Das erworbene von-Willebrand-Syndrom Als

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Das erworbene von-Willebrand-Syndrom
CHRISTOPH SUCKER , LABOMED GERINNUNGSZENTRUM BERLIN
Als
Begleitphänomen
bei
hämatologischen
Systemerkrankungen
(myelo-
proliferative Erkrankungen, lymphoproliferative Erkrankungen), kardiovaskulären
Erkrankungen mit hohen Scherkräften, malignen Tumoren, Hypothyreose und
Autoimmunerkrankungen wie dem systemischen Lupus erythematodes sowie
unter Applikation verschiedener Medikamente kann es zu erworbenen Veränderungen des von-Willebrand-Faktors (vWF) kommen. Die Pathogenese ist heterogen und vielschichtig; bedeutsam sind insbesondere ein vermehrter Abbau und
eine vermehrte Proteolyse des vWF, eine Adsorption des vWF und eine verminderte Synthese.
Die in der Labordiagnostik beobachteten Veränderungen können klinisch
symptomlos sein, so dass häufig eine erhebliche Diskrepanz zwischen auffälligem Laborbefund und fehlender Blutungsneigung besteht. In manchen Fällen
können jedoch betroffene Patienten eine erhebliche Blutungsneigung aufweisen.
Der Begriff des „erworbenen von-Willebrand-Syndroms“ sollte nach Auffassung
des Autors nur dann verwendet werden, wenn neben detektierbaren Funktionsstörungen des vWF auch eine relevant gesteigerte Blutungsneigung ohne alternative Erklärung vorliegt. Die Möglichkeit eines erworbenen von-WillebrandSyndroms (vWS) sollte dann differenzialdiagnostisch berücksichtigt werden,
wenn bei Patienten mit prädisponierenden Grunderkrankungen eine erworbene
Blutungsneigung beobachtet wird. Andererseits sollte bei Nachweis einer erworbenen vWS nach einer möglicherweise assoziierten Grunderkrankung gefahndet
werden.
www.vascularcare.de Originalbeitrag VC-online 2012 C. Sucker.
© SOCIO-MEDICO Verlag
Willebrand-Syndrom“
Grundlagen
Im Jahr 1926 berichtete der Internist
bezeichnete
Krankheitsbild an; als Ursache ver-
ERIK ADOLF VON WILLEBRAND über die
muteten
Blutungsneigung in einer Großfamilie
thrombozytären Defekt.
auf den Åland-Inseln, einer Insel-
Die tatsächliche Ursache des von-
gruppe am Eingang des Bottnischen
Willebrand-Syndroms
Meerbusens
Schweden
Zeit unklar. Erst in den 1970er Jah-
und Finnland. Über mehrere Genera-
ren wurde durch Entdeckung und
tionen wiesen zahlreiche weibliche
Charakterisierung
und
schen Adhäsivproteins, heute als
zwischen
männliche
Zeichen
einer
Familienmitglieder
gesteigerten
Blu-
beide
irrtümlich
blieb
eines
von-Willebrand-Faktor
einen
lange
plasmati-
(vWF)
be-
tungsneigung auf [40]. Aufgrund sei-
zeichnet, die Grundlage zum Ver-
ner klinische Beobachtungen, insbe-
ständnis der durch von Willebrand
sondere der im Gegensatz zur Hä-
beschriebenen
mophilie fehlenden Geschlechtsbin-
geschaffen.
dung und des unterschiedlichen Blu-
Faktor handelt es sich um ein aus
tungstyps
von
identischen Monomeren aufgebautes
Schleimhautblutungen, grenzte von
Protein-Multimer. Die Monomere be-
Willebrand das beschriebene Krank-
stehen aus 2.050 Aminosäuren und
heitsbild von der Hämophilie ab und
weisen Bindungsstellen für Kollagen,
bezeichnete es als „hereditäre Pseu-
Thrombozyten und Gerinnungsfaktor
dohämophilie“. Gemeinsam mit dem
VIII auf (Abb. 1).
mit
Überwiegen
Blutungserkrankung
Beim
von-Willebrand-
Leipziger Hämatologen RUDOLF JÜRGENS
stellte
VON
WILLEBRAND weitere
Untersuchungen über das später
nach dem Erstbeschreiber als „von-
Abbildung 1: Monomer des von-Willebrand-Faktors mit Bindungsstellen für Kollagen, thrombozytäre Rezeptoren für die Thrombozytenadhäsion (GP Ib-Bindungsstelle) sowie für die Thrombozytenaggregation (GP IIbIIIa-Bindungsstelle).
Die Monomere des vWF werden
der primären Hämostase entschei-
physiologischerweise
dend.
zu
großen
Makromolekülen mit einem Moleku-
Unter physiologischen Bedingungen
largewicht von 10-20 MegaDalton
initiiert der vWF bei einer Gefäßver-
multimerisiert. Die großen Multimere
letzung die Adhäsion von Thrombo-
des von-Willebrand-Faktors weisen
zyten: Durch die Gefäßverletzung
durch eine Vielzahl von Bindungs-
kommt es zu einer Endothelläsion,
stellen für Komponenten der Hämos-
was
tase eine besonders große hämo-
subendothelialen Matrix gegenüber
statische Kompetenz auf und sind
dem zirkulierenden Blut führt.
daher für die Funktion des vWF in
vWF bindet an subendotheliales Kol-
zu
einer
Exposition
der
Der
lagen und erfährt hierdurch eine
se kommt dem vWF eine wichtige
Konformationsänderung,
was eine
Funktion zu: Er stellt den Carrier für
Bindung von Thrombozyten an vWF,
Gerinnungsfaktor VIII dar, den er
vermittelt durch den thrombozytären
spezifisch über eine Faktor VIII-
Rezeptorkomplex Glykoprotein (GP)
Bindungsregion bindet. Durch die
Ib-V-IX, ermöglicht. Durch Interaktion
Bindung an vWF wird Faktor VIII
des vWF mit der Kollagenmatrix ei-
stabilisiert und vor einer vorzeitigen
nerseits und mit der Bindungsdomä-
Proteolyse durch aktiviertes Protein
ne auf dem thrombozytären Re-
C geschützt.
zeptorkomplex Glykoprotein (GP) IbV-IX
anderseits
wird
somit
die
Thrombozytenadhäsion am Ort der
Endothelläsion
schwache
initiiert.
initiale
Die
Adhäsion
noch
wird
nachfolgend durch Interaktion weiterer thrombozytärer Rezeptoren, insbesondere der Kollagenrezeptoren
GP Ia-IIa und GP VI, mit der
subendothelialen Matrix stabilisiert.
Neben seiner Bedeutung bei der
Thrombozytenadhäsion
kann
der
vWF durch Interaktion mit thrombozytären Aggregationsrezeptoren (GP
IIb-IIIa)
eine
Aggregation
von
Thrombozyten vermitteln.
Auch in der plasmatischen Hämosta-
Das nach seinem Erstbeschreiber
benannte
von-Willebrand-Syndrom
(vWS) ist durch Verminderung (Typ
1), ein großes Spektrum funktioneller
Defekte (Typ 2) oder, in seltenen
Fällen, Fehlen des vWF (Typ 3) bedingt [27]. Durch Beeinträchtigung
von
Thrombozytenadhäsion
Thrombozytenaggregation
und
sowie
Störung des Faktor VIII-Transportes
mit konsekutiv reduzierter FaktorVIII-Aktivität und gestörter Fibrinbildung kommt es bei betroffenen
Patienten zu einer vermehrten Blutungsneigung oder erhöhten Blutungsgefährdung. Unter den Blutungssymptomen dominieren muko-
insbesondere
dieser Erstbeschreibung wurde seit-
Epistaxis und Menorrhagie, außer-
her über zahlreiche Fälle von erwor-
dem treten Hautblutungen auf. Die
benem vWS berichtet, die insbeson-
Patienten
dere bei Patienten mit prädisponie-
kutane
Blutungen,
sind
zudem
gefährdet
bei
renden Grunderkrankungen auftre-
operativen und zahnärztlichen Ein-
ten. In dieser Arbeit soll ein aktueller
griffen sowie bei Traumata. Aufgrund
Überblick über dieses klinisch und
der zahlreichen verschiedenen De-
pathophysiologisch
fekte und deren unterschiedlicher
und heterogene Krankheitsbild ver-
Ausprägung ist die Blutungsneigung
mittelt werden. Hierbei wird über das
von Patienten äußerst variabel und
erworbene vWS im Rahmen der ver-
interindividuell verschieden.
schiedenen
durch
Blutungskomplikationen
Das genetisch bedingte vWS wird
heute als häufigster genetisch determinierter Gerinnungsdefekt ange-
vielschichtige
zugrundeliegenden
Krankheitsbilder berichtet und auf
Pathogenese, Diagnostik und Therapie eingegangen.
sehen. Trotz gewisser Unklarheiten
über die Häufigkeit der Erkrankung
wird
heute
davon
ausgegangen,
Das erworbene von-WillebrandSyndrom
dass ca. 0,5 bis 1% der Bevölkerung
ein vWS aufweisen; somit ist alleine
Das
erworbene
in Deutschland mit ca. 400.000 bis
pathophysiologisch
500.000 Betroffenen zu rechnen. Im
Krankheitsbild, welches durch er-
Jahr 1968 berichteten SIMONE et al.
worbene Defekte des vWF bei primär
erstmalig über ein erworbenes vWS
Gerinnungsgesunden hervorgerufen
bei einem Kind mit systemischem
wird und mit einer erworbenen Blu-
Lupus erythematodes [30]. Nach
tungsneigung einhergeht [35].
vWS
ist
ein
heterogenes
Über die Inzidenz und Prävalenz der
kungen (myeloproliferative Erkran-
Erkrankung sind heute keine guten
kungen [MPS], lymphoproliferative
Daten verfügbar. Das erworbene
Erkrankungen [LPS]), soliden Tumo-
von-Willebrand-Syndrom tritt in der
ren, kardialen Vitien und Autoim-
Regel nicht bei Gesunden auf, son-
munerkrankungen auftritt. Unter den
dern ist fast ausschließlich bei Indivi-
sonstigen Ursachen des erworbenen
duen mit einer prädisponierenden
vWS
Grunderkrankung oder einer Medika-
induzierte Formen der Erkrankung,
tion, die zu einer Beeinträchtigung
die inzwischen in Zusammenhang
der Funktion des vWF führt, assozi-
mit zahlreichen Medikamenten be-
iert. Aufgrund der Daten aus einem
schrieben wurden. Einen Überblick
eingerichteten internationalen Regis-
über die Häufigkeitsverteilung des
ter und aus der Literatur ist bekannt,
erworbenen vWS nach FEDERICI et
dass das erworbene vWS bevorzugt
al. [[11]) zeigt Abbildung 2.
dominieren
medikamentös-
bei hämatologischen Systemerkran-
Ätiologie des erworbenen von‐Willebrand‐Syndroms
Häufigkeit 60
(%)
50
40
30
20
Register
10
Literatur
0
Abbildung 2: Ätiologie des erworbenen von-Willebrand-Syndroms: Häufigkeitsverteilungen gemäß Internationalem Register (n = 186) und Literaturdaten (n = 266).
Die Pathogenese des erworbenen
Zellen und gestörte Synthese des
vWS ist heterogen und nicht zuletzt
vWF (Abb. 3). Betont werden muss,
von der zugrundliegenden Erkran-
dass bei einem einzelnen Patienten
kung abhängig. Eine entscheidende
verschiedene
Bedeutung
vermehrte
gleichzeitig vorliegen können, welche
Proteolyse des vWF, funktionelle
für die Entstehung des erworbenen
Beeinträchtigung des vWF, abnorme
vWS ursächlich sind.
haben
Pathomechanismen
Adsorption des vWF an (maligne)
Abbildung 3: Pathogenese des erworbenen vWS unter Berücksichtigung der Ätiologie.
Nachfolgend wird auf das erworbene
len Vitien, Autoimmunerkrankungen,
vWS bei verschiedenen Krankheits-
malignen Tumoren und Hypothyreo-
bildern,
se eingegangen.
insbesondere
hämatologi-
schen Systemerkrankungen, kardia-
Erworbenes
von-Willebrand-
und Polyzythämia vera (PV) betrof-
Syndrom bei hämatologischen
fen.
Systemerkrankungen
Pathophysiologisch steht das erworbene vWS bei myeloproliferativen
Erkrankungen fast immer im Zu-
Myeloproliferative Erkrankungen
Unter
dem
Oberbegriff
sammenhang mit einer ausgepräg-
der
ten Thrombozytose [12]. Da die
Erkrankungen
Thrombozytose insbesondere bei der
(MPS) werden Polyzythämia vera
essenziellen Thrombozythämie das
(PV), essenzielle Thrombozythämie
Kardinalsymptom darstellt, ist diese
(ET), Osteomyelofibrose (OMF) und
die häufigste myeloproliferative Er-
chronisch-myeloische
krankung, die mit einem erworbenen
myeloproliferativen
Leukämie
(CML) subsumiert. Diese Erkrankungen sind durch die Proliferation verschiedener Zellreihen gekennzeichnet und können ineinander übergehen [38].
vWS assoziiert ist.
Die Pathophysiologie des erworbenen vWS bei Thrombozythämie bzw.
ausgeprägter
Thrombozytose
ist
heute gut bekannt: Bereits unter
Gemäß Register- und Literaturdaten
physiologischen Bedingungen wer-
stellen myeloproliferative Erkrankun-
den die Multimere des vWF durch
gen die führende Ursache des er-
thrombozytäre Proteasen, so ge-
worbenen vWS dar, 30 bis 48% aller
nannte Calpaine, gespalten. Diese
Fälle des erworbenen vWS finden
Spaltung
sich somit in Assoziation mit der
Thrombozytenzahl vollständig kom-
Gruppe dieser Erkrankungen [11];
pensiert, so dass kein Verlust der
besonders sind hierbei Patienten mit
hochmolekularen
essenzieller Thrombozythämie (ET)
gewiesen werden kann. Bei Auftre-
wird
bei
normaler
Multimere
nach-
ten einer Thrombozytose läuft die
neigung bei erworbenem vWS weiter
Spaltung der großen Multimere des
fördern kann [38]. Daher sollte bei
vWF verstärkt ab, so dass der Abbau
einer extremen Thrombozytose mit
nicht
werden
Blutungsneigung differenzialdiagnos-
kann. Es resultiert dann ein Verlust
tisch an ein erworbenes vWS ge-
der hochmolekularen Multimere, ent-
dacht und eine entsprechende Ab-
sprechend einem erworbenen vWS
klärung
Typ 2A [19].
Nachweis eines entsprechenden De-
mehr
Patienten
kompensiert
mit
myeloproliferativen
veranlasst
fekts
ist
unter
werden;
bei
Nutzen-Risiko-
insbesondere
Abwägung über die Gabe bzw. Fort-
durch thrombotische Komplikationen
führung der Aspirinmedikation zu
gefährdet. Allerdings kann es bei
entscheiden. Bei Überwiegen einer
einer starken Thrombozytose mit
Blutungsgefährdung ist zu überle-
einer Thrombozytenzahl von über
gen, die Aspirinmedikation auszuset-
1.000.000/µl zu einer so starken
zen bzw. erst dann zu beginnen,
Spaltung des vWF kommen, dass
wenn durch eine gewisse Reduktion
die Thromboseneigung aufgrund des
der Thrombozytose das erworbene
genannten
in
vWS wieder effektiv therapiert und
umschlägt
die Blutungsneigung bzw. Blutungs-
[19]. Die Blutungsneigung der Pati-
gefährdung somit minimiert wurde
enten kann dann auch dadurch ver-
[22].
stärkt werden, dass zur Basisthera-
Entscheidende Maßnahme bei ei-
pie der myeloproliferativen Erkran-
nem erworbenen vWS mit Blutungs-
kungen auch eine Hemmung der
neigung
Thrombozytenfunktion
myeloproliferativen
Erkrankung
die
der
Erkrankungen
eine
sind
Pathomechanismus
Blutungsneigung
mit
Aspirin
durchgeführt wird, was die Blutungs-
im
Kontrolle
Rahmen
einer
ist
erhöhten
Thrombozytenzahl. Hierzu wird eine
physiologischen Mechanismus ist gut
zytoreduktive Therapie, in erster Li-
verständlich,
nie
proliferativen Erkrankungen das er-
mit
Hydroxyharnstoff
oder
Annagrelide, durchgeführt [37, 38].
dass
bei
myelo-
worbene vWS zumeist beim multiplen Myelom (Plasmozytom), der monoklonalen Gammopathie unklarer
Lymphoproliferative
Erkrankun-
gen
Signifikanz
(MGUS)
sowie
bei
lymphoplasmozytoiden Lymphomen
Lymphoproliferative
Erkrankungen
(LPS) sind durch eine abnorme
(Morbus Waldenström) beobachtet
wird [11].
klonale Proliferation von Lymphozyten gekennzeichnet. Hierzu zählen
B-Zell-
und
T-Zell-Erkrankungen,
insbesondere Lymphome und Leukämien.
Das
erworbene
Syndrom
im
von-Willebrand-
Rahmen
lympho-
Erworbenes
von-Willebrand-
Syndrom bei kardialen Vitien
proliferativer Erkrankungen ist zumeist durch eine Störung der Funktion des vWF durch Immunglobuline
bedingt, die im Rahmen der B-ZellErkrankungen häufig stark vermehrt
gebildet werden [37]. Diese Antikörper können die Funktion des vWF
stören und somit ein erworbenes
von-Willebrand-Syndrom
fen.
Aufgrund
dieses
hervorru-
Aortenklappenstenose
Aufgrund der publizierten Daten und
der Daten des internationalen Registers für das erworbene vWS ist davon auszugehen, dass ca. 10 bis
20% der Fälle des erworbenen vWS
bei kardialen Vitien auftreten [11].
patho-
Prinzipiell kann diese Form des er-
vWF von einer globulären in eine
worbenen vWS bei allen kardialen
gestreckte Konformation. Dies wie-
Vitien, welche mit erhöhten Scher-
derum bedingt die Exposition einer
kräften
vorkommen
spezifischen physiologischen Spal-
[35]. Allerdings wurde die ganz
tungsstelle in der A2-Domäne des
überwiegende Anzahl der Fälle des
vWF, was das Protein anfällig für
erworbenen vWS bei kardialen Vitien
eine proteolytische Spaltung durch
mit der Aortenklappenstenose in Zu-
die „von-Willebrand-Faktor-Cleaving-
sammenhang gebracht [34, 39].
Protease“, ADAMTS 13, macht. Die
Der pathophysiologische Mechanis-
vermehrte Spaltung des vWF führt
mus, durch den kardiale Vitien zu
zu einem Verlust bzw. einer deutli-
einem erworbenen vWS führen, ist
chen
heute gut etabliert: Nach dem allge-
statisch entscheidenden hochmole-
mein akzeptierten Konzept sind für
kularen Multimere des vWF; diese
die Entstehung des erworbenen vWS
erworbene Veränderung kann in et-
hier die erhöhten Scherkräfte ursäch-
wa einem hereditären vWS Typ 2A
lich,
Aorten-
entsprechen, bei welchem die gro-
zunehmender
ßen Multimere des vWF aufgrund
Reduktion der Klappenöffnungsflä-
eines genetischen Defektes vermin-
che auftreten und welche durch den
dert sind.
transvalvulären Druckgradienten er-
Wie wir in früheren Untersuchungen
fasst und quantifiziert werden kön-
in Übereinstimmung mit anderen Au-
nen [39]. Diese erhöhten Scherkräfte
toren zeigen konnten, findet sich ei-
führen bei der Passage des vWF
ne
durch die stenosierte Aortenklappe
Multimere des vWF bei 80 bis 90%
zu einer Konformationsänderung des
der Patienten mit hämodynamisch-
einhergehen,
welche
klappenstenose
bei
mit
der
Verminderung
Verminderung
der
der
hämo-
großen
relevanter
Aortenklappenstenose
ist auffällig, dass nur selten eine
[34, 39]. Bemerkenswert ist, dass
vermehrte Blutungsneigung im Alltag
diese
nur
besteht [34]. Auch im Rahmen ope-
durch die Multimeranalyse des vWF
rativer Eingriffe, insbesondere beim
nachweisbar sind, aber durch die
Aortenklappenersatz, weisen betrof-
Bestimmung
von-
fene Patienten nicht regelhaft eine
(Konzentrati-
vermehrte Blutungsneigung auf. So-
Veränderungen
konventioneller
Willebrand-Parameter
on,
häufig
Aktivität,
Ratio
Aktivi-
mit ist eine deutliche Diskrepanz
tät/Konzentration) zumeist nicht er-
zwischen Prävalenz der Multimer-
fasst werden [36]. Eine Verlängerung
veränderungen einerseits und Auftre-
der
Platelet
ten einer Blutungsneigung anderer-
Function Analyzer (PFA-100) findet
seits auffällig. Aus diesem Grund
sich
sind
Verschlusszeiten
bei
Patienten
im
mit
Aorten-
bei
Patienten
klappenstenose häufig und kann in
klappenstenose
einer entsprechenden Konstellation
induzierten
auf
Multimere
eine
Alteration
der
von-
und
mit
Aorten-
Scherkraft-
Veränderungen
des
der
von-Willebrand-
Willebrand-Faktor-Multimere hinwei-
Faktors zur Prophylaxe oder Thera-
sen [36].
pie von Blutungen zumeist keine
Bei der hohen Prävalenz der be-
spezifischen therapeutischen Maß-
schriebenen Multimerveränderungen
nahmen erforderlich.
des vWF bei hämodynamisch rele-
Bei entsprechendem bekanntem De-
vanter Aortenklappenstenose stellt
fekt
sich die Frage, inwieweit dieser er-
(perioperativen)
worbene Scherkraft-induzierte Defekt
scheint nach Auffassung des Autors
zu einer gesteigerten Blutungsnei-
bei Fehlen von Kontraindikationen
gung führt. Bei betroffenen Patienten
eine Applikation von Desmopressin
und
Auftreten
einer
Blutungsneigung
und/oder
vWF-haltigen
Faktoren-
eines erworbenen vWS auf; bei Feh-
konzentraten vertretbar, um zu ver-
len einer Blutungsneigung wurde
suchen, durch endogene Freisetzung
diesen
bzw. zuvor funktionell intakten vWS
keine klinische Relevanz beigemes-
den
Gerin-
sen [2]. Interessant ist auch die Be-
nungsdefekt zu kompensieren. Aller-
obachtung, dass bei Patienten nach
dings ist dieses Vorgehen bisher
Klappenersatz – insbesondere bei
nicht durch größere Studien abgesi-
paravalvulärem Leck – ein erworbe-
chert und bedarf einer weiteren Klä-
nes vWS auftreten kann [24]; dieser
rung.
Defekt sollte bedacht werden, wenn
Scherkraft-induzierten
Laborbefunden
allerdings
bei betroffenen Patienten unter Antikoagulation
Sonstige kardiale Vitien
tungsneigung
eine
vermehrte
ohne
Blu-
befriedigende
Da das erworbene von-Willebrand-
alternative Erklärung auftritt. Auch
Syndrom bei kardialen Vitien durch
nach Implantation von Kunstherzen
die erhöhten Scherkräfte hervorgeru-
und kardialen „Assist-Devices“ wurde
fen wird, kommt dieser erworbene
über
Gerinnungsdefekt nicht nur bei der
Multimere des vWF berichtet, wobei
Aortenklappenstenose vor. So wurde
sich der Defekt nach Explantation
auch
kardialen
wieder zurückgebildete [16]. In einer
Vitien mit erhöhten Scherkräften wie
kürzlich publizierten Studie zeigte
offenem Ductus arteriosus Botalli
sich,
[25] und anderen kongenitalen kar-
vWF/Faktor VIII-haltigen Faktoren-
dialen Defekten [14] über ein erwor-
konzentraten die Blutungsneigung
benes vWS berichtet. Bei einer Un-
der Patienten mit „Assist-Devices“
tersuchung von 49 Kindern mit kar-
deutlich reduzierte und diese Thera-
dialen Vitien wiesen 12% Kriterien
pie bei Auftreten einer Blutungsnei-
bei
kongenitalen
einen
dass
Verlust
eine
der
Gabe
großen
von
gung bei solchen Patienten unter
Erworbenes
Berücksichtigen möglicher thrombo-
Syndrom bei soliden Tumoren
tischer
Komplikationen
eingesetzt
werden kann [5].
von-Willebrand-
In seltenen Fällen wurde auch bei
soliden Tumoren über das Auftreten
eines erworbenen vWS berichtet.
Zusammenfassend ist heute gesi-
Aus der Literatur und den verfügba-
chert, dass bei vielen Patienten mit
ren Registerdaten geht hervor, dass
angeborenen oder erworbenen kar-
etwa 5% der Fälle des erworbenen
dialen Defekten mit erhöhten Scher-
vWS bei Patienten mit soliden Tumo-
kräften ein Verlust der hochmoleku-
ren beobachtet werden [11].
laren Multimere des plasmatischen
In der Literatur finden sich insbeson-
vWF resultieren kann. Eine Blu-
dere zahlreiche Berichte über das
tungsneigung betroffener Patienten
Tumor-assoziierte erworbene vWS
wird nicht regelhaft beobachtet, al-
bei Patienten mit Nephroblastom
lerdings sollte ein erworbenes vWS
bzw. Wilms-Tumor [23, 28]; eine
differenzialdiagnostisch
berücksich-
kausale Assoziation wird dadurch
tigt werden, wenn bei solchen Pati-
belegt, dass es nach erfolgreicher
enten eine Blutungsneigung ohne
Tumortherapie zu einer Rückbildung
befriedigende alternative Erklärung
des Gerinnungsdefekts kommt [28].
auftritt. In manchen Fällen kann bei
In einer größeren Serie von 50 Pati-
symptomatischen Patienten die Blu-
enten mit Wilms-Tumor wurde ein
tungsneigung durch Gabe vWF/Fak-
erworbenes vWS bei 8% der Betrof-
tor-VIII-haltiger Faktorenkonzentrate
fenen nachgewiesen [4]. Wenngleich
reduziert und das Blutungsrisiko im
die Blutungsneigung bei den Patien-
Rahmen von Eingriffen minimiert
ten zumeist gering ist, wurde in Ein-
werden.
zelfällen eine schwere Blutungsnei-
gung beschrieben, welche eine in-
Erworbenes
tensive Therapie erforderte [3]. Somit
Syndrom bei Hypothyreose
sollte bei Patienten mit Wilms-Tumor
und unerklärlicher Blutungsneigung
differenzialdiagnostisch an das Vorliegen
eines erworbenen vWS ge-
dacht werden. Bei schweren Blutungen wäre ein Therapieversuch durch
Desmopressin, welches zu einer
Freisetzung endogenen vWF führt,
oder eine Substitution von vWF bei
Nachweis eines erworbenen vWS zu
überlegen.
Auch bei anderen Tumoren, wie etwa MALT-Lymphom ([26] und Osteosarkom [1] wurde über ein erworbenes vWS berichtet. Pathogenese,
von-Willebrand-
Es wird angenommen, dass ca. 2 bis
5% der Patienten mit einer Hypothyreose eine Verminderung des vonWillebrand-Faktors im Sinne eines
milden erworbenen von-WillebrandSyndroms Typ 1 aufweisen. Als Ursache wird eine verminderte Synthese des von-Willebrand-Faktors im
Rahmen der Hypothyreose angenommen [13]. Durch Substitution
einer Hypothyreose mit L-Thyroxin
kann eine Normalisierung der vonWillebrand-Parameter und somit eine
Rückmeldung des erworbenen vWS
erreicht werden [6, 9].
Epidemiologie und klinische Relevanz sind derzeit nicht bekannt. Als
Die klinische Relevanz der vermin-
Konsequenz sollte auch bei erwor-
derten Synthese des vWF bei Hypo-
bener Blutungsneigung im Rahmen
thyreose ist umstritten. Während sich
maligner Tumoren ohne alternative
in einer Studie lediglich eine geringe
Erklärung differenzialdiagnostisch an
und klinisch irrelevante Reduktion
ein mögliches erworbenes vWS ge-
der Konzentration des vWF zeigte
dacht und eine entsprechende Ab-
[17], fanden andere Autoren bei be-
klärung herbeigeführt werden.
troffenen Patienten eine ausgeprägte
und klinisch relevante Reduktion des
vWF und nahmen diesen Defekt als
auf Gabe von Desmopressin be-
Hauptursache der vermehrten Blu-
schrieben; zudem können zur The-
tungsneigung
rapie
bei
Patienten
mit
mukokutaner
Blutungen
Hypothyreose an [18].
Antifibrinolytika eingesetzt werden.
Eine abschließende Bewertung der
Die effektive Substitution einer Hypo-
Relevanz des verminderten vWF bei
thyreose führt bei betroffenen Patien-
Hypothyreose in Hinblick auf die Blu-
ten zur Normalisierung der vWF-
tungsneigung ist derzeit aufgrund
Parameter und zur Rückbildung der
widersprüchlicher Publikationen nicht
Blutungssymptome und stellt somit
möglich. Eine Blutungsneigung bei
die Therapie der Wahl dar [20].
Hypothyreose ist insgesamt selten.
Bei Auftreten von Blutungssymptomen bei Patienten mit manifester
Hypothyreose sollte differenzialdiagnostisch an ein erworbenes vWS
Erworbenes
Syndrom
von-Willebrand-
bei
Autoimmuner-
krankungen
gedacht und eine entsprechende
Über das erworbene von-Willebrand-
Diagnostik initiiert werden. Anderer-
Syndrom wurde erstmals durch SI-
seits sollte bei Patienten mit leichter
MONE
Verminderung der von-Willebrand-
Kind
Parameter
differenzialdiagnostisch
erythematodes (SLE) berichtet [30].
an das Vorliegen einer Hypothyreose
Seither finden sich in der Literatur
gedacht werden [6].
wiederholte Berichte über das er-
Hinsichtlich der Therapie des erworbenen vWS im Rahmen der Hypo-
et al. im Jahre 1968 bei einem
mit
systemischen
Lupus
worbene vWS bei SLE und anderen
Autoimmunerkrankungen.
thyreose wurde ein gutes Anspre-
Als Ursache erwiesen sich Autoanti-
chen mit Anstieg der vWF-Parameter
körper, die gegen den Komplex aus
vWF und Faktor VIII gerichtet sind
Medikamentös-induziertes
und über eine beschleunigte Elimina-
worbenes von-Willebrand-Syn-
tion zu einer Verminderung von vWF
drom
er-
und Faktor VIII führen. Betroffene
Patienten weisen eine Verlängerung
der
aPTT,
eine
Ristocetin-induzierte
verminderte
Plättchen-
aggregation (RIPA) sowie eine Verminderung der großen Multimere des
vWF in der Multimeranalyse auf. Bei
Blutungsneigung ist eine Therapie
durch Applikation monoklonaler Immunglobuline (i.v.IG) zu erwägen,
die durch Blockade des retikuloendothelialen Systems (RES) die Elimination des vWF reduzieren; das Ansprechen der Blutungsneigung auf
die Gabe von Desmopressin oder
Faktorenkonzentraten wird hingegen
als zumeist schlecht beschrieben.
Durch eine adäquate immunsuppressive Therapie der Autoimmunerkrankung kann mit bestenfalls mit
einer Rückbildung des erworbenen
vWS gerechnet werden [20].
Erworbene Veränderungen des vonWillebrand-Faktors wurden in Zusammenhang mit der Applikation
verschiedener Pharmaka beschrieben. Am bekanntesten sind Alterationen der von-Willebrand-Parameter
durch eine Applikation des Plasmaexapanders
Hydroxyäthylstärke
(HAES), die durch eine Präzipitation
des von-Willebrand-Faktors hervorgerufen werden. Durch die Applikation von HAES kommt es zu einem
signifikanten Abfall der Konzentration
und Aktivität des vWF, begleitet von
einer Verlängerung der Verschlusszeiten von Epinephrin/Kollagen- und
ADP/Kollagen-Kartuschen
telet
im
Pla-
Function Analyzer (PFA) als
Ausdruck einer relevanten Beeinträchtigung der primären Hämostase
[7].
Des Weiteren finden sich auch unter
Therapie mit dem Antiepileptikum
Valproinsäure neben anderen Ver-
Begründung für die Blutungsneigung
änderungen wie Hypofibrinogenämie
bei einigen therapierten Kindern dar-
und Thrombozytopenie auch gehäuft
stellen [8].
Berichte über das Auftreten eines
Zu zahlreichen anderen Medikamen-
erworbenen vWS. SERDAROGLU et al.
ten, wie etwa Cephalosporinen [15],
[29]
untersuchten
Veränderungen
von Gerinnungsparametern bei 29
Kindern
mit
Epilepsie,
die
Valproinsäure über einen Zeitraum
von mindestens sechs Monaten erhielten; bei 20,7 % der Betroffenen
wurde eine Verminderung der Aktivität des vWF nachgewiesen [29].
existieren Einzelfallberichte die Veränderungen der vWF-Parameter beschreiben; die Pathogenese dieser
Veränderungen ist größtenteils unbekannt. Die klinische Relevanz ist
wahrscheinlich gering, zumal Blutungskomplikationen
bei
entspre-
chend therapierten Patienten nur
Hingegen fanden sich in einer ande-
selten vorkommen und dann zumeist
ren Untersuchung unter Therapie mit
nur mild ausgeprägt sind.
Valproinsäure zwar signifikante Verminderungen von Fibrinogen und
Thrombozytenzahlen, allerdings keine Veränderungen im Sinne eines
erworbenen vWS. Aufgrund der geringen bis fehlenden Blutungsneigung kamen die Autoren kamen zu
dem Schluss, dass die leichten beobachteten Veränderungen des vonWillebrand-Faktors unter Medikation
mit Valproinsäure keine hinreichende
Fazit zur Diagnostik und Thera-
Die Therapie des erworbenen vWS
pie
Zur Diagnostik des erworbenen vWS
sind eine Bestimmung von Konzentration
und
Aktivität
des
von-
Willebrand-Faktors erforderlich. Eine
relevante Einschränkung der Funktion des vWF spiegelt sich häufig in
einer Verlängerung der Verschlusszeiten im Platelet Function Analyzer
(PFA) wider. Der beim erworbenen
vWS häufig nachweisbare Verlust
bzw. die Reduktion der hochmolekularen Multimere lässt sich meist nur
durch
rung einer Multimeranalyse [35, 37].
elektrophoretische
Auftren-
nung in der sogenannten Multimeranalyse nachweisen. Dieser Defekt
entgeht somit häufig der konventionellen Diagnostik, da Konzentration
und Aktivität des vWF sowie Relation
von Aktivität zu Konzentration unauffällig sein.
ist von der Ätiologie der Erkrankung
abhängig. Die effektive kausale Therapie der zugrundeliegenden Erkrankung stellt die Therapie der Wahl
dar, etwa die Therapie einer hämatologischen
Systemerkrankung,
die
Resektion eines Tumors, die Substitution einer Hypothyreose und die
immunsuppressive
Therapie
Autoimmunerkrankung.
einer
Zur Sym-
ptomkontrolle, also zur Prophylaxe
oder Therapie von Blutungen, kann
versucht werden, eine Freisetzung
von
vWF
durch
Gabe
von
Desmopressin zu induzieren oder
eine Substitution mit vWF-haltigen
Faktorenkonzentraten versucht werden; in vielen Fällen ist allerdings mit
einem verringerten Ansprechen zu
rechnen, da auch der freigesetzte
oder zugeführte vWF durch Abbau,
Daher empfiehlt sich bei unauffälliger
Proteolyse oder Adsorption rasch
Routinediagnostik bei prädisponier-
aus der Zirkulation eliminiert wird.
ten Individuen mit auffälliger Blu-
Daher werden in vielen Fällen im-
tungsanamnese ggf. die Durchfüh-
munsuppressive Maßnahmen oder
ren. Insgesamt ist die Therapie des
Blockades des retikuloendothelialen
erworbenen
Systems (RES) durch intravenöse
droms heute unzureichend standar-
Applikation
disiert, hier sind noch erhebliche An-
von
Immunglobulinen
(i.v.IG) erforderlich, um Blutungen zu
von-Willebrand-Syn-
strengungen erforderlich [37]. verhindern oder adäquat zu therapie-
Literatur 1 Agrawal AK, Golden C, Matsunaga A. Acquired von Willebrand disease in an osteosarcoma patient. J Pediatr Hematol Oncol 2011; 33: 622‐3. 2 Arslan MT, Ozyurek R, Kavakli K, Levent E, Ulger Z, Gurses D, Akyol B, Atay Y. Fre‐
quency of acquired von Willeband´s disease in children with congenital heart disease. Acta Cardiol 2007; 62: 403‐8. 3 Baxter PA, Nuchtern JG, Guillerman RP, Mahoney DH, Teruya J, Chintagumpala M, Yee DL. Acquired von Willebrand syndrome and Wilms tumor: not always benign. Pediatr Blood Cancer 2009; 52:392‐4. 4 Coppes MJ, Zandvoort SW, Sparling CR, Poon AO, Weitzman S, Blanchette VS. Acquired von Willebrand disease in Wilms' tumor patients. J Clin Oncol 1992; 10: 422‐7. 5 Cushing M, Kawaguchi K, Friedman KD, Mark T. Factor VIII/von Willebrand factor concentrate therapy for ventricular assist device‐associated acquired von Willebrand disease. Transfusion 2012, published online. 6 Dalton RG, Dewar MS, Savidge GF, Kernoff PB, Matthews KB, Greaves M, Preston FE. Hypothyroidism as a cause of acquired von Willebrand's disease. Lancet 1987; 1: 1007‐9. 7 de Jonge E, Levi M, Büller HR, Berends F, Kesecioglu J. Decreased circulating lev‐
els of von Willebrand factor after intravenous administration of a rapidly degradable hydroxyethyl starch (HES 200/0.5/6) in healthy human subjects. Intensive Care Med 2001; 27: 1825‐9. www.vascularcare.de Originalbeitrag VC-online 2012 C. Sucker.
8 Eberl W, Budde U, Bentele K, Christen HJ, Knapp R, Mey A, Schneppenheim R. Acquired von Willebrand syndrome as side effect of valproic acid therapy in children is rare. Haemostaseologie 2009; 29: 137‐42. 9 Erfurth EM, Ericsson UB, Egervall K, Lethagen SR. Effect of acute desmopressin and of long‐term thyroxine replacement on haemostasis in hypothyroidism. Clin Endo‐
crinol (Oxf) 1995;42: 373‐8. 10 Federici AB, Rand JH, Bucciarelli P, Budde U, van Genderen PJ, Mohri H, Meyer D, Rodeghiero F, Sadler JE, Subcommittee on von Willebrand Factor. Acquired von Wille‐
brand syndrome: data from an international registry. Thromb Haemost 2000; 84: 345‐9. 11 Federici AB, Rand JH, Mannucci PM. Acquired von Willebrand syndrome: an im‐
portant bleeding complication to be considered in patients with lymphoproliferative and myeloproliferative disorders. Hematol J 2001; 2: 358‐62. 12 Federici AB. Acquired von Willebrand syndrome: an underdiagnosed and misdi‐
agnosed bleeding complication in patients with lymproproliferative and myeloproliferative disorders. Semin Hematol 2006; 43: 48‐58. 13 Federici AB. Acquired von Willebrand syndrome associated with hypothyroidism: a mild bleeding disorder to be further investigated. Semin Thromb Hemost 2011; 37: 35‐
40. 14 Gill JC, Wilson AD, Endres‐Brooks J, Montgomery RR. Loss of the largest von Wil‐
lebrand factor multimers from the plasma of patients with congenital cardiac defects. Blood 1986; 67: 758‐61. www.vascularcare.de Originalbeitrag VC-online 2012 C. Sucker.
15 Haj MA, Murch N, Bowen DJ, Sati HI, Beddal A, Benton A, Collins P. Cefotaxime as the potential cause of transient acquired von Willebrand syndrome. Eur J Haematol 2006; 76: 440‐3. 16 Heilmann C, Geisen U, Beyersdorf F, Nakamura L, Benk C, Berchthold‐Herz M, Trummer G, Schlensak C, Zieger B. Thromb Haemost 2010; 103: 962‐7. 17 Homoncik M, Gessl A, Ferlitsch A, Jilma B, Vierhapper H. Altered platelet plug formation in hyperthyroidism and hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 3006‐12. 18 Manfredi E, van Zaane B, Gerdes VE, Brandjes DP, Squizzato A. Hypothyroidism and acquired von Willebrand's syndrome: a systematic review. Haemophilia 2008; 14: 423‐33. 19 Michiels JJ. Acquired von Willebrand disease due to increasing platelet count can readily explain the paradox of thrombosis and bleeding in thrombocythemia. Clin Appl Thromb Hemost 1999; 5: 147‐51. 20 Michiels JJ, Schroyens W, Berneman Z, van der Planken M. Acquired von Willebrand syndrome type 1 in hypothyroidism: reversal after treatment with thyroxine. Clin Appl Thromb Hemost 2001; 7:113‐5. 21 Michiels JJ, Schroyens W, van der Planken M, Berneman Z. Acquired von Wille‐
brand syndrome in systemic lupus erythematodes. Clin Appl Thromb Hemost. 2001 Apr;7(2):106‐12. 22 Michiels JJ. The use of aspirin and clinical implications in essential thrombo‐
cythemia. Semin Thromb Hemost 2006; 32: 646‐8. www.vascularcare.de Originalbeitrag VC-online 2012 C. Sucker.
23 Noronha PA, Hruby MA, Maurer HS. Acquired von Willebrand disease in a pa‐
tient with Wilms tumor. J Pediatr 1979; 95: 997‐9. 24 Perez‐Rodriguez A, Pinto JC, Loures E, Rodriguez‐Trillo A, Cuenca JJ, Batlle J, Lo‐
pez‐Fernandez FF. Acquired von Willebrand syndrome and mitral valve prosthesis leaka‐
ge. A pilot study. Eur J Haematol 2011; 87: 448‐56. 25 Rauch R, Budde U, Koch A, Girisch M, Hofbeck M. Acquired von Willebrand syn‐
drome in children with patent ductus arteriosus. Heart 2002; 88: 87‐8. 26 Rabaud C, May T, Canton P. Acquired Willebrand's syndrome in a patient with gastric MALT lymphoma. Presse Med 1997; 26):769. 27 Sadler JE. A revised classification of von Willebrand disease. For the Subcommit‐
tee on von Willebrand factor of the scientific and standardization committee of the in‐
ternational society on Thrombosis and Haemostasis. Thromb Haemost 1994; 71: 520‐5. 28 Scott JP, Montgomery RR, Tubergen DG, Hays T. Acquired von Willebrand's disease in association with Wilm's tumor: regression following treatment. Blood 1981; 58: 665‐9. 29 Serdaroglu G, Tütüncüoglu S, Kavakli K, Tekgül H. Coagulation abnormalities and acquired von Willebrand's disease type 1 in children receiving valproic acid. J Child Neurol; 2002: 17: 41‐3. 30 Simone JV, Cornet JA, Abildgaard CF. Acquires von Willebrand’s syndrome in sys‐
temic lupus erythematosus. Blood 1968; 31: 806‐12. 34 Sucker C, Feindt P, Scharf RE. Aortic stenosis, von Willebrand factor, and bleed‐
ing. N Engl J Med 2003; 349: 343‐9. www.vascularcare.de Originalbeitrag VC-online 2012 C. Sucker.
35 Sucker C, Stockschläder M, Zotz RB, Scharf RE. Acquired von Willebrand syndro‐
me. Dtsch Med Wochenschr 2004; 129: 1581‐5. 36 Sucker C, Feindt P, Zotz RB, Stockschlaeder M, Scharf RE. Functional von Willebrand factor assays are not predictive for the absence of highest‐molecular weight von Willebrand factor multimers in patients with aortic‐valve stenosis. Thromb Haemost 2005; 94: 465‐6. 37 Sucker C, Michiels JJ, Zotz RB. Causes, etiology and diagnosis of acquired von Willebrand disease: a prospective diagnostic workup to establish the most effective therapeutic strategies. Acta Haematol 2009; 121: 177‐82. 38 Tefferi A, Vainchenker W. Myeloproliferative neoplasms: molecular pathophysi‐
ology, essential clinical understanding, and treatment strategies. J Clin Oncol 2011; 29: 573‐82. 39 Vincentelli A, Susen S, Le Tourneau T, Six I, Fabre O, Juthier F, Bauters A, Decoene C, Goudemand J, Prat A, Jude B. Acquired von Willebrand syndrome in aortic stenosis. N Engl J Med 2003; 349: 343‐9. 40 von Willebrand EA. Hereditär pseudohemofili. Fin Läkaresällsk Handl 1926; 68: 87–11
Wir danken dem Autor!
Korrespondenzadresse:
Priv.-Doz. Dr. med. habil. Christoph Sucker
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Tauentzienstrasse 7 b/c
10789 Berlin
E-Mail: [email protected]

Das erworbene von-Willebrand-Syndrom Als

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