Titelblatt, Inhaltsverzeichnis, Abkürzungsverzeichnis

Identifizierung und funktionelle Charakterisierung von Transportsystemen
für pharmakologisch aktive Substanzen an humanen Keratinozyten
Dissertation
zur Erlangung des akademischen Grades
doctor rerum naturalium (Dr. rer. nat.)
vorgelegt der
Mathematisch-Naturwissenschaftlich-Technischen Fakultät
(mathematisch-naturwissenschaftlicher Bereich)
der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
von
Frau Diplom-Pharmazeutin Franziska Grafe
geb. am: 16.08.1975
in: Halberstadt
Gutachter:
1. PD Dr. Matthias Brandsch, Martin-Luther-Universität Halle-Wittemberg
2. Prof. Dr. Reinhard Neubert, Martin-Luther-Universität Halle-Wittemberg
3. Prof. Dr. Frederick H. Leibach, Medical College of Georgia, USA
Halle (Saale), 15. März 2004
Tag der Verteidigung: 01.07.2004
urn:nbn:de:gbv:3-000007068
[http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn=nbn%3Ade%3Agbv%3A3-000007068]
INHALTSVERZEICHNIS
INHALTSVERZEICHNIS
1
Einleitung und Zielstellung......................................................................... 1
2
Die menschliche Haut................................................................................. 4
2.1 Allgemeiner Aufbau und physiologische Funktion...................................................... 4
2.2 Grundlagen der dermalen und transdermalen Wirkstoffaufnahme.............................. 7
3
Transport von Biotin................................................................................. 10
3.1 Allgemeine Aspekte zu den verwendeten Substanzen............................................... 10
3.1.1 Biotin................................................................................................................... 10
3.1.2 Pantothensäure.................................................................................................... 12
3.1.3 Liponsäure........................................................................................................... 13
3.2 Der natriumabhängige Multivitamintransporter SMVT............................................ 14
3.2.1 Charakterisierung des Transportes von Biotin.................................................... 14
3.2.2 Untersuchungen zur Substratspezifität des SMVT............................................. 19
3.3 Transport von Biotin über ein hochaffines Transportsystem..................................... 23
3.3.1 Charakterisierung der hochaffinen Biotinaufnahme........................................... 23
3.3.2 Bestimmung der Substratspezifität des hochaffinen Biotintransportes.............. 25
4
Transport von Taurin................................................................................. 26
4.1 Allgemeine Aspekte zu Taurin...................................................................................26
4.2 Charakterisierung des Taurintransportes....................................................................29
4.3 Untersuchungen zur Substratspezifität des Taurintransportes................................... 32
5
Transport von Clonidin............................................................................. 35
5.1 Allgemeine Aspekte zu Clonidin............................................................................... 35
5.2 Charakterisierung des Clonidintransportes................................................................ 36
5.3 Untersuchungen zur Substratspezifität des Clonidintransportes................................ 39
6
Transport von Cholin................................................................................ 45
6.1 Allgemeine Aspekte zu Cholin.................................................................................. 45
6.2 Charakterisierung und Spezifität des Cholintransportes............................................ 46
7
Transport weiterer Substanzen.................................................................. 51
7.1 Transport von Dipeptiden.......................................................................................... 51
7.2 Transport von Serotonin............................................................................................. 53
I
INHALTSVERZEICHNIS
8
Zusammenfassung und Ausblick.............................................................. 56
9
Literaturverzeichnis................................................................................... 59
10
Veröffentlichte Originalarbeiten
10.1 Transport of biotin in human keratinocytes
Grafe, F., Wohlrab, W., Neubert, R.H., Brandsch, M.
Journal of Investigative Dermatology 120, 428-433, 2003
10.2 Functional characterization of sodium- and chloride-dependent taurine
transport in human keratinocytes
Grafe, F., Wohlrab, W., Neubert, R.H., Brandsch, M.
European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 57, 337-341, 2004
10.3 Carrier-mediated transport of clonidine in human keratinocytes
Grafe, F., Wohlrab, W., Neubert, R., Brandsch, M.
European Journal of Pharmaceutical Sciences 21, 309-312, 2004
10.4 Functional characterization of a high-affinity choline transport system in
human keratinocytes
Hoffmann, K., Grafe, F., Wohlrab, W., Neubert, R.H., Brandsch M.
Journal of Investigative Dermatology 119, 118-121, 2002
II
ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS
ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS
ACE
ACh
BHS
Caco-2
CAT
CHT1
GABA
GLUT
Gly-Sar
GPA
HaCaT
HepG2
HT-29
IC50
JAR
Ki
Kt
MCT
MDCK
MPP+
n
NHEK
OCT
OCTN
PBMC
PEPT
pKa
S
SC
S.E.
SERT
SMVT
TAUT
TEA
TTS
v
Vmax
ZNS
Angiotensin-Konversionsenzym
Acetylcholin
Blut-Hirn-Schranke
humane Kolonkarzinomzelllinie
Transporter für kationische Aminosäuren
Cholintransporter 1
γ-Aminobuttersäure
Glucosetransporter
Glycylsarcosin
β-Guanidinopropionsäure
humane Keratinozytenzelllinie
humane Leberkarzinomzelllinie
humane Kolonkarzinomzelllinie
Konzentration eines Inhibitors, die nötig ist, um 50 % der spezifischen
Aufnahme eines Standardsubstrates zu hemmen
humane plazentale Choriokarzinomzelllinie
Inhibitorkonstante
Michaelis-Menten-Konstante (Affinitätskonstante des Transporters)
Monocarboxylattransporter
Nierenzelllinie vom Hund
Methylphenylpyridinium+
Anzahl der Parallelbestimmungen
native humane epidermale Keratinozyten
organischer Kationentransporter
organischer Kationentransporter
peripheral blood mononuclear cells (humane Lymphozyten)
Protonen-Peptid-Symporter
Säurekonstante
Substratkonzentration
Stratum corneum
Standardfehler
Serotonintransporter
natriumabhängiger Multivitamintransporter
Taurintransporter
Tetraethylammonium
Transdermales Therapeutisches System
Transportgeschwindigkeit
Maximalgeschwindigkeit des Transporters
Zentralnervensystem
III