St. Kießig: Non-invasive Haemoglobin

Biometrie des
Methodenvergleichs
S. T. Kießig
Ruhr-Plasma-Zentrum Bochum
E. Ulrich
Haema AG
Präanalytik der Hämoglobinbestimmung
• BÄK-RiLi hat nur Grenzwerte festgelegt
• Nicht festgelegt:
• Meßmethode
direkt: Cyanmethämoglobinmethode, Oxyhämoglobin, HB-SDS, HB-Azid, Hb
mit quarternärem Detergens, Hb in 60% Alkohol, AHD, optisch (non-invasiv)
indirekt: RBC x MCV (machen fast alle Automaten)
• Gewinnung Analysenmaterial
Ohrläppchen, Fingerbeere, Vene
• Spenderposition
sitzend, liegend, stehend …
• Alles oben genannte beeinflusst den Messwerte erheblich (zusätzlich
zu den ggf. vorhandenen subjektiven Messfehlern)
1. Vier-Felder-Tafel
• Voraussetzung
• Probenpanel mit bekannten, bestätigten Diagnosen
Beispiel: HIV
• Nur für dichotome Tests (z.B. positiv/negativ)
• Könnte also auch für die Spenderzulassung genutzt werden:
Grenzwert überschritten à ja/nein
• Inhalt
•
•
•
•
Spezifität
Sensitivität
Bei bekannter Prävalenz: positiver und negativer Vorhersagewert
Youden-Index Y=1-(Spezifität+Sensitivität) ç ist Parameter der Wahl
1. Vier-Felder-Tafel (II)
• Anwendung beim Zulassungskriterium Mindest-Hb
• Grenzwertfestlegung gestattet theoretisch dichotome Entscheidung
• Aber
6
5
4
Frequency
• Meßwerte schwanken
• Wer / was entscheidet, was richtig ist?
• Ergo: Referenztest notwendig.
(Analog zur HIV-Testbeschreibung)
• Ergo: ausreichende Anzahl von
Meßwerten unter- und oberhalb der
Schwellen notwendig
(HIV: 10.000 Negative; 5000 Positive)
3
2
1
0
12,8
12,9
13,0
13,1
Hb_RUBA
13,2
13,3
13,4
1. Vier-Felder-Tafel (III)
18
Richtig positiv
N = 283
Falsch positiv
N = 19
17
N = 382
HB_LMB [mg/dL]
16
15
14
13
12
Falsch negativ
N = 52
Richtig negativ
N = 28
11
11
12
13
14
15
HB_Ruby [mg/dL]
16
17
18
1. Vier-Felder-Tafel (IV)
• Alternative Darstellung
(sortiert nach Größe
der Meßwerte)
18
17
16
HB_LMB[mg_dL]
HB_Ruby[mg_dL]
15
14
13
600
500
400
300
200
100
0
12
1. Vier-Felder-Tafel (V)
• Hilft uns das?
• Eher nicht
• Man kann nur zählen, nichts draus lernen
• Problem:
Methode 1 schwankt (Impräzision der Methode ca. 2 – 4%)
Methode 2 auch
Referenzmethode notwendig (dreifacher statt nur doppelter Aufwand)
Wegen dieser (bekannten) Impräzision hätte die BÄK einen Graubereich festlegen
müssen
• Es gibt keine klaren Grenzen zwischen „gesund“ und „krank“
• Meßwertverteilung über den gesamten Meßbereich, insbesondere im Cut-OffBereich
•
•
•
•
• Ergo: nicht geeignet
2. Lineare Regression
• Voraussetzung
• Probenpanel
Beispiel: alle quantitativen Bestimmungen
• Aber: es darf keine Meßwertschwankungen geben (Impräzision = 0%)
• Gibt es das: eventuell bei Zählungen kleiner Mengen
• Gleichmäßige Verteilung aller Meßwerte über den gesamten Meßbereich
• Gibt es das: eher nicht bei biologischen Parametern
• Warum: Wichtung durch hohe Werte
• Korrelation zweier Meßwertwolken
• Inhalt
• Regressionsanalyse mit Korrelationskoreffizient
• Berechnung der Aufgleichsgeraden
2. Lineare Regression (II)
48
• Beispiel 1
47
46
HK_Kapp
45
44
43
42
41
40
39
36
38
40
42
HK_Ven
44
46
2. Lineare Regression (III)
48
• Wichtung? Ja, hier nur
ein Wert verändert!!
47
46
HK_Kapp
45
44
43
42
41
40
39
35
40
45
50
55
HK_Ven
60
65
70
2. Lineare Regression (IV)
50
45
• Korrelation von Wolken
40
Gruppe 1
35
30
25
20
15
• Ergo: nicht geeignet
10
5
0
10
20
30
Gruppe 2
40
50
3. Passing & Bablok
• Voraussetzungen
• Probenpanel
Beispiel: alle quantitativen Bestimmungen, aber Korrelation sollte hoch sein
• Aber: es darf Meßwertschwankungen geben (Impräzision = x%)
• Gibt es das: das ist andauernde Realität (Wer mißt, mißt Mist.)
• Gleichmäßige Verteilung aller Meßwerte über den gesamten Meßbereich
nicht notwendig
• Gibt es das: das ist andauernde Realität bei biologischen Parametern
• Inhalt
• Regressionsanalyse mit Korrelationskoeffizient
• Berechnung der Ausgleichsgeraden
48
3. Passing & Bablok (II)
47
18
16
46
14
Frequency
12
10
45
8
47
6
45
2
44
0
39
40
41
42
43
44
42
41
46
47
48
44
49
43
42
41
0
2
4
6
8
10
12
14
36
37
38
39
40
HK_Venös
43
HK_Kappîll
45
HK_Kapp
46
4
Frequency
40
Meßwerte schwanken
39
36
38
40
42
HK_Ven
44
46
47
3. Passing & Bablok (III)
46
• Parameterfrei?
m1
n1
m2
n2
m3
n3
m4
n4
m5
n5
…
mz
nz
Sortieren, Median bilden
Keine Wichtung mehr!!!
Y=m1x+n1
Y=m4x+n4
Y=m5x+n5
HK_Kapp
45
44
43
Y=m3x+n423
41
40
39
Y=m2x+n2
36
38
40
42
HK_Ven
3. Passing & Bablok (IV)
• Ausgleichsgerade (hier systematisch 20% zuviel - 3,14 mg/dL
• Absolutes Glied (mit Konfidenzintervall)
• Anstieg (mit Konfidenzintervall)
• Prüfung auf Linearität (P sollte größer als 0,05 sein)
3. Passing & Bablok (V)
18
17
• Darstellung
Optimale Winkelhalbierende
Meßpunkte
Ausgleichsgerade
Konfidenzintervall
• Was damit anfangen?
• Gerät adjustieren!!!
• D.h. an eigene Meßgegebenheiten
anpassen
• Hb-Meßgeräte messen
unterschiedlich
16
HB_LMB [mg/dL]
•
•
•
•
15
14
13
12
11
11
12
13
14
15
HB_Ruby [mg/dL]
16
17
18
3. Passing & Bablok (VI)
2,5
2,0
• Residuenplot
• Ergo:
geeignete
Methode
HB_LMB [mg/dL] - F(x)
• Suche nach
Trends
1,5
1,0
0,5
0,0
-0,5
-1,0
-1,5
-2,0
-2,5
0
100
200
Rank(x,y)
300
400
3
4. Bland-Altmann
+1.96 SD
• Was zeigt der?
• Gleichheitslinie
• Absolutes Glied:
-0,2
• Keine Trends
Anstieg ?
• Konfidenzintervall
• Ergo:
bedingt
geeignet
HB_LMB [mg/dL] - HB_Ruby [mg/dL]
2
1,9
1
0
Mean
-0,2
-1
-2
-1.96 SD
-2,4
-3
-4
12
13
14
15
16
Mean of HB_LMB [mg/dL] and HB_Ruby [mg/dL]
17
18
18
5. Andere Methoden
50
17
• Schwer interpretierbar
• Deming Regression
16
HB_LMB [mg/dL]
• Mountain Plot
Percentile
40
30
20
15
14
10
13
0
-4
0
-2
2
4
12
6
HB_LMB[mg_dL] - HB_Ruby[mg_dL]
• Berechnet wieder Ausgleichsgerade
11
11
12
13
14
15
16
17
18
HB_Ruby [mg/dL]
3
HB_LMB [mg/dL] - F(x)
2
1
0
-1
-2
-3
12
13
14
15
16
17
18
Warum welche Methode?
• Bland-Altmann
• Gibt schnellen Überblick
• Keine Anleitung zum praktischen Handeln
• Deming Regression
• Gibt schnellen Überblick
• Cave: Wichtung
• Passing & Balblok
• Gibt schnellen Überblick
• Keine Wichtung (parameterfrei)
• Anleitung zum Handeln: Geräteadjustierung gemäß Ausgleichsgerade
• Software: Excel-Add-In, MedCalc