg begutachtet
und befürwortet. Die Studie wurde entsprechend den Richtlinien für „Gute Epidemiologische
Praxis“ der Deutschen Arbeitsgemeinschaft Epidemiologie (DAE) durchgeführt.
Die getABI-Studie basiert auf dem Studiendesign einer prospektiven Kohortenstudie. Gemäss
diesem Design wurde zu Studienbeginn eine exponierte sowie nicht exponierte
Patientengruppe definiert und beide Patientengruppen hinsichtlich des Eintretens eines
interessierenden Zielereignisses prospektiv verfolgt.
Abbildung 6: Studiendesign einer prospektiven Kohortenstudie
Zielereignis
einget
reten
Bevölkerung
Personen
ohne
ZielErkrankung
Exponiert
NichtExpon
iert
Zeit
Zielereignis
nicht
Zielereignis
einget
Zielereignis
nicht
einget
Die Basiserhebung der getABI-Studie fand im Jahre 2001 statt. Zu diesem Zeitpunkt wurde
das Studienkollektiv auf das Vorliegen einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit
(PAVK) untersucht.
21
Per definitionem wurden Patienten als exponierte Personen klassifiziert, wenn bei ihnen vom
Arzt bei der hausärztlichen Untersuchung ein dopplersonographisch bestimmter KnöchelBrachial-Index (ABI) < 0.9 ermittelt wurde. Ebenso wurden Patienen mit einer stattgehabten
peripheren Revaskularisation einer Beinarterie der Expositionsgruppe zugeordnet. Des
weiteren
wurden
Patienten,
bei
denen
eine
Beinamputation
aufgrund
arterieller
Durchblutungsstörungen durchgeführt worden war der exponierten Gruppe zugerechnet. Im
Gegensatz dazu wurden Hausarztpatienten ohne Nachweis einer peripheren arteriellen
Verschlusskrankheit (ABI ≥ 0.9) der nicht exponierten Gruppe zugeteilt.
Exponierte Personen der getABI-Studie:
 Nachweis einer PAVK aufgrund eines ABI-Wertes < 0.9
 Extremitätenamputation aufgrund einer PAVK
 Revaskularisation einer Beinarterie aufgrund einer PAVK
Die Kohorte wurde prospektiv verfolgt. Das Eintreten bestimmter Zielereignisse wurde vom
behandelnden Hausarzt dokumentiert. Im wissenschaftlichen Interesse standen u.a. folgende
auftretende Zielereignisse:
 Extremitätenamputation aufgrund einer PAVK
 Revaskularisation einer Beinarterie
 Myokardinfarkt
 Schlaganfall
 Tod
Der Beobachtungszeitraum der getABI-Kohortenstudie erstreckt sich bislang über mehr als
fünf Jahre. In dieser Zeit wurden die Studienpatienten dreimalig nachuntersucht. Die
Nachsuchungen wurden 6, 12 und 36 Monate nach Erhebung der Basiswerte (Herbst 2001)
durchgeführt (Abbildung 7).
22
Abbildung 7: Zeitlicher Verlauf der prospektiven getABI-Kohortenstudie
BASISErhebung
Follow-up
I
(6 Mo.)
Follow-up
II
(12 Mo.)
Follow-up
III
(36 Mo.)
Follow-up
IV
(60 Mo.)
Herbst
2001
Frühjahr
2002
Herbst
2002
Herbst
2004
Herbst
2006
-------- ABGESCHLOSSENE DATENERHEBUNG ------------
--- IN PLANUNG -----
2.4.2 Organisationsstruktur
Die getABI-Studie wurde von einem Steering Commitee konzipiert (Prof. Dr. med. C. Diehm,
Klinikum Karlsbad-Langensteinbach, Karlsbad-Langensteinbach; Prof. Dr. med. F.A.
Spengel, Fachkrankenhaus für Innere Medizin, Angiologie und Phlebologie, Feldafing; Dr.
med. A. Schuster, 3P Consulting, München; Prof. Dr. rer. nat. H.J. Trampisch, Abteilung für
Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie, Ruhr-Universität Bochum, Bochum).
Dieses Committee wurde von einem inderdisziplinären Advisory Board für klinische
Fragestellungen beratend unterstützt. Das Koordinations- und Datenzentrum wurde der
Abteilung für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie, Ruhr-Universität
Bochum zugeteilt.
344 Hausarztpraxen (Allgemeinarztpraxen oder internistische Praxen) wurden unter
repräsentativen Gesichtpunkten für Gesamtdeutschland ausgewählt. Dazu wurden 34
Angiologen (sog. Center of Excellence) vom Steering Committee bestimmt. Deren Aufgabe
bestand darin, getABI-Hausärzte in der korrekten diagnostischen Bestimmung des KnöchelBrachial-Indexes (ABI) anzuleiten.
23
Abbildung 8: Geographische Verteilung der Center of Excellence
Das Monitoring der Studie wurde von Mitarbeitern der Firma Winicker Norimed (Nürnberg)
durchgeführt. Während der Studie erfolgen Monitorbesuche in Absprache mit den
Studienärzten zu Baseline, Monat 6, 12 und 36. Der Zweck dieser Besuche war, die
Einhaltung des Protokolls sicherzustellen, die Patientenerhebungsbögen auf Vollständigkeit
und Plausibilität zu überprüfen und einzusammeln.
Das Publikationsmanagement wurde von der Firma 3P-Consulting, München übernommen.
24
Abbildung 9: Organisationsstruktur der getABI-Sudie
2.4.3 Studienpopulation
Die getABI-Studie repräsentiert ein Patientenkollektiv älterer Hausarztpatienten in
Deutschland. Für die Rekrutierung der Studienteilnehmer wurde ein hoher logistischer
Aufwand betrieben, um eine möglichst hohe Repräsentativität der Patientenstichprobe zu
erlangen. Die Einschlusskriterien zur Studienteilnahme waren wie folgt definiert:
1. Alter ≥ 65 Jahre
2. Hausarztpatient
3. Keine Lebenserwartung < 6 Monate (vom Hausarzt eingeschätzt)
Die Rekrutierung der Patienten erfolgte in 344 Hausarztpraxen (allgemeinmedizinische oder
internistische Arztpraxen). Die Auswahl der Arztpraxen erfolgte vom Steering Committee
nach repräsentativen Gesichtpunkten. Jeder Studienarzt sollte 20-25 Patienten aus seinem
hausärztlichem Patientenklientel in die Studie einschliessen. Es wurde eine bestimmte
zeitlicher Zeitrahmen definiert (eine Woche), in der alle Studienteilnehmer rekrutiert werden
25
sollten. Die Baseline-Untersuchung sollte spätestens sechs Wochen nach Rekrutierung
erfolgen.
Hausarztpatienten wurden durch aushängende Plakate im Wartezimmer zur Studienteilnahme
aufgefordert oder direkt vom behandelnden Arzt angesprochen. Die Rekrutierung sollte
zufällig erfolgen. Es ist jedoch nicht auszuschliessen, dass Hausärzte vor allem
„unkomplizierte“ Patienten zur Studienteilnahme motivierten. Der Gesundheitszustand dieser
Patienten dürfte im Vergleich zum gesamten hausärztlichen Patientengut als „eher besser“
einzuschätzen sein.
Jeder Studienarzt führte ein Protokoll über all diejenigen Patienten, die während der
Rekrutierungswoche die Ein- und Ausschlusskriterien erfüllten. Dieses Protokoll diente als
Kontrollinstrument zur Entdeckung potentieller Selektionsphänomene der Rekrutierung.
Insgesamt konnten 6880 Patienten der hausärztlichen Versorgung im Alter über 64 Jahre in
die getABI-Studie eingeschlossen werden.
2.4.4 Basisuntersuchung
Die Basiserhebung bestand aus einer ausführlichen Erhebung der Krankengeschichte. Hierbei
wurde insbesondere nach kardiovaskulären Vorerkrankungen und Risikofaktoren gefragt.
Darüber hinaus wurde eine umfassende Medikamentenanamnese erhoben.
Die körperliche Untersuchung umfasste die Ermittlung des Körpergewichtes, der
Körpergrösse, des Pulsstatus, der Herzfrequenz und des systolischen sowie diastolischen
Blutdruckes. Anschliessend erfolgte die Bestimmung des Knöchel-Arm-Indexes nach
standardisierten Vorgaben (ABI-Messung). Zur Abklärung des Vorhandenseins einer klinisch
manifesten peripheren arteriellen Durchblutungsstörung (PAVK) wurde zusätzlich der WHORose-Fragebogen eingesetzt.
Die Blutentnahme erfolgte beim nüchternen Patienten. Das Blut wurde eingefroren und einem
Studienlabor zugesandt. Hier erfolgte die weitere differenzierte Blutanalyse.
26
Das hochsensitive-C-reaktive Protein (hs-CRP) wurde aus dem Blutserum bestimmt. Zur
Analyse wurde ein labortechnisch etabliertes Verfahren angewandt.
2.4.5 Zielereignis
Als Zielereignis wurde die Mortalität nach drei Jahren Beobachtungszeit definiert. Der Tod
eines Studienpatienten wurde direkt vom Studienarzt zum Zeitpunkt der getABINachuntersuchung (6 Monate, 1 Jahr, 3Jahre) dokumentiert. Bei unklarem Informationsstand
über den Lebendstatus eines Studienpatienten wurde eine Einwohnermeldeamt-Recherche
durchgeführt.
Die Todesursache wurde anhand folgender Informationsquellen verifiziert:
 Persönliche Angaben des Studienarztes
 Krankenhausbriefe
Als tödliche kardio-, oder zerebrovaskuläre Ereignisse wurden definiert:
 Myokardinfarkt
 Chronische Herzinsuffizienz
 Plötzlicher Herztod
 Maligne Herzrhythmusstörungen
 Aortenaneurysma
 Ischämischer Schlaganfall
 Intrazerebrale Blutung
27
2.5 Statistische Methoden
6880 Patienten über 64 Jahre in hausärztlicher Versorgung wurden in die getABI-Studie
eingeschlossen. Hierbei lagen zur Basiserhebung der Studie gleichzeitig hs-CRPBlutserumwerte wie auch Informationen zum PAVK-Status von 6759 Studienpatienten vor.
Die vorliegende Analyse zur Untersuchung einer möglichen Assoziation zwischen erhöhten
hs-CRP-Konzentrationen und Mortalitätsrisiko nach 3-jähriger Beobachtungszeit beziehen
sich auf diese 6759 Patienten (hier als Gesamtkohorte bezeichnet). Die Gesamtkohorte wurde
nochmalig unterteilt in Patienten ohne bzw. mit Nachweis einer peripheren arteriellen
Verschlusskrankheit zur Basiserhebung der Studie. Alle drei Patientengruppen wurden
hinsichtlich der laborchemisch gemessenen hs-CRP-Blutwerte in vier gleichmässig stark
besetzte Untergruppen (Quartile) untergliedert.
Die Darstellung der Patientencharakteristika sowie der tödlichen Zielereignisse erfolgte
deskriptiv mittels absoluter und relativer Häufigkeiten. Die Blutserumwerte des hs-CRP
wurden beschrieben mittels Mittelwert, Standardabweichung, Median, Minimum, Maximum,
5%-Perzentile, 25%-Perzentile, 75%-Perzentile sowie 95%-Perzentile.
Aus den Informationen sich ereignender tödlicher Zielereignisse und Beobachtungszeit
wurden
Inzidenzraten
(Ereignisse
bezogen
auf
1000
Personenjahre)
berechnet.
Studienpatienten mit erhöhte hs-CRP-Blutwerten (2. Quartil oder 3. Quartil oder 4. Quartil)
wurden mit Patienten in Vergleich gesetzt, bei denen niedrigste hs-CRP-Blutwerten
(1.Quartil) laborchemisch nachgewiesen wurde. Dieser Patientenvergleich wurde mittels
univariatem bzw. multivariatem Cox-Regressionsverfahren auf eine mögliche Assoziation
bezüglich des Zielereignisses Tod nach 3-jähriger Beobachtungszeit untersucht.
Alle Auswertungen erfolgten anhand der Statistikprogrammpakets SAS, Version 9.01, (SAS
Institute Inc.,Cary, NC, 1999).
28
3. Ergebnisse
3.1 Patientencharakteristika
Tabelle 1 gibt einen Überblick über die Charakteristika der 6759 untersuchten getABIPatienten. Das mittlere Alter der Gesamtpopulation (N=6759) betrug 72.5 +/- 5.3 Jahre, wobei
fast 90% aller Teilnehmer ein Lebensalter zwischen 65 und 80 Jahre aufwiesen. Mit 58.1%
waren Frauen etwas häufiger vertreten als Männer.
Die Prävalenz der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (PAVK) betrug in der
Gesamtkohorte zur Basiserhebung 18.0%. Das Vorhandensein klassischer kardiovaskulärer
Risikofaktoren war in der untersuchten Population häufig vorzufinden. So wiesen zwei Drittel
aller Personen einen arteriellen Hypertonus auf, ein Viertel gab an, eine diabetischen
Stoffwechsellage zu besitzen und nahezu jede fünfte Person zeigte laborchemisch Anzeichen
einer Fettstoffwechselstörung (Gesamtcholesterin zu HDL-Cholesterin im Blut ≥ 5.5). Aktive
Raucher waren mit 9.3% aller Probanden eher gering vertreten, jedoch gaben 36.6% der
Befragten an, ehemalige Raucher gewesen zu sein. Die überwiegenden Mehrzahl der getABITeilnehmer wies ein erhöhtes Körpergewicht auf. Ausgedrückt in Body Mass Index (BMI)
zeigte sich, dass 46.7% der Teilnehmer ein leichtes Übergewichtigkeit (BMI: 25-29.9 kg/m2)
und 23.2% eine Adipositas (BMI: ≥ 30 kg/m2) aufwiesen. In der Krankenvorgeschichte
konnte bei 12.6% der Gesamtstudienteilnehmer eine chronische vaskuläre Erkrankung
(Herzinfarkt oder Schlaganfall) eruiert werden.
Unterteilt nach hs-CRP-Blutwerten (1. bis 4. hs-CRP-Quartil) liessen sich für die vier fast
gleichstark besetzten Patientengruppen (Gruppengrösse um 1700 Personen) folgende
Patientencharakteristika feststellen. Alle Gruppen wiesen ein mittleres Alter um 72,5 Jahre
auf. Der Frauenanteil variierte leicht (1. Quartil: 54.6 %, 2. Quartil: 58.9%, 3. Quartil: 57.9%,
4. Quartil: 61.3%).
Mit steigenden hs-CRP-Blutwerten konnte ebenfalls ein Anstieg der PAVK-Prävalenz
beobachtet werden. Patienten mit hs-CRP-Blutwerten ≤1.3 mg/L (1.Quartil) wiesen in 13%
der Fälle eine periphere arterielle Verschlusskrankheit auf. In der Gruppe mit Blutwerten
zwischen 1.3 und 2.3 mg/L konnte bei 16.5% aller Probanden, in der Gruppe mit Blutwerten
29
zwischen 2.4 und 4.4 mg/L bei 19.6% aller Probanden eine PAVK klinisch nachgewiesen
werden. Fast jeder vierter getABI-Teilnehmer (23.3%) mit hs-CRP-Blutwerten > 4.4 mg/L (4.
Quartil) wurde der PAVK-Gruppe zugeteilt.
Im Gruppenüberblick zeigte sich, dass mit steigenden hs-CRP-Blutwerten ebenso auch das
Vorhandensein klassischer kardiovaskulärer Risikofaktoren häufiger nachweisbar war. So
stieg der Anteil aktiv rauchender Personen von 6.4% (1. Quartil) über 8.6% (2. Quartil) und
9.9% (3. Quartil) auf 12.4 % (4. Quartil). War bei getABI-Teilnehmern mit Nachweis
niedriger hs-CRP-Werte im Blut (≤1.3 mg/L) ein Diabetes mellitus bei jeder fünften Person
anamnestisch eruierbar, so zeigte sich, dass in der Gruppe mit höchsten hs-CRP-Werten (>
4.4 mg/L) fast jede dritte Person von dieser Stoffwechselkrankheit betroffen war. Der Anteil
von Patienten mit Adipositas stieg von 11.5% (1.Quartil) auf 33.2% (4. Quartil). Ebenso
konnte ein kontinuierlicher Prävalenz-Zunahme im Hinblick auf das Vorliegen einer
arteriellen Hypertonie bzw. Dyslipidämie beobachtet werden.
30
Tabelle 1.:
Patientencharakteristika der Gesamtstudienpopulation (N=6759)
- stratifiziert nach hs-CRP-Blutserum-Quartile
Total
1. Quartil
2. Quartil
3. Quartil
4. Quartil
≤ 1.3 mg/L
1.3 - 2.3 mg/L
2.4 - 4.4 mg/L
> 4.4 mg/L
N=6759
72.5 ± 5.3
n=1768
72.4 ± 5.1
n=1666
72.6 ± 5.3
n=1636
72.5 ± 5.4
n=1689
72.6 ± 5.3
65-69 Jahre
37.9% (n=2562)
37.8% (n=668)
36.8% (n=613)
39.1% (n=639)
38.0% (n=642)
70-74 Jahre
31.6% (n=2138)
33.6% (n=595)
31.8% (n=530)
30.2% (n=494)
30.7% (n=519)
75-79 Jahre
20.6% (n=1390)
19.8% (n=349)
21.4% (n=356)
19.7% (n=322)
21.5% (n=363)
80-84 Jahre
8.0% (n=539)
7.3% (n=129)
8.2% (n=137)
8.7% (n=143)
7.7% (n=130)
1.9% (n=130)
58.1% (n=3929)
1.5% (n=27)
54.6% (n=966)
1.8% (n=30)
58.9% (981)
2.3% (n=38)
57.9% (947)
2.1% (n=35)
61.3% (1035)
Männlich
41.9% (n=2830)
2
Body mass index (kg/m )
45.4% (n=802)
41.1% (685)
42.1% (689)
38.7% (654)
30.1% (n=2035)
43.6% (n=770)
31.0% (n=516)
23.6% (n=385)
21.6% (n=364)
46.7% (n=3157)
44.9% (n=794)
47.7% (n=793)
49.8% (n=815)
44.7% (n=755)
≥ 30
23.2% (n=1562)
11.5 % (n=204)
21.3% (n=355)
26.6% (n=435)
33.7% (n=568)
Niemals Raucher
54.1% (n=3653)
57.0% (n=1008) 56.5% (n=941)
51.0% (n=834)
51.5% (n=870)
Ehemalige Raucher
36.6% (n=2479)
36.6% (n=647)
34.9% (n=582)
39.1% (n=640)
36.1% (n=610)
Aktive Raucher
9.3% (n=627)
6.4% (n=113)
8.6% (n=143)
9.9% (n=162)
12.4% (n=209)
Arterielle Hypertonie†
74.3% (n=5023)
66.7% (n=1180) 73.6% (n=1227) 75.7% (n=1238) 81.6% (n=1378)
Diabetes mellitus‡
25.4% (n=1713)
20.8% (n=367)
23.0% (n=382)
26.0% (n=425)
32.0% (n=539)
Dyslipidämie &
19.6% (n=1325)
13.9% (n=245)
18.4% (n=307)
22.9% (n=375)
23.6% (n=398)
Anamn. Herzinfarkt
8.9 % (n=599)
9.1% (n=161)
7.8% (n=130)
8.7% (n=143)
9.8% (n=165)
Anamn. Schlaganfall
4.5% (n=306)
4.7% (n=83)
3.8% (n=64)
4.7% (n=76)
4.9% (n=83)
Anamn. CVD #
12.6% (n=850)
13.1% (n=232)
11.2% (n=186)
12.4% (n=202)
13.6% (n=230)
Anamn. PAVK
18.0% (n=1218)
13.0% (n=230)
16.5% (n=274)
19.6% (n=320)
23.3% (n=394)
Alter, MW ± SD (Jahre)
≥ 85 Jahre
Weiblich
< 25
25-29.9
Raucher-Status
†: RR systolisch > 160 mmHg od. RR diastolisch > 95 mmHg oder Einnahme von Antihypertensiva
‡: Ärztlich bestätigte Diabetes mellitus Diagnose oder HbA1c ≥ 6.5% oder Einnahme von oralen Antidiabetika oder InsulinAnwendung
&: Total Cholesterin (TC) zu HDL-Cholesterin Ratio ≥ 5.5
#: Anamn. Herzinfarkt oder Schlaganfall
31
Die Tabellen 2 und 3 geben eine Zusammenfassung über die Charakteristika der getABIStudienteilnehmer mit (N=5541) und ohne (N=1218) Nachweis einer PAVK zur
Basiserhebung.
PAVK-Patienten waren im Durchschnitt etwas älter als ihre Studienteilnehmer ohne diese
Erkrankung (73.9 vs. 72.2 Jahre). Männliche Probanden machten einen etwas grösseren
Anteil in der PAVK-Studiengruppe aus verglichen mit Probanden ohne PAVK (45.8% vs.
41.0%). Wie zu erwarten, waren bei Patienten mit PAVK prozentual deutlich häufiger
kardiovaskuläre Risikokonstellationen nachweisbar im Vergleich zu Probanden ohne PAVK
(Aktives Rauchen: 15.9% vs. 7.8%, Arterieller Hypertonus: 71.7% vs. 86.2%, Diabetes
mellitus: 37.2% vs. 22.8%, Adipositas: 24.2% vs. 22.9%, Dyslipidämie: 26.4 vs. 22.8%). Für
beiden Patientengruppen konnte mit steigenden hs-CRP-Blutwerten ein kontinuierlicher
Anstieg der Prävalenz kardiovaskulärer Risikofaktoren beobachtet werden.
Patienten mit PAVK wiesen fast doppelt so häufig einen Herzinfarkt bzw. Schlaganfall in
ihrer Krankheitsvorgeschichte auf (Herzinfarkt: 13.8% vs. 7.8%; Schlaganfall: 7.8% vs.
3.8%). Im Gegensatz zu den klassischen kardiovaskulären Risikofaktoren konnte jedoch keine
Tendenz zwischen hs-CRP-Blutwertanstieg und Herzinfarkt- bzw. Schlaganfall-Prävalenz
beobachtet werden.
32
Tabelle 2.:
Charakteristika von Patienten ohne PAVK (N=5541)
Total
1. Quartil
2. Quartil
3. Quartil
4. Quartil
≤ 1.2 mg/L
1.3 - 2.2 mg/L
2.3 - 4.2 mg/L
> 4.2 mg/L
N=5541
72.2 ± 5.1
n=1369
72.1 ± 5.0
n=1450
72.4 ± 5.2
n=1349
72.0 ± 5.2
n=1373
72.3 ± 5.1
65-69 Jahre
39.8% (n=2205)
39.7% (n=544)
37.9% (n=549)
42.0% (n=567)
39.7% (n=545)
70-74 Jahre
32.4% (n=1796)
34.1% (n=466)
33.4% (n=484)
30.7% (n=415)
31.4% (n=431)
75-79 Jahre
19.0% (n=1053)
18.7% (n=256)
19.5% (n=284)
17.6% (n=237)
20.1% (n=276)
80-84 Jahre
7.2% (n=399)
6.1% (n=84)
7.6% (n=110)
7.9% (n=106)
7.2% (n=99)
1.6% (n=88)
59.0% (n=3269)
1.4% (n=19)
54.3% (n=743)
1.6% (n=23)
58.3% (846)
1.8% (n=24)
59.8% (807)
1.6% (n=22)
63.6% (873)
Männlich
41.0% (n=2272)
Body mass index (kg/m2)
45.7% (n=626)
41.7% (604)
40.2% (542)
36.4% (500)
30.2% (n=1672)
45.3% (n=620)
31.2% (n=452)
23.0% (n=310)
21.2% (n=290)
46.9% (n=2597)
44.2% (n=605)
47.9% (n=694)
51.3% (n=692)
44.2% (n=606)
≥ 30
22.9% (n=1267)
10.5 % (n=144)
20.9% (n=302)
25.7% (n=346)
34.6% (n=475)
Niemals Raucher
56.8% (n=3147)
57.8% (n=791)
58.9% (n=854)
55.4% (n=747)
55.0% (n=755)
Ehemalige Raucher
35.4% (n=1960)
36.2% (n=495)
34.0% (n=493)
36.1% (n=488)
35.2% (n=484)
Aktive Raucher
7.8% (n=434)
6.0% (n=83)
7.1% (n=103)
8.5% (n=114)
9.8% (n=134)
71.7% (n=3973)
64.2% (n=879)
70.7% (n=1025) 73.0% (n=985)
78.9% (n=1084)
22.8% (n=1261)
18.8% (n=257)
20.7% (n=299)
23.3% (n=313)
28.7% (n=392)
Dyslipidämie &
18.1% (n=1004)
12.7% (n=174)
16.9% (n=245)
21.0% (n=284)
21.9% (n=301)
Anamn. Herzinfarkt
7.8 % (n=431)
8.0% (n=109)
6.8% (n=99)
7.6% (n=102)
8.8% (n=121)
Anamn. Schlaganfall
3.8% (n=211)
4.3% (n=59)
3.5% (n=51)
3.5% (n=47)
3.9% (n=54)
Anamn. CVD #
11.0% (n=609)
11.8% (n=161)
10.0% (n=146)
10.2% (n=138)
11.9% (n=164)
≥ 85 Jahre
Weiblich
< 25
25-29.9
Raucher-Status
33
Tabelle 3.:
Charakteristika von Patienten mit PAVK (N=1218)
Total
1. Quartil
2. Quartil
3. Quartil
4. Quartil
≤ 1.5 mg/L
1.6 - 2.8 mg/L
2.9 – 5.9 mg/L
> 5.9 mg/L
N=1218
73.9 ± 5.7
n=292
74.4 ± 5.7
n=314
74.0 ± 5.4
n=309
73.9 ± 5.9
n=303
73.5 ± 5.8
65-69 Jahre
29.3% (n=357)
24.4% (n=71)
28.4% (n=89)
31.7% (n=98)
32.6% (n=99)
70-74 Jahre
28.0% (n=342)
30.1% (n=88)
28.3% (n=89)
26.2% (n=81)
27.7% (n=84)
75-79 Jahre
27.7% (n=337)
28.1% (n=82)
31.2% (n=98)
24.3% (n=75)
27.1% (n=82)
80-84 Jahre
11.5% (n=140)
14.0% (n=41)
9.2% (n=29)
14.2% (n=44)
8.6% (n=26)
≥ 85 Jahre
Weiblich
3.5% (n=42)
54.2% (n=660)
3.4% (n=10)
55.1% (n=161)
2.9% (n=9)
54.8% (172)
3.6% (n=11)
54.4% (168)
4.0% (n=12)
52.5% (159)
Männlich
45.8% (n=558)
Body mass index (kg/m2)
44.9% (n=131)
45.2% (142)
45.6% (141)
47.5% (144)
29.8% (n=363)
41.4% (n=121)
31.8% (n=100)
24.3% (n=75)
22.1% (n=67)
46.0% (n=560)
43.2% (n=126)
45.2% (n=142)
49.2% (n=152)
46.2% (n=140)
≥ 30
24.2% (n=295)
15.4 % (n=45)
22.9% (n=72)
26.5% (n=82)
31.7% (n=96)
Niemals Raucher
41.5% (n=506)
49.0% (n=143)
39.8% (n=125)
37.5% (n=116)
40.3% (n=122)
Ehemalige Raucher
42.6% (n=519)
41.4% (n=121)
44.3% (n=139)
43.4% (n=134)
41.2% (n=125)
Aktive Raucher
15.9% (n=193)
9.6% (n=28)
15.9% (n=50)
19.1% (n=59)
18.5% (n=56)
86.2% (n=1050)
82.2% (n=240)
85.4% (n=268)
86.4% (n=267)
90.8% (n=275)
37.2% (n=452)
32.3% (n=94)
35.9% (n=113)
35.4% (n=109)
45.2% (n=136)
Dyslipidämie &
26.4% (n=321)
18.9% (n=55)
29.3% (n=92)
26.2% (n=81)
30.8% (n=93)
Anamn. Herzinfarkt
13.8 % (n=168)
15.0% (n=44)
14.6% (n=46)
11.9% (n=37)
13.5% (n=41)
Anamn. Schlaganfall
7.8% (n=95)
7.9% (n=23)
7.0% (n=22)
8.4% (n=26)
7.9% (n=24)
Anamn. CVD #
19.8% (n=241)
21.6% (n=63)
19.1% (n=60)
18.8% (n=58)
19.8% (n=60)
< 25
25-29.9
Raucher-Status
34
3.2 hs-CRP-Blutwerte
3.2.1 Gesamtkohorte
Die Tabelle 4 stellt die hs-CRP-Blutserumkonzentrationen (mg/L) für die Gesamtkohorte
(N=6579) dar. Im Durchschnitt lag die hs-CRP-Konzentration bei 4.5 mg/L. Die unterste
Nachweisgrenze lag bei 0.2 mg/L. Maximal wurde ein hs-CRP-Blutwert von 206.9 mg/L
gemessen. 50% der Blutwerte lagen im Konzentrationsbereich zwischen 1.3 und 4.4 mg/L
und jeweils 25% darunter bzw. darüber. Der Medianwert wurde bei 2.3 mg/L ermittelt.
Tabelle 4.:
hs-CRP-Blutserumkonzentrationen (mg/L) der Grsamtkohorte (N=6579)
hs-CRP (mg/L)
Total
1. Quartil
2. Quartil
3. Quartil
4. Quartil
Minimum
N=6759
0.2
n=1768
0.2
n=1666
1.4
n=1636
2.4
n=1689
4.5
Maximum
206.9
1.3
2.3
4.4
206.9
Mittelwert
4.5
0.9
1.8
3.2
12.3
SD
8.3
0.3
0.3
0.6
13.9
Median
2.3
0.9
1.8
3.2
7.6
5%-Quantil
0.6
0.4
1.4
2.4
4.6
25%-Quantil
1.3
0.7
1.6
2.7
5.6
75%-Quantil
4.4
1.1
2.1
3.7
12.4
95%-Quantil
14.6
1.3
2.3
4.3
36.5
Im Vergleich zwischen Patienten ohne vs. mit PAVK ergaben die laborchemischen
Messungen einen mittleren hs-CRP-Wert von 2.4 +/- 2,6 mg/L (Patienten ohne PAVK) bzw.
3.2 +/- 2,7 mg/L (Patienten mit PAVK). Demnach war der Entzündungsmarker C-Reaktives
Protein häufiger in der PAVK-Gruppe im Blutserum nachweisbar.
35
Tabelle 5.:
hs-CRP-Blutserumkonzentrationen (mg/L) der Gesamtkohorte
- stratifiziert nach PAVK-Status
hs-CRP (mg/L)
Total
PAVK -
PAVK +
p-Wert*
N=6759
n=5541
n=1218
MW +/- SD #
< 3 mg/L
2.5 +/- 2,6 mg/L
59.7% (n=4038)
2.4 +/- 2,6 mg/L 3.2 +/- 2,7 mg/L
61.7% (n=3421) 50.7% (n=617)
< 0.0001
≥ 3 mg/L
40.3% (n=2721)
38.3% (n=2120) 49.1% (n=601)
< 0.0001
#: Anti-(log) hs-Blutserumwerte
* Test auf Unterschied zwischen Patienten mit und ohne PAVK; t-Test (kontinuierliche Variable), Chi-QuadratTest (kategorielle Variable)
Patienten ohne PAVK wiesen eine durchschnittliche hs-CRP-Blutkonzentration von 4.3 mg/L
auf. Der Medianwert lag bei 2.2 mg/L. In der 1. Quartilgruppe wurde ein Medianwert von 0.9
mg/L in der 2. Quartilgruppe von 1.7 mg/L, in der 3. Quartilgruppe von 3.0 mg/L und in der
4. Quartilsgruppe von 7.1 mg/L bestimmt (Tabelle 6).
Tabelle 6.:
hs-CRP-Blutkonzentrationen (mg/L) von Patienten ohne PAVK (N=5541)
hs-CRP (mg/L)
Total
1. Quartil
2. Quartil
3. Quartil
4. Quartil
Minimum
N=5541
0.2
n=1369
0.2
n=1450
1.3
n=1349
2.3
n=1373
4.3
Maximum
206.9
1.2
2.2
4.2
206.9
Mittelwert
4.3
0.8
1.7
3.1
11.7
SD
8.2
0.2
0.3
0.6
14.1
Median
2.2
0.9
1.7
3.0
7.1
5%-Quantil
0.6
0.4
1.3
2.3
4.4
25%-Quantil
1.3
0.7
1.5
2.6
5.3
75%-Quantil
4.2
1.1
2.0
3.5
11.6
95%-Quantil
13.7
1.2
2.2
4.1
35.0
36
Patienten mit PAVK wiesen im Durchschnitt einen hs-CRP-Blutwert von 5.5 mg/L auf. In
dieser Patientengruppe wurde ein Medianwert von 2.9 mg/L analysiert. In der 1.
Quartilgruppe wurde ein Medianwert von 1.1 mg/L in der 2. Quartilgruppe von 2.1 mg/L, in
der 3. Quartilgruppe von 3.9 mg/L und in der 4. Quartilsgruppe von 9.6 mg/L bestimmt
(Tabelle 7).
Tabelle 7.:
hs-CRP-Blutkonzentrationen (mg/L) von Patienten mit PAVK (N=1218)
hs-CRP (mg/L)
Total
1. Quartil
2. Quartil
3. Quartil
4. Quartil
Minimum
N=1218
0.3
n=292
0.3
n=314
1.6
n=309
2.9
n=303
6.0
Maximum
105.1
1.5
2.8
5.9
105.1
Mittelwert
5.5
1.0
2.2
4.0
14.8
SD
8.6
0.3
0.4
0.9
13.3
Median
2.9
1.1
2.1
3.9
9.6
5%-Quantil
0.8
0.5
1.6
3.0
6.3
25%-Quantil
1.6
0.8
1.9
3.3
7.4
75%-Quantil
5.9
1.3
2.5
4.6
16.4
95%-Quantil
18.1
1.5
2.8
5.7
40.7
37
3.3 Tödliche Ereignisse
Im folgenden Abschnitt werden die tödlichen Ereignisse der getABI-Kohorte nach 3-jähriger
Beobachtungszeit aufgelistet. Zu Beginn der Studie standen 6759 Personen unter Risiko im
Laufe der drei jährigen Follow-up-Zeit zu versterben. Geschichtet nach PAVK-Status betrug
die Zahl von Personen unter Risiko zur Basiserhebung der Studie n=5541 (Patienten ohne
PAVK) bzw. n=1218 (Patienten mit PAVK).
3.3.1 Gesamtkohorte
Innerhalb des 3-jahrigen Beobachtungszeitraumes verstarben 368 Personen, entsprechend
einer prozentualen Häufigkeit von 5.4 %. Stratifiziert nach hs-CRP-Blutkonzentration ergab
sich in der 1. Quartilsgruppe eine Mortalitätsrate von 3.7%, in der 2. Quartilsgruppe von
4.9%, in der 3. Quartilsgruppe von 5.5% und in der 4. Quartilsgruppe von 7.7%.
Absolut
gesehen
ereigneten
zerebrovaskulären
Ereignisses.
sich
145
Dies
Todesfälle
aufgrund
entspricht
einer
eines
kardio-
spezifischen
oder
relativen
Mortalitätshäufigkeit von 2.2%. Die relative Mortalitätsrate betrug in der 1. Quartilsgruppe
1.5%, in der 2. Quartilsgruppe 1.7%, in der 3. Quartilsgruppe 2.1% und in der 4.
Quartilsgruppe 3.3%.
Tabelle 8.:
3-Jahres Mortalität der Gesamtkohorte (N=6759)
Total
1.Quartil
2. Quartil
3. Quartil
4. Quartil
N=6759
n=1768
n=1666
n=1636
n=1689
Tod jeglicher Ursache
5.4%
(n=368)
3.7%
(n=66)
4.9%
(n=82)
5.5%
(n=90)
7.7%
(n=130)
Tod kardio- oder
zerebrovaskulärer
Ursache
2.2%
(n=145)
1.5%
(n=27)
1.7%
(n=29)
2.1%
(n=34)
3.3%
(n=55)
38
Drei Jahre nach Erhebung der Basisuntersuchung waren von den 5541 Patienten ohne PAVKNachweis 235 verstorben (4.2%). Insgesamt verstarben 29 von 1369 Patienten mit niedrigsten
hs-CRP-Blutwerten (2.9%) und 87 von 1373 Patienten mit höchsten hs-CRP-Konzentrationen
(6.3%).
78 von 5541 Patienten verstarben aufgrund eines kardio- oder zerebrovaskulären Ereignisses
(1.4%). Die relative Häufigkeit tödlicher Ereignisse war mehr als doppelt so hoch bei
Patienten mit höchsten hs-CRP-Blutspiegeln im Vergleich zu Studienteilnehmer mit
niedrigsten hs-CRP-Werten (2.3% vs. 1.0%). Die relative Mortalitätshäufigkeit stieg jedoch
nicht kontinuierlich mit zunehmenden hs-CRP-Blutwerten an.
Tabelle 9.:
3-Jahres Mortalität von Patienten ohne PAVK (N=5541)
Total
1.Quartil
2. Quartil
3. Quartil
4. Quartil
N=5541
n=1369
n=1450
n=1349
n=1373
4.2%
(n=235)
2.9%
(n=40)
4.3%
(n=62)
3.4%
(n=46)
6.3%
(n=87)
Tod kardio- oder
zerebrovaskulärer
Ursache
1.4%
(n=78)
1.0%
(n=14)
1.4%
(n=20)
1.0%
(n=13)
2.3%
(n=31)
39
Die relative Häufigkeit tödlicher Ereignisse jeglicher Ursache lag bei Patienten mit PAVK im
Vergleich zu Patienten ohne PAVK um mehr als das zweifache höher (10.9% vs. 4.2%). Die
spezifische Mortalitätsrate (kardio- oder zerebrovaskulärer Tod) war bei PAVK-Patienten im
Vergleich zu Patienten ohne PAVK-Nachweis um mehr als das Vierfache erhöht (5.5% vs.
1.4%). Stratifiziert nach hs-CRP-Blutwert lag die spezifische Mortalitätshäufigkeit bei 4.8%
(1. Quartil), 5.7% (2. Quartil), 3.9% (3. Quartil) sowie 7.6% (4. Quartil)
Tabelle 10.:
3-Jahres Mortalität von Patienten mit PAVK (N=1218)
Total
1.Quartil
2. Quartil
3. Quartil
4. Quartil
N=1218
n=292
n=314
n=309
n=303
10.9%
(n=133)
9.9%
(n=29)
8.9%
(n=28)
11.7%
(n=36)
13.2%
(n=40)
Tod kardio- oder
zerebrovaskulärer
Ursache
5.5%
(n=67)
4.8%
(n=14)
5.7%
(n=18)
3.9%
(n=12)
7.6%
(n=23)
40
3.4 Mortalitätsrisiko
3.4.1 Gesamtkohorte
Patienten der getABI-Gesamtkohorte mit hs-CRP-Blutwerten > 4.4 mg/L hatten im Vergleich
zu Patienten mit hs-CRP-Konzentrationen ≤ 1.3 mg/L ein 1.81-fach höheres Risiko innerhalb
eines Zeitraumes von drei Jahren zu versterben (95%-KI [1.32-2.49]). Das Risiko eines
tödlichen
kardio-
oder
zerebrovaskulären
Ereignisses
innerhalb
eines
3-jährigen
Beobachtungszeitraumes war bei getABI-Studienteilnehme mit hs-CRP-Blutwerten > 4.4
mg/L im Vergleich zu getABI-Studienteilnehmer mit hs-CRP-Konzentrationen ≤ 1.3 mg/L
um 68% erhöht (95%-KI [3%-175%]. In der Analyse wurden konfundierende Faktoren wie
Alter, Geschlecht, Rauchen, Body-Mass-Index, arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus,
TC/HDL-Cholesterin Ratio, anamnestisch eruierte Herzkreislauferkrankungen berücksichtigt.
Mit zunehmenden hs-CRP-Blutwerten konnte ein kontinuierlicher Anstieg des unspezifischen
und spezifischen Mortalitätsrisikos beobachtet werden (Tabelle 11).
Das allgemeine 3-Jahres Mortalitätsrisiko bei Patienten ohne Nachweis einer peripheren
arteriellen Verschlusskrankheit (PAVK) zur getABI-Basiserhebung lag im Vergleich
zwischen Patienten mit höchsten Entzündungszeichen (hs-CRP > 4.2 ng/L) vs. niedrigsten
Entzündungszeichen (hs-CRP ≤ 1.2 mg/L) um den Faktor 2.2 höher (HRR 2.27; 95%-KI
[1.53-3.37]). Ein eindeutiger Trend hinsichtlich der Zunahme des Mortalitätsrisikos bei
steigenden hs-CRP-Blutwerten konnte jedoch nicht beobachtet werden.
Ein ähnliches Ergebnis ergab sich für das spezifische Mortalitätsrisiko. Patienten mit höchsten
hs-CRP-Konzentrationen hatten im Vergleich zu Patienten mit niedrigsten hs-CRPBlutwerten ein 2.41-fach erhöhtes Risiko innerhalb von 3-Jahen Beobachtungszeit an einem
kardio- oder zerebrovaskulären Ereignis zu versterben (HRR 2.41, 95%-KI [1.28-4.55]). In
der Analyse konnte jedoch keine kontinuierliche Risikozunahme trotz steigender Werte des
Entzündungsmarker hs-CRP eruiert werden (Tabelle 12).
41
Für Patienten mit Diagnose einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (PAVK) zur
getABI-Basiserhebung konnte im Vergleich höchster (> 5.9 mg/L) vs. niedigster (≤ 1.5 mg/L)
hs-CRP-Blutwerte kein signifikant erhöhtes Mortalitätsrisko nachgewiesen werden. Für das
allgemeine 3-Jahres Mortalitätsrisiko wurde ein Schätzer (HRR) von 1.20 ermittelt, mit einem
95%-Konfidenzintervall
Entzündungszeichen
zwischen 0.72 und 2.00. PAVK-Patienten mit höchsten
im Blut hatten im Vergleich zu Patienten
mit niedrigsten
immunchemischen Serumwerten ein 1.61-fach erhöhtes Risiko für ein Versterben aufgrund
kardio- oder zerebrovaskulärer Ursache nach 3-jähriger Beobachtungszeit. Das 95%Konfidenzintervall lag zwischen 0.83 und 3.12 (Tabelle 13).
42
Tabelle 11.
Gesamtkohorte (N=6759)
Assoziation zwischen hs-CRP Blutserumkonzentration (mg/L) - dargestellt in Quartile - und 3-Jahres Mortalitätsrate
hs-CRP (mg/L)
Anzahl
Anzahl
Personen
Ereignisse
Hazard ratio
Hazard ratio
p-Wert
von
der
-jahre
pro 1000 PJ
(univariat)
(multivariat *)
für
Patienten
Ereignisse
(PJ)
[95% CI I]
[95% CI]
[95% CI]
Trend
1. Quartil (≤ 1.3 mg/L)
1768
66
5215
12.66 [9.60-15.71]
-
-
2. Quartil (> 1.3 mg/L, ≤ 2.3 mg/L)
1666
82
4885
16.79 [13.15-20.42]
1.33 [0.96-1.83]
1.27 [0.91-1.76]
3. Quartil (> 2.3 mg/L, ≤ 4.4 mg/L)
1636
90
4787
18.80 [14.92-22.69]
1.48 [1.08-2.04]
1.37 [0.98-1.91]
4. Quartil (> 4.4 mg/L)
1689
130
4889
26.59 [22.02-31.16]
2.11 [1.57-2.83]
1.81 [1.32-2.49]
0.0003
Kardio- oder zerebrovaskulärer Tod
1768
27
5215
5.18 [3.22-7.13]
-
-
2. Quartil (> 1.3 mg/L, ≤ 2.3 mg/L)
1666
29
4885
5.94 [3.78-8.10]
1.14 [0.68-1.93]
1.03 [0.60-1.76]
3. Quartil (> 2.3 mg/L, ≤ 4.4 mg/L)
1636
34
4787
7.10 [4.72-9.49]
1.37 [0.82-2.26]
1.11 [0.65-1.89]
1689
55
4889
11.25 [8.28-14.22]
2.17 [1.37-3.44]
1.68 [1.03-2.75]
0.0531
* adjustiert für: Alter, Geschlecht, Rauchen, BMI, arterielle Hypertonie, Diabetes, TC/HDL-Cholesterin Ratio, anamn. CVD
43
Tabelle 12.
Patienten ohne Diagnose einer PAVK zur getABI-Basiserhebung (N=5541)
hs-CRP (mg/L)
Anzahl
Anzahl
Personen
Ereignisse
Hazard ratio
Hazard ratio
p-Wert
von
der
-jahre
pro 1000 PJ
(univariat)
(multivariat)
für
Patienten
Ereignisse
(PJ)
[95% CI I]
[95% CI]
[95% CI]
Trend
1369
40
4050
9.89 [6.82-12.94]
-
-
2. Quartil (> 1.2 mg/L, ≤ 2.2 mg/L)
1450
62
4264
14.54 [10.92-18.16]
1.47 [0.99-2.19]
1.44 [0.96-2.16]*
3. Quartil (> 2.2 mg/L, ≤ 4.2 mg/L)
1349
46
3983
11.55 [8.21-14.89]
1.17 [0.76-1.78]
1.37 [0.88-2.14]*
1373
87
4002
21.74 [17.17-26.31]
2.21 [1.52-3.21]
2.27 [1.53-3.37]*
0.0002
1369
14
4050
3.46 [1.64-5.27]
-
-
2. Quartil (> 1.2 mg/L, ≤ 2.2 mg/L)
1450
20
4264
4.69 [2.63-6.75]
1.35 [0.68-2.67]
1.35 [0.68-2.66]**
3. Quartil (> 2.2 mg/L, ≤ 4.2 mg/L)
1349
13
3983
3.26 [1.49-5.04]
0.94 [0.44-1.99]
0.98 [0.46-2.08]**
1373
31
4002
7.75 [5.02-10.47]
2.24 [1.19-4.20]
2.41 [1.28-4.55]**
*
**
0.0110
adjustiert für: Alter, Geschlecht, Rauchen, BMI, arterielle Hypertonie, Diabetes, TC/HDL-Cholesterin Ratio, anamn. CVD
adjustiert für: Alter, Geschlecht
44
Tabelle 13.
Patienten mit Diagnose einer PAVK zur getABI-Basiserhebung (N=1218)
hs-CRP (mg/L)
Anzahl
Anzahl
Personen
Ereignisse
Hazard ratio
Hazard ratio
p-Wert
von
der
-jahre
pro 1000 PJ
(univariat)
(multivariat)
für
Patienten
Ereignisse
(PJ)
[95% CI I]
[95% CI]
[95% CI]
Trend
292
29
839
34.56 [21.98-47.15]
-
-
2. Quartil (> 1.5 mg/L, ≤ 2.8 mg/L)
314
28
905
30.94 [19.48-42.40]
0.90 [0.53-1.51]
0.87 [0.51-1.50]*
3. Quartil (> 2.8 mg/L, ≤ 5.9 mg/L)
309
36
875
41.14 [27.70-54.58]
1.19 [0.73-1.94]
1.05 [0.63-1.76]*
303
40
858
46.62 [32.17-61.08]
1.35 [0.84-2.18]
1.20 [0.72-2.00]*
0.3458
292
14
839
16.69 [7.95-25.43]
-
-
2. Quartil (> 1.5 mg/L, ≤ 2.8 mg/L)
314
18
905
19.89 [10.70-29.08]
1.19 [0.59-2.40]
1.23 [0.61-2.48]**
3. Quartil (> 2.8 mg/L, ≤ 5.9 mg/L)
309
12
875
13.71 [5.95-21.47]
0.83 [0.38-1.78]
0.82 [0.38-1.77]**
303
23
858
26.81 [15.85-37.76]
1.61 [0.83-3.12]
1.61 [0.83-3.12]**
*
**
0.2581
adjustiert für: Alter, Geschlecht, Rauchen, BMI, arterielle Hypertonie, Diabetes, TC/HDL-Cholesterin Ratio, anamn. CVD
adjustiert für: Alter, Geschlecht
45
4. Diskussion
Die Ergebnisse der vorliegenden Untersuchung zeigen, dass Hausarztpatienten über 64 Jahre
mit Nachweis erhöhter Blutwerte des Entzündungsmarkers C-Reaktives Protein (hs-CRP) ein
erhöhtes Mortalitätsrisiko besitzen. Diese Risikoerhöhung konnte sowohl für das Versterben
aufgrund allgemeiner Ursache als insbesondere auch für das Versterben aufgrund kardio- oder
zerebrovaskulärer Ursache nachgewiesen werden. In diesem Kontext bestätigen die
Ergebnisse der getABI-Studie wissenschaftliche Hypothesen, dass entzündliche Prozesse im
menschlichen Körper das Auftreten und die Prognose atherosklerotisch bedingter HerzKreislauf-Erkankungen mitbestimmen.
Die prospektiv über einen Beobachtungszeitraum von 3-Jahren ermittelten Daten der getABIGesamtkohorte (N=6759) ergaben, dass Patienten mit hs-CRP-Blutserumwerten > 4.4 mg/L
im Vergleich zu Patienten mit hs-CRP-Konzentrationen ≤ 1.3 mg/L ein 1.81-fach (95%-KI
[1.32-2.49]) höheres allgemeines (Tod jeglicher Ursache) sowie ein 1.68-fach (95%-KI [1.032.75]) spezifisches (Tod kardio- oder zerebrovaskulärer Ursache) Mortalitätsrisiko hatten. Der
Zusammenhang zwischen laborchemisch erhöhten Entzündungszeichen (hs-CRP) und
allgemeinen sowie spezifischen Mortalitätsrisiko liess sich aus den Daten für Patienten ohne
Nachweis einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (PAVK) deutlicher nachweisen als
für Patienten mit PAVK. Patienten ohne PAVK mit erhöhten hs-CRP-Blutwerten hatten im
Vergleich zu Patienten mit niedrigen Entzündungswerten ein mehr als doppelt so hohes 3Jahres allgemeines Mortalitätsrisiko (HRR 2.27; 95%-KI [1.53-3.37]) bzw. kardio- oder
zerebrovaskuläres Mortalitätsrisiko (HRR 2.41; 95%-KI [1.28-4.55]). Für Patienten mit
Nachweis einer PAVK lag das entsprechende allgemeine Mortalitätsrisiko bei HRR 1.20
(95%-KI [0.72-2.00]) bzw. das spezifische Mortalitätsrisiko bei HRR 1.61 (95%-KI [0.833.12]). Eine wesentliche Ursache dieser unterschiedlichen Risikoermittlungen mag durch die
unterschiedliche Zahl beobachteter Personen beider Patientengruppen begründet sein. So war
die Gruppe ohne PAVK in der getABI-Studie 4-mal grösser besetzt als die Vergleichsgruppe
ohne PAVK. Absolut gesehen ereigneten sich in der Patientengruppe mit höchsten
Entzündungswerten und PAVK-Nachweis fast 4-mal so häufig kardio- oder zerebrovaskuläre
Todesfälle im Vergleich zur Studienpopulation ohne PAVK (28.6 vs. 7.7 Ereignisse pro 1000
Personenjahre).
46
Die Ergebnisse der getABI-Studie gehen weitgehend konform mit wesentlichen
wissenschaftlichen Veröffentlichungen zum diesem Thema. Die von Untersuchungen Harris
et al. bezogen sich auf ältere Probanden über 65 Jahre aus dem US-Staate Iowa, welche
Teilnehmer der Rural Health Study waren (Harris et al., 1999). Diese Personen wiesen
überwiegend einen guten allgemeinen Gesundheitszustand auf. Pflegebedürftige, immobile
Patienten wurden nicht in die Studie eingeschlossen. Von insgesamt 1293 Studienteilnehmern
lagen bei 665 Probanden hs-CRP-Blutprobenwerte vor. Diese Personen teilten sich auf in 229
männliche und 396 weibliche Teilnehmer mit einem durchschnittlichen Alter von 77.8 Jahren.
Hiervon waren 29% Raucher oder ehemalige Raucher. Bei 18% der Probanden lag eine
kardiovaskuläre Erkrankung vor. Die Personen wurden über einen durchschnittlichen
Zeitraum von 4.6 Jahren prospektiv verfolgt. Als Zielereignisse wurden Todesfälle
allgemeiner bzw. kardiovaskulärer Ursache registriert. Für die 665 Personen ergaben sich
nachfolgende hs-CRP Quartilswerte (mg/L: <0.91; 0.91-1.56; 1.57-2.78; ≥ 2.78). Harris et al.
konnten nachweisen, dass Patienten mit hs-CRP-Blutwerten ≥ 2.78 mg/L ein 1.6-fach höheres
allgemeines Mortalitätsrisiko (95%-KI [1.0-2.6]) bzw. 1.8-fach höheres kardiovaskuäres
Mortalitätsrisiko (95%-KI [0.9-3.6]) aufwiesen vergleichend zu Studienteilnehmern mit hsCRP-Blutwerten <0.91 mg/L.
In der bevölkerungsbezogenen Helsinki Ageing Study (Strandberg, Tilvis, 2000) konnte die
prognostische Bedeutung erhöhter hs-CRP-Blutserumwerte an drei Alterskohorten eruiert
werden. Im Jahre 1989 wurden 651 Personen aus den Jahrgängen 1904, 1909 und 1914 in die
Studie aufgenommen. Zur Baseline-Erhebung lagen CRP-Blutwerte von 455 Probanden vor.
Das Follow-up lief bis zum Jahre 1998. In diesem Zeitraum verstarben 278 der 455
Studienteilnehmer. 53% der Todesfälle waren auf ein kardiovaskuläres Ereignis
zurückzuführen. Strandberg und Tilvis wiesen im alters- und geschlechtsadjustierten
Regressionsmodell nach, dass mit einem hs-CRP-Anstieg um 10 mg/L das Risiko innerhalb
von 10 Jahren zu versterben um den Faktor 1.20 (95%-KI [1.08-1.32]) ansteigt. Für das
kardiovaskuläre 10-Jahres Mortalitätsrisiko wurde ein Faktor von 1.22 (95%-KI [1.10-1.35])
ermittelt.
Koenig et al. führten eine Untersuchung innerhalb der bevölkerungsbezogenen MONICAStudie durch (Koenig et al., 1999). In der Studie wurden unselektiert Stichproben von
Personen im Alter zwischen 25 und 64 Jahren von der Einwohnern der Stadt Augsburg und
angrenzenden Landkreisen zu mehreren Zeitpunkten gezogen. Die erste Stichprobe wurde im
47
Jahre 1984 erhoben. Die Untersuchungen von Koenig et al. zum CRP bezogen sich
ausschliesslich auf männliche Sudienteilnehmer im Alter zwischen 45 und 64 Jahren der
ersten
MONICA-Bevölkerungsstichprobe.
Auftretende
nichttödliche
und
tödliche
Myokardinfarkte wurden im einem Herzinfarktregister festgehalten. Koenig et al. werteten
von
936
männlichen
Probanden
CRP-Informationen
aus.
Maximal
wurde
ein
Beobachtungszeitraum von 8.2 Jahren erfasst. Hierbei wurden 53 erstmalige Herzinfarkte
registriert, von denen fast 50% (n=26) tödlich verliefen. Im Regressionsmodell konnte eine
Relation zwischen hs-CRP-Blutwerten und künftigem Herzinfarktrisiko gefunden werden.
Mit einem Anstieg um eine Standardabweichung logarithmisch transformierter CRP-Werte
konnte eine Risikozunahme für zukünftige Herzinfarktereignisse um den Faktor 1.50 (95%-KI
[1.14-1.97]) ermittelt werden.
Danesh et al. fassten in einer Metaanalyse die Ergebnisse von elf populationsbezogenen
Studien zusammen, welche sich mit erhöhten hs-CRP-Blutwerten und zukünftigem
Herzinfarktrisiko befassten (Danesh et al., 2000). Hierbei wurden insgesamt 1953 inzidente
Myokardereignisse herangezogen. Die Analyseergebnisse der einzelnen Studien waren
zumindest für mögliche Verzerreffekte des Alters adjustiert. Insgesamt konnten Danesh et al.
nachweisen, dass Personen mit hohen hs-CRP Blutwerten (oberstes Tertil der Verteilung; im
Mittel 2.4 mg/L) ein doppelt so hohes Risiko (RR 2.0; 95%-KI [1.6-2.5]) für ein zukünftiges
koronares Ereignis (tödlicher und nichttödlicher Myokardinfarkt) aufwiesen im Vergleich zu
Personen mit niedrigen hs-CRP Blutwerten (unterstes Tertil der Verteilung; im Mittel 1.0
mg/L). Zusätzlich wurden in dieser Metaanalyse auch Ergebnisse von drei Studien
zusammengefasst, die sich ausschliesslich auf Patienten mit erhöhtem vaskulären Risikoprofil
beschränkten. Hierbei konnte im Vergleich zwischen höchsten und niedrigsten hs-CRP
Blutwerten (3. vs. 1 Tertil) ein 1.5-fach erhöhtes Myokardinfarktrisiko (RR 1.5; 95%-KI [1.12.1]) ermittelt werden.
Im Gegensatz zu den bisherigen veröffentlichten wissenschaftlichen Untersuchungen
beziehen sich die Ergebnisse der getABI-Studie auf das Klientel älterer Hausarztpatienten.
Demnach können die Date der getABI-Studie insbesondere für den niedergelassenen
ärztlichen Bereich einen wertvollen medizinischen Informationsbeitrag leisten.
Die stärken der getABI-Studie sind vor allem in der Populationsgrösse, Studienorganisation
und Follow-up Erhebungsrate zu sehen. Insgesamt konnte eine Kohorte aufgestellt werden,
48
die eine Populationsgrösse von 6880 älteren Hausarztpatienten (≥ 65 Jahre) umfasste. Für
dieses spezielle Patientenklientel stellt die getABI-Studie eine der grössten bislang
durchgeführten Beobachtungsstudien dar. Mit hohem methodischen Aufwand wurde versucht,
repräsentative Daten der deutschen hausärztlichen Versorgung zu erhalten. Die Auswahl von
Arztpraxen erfolgte nach bestimmten geographischen Gesichtspunkten. Des weiteren wurde
durch die Studienzentrale überprüft, ob die ausgewählten Arztpraxen auch der Verteilung von
Fachgruppen (Internisten, Allgemeinmediziner, praktische Ärzte) innerhalb Deutschlands
entspricht. Darüber hinaus wurde durch Führung eines Patienten-Logbuches innerhalb der
Arztpraxen versucht, Selektionsphänomene bei der Rekrutierung von Patienten frühzeitig zu
entdecken. Nach Abschluss des 3-Jahres Follow-up der Studie lag bei 99.9% aller rekrutierten
Probanden eine Information zum Lebendstatus vor. Dies bedeutet eine hervorragende Followup Erhebungsrate.
Eine methodische Schwäche der getABI-Studie mag in der Ermittlung der Todesursache zu
sehen sein. Die Angabe der Todesursache basierte ausschliesslich auf ärztliche
Erfahrungswerte. In keinem Todesfall lag eine Information zur Todesursache vor, welche
durch eine Obduktion bestätigt wurde. Lag in der Studie eine fehlende Information zur
Todesursache vor, wurde eine Nachrecherche beim Studienarzt durchgeführt. Hierbei konnte
festgestellt werden, dass Ärzte bei Patienten mit Krebsleiden deutlich zurückhaltend mit der
Angabe „kardiovaskulärer Tod“ waren und überwiegend die Ursache des Todes der
Tumorerkrankung zuschrieben. Aufgrund dieses ärztlichen Verhaltens ist zu vermuten, dass
weniger kardiovaskuläre Todesfälle gemeldet wurden als dies der tatsächlichen organischen
Gegebenheit entspricht. In Bezug auf die prognostische Bedeutung erhöhter hs-CRP
Blutwerte führt jedoch dieses ärztliche Meldeverhalten eher zu einer Unter- als zu einer
Überschätzung des tatsächlichen kardiovaskulären Mortalitätsriskos.
In der klinischen Praxis gelten CRP-Konzentrationen < 10 mg/L als ein Indikator für subtile,
chronische Entzündungsreaktionen. CRP-Blutwerte ≥ 10 mg/L werden hingegen eher als
Zeichen akuter Entzündungen gewertet. Eine der Schwächen der vorliegenden Untersuchung
ist es, dass nicht zwischen Patienten mit hs-CRP Blutwerten grösser vs. kleiner 10 mg/L
unterschieden wurde. Insgesamt lagen bei 8.5% (n=575) aller untersuchter Patienten hs-CRPBlutwerte ≥ 10 mg/L vor. Es ist davon auszugehen, dass bei diesen Patienten eher ein akutes
(z.B. Infektion) als subtil chronisches Entzündungsgeschehen vorlag. Dies erschwert die
Interpretation der Daten hinsichtlich eines potentiellen Zusammenhanges zwischen erhöhten
49
hs-CRP Blutwerten und Genese artherosklerotischer Umbauprozesse im menschlichen
Organismus.
Im zusammenfassenden Überblick der vorgestellten Literatur lässt sich feststellen, dass
erhöhte Blutwerte des Entzündungsmarker hs-CRP mit einem erhöhten Mortalitätsrisiko
sowie erhöhten kardiovaskulären Risiko assoziiert sind. Die getABI-Ergebnisse der
vorliegenden Arbeit gehen mit diesen wissenschaftlichen Veröffentlichungen konform. Es
stellt sich die Frage, in wieweit die prognostische Aussagekraft erhöhter Blutwerte des CReaktiven Proteins (hs-CRP) für die klinische Praxis von Relevanz ist. Zu diesem Thema
konstituierte sich im Frühjahr 2003 eine Arbeitsgemeinschaft der American Heart Association
(AHA) und des Centers of Disease Control (CDC) (AHA/CDC, 2003). Die wesentlichen
Aussagen dieser Arbeitsgemeinschaft sind nachfolgend wiedergegeben:
1. Die Arbeitsgemeinschaft empfiehlt keine Messung des hs-CRP als Sceening der
gesamten erwachsenen Bevölkerung als öffentliche Gesundheitsmaßnahme
2. Es ist angemessen, das hs-CRP neben den Hauptrisikofaktoren zu bestimmen, um im
Rahmen der Primärprävention das uneingeschränkte Risiko für die koronare
Herzerkrankung erweitert beurteilen zu können. Die Messung liegt im Ermessen des
Arztes und wird als optional betrachtet.
3. In dieser Funktion scheint die Messung von hs-CRP am angemessensten zu sein, um
das erhöhte uneingeschränkte Risiko bei Personen festzustellen, bei denen vielfältige
Risikofaktoren ein 10-Jahres-Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen im Bereich von
10% bis 20% vorhersagen. Der Nutzen dieser Strategie bleibt jedoch ungewiss.
4. Der Befund eines hohen relativen Risikoniveaus durch die Messung von hs-CRP (>3.0
mg/L) könnte Anlass für eine Intensivierung der medikamentösen Behandlung sein,
um das Risiko weiter zu reduzieren und um einige Patienten zu motivieren, ihren
Lebensstil zu verbessern oder sich nach den verschriebenen Verordnungen zu richten,
um ihr Risiko zu reduzieren.
5. Bei Menschen mit einem niedrigen kardiovaskulären Risiko (10-Jahres-Risiko < 10%)
wird durch die Messung von hs-CRP die Risikobewertung wahrscheinlich nicht
wesentlich höher ausfallen.
6. Menschen mit einem hohen kardiovaskulären Risiko (10-Jahres-Risiko >20%) oder
mit bestehender atherosklerotischer Erkrankung sollten ungeachtet ihres hs-CRP50
Niveaus generell intensiv medikamentös behandelt werden, so dass der Nutzen der
Messung von hs-CRP in der Sekundärprävention stärker limitiert zu sein scheint.
7. Bei Patienten mit stabiler Angina pectoris oder akutem Koronarsyndrom könnte die
Messung
von
hs-CRP
Wahrscheinlichkeit
als
von
unabhängiger
wiederkehrenden
Marker
nützlich
Ereignissen
sein,
um
einschließlich
die
Tod,
Myokardinfarkt, oder einer Re-Stenose nach perkutaner Koronarintervention
abzuschätzen.
Eingriffe
mit
erwiesener
Wirksamkeit
im
Rahmen
der
Sekundärprävention sollten jedoch nicht vom hs-CRP-Niveau abhängig sein. Ferner
sollte das regelmäßige Testen von hs-CRP nicht genutzt werden, um die Effekte einer
Behandlung zu kontrollieren.
Erhöhte hs-CRP-Blutwerte allein wurden also bisher nicht als hinreichend für eine
therapeutische Intervention in der klinischen Praxis empfohlen. Jedoch könnten Ergebnisse
von kontrollierten Interventionsstudien mit der Substanzklasse der Statine diese Sichtweise
modifizieren. Ridker et al. konnten nachweisen, dass Statine zu einer LDL-unabhängigen
Senkung erhöhter hs-CRP-Blutwerte führen (Ridker PM et al., 1997, 1999). Post-hocErgebnisse der «PROVE IT TIMI 22»-Studie erweitern das bestehende Wissen dahingehend,
dass nach einem Monat unter Statintherapie das hs-CRP unabhängig vom erreichten LDLCholesterinspiegel prädiktiv für zukünftige vaskuläre Ereignisse bei Personen mit akutem
Koronarsyndrom war (Ridker et al., 2005). Eine Auswertung von Daten der «REVERSAL»Studie zeigte, dass bei Statin-behandelten Koronarkranken das Ausmass der Reduktion des
hs-CRP im Zeitverlauf unabhängig von Veränderungen des LDL-Cholesterinspiegels mit der
Progredienz der koronaren Atherosklerose korrelierte (Nissen et al., 2005). Die Frage, ob eine
Statin-bedingte CRP-Senkung per se eine Reduktion des kardiovaskulären Risikos bewirken
kann, bleibt bisher unbeantwortet. Es wäre wünschenswert, diese klinische Fragestellung
durch weitere klinisch kontrollierten Studien intensiver zu erforschen.
Zusammenfassend deuten die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit darauf hin, dass
entzündliche Prozesse im menschlichen Körper das Auftreten und die Prognose
atherosklerotisch bedingter Herz-Kreislauf-Erkankungen mitbestimmen. Mit Spannung bleibt
abzuwarten, wie sich dieses interessante medizinische Forschungsgebiet in der Zukunft
weiterentwickeln wird.
51
5. Zusammenfassung
Untersuchung zur prognostischen Bedeutung erhöhter Blutwerte des Entzündungsmarkers
hochsensitives C-Reaktives Protein hinsichtlich des allgemeinen und kardiovaskulären
Mortalitätsrisikos bei älteren Patienten in hausärztlicher Versorgung.
Einleitung:
Seit einigen Jahren steht im Fokus des wissenschaftlichen Interesses, ob subtil entzündliche
Prozesse im menschlichen Körper das Auftreten und die Prognose atherosklerotisch bedingter
Herz-Kreislauf-Erkankungen mitbestimmen. Ziel der vorliegender Promotionsarbeit war es,
die prognostische Bedeutung des Entzündungsmarkers hochsensitives C-reaktives Protein (hsCRP) zur Vorhersage des allgemeinen und kardiovaskulären 3-Jahres Mortalitätsrisikos an
einer Stichprobe älterer Hausarztpatienten zu untersuchen. In einer stratifizierten Analyse
sollte zusätzlich geklärt werden, ob Patienten mit bzw. ohne peripher arterieller
Verschlusskrankheit (PAVK) eine unterschiedliche Prognose besitzen.
Methoden:
Zur Untersuchung wurden Daten der getABI-Studie (German Epidemiological Trial on Ankle
Brachial Index) ausgewertet. Diese prospektive Beobachtungsstudie basiert auf einer
repräsentativen Stichprobe von 6880 deutschen Patienten über 64 Jahre in hausärztlicher
Betreuung. Zur Basiserhebung lagen von 6759 Patienten Informationen bezüglich hs-CRP
Blutserumwerte sowie PAVK-Status vor. Das Follow-up erstreckte sich über einen Zeitraum
von drei Jahren. Zielereignis war der Tod allgemeiner bzw. kardiovaskulärer Ursache. Zur
Untersuchung einer möglichen Assoziation zwischen erhöhten hs-CRP-Blutwerten und
Mortalitätsrisiko wurde das Cox-Regressionsverfahren angewandt.
Ergebnisse:
Im Beobachtungszeitraum traten 368 Todesfälle auf, davon waren 145 kardiovaskulärer
Ursache. Die Analyse bezogen auf die Gesamtkohorte ergab für Patienten mit hs-CRP-Werten
> 4.4 mg/L (4. Quartil) vs. ≤ 1.3 mg/L (1. Quartil) ein 1.81-fach (95%-KI [1.32-2.49])
erhöhtes allgemeines Mortalitätsrisiko bzw. ein 1.68-fach (95%-KI [1.03-2.75]) erhöhtes
kardiovaskuläres Mortalitätsrisiko. Patienten ohne PAVK hatten in der Vergleichsanalyse ein
mehr als doppelt so hohes allgemeines (HRR 2.27; 95%-KI [1.53-3.37]) bzw.
kardiovaskuläres Mortalitätsrisiko (HRR 2.41; 95%-KI [1.28-4.55]). Für Patienten mit PAVK
52
lag das entsprechende allgemeine Mortalitätsrisiko bei 1.20 (95%-KI [0.72-2.00]) bzw. das
kardiovaskuläre Mortalitätsrisiko bei 1.61 (95%-KI [0.83-3.12]).
Disskussion:
Die Auswertung der getABI-Daten zeigt, dass erhöhte Blutwerte des Entzündungsmarkers hsCRP bei älteren Hausarztpatienten mit einem erhöhten allgemeinen sowie kardiovaskulären
Mortalitätsrisiko assoziiert sind. Dieser Zusammenhang stellte sich in der Analyse bei
Patienten ohne PAVK deutlicher dar im Vergleich zu Patienten mit PAVK.
53
6. Literaturverzeichnis
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56
7. Danksagung
Ich bedanke mich recht herzlich bei Herrn Prof. Trampisch, der mir ermöglicht hat im seinem
Institut zu promovieren. Seine freundliche Unterstützung, Geduld und Aufmerksamkeit waren
mir eine besondere Hilfe bei der Erstellung meiner Promotionsarbeit.
Außerdem möchte ich mich bei Herrn Dr. Dasch bedanken, den ich als Freund im Laufe
meiner Arbeit gewonnen habe. Seine Erläuterungen, Anmerkungen und konstruktiven
Ratschläge waren für mich eine wertvolle Stütze bei der Verfassung meiner Dissertation.
57
Lebenslauf
1983
Geboren in Teheran, am 23.Oktober
1990
Grundschule, Köln
1991
Grundschule, Dortmund
1994
Helmholz-Gymnasium, Dortmund
1997
Schiller-Schule, Bochum
2003
Abitur an der Schiller-Schule und am Graf Engelbert Gymnasium, Bochum
Begin des Medizinstudiums an der Ruhr-Universität-Bochum
Seit 2004
Präparierassistent, Institut für Anatomie der Ruhr-Universität-Bochum
2005
Erstes Staatsexamen, Ruhr-Universität-Bochum
2006
Famulus an der Division of Pulmonary and Critical Care medicine, Crandall
Ph.D. M.D. sowie am Depart. of Plastic and Reconstructive Surgery, Sherma,
MD University of Southern California U.S.C., Los Angeles
2007
USMLE Step 1
2008
PJ Marienhospital Herne: Chirurgie / Innere ,
Josef Hospital Bochum : Dermatologie
USMLE Step 2 CS
58

Untersuchung zur prognostischen Bedeutung erhöhter Blutwerte

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