Epiflex® in der Sofortrekonstruktion mit einem Implantat nach

Epiflex
Beobachtungsplan
Version V1.1
13.10.2014
Epiflex® in der Sofortrekonstruktion mit einem Implantat nach
Entfernung des Brustdrüsenkörpers – eine NOGGO-AWOGynAnwendungsbeobachtung
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DIZG Deutsches Institut für Zell- und Gewebeersatz gemeinnützige Gesellschaft mbH
Unterstützt von der Berliner Krebsgesellschaft
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Inhaltsverzeichnis
Unterschriften ................................................................................................................ 4
1
2
Abkürzungsverzeichnis .................................................................................................. 5
3
Zusammenfassung / Synopse ....................................................................................... 6
4
Einführung und Begründung .......................................................................................... 9
5
Ziele der Anwendungsbeobachtung..............................................................................11
5.1
Primäres Ziel.........................................................................................................11
5.2
Sekundäre und weitere Ziele.................................................................................11
6
Organisationsstruktur....................................................................................................11
6.1
Data Monitoring Committee...................................................................................12
6.2
Prüfer und Prüfzentren..........................................................................................12
7
Studienbeschreibung ....................................................................................................13
7.1
Studiendesign .......................................................................................................13
7.2
Patientenzahl ........................................................................................................13
7.3
Zeitplan .................................................................................................................13
8
Patientenpopulation ......................................................................................................13
9
Arzneimittel...................................................................................................................14
9.1
Beschreibung des Arzneimittels ............................................................................14
9.2
Verzeichnis der Neben- und Wechselwirkungen ...................................................15
9.3
Vorangegangene Therapie und Begleittherapie ....................................................15
9.4
Angewendete Behandlungen ................................................................................15
10
Ablauf .......................................................................................................................16
10.1 Beobachtungsparameter.......................................................................................16
10.2 Beobachtungsparameter zur Eingangsuntersuchung ............................................18
10.3 Beobachtungsparameter bei der Operation...........................................................18
10.4 Beobachtungsparameter bei Folgeuntersuchungen ..............................................18
10.5 Beobachtungsende ...............................................................................................19
10.6 Weiterbehandlung nach Ende der Beobachtungsstudie ........................................19
11
Sicherstellung der Datenqualität ...............................................................................19
11.1 Monitoring .............................................................................................................19
11.2 Dokumentation......................................................................................................19
11.2.1
Erhebungsbogen...........................................................................................20
11.3 Dateneingabe und Datenmanagement..................................................................20
11.4 Archivierung..........................................................................................................21
12
Ethische und regulatorische Aspekte ........................................................................21
12.1 Beratung durch Ethikkommission..........................................................................21
12.2 Behördenmeldungen, Genehmigungen und Registrierung....................................21
12.3 Aufklärung und Einwilligung der Prüfungsteilnehmer.............................................21
12.4 Datenschutz..........................................................................................................22
13
Statistische Methoden und Ermittlung der Fallzahl....................................................22
13.1 Fallzahlplanung.....................................................................................................22
13.1.1
Beschreibung des Patientenkollektivs ...........................................................22
13.1.2
Primäre Zielvariable ......................................................................................22
13.1.3
Sekundäre Zielvariablen................................................................................22
13.1.4
Zwischenauswertung.....................................................................................23
13.2 Auswertung...........................................................................................................23
14
Sicherheit..................................................................................................................23
14.1 Definitionen für unerwünschte Ereignisse und Nebenwirkungen ...........................23
14.1.1
Unerwünschtes Ereignis................................................................................23
14.1.2
Schwerwiegendes
unerwünschtes
Ereignis
oder
schwerwiegende
Nebenwirkung...............................................................................................................23
14.1.3
Unerwartete Nebenwirkung ...........................................................................24
14.1.4
Verdachtsfall einer schwerwiegenden unerwarteten Nebenwirkung ..............24
14.2 Dokumentation und Nachverfolgung unerwünschter Ereignisse............................24
14.2.1
Dokumentation von unerwünschten Ereignissen und Nebenwirkungen.........24
14.2.2
Zusammenhang des unerwünschten Ereignisses mit dem Prüfpräparat .......25
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14.3 Meldung von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen und Änderung des
Nutzen-Risiko-Verhältnisses.............................................................................................25
14.3.1
Meldung des Prüfers an den Sponsor ...........................................................26
14.3.2
Zweitbegutachtung durch den Sponsor .........................................................26
14.3.3
Meldung an Ethikkommission und zuständige Bundesoberbehörde ..............26
14.3.4
Überprüfung und Meldung von Änderungen des Nutzen-Risiko-Verhältnisses
27
14.3.5
Information des Data Monitoring Committee..................................................27
14.3.6
Information der Prüfer ...................................................................................27
14.3.7
Information des Zulassungsinhabers .............................................................27
15
Verwendung der Daten und Publikation ....................................................................28
15.1 Berichte.................................................................................................................28
15.1.1
Zwischenberichte ..........................................................................................28
15.1.2
Abschlussbericht ...........................................................................................28
15.2 Publikation ............................................................................................................28
16
Änderungen des Beobachtungsplans .......................................................................28
17
Literatur ....................................................................................................................29
18
Anhänge ...................................................................................................................30
18.1 Teilnehmende Zentren ..........................................................................................30
18.2 Protocol Agreement Form .....................................................................................31
18.3 Data Monitoring Committee...................................................................................32
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Abkürzungsverzeichnis
Abkürzung
Bedeutung
ADM
Azelluläre dermale Matrix
AE
Unerwünschtes Ereignis (Adverse Event)
AGO
Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie
AMG
Arzneimittelgesetz
AWOgyn e.V.
Arbeitsgemeinschaft für ästhetische, plastische und wiederherstellende Operationsverfahren in der Gynäkologie e.V.
ADR
Adverse Drug Reaction
BfArM
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (Federal Institute
for Drugs and Medical Devices)
BMI
Body-Mass-Index
CMV
Cytomegalievirus
CRF
Erhebungsbögen (Case Report Form)
DMC
Data Monitoring Committee
DCIS
Duktales Carcinom in situ
DIZG
Deutsches Institut für Zell- und Gewebeersatz gemeinnützige GmbH
FPFV
First patient first visit
FSA
Freiwillige Selbstkontrolle für die Arzneimittelindustrie
HIV
human immunodeficiency virus
HTLV
humaner T-lymphotrope Virus
ICH-GCP
Internationale Konference der Harmonisierung – Gute klinische
Praxis
KKS
Koordinationszentrum für Klinische Studien
LKP
Leiter der klinischen Prüfung (Principal Coordinating Investigator)
LPLV
Last patient last visit
MAK
Mamillen-Areola-Komplex
NAT
Nucleinsäure- Amplifikations-Technik
NIS
Nicht-interventionelle Studie
NOGGO e.V.
Nord-Ostdeutsche Gesellschaft für Gynäkologische Onkologie
PEI
Paul-Ehrlich-Institut
SAE
Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (Serious Adverse Event)
SDV
Source Data Verification
SME
Salvage-Mastektomie
SSME
Skin-sparing Mastektomie
SUSAR
Verdachtsfall einer schwerwiegenden unerwarteten Nebenwirkung
(Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction)
TNM
TNM-Klassifikation (Tumour, Nodes, Metastasis)
UAW
Unerwünschte Arzneimittelwirkung
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Zusammenfassung / Synopse
Titel
der
Prüfung
klinischen Epiflex in der Sofortrekonstruktion mit einem Implantat nach
Entfernung des Brustdrüsenkörpers – eine NOGGOAWOGyn-Anwendungsbeobachtung
Version und Datum
Ärztlicher
Leiter
Beobachtungsstudie
V1.1 / 13.10.2014
der
Sponsor
NOGGO e.V.
c/o Charité Universitätsmedizin Berlin
Campus Virchow Klinikum
Klinik für Frauenheilkunde
Augustenburger Platz 1
133153 Berlin
Indikation
Mammakarzinom
Hintergrund und Rationale
Der Anteil an haut- und MAK-sparenden Mastektomien
(SSME) und prophylaktischen SSME an den Brustoperationen
in Deutschland nimmt zu. Zur Rekonstruktion werden
hauptsächlich Implantate eingesetzt. Dazu ist die
Unterstützung mit Netzen (synthetisch oder biologisch) oder
azellulärer dermaler Matrix (ADM) notwendig. Verschiedene
Produkte werden dazu angeboten, dennoch ist wenig dazu
publiziert. Die meisten Daten gibt es zum Alloderm®, das in
Deutschland allerdings nicht bezogen werden kann. Ähnlich
dem Alloderm, allerdings steril und in Deutschland als
Arzneimittel zugelassen, ist Epiflex®. Für einen breiten
Einsatz in der Sofortrekonstruktion ist es wichtig,
wissenschaftlich Daten zu erheben und diese zu publizieren.
Zur Art der Revisionsoperation nach Kapselfibrose gibt es
verschiedene Meinungen. Eine mögliche Form der Operation
ist die Entfernung von Implantat und Kapsel und der Ersatz mit
einem erneuten Implantat und ADM.
Studiendesign
Nicht-interventionelle,
Beobachtungsstudie
Anzahl der Patientinnen
Gruppe A: 150 (Sofortrekonstruktion)
Gruppe B: 150 (nach Kapselfibrose)
Insgesamt:300
Auswahl der Patientinnen:
Gruppe A: Alle Frauen, die geeignet sind, eine SSME und eine
Sofortrekonstruktion mit einem Implantat und ADM zu erhalten
unabhängig vom BMI, Nikotinkonsum, Alter, vorangegangener
und folgender Therapie.
Gruppe B: Patientin mit geplanter Revisionsoperation wegen
einer Kapselfibrose
Einverständniserklärung der Patientin
multizentrische,
nationale
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Beobachtungszeitraum
Der geplante Beobachtungszeitraum pro Patientin entspricht
12 Monate. Die Beobachtungsintervalle sind wie folgt
festgelegt: unmittelbar nach der Operation, nach 1 Woche, 1
Monat, 3 Monaten, 6 Monaten und 12 Monaten.
FPFV: 10/2014
LPLV: 04/2017
Auswerteparameter
Für Gruppe A und B:
1. Rate an major complications (loss of implant)
2. Seromrate
3. Infektionsrate
4. Rate an Rash (Hautrötung postoperativ über dem Netz)
5. Patientenzufriedenheit (Scala 1-6) und Patientenfragebogen
EORTC QLQ BR23
6. Zufriedenheit des Operateurs
(dazu objektive ärztliche Beurteilung des operativen
Ergebnisses mit Fotos in 2 Ebenen und standardisierte
Beurteilung durch unabhängige Gutachter).
7. Kapselfibroserate
8. Prädiktive Faktoren für Komplikationen
Statistische Methoden / Die Studie wird aufgrund ihres explorativen Typs deskriptiv mit
Fallzahlplanung
Hilfe der üblichen statistischen Kenngrößen wie z.B.
Mittelwerte,
Standardabweichungen
etc.
ausgewertet.
Weiterhin werden für alle relevanten Kenngrößen
Konfidenzintervalle errechnet. Bei der ermittelten Fallzahl
wurde ein t-Test zum Vergleich von unabhängigen
Mittelwerten und ein Chi-quadrat Test für Proportionen
genutzt, da diese für diverse in der Studie erfassten
Messgrößen genutzt werden können. Bei einem n=64 ergibt
sich im Subgruppenvergleich für alpha = 0,05 und beta = 0,2
eine statistisch nachweisbare Effektgröße von d = 0,5 für den
t-Test. Diese Fallzahl ist ebenfalls ausreichend um im
Subgruppenvergleich
mittels
Chi-quadrat
test
einen
Proportionsunterschied mit einem Odds ratio von ca. 4 zu
zeigen (nQuery Advisor v 7.0). Alle p-Werte werden nichtkonfirmatorisch betrachtet. Eine alpha-Adjustierung erfolgt
daher nicht. Um mögliche Drop-outs von ca. 15% zu
berücksichtigen ergibt sich eine Fallzahl von n = 75 je
Subgruppe (N=2*n=2*75=150). Insgesamt ergibt sich daraus
eine Gesamtfallzahl von 150 Patientinnen je Gruppe.
Visitenschema
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4 Einführung und Begründung
Der Anteil an haut- und MAK-sparenden Mastektomien (SSME) und prophylaktischen SSME
an den Brustoperationen in Deutschland nimmt zu. Zur Rekonstruktion werden hauptsächlich
Implantate eingesetzt. Dazu ist die Unterstützung mit Netzen (synthetisch oder biologisch)
oder azellulärer dermaler Matrix (ADM) notwendig. Verschiedene Produkte werden dazu
angeboten, dennoch ist wenig dazu publiziert. Die meisten Daten gibt es zum Alloderm®,
das in Deutschland allerdings nicht bezogen werden kann. Ähnlich dem Alloderm, ist
Epiflex®. Epiflex® ist eine sterile, gefriergetrocknete, humane azelluläre Dermis und in
Deutschland als Arzneimittel zugelassen. In einem Artikel über den Einsatz von Epiflex® zur
chirurgischen Versorgung der Peyronie-Krankheit jedoch beschrieben Adamakis et al. (1)
nach Transplantation von Epiflex weder fibrotische Reaktionen noch andere relevante
Komplikationen in fünf Patienten.
Trotz positiver Erfahrungen mit Epiflex® im klinischen Einsatz sind aktuell noch kaum Daten
klinischer Studien verfügbar. Für einen breiten Einsatz in der Sofortrekonstruktion ist es
wichtig, wissenschaftlich Daten zu erheben und diese zu publizieren.
Wie bereits erwähnt, basieren die bisher erhobenen Daten zum Einsatz humaner
azellulärer Dermis zu einem großen Teil auf Studien zu Alloderm®, FlexHD® und
Dermamatrix®; Produkten die in der Europäischen Union nicht als Arzneimittel zugelassen
und auf dem Deutschen Markt nicht verfügbar sind.
Die Beschreibungen der Reviews und Metaanalysen von Kim et al. (2), Sbitany et
al. (3), Vardanian et al. (4), Jansen et al. (5) und Hoppe et al. (6) geben einen umfassenden
Überblick über die aktuelle, teils widersprüchliche Studiensituation (2000 bis 2011) zu
azellulärer Dermis (siehe unten).
Neueste Studien (2013) beschreiben eine signifikant geringere Rate von Infektionen
bei der Verwendung einer sterilen Version von Alloderm im Vergleich zu standard Alloderm
(7) sowie eine geringere Rate verzögerter Heilung bei Implantatbasierten
Brustrekonstruktionen ohne Einsatz humaner azellulärer Dermis (8). Im Bezug auf die Raten
von Infektionen, Seromen, Hämatomen und Implantatverlust wurden jedoch bei insgesamt
439 Patientinnen keine Unterschiede gefunden (8). Weitere Publikationen des Jahres 2013
zum Einsatz humaner Azellulärer Dermis fokussieren hauptsächlich auf Expanderverfahren
und sind daher hier nicht aufgeführt.
Das Ziel einer Metaanalyse von Kim et al. (2) war der Vergleich der Expander/Implantatrekonstruktion der entfernten Brustdrüse mit vs. ohne azelluläre Dermis. Die
Autoren wählten 48 relevante Studien aus, 19 (2037 Rekonstruktionen) mit Alloderm® und
35 (12847 Rekonstruktionen) mit der submuskulären Rekonstruktion ohne azelluläre Matrix.
In 6 Studien wurden Daten für beide Verfahren angegeben, so dass diese zum Errechnen
des relativen Risikos für bestimmte Komplikationen genutzt werden konnten. Die
Komplikationsrate war höher bei der Verwendung des Alloderm® (15,4 vs. 14,0%),
besonders bei Seromen (4,8 vs. 3,5%) und Nekrosen (6,9 vs. 4,9%). Das relative Risiko für
Komplikationen war in der Gruppe mit Alloderm® insgesamt höher als in der ohne (OR 2,05,
95% CI 1,55-2,70), ebenfalls für Serome (OR 2,73, 1,67-4,46) und Infektionen (OR 2,47,
1,71-3,57). Es muss natürlich beachtet werden, dass für die Rekonstruktion mit azellulären
Netzen häufiger Patientinnen mit schlechteren Bedingungen für eine Implantatrekonstruktion
ausgewählt werden (Selektionsbias), häufiger Expander und Implantate mit einem höheren
Füllvolumen eingesetzt werden und die häufig besseren Ergebnisse der Rekonstruktion mit
azellulären Netzen z.B. hinsichtlich der besseren Rekonstruktion der Umschlagfalten nicht
verglichen wurden.
Sbitany et al. (3) haben nur in ihre systematische Literaturrecherche und
Metaanalyse englischsprachige Artikel aufgenommen, bei denen ein direkter Vergleich der
Ergebnisse und Komplikationen der Rekonstruktionen mit vs. ohne azelluräre, dermale
Matrix (ADM) vorgenommen wurden. Neun Artikel genügten den Einschlusskriterien, sechs
waren vergleichende Kohortenstudien, die beide Techniken verglichen, die verbliebenen
Studien waren Fallserien. Als einziger Unterschied zwischen beiden Verfahren/Gruppen
wurde eine signifikant höhere Rate an Seromen in der Gruppe mit azellulärer Matrix
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festgestellt (4,3 vs. 8,3%, p=0,03). Die anderen Komplikationen waren in ihrer Häufigkeit
nicht signifikant unterschiedlich zwischen beiden Gruppen. Gleichzeitig erlaubte aber die
Operationstechnik unter Verwendung der azellulären Matrix ein höheres Füllvolumen des
Implantates/Expanders und ein entsprechend weniger häufiges Auffüllen postoperativ, wenn
ein Expander mit ADM verwendet wurde.
Jansen et al. (5) haben ebenfalls eine computergestützte, systematische
Literaturrecherche durchgeführt, in der sie nach randomisierten, kontrollierten Studien, nach
vergleichenden Beobachtungsstudien, nicht vergleichenden Beobachtungsstudien und
Fallserien suchten. Sie konnten keine randomisierte, publizierte Studie mit dem Ziel des
Vergleichs der Ergebnisse der Brustrekonstruktion mit ADM vs. ohne ADM finden. 14
Studien erfüllten dennoch die Einschlusskriterien und machten Angaben zu postoperativen
akuten und Langzeit Komplikationen. 93% der Studien hatten die Stufe IV des Levels of
Evidenz. Die Komplikationsraten lagen im Bereich der bereits angeführten Studien, z. B. bei
Seromen zwischen 0 und 11 Prozent, bei Kapselfibrosen zwischen 0 und 8 Prozent.
Hoppe et al. (6) haben eine systematische Literaturrecherche durchgeführt und eine
Metanalyse der gesamten, verfügbaren und publizierten Studien, in denen ein direkter
Vergleich zwischen der Sofortrekonstruktion mit Expander/Implantat mit und ohne ADM
vorgenommen wurde. 8 Beobachtungsstudien erfüllten diese Kriterien und deren Daten
konnten gepoolt werden. Es waren ausschließlich Studien zum Alloderm®. Aufgrund der
verwendeten Methodik der systematischen Literaturrecherche wurden die Ergebnisse und
Empfehlungen mit dem Level of Evidence von 3a beurteilt. Damit folgen die Autoren den
Leitlinien für die Publikation im Journal of Plastic and Reconstructive Surgery. Im Ergebnis
waren das Risiko für eine Wundinfektion um das 2-fache (OR 2,33; 95% CI 1,55-3,49), das
Risiko für ein Serom um das 3-fache (OR 3,00; 1,96-4,61) und das Risiko der
Expander/Implantatentfernung um das mehr als 2-fache (OR 2,41; 1,59-3,64) erhöht.
Allerdings war das mittlere Füllvolumen des Expanders/Implantates während der ersten
Operation um 162 ml (148-177) höher, wenn die Operation mit ADM durchgeführt wurde. Die
Autoren stellen bei den meisten Studien fest, dass das Risikoprofil zwischen beiden
Therapiegruppen verschieden ist. Die Patientinnen in den ADM-Gruppen haben häufiger
Risiken für postoperative Komplikationen wie einen höheren BMI und Z.n. Radiatio.
Vardanian et al. (4) haben im Unterschied zu den vorangegangenen Metaanalysen
die Ergebnisse mit beiden Techniken an einer Klinik verglichen. Bei 203 Patientinnen wurden
337 Sofortrekonstruktionen durchgeführt, 208 mit azellulärer dermaler Matrix (61,7%) und
129 (38,3%) ohne. Die Patientengruppen unterschieden sich nicht signifikant hinsichtlich
ihrer Eigenschaften wie mittleres Alter (49 vs. 47 Jahre) und mittlerer BMI (in beiden
Gruppen 23). Postoperative Komplikationen insgesamt traten bei einem Drittel der
Patientinnen auf. In der univariaten Analyse hatten die Patientinnen der ADM-Gruppe
signifikant seltener Komplikationen (OR 0,61, 95% CI 0,38-0,97). In der multivariaten
Analyse hatten die Patientinnen, die mit ADM rekonstruiert wurden, signifikant seltener
Kapselfibrosen (OR 0,18, CI 0,08-0,43) und Veränderungen in der Position des Implantates
(OR 0,23, CI 0,06-0,78) und häufig eine verbesserte Rekonstruktion der Umschlagfalten. Die
ästhetischen Ergebnisse waren also besser in der ADM-Gruppe.
Eine mögliche Erklärung für die besonders in den Metaanalysen beschriebene
höhere Rate an Wundinfektionen und Seromen der Patientinnen, die mit azellulärer dermaler
Matrix (ADM) operiert wurden, könnte die leichtere bakterielle Besiedlung dieses
eiweißhaltigen Materials sein. In der experimentellen Arbeit von Nyame et al. (9) wurde eine
häufigere Besiedlung dieser biologischen Netze im Vergleich zu synthetischen Netzen (z.B.
Prolene und Vicryl) beobachtet. Diese Arbeitsgruppe kultivierte S. aureus (strains SC-1 and
UAMS-1) auf vier verschiedenen Netzen: Prolene mesh, Vicryl mesh und zwei azellulären,
dermalen Netzen (AlloDerm® und FlexHD®). Mit einem speziellen Test konnten sie die
bakterielle Adhäsion an diesen Netzen messen. Sie war ausgeprägter bei den azellulären
dermalen Netzen als an den synthetischen Netzen. Eine mögliche Erklärung könnte in dem
Umstand liegen, dass die synthetischen Netze steril sind bevor sie eingesetzt werden. Das
Risiko der Infektion der ADM wird eventuell später durch das Einsprießen von Gefäßen
reduziert.
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Insgesamt gibt es nur sehr wenige Publikationen zu synthetischen Netzen in der
Brustrekonstruktion. Die Arbeit von Dieterich et al. (10) beschäftigt sich mit der
Komplikationsrate nach der Brustrekonstruktion mit Implantaten, unterstützt mit dem TiLoop
Bra Mesh® (Titanisiertes Netz in Form eines BHs), erhoben an deutschen Kliniken. Die
synthetischen Netze haben in etwa die gleiche Komplikationsrate wie die biologischen Netze
und beeinträchtigen nicht die radiologische Bildgebung und ebenfalls nicht die Effektivität der
Strahlentherapie.
Die Kapselfibrose ist eine häufige Komplikation bei der implantatbasierten
Brustrekonstruktion nach Mastektomie von der zwischen 0% und 19,4% der Patientinnen
betroffen sind (4, 5). Mehrere Studien, darunter Stump et al. (11), Komorowska-Timek et al.
(12), und Cheng et al. (13), beschreiben die Möglichkeit der Reduktion der
Kapselfibroseraten durch den konventionellen oder neuartigen Einsatz humaner azellulärer
Dermis. Mögliche Unterschiede der Kapselfibroseraten zwischen Primärrekonstruktion und
Revision werden aktuell diskutiert (Nahabedian et al., (14)).
5
Ziele der Anwendungsbeobachtung
5.1 Primäres Ziel
Das Vertiefen von Erkenntnissen zu bekannten unerwünschten Arzneimittelwirkungen
(UAW) unter routinemäßiger Anwendung:
Rate an major complications (Verlust des Implantates) unmittelbar nach der
Operation und nach 1 Woche, 1 Monat, 3 Monaten, 6 Monaten und 12 Monaten.
Die Rate an schweren Komplikationen wird in 2 Gruppen gestimmt:
Gruppe A nach primärer Rekonstruktion nach SME mit einem Implantat und Epiflex.
Gruppe B nach Revision einer Kapselfibrose und mit Neueinlage eines Implantates, bedeckt
durch Epiflex.
5.2 Sekundäre und weitere Ziele
Bestimmung von:
1.) Seromrate
2.) Infektionsrate
3.) Rate an Rash (Hautrötung postoperativ über dem Netz)
4.) Patientenzufriedenheit (Scala 1-6) und Patientenfragebogen EORTC BR23
5.) Zufriedenheit des Operateurs
(dazu objektive ärztliche Beurteilung des operativen Ergebnisses mit Fotos in 2 Ebenen und
standardisierte Beurteilung durch unabhängige Gutachter)
6.) Kapselfibroserate
7.) Prädiktive Faktoren für Komplikationen
Die Daten zu den sekundären Studienzielen werden unmittelbar nach der Operation, 1
Woche, 1 Monat, 3 Monate, 6 Monate und 12 Monate nach der Operation erhoben.
6
Organisationsstruktur
Sponsor
NOGGO e.V.
c/o Charité Universitätsmedizin Berlin
Augustenburger Platz 1
13353 Berlin
diese vertreten durch:
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Leiter der klinischen
Prüfung (LKP):
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Charité Universitätsmedizin Berlin
Charitéplatz 1
10117 Berlin
Statistiker:
KKS Charité Berlin
Augustenburger Platz 1
13353 Berlin
Projektmanagement:
NOGGO e.V.
c/o Charité Universitätsmedizin Berlin
Augustenburger Platz 1
13353 Berlin
Monitoring:
NOGGO e.V.
c/o Charité Universitätsmedizin Berlin
Augustenburger Platz 1
13353 Berlin
Datenmanagement:
KKS Charité
SAE-Management:
Köpenicker Straße 325, Haus 42
12555 Berlin
6.1 Data Monitoring Committee
Ein Data Monitoring Committee (DMC) aus unabhängigen Experten (siehe Anlage 18.3) ist
eingerichtet. Es besteht aus 3 Klinikern, die nicht an der Durchführung der Studie beteiligt
sind. Die Aufgabe des DMC besteht darin, die Sicherheit der Teilnehmer in der
Anwendungsbeobachtung zu überwachen, indem durch das DMC die Sicherheit der
humanen azelluläre Dermis beurteilt wird und die Durchführung fortlaufend überwacht wird.
Im Rahmen dieser Prüfungen erstellt das DMC Empfehlungen an den Sponsor hinsichtlich
der weiteren Durchführung (z. B. Abbruch oder Modifizierung) der Studie auf Basis der
erhobenen Daten. Die für die Aufgaben notwendigen Daten stellt der Sponsor dem DMC
nach Maßgabe des DMC zur Verfügung. Dies umfasst insbesondere Listen mit Angaben zu
schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen und weiteren vom DMC für erforderlich
gehaltene Parameter, die mindestens alle 3 Monate sowie zum Zeitpunkt formaler
Zwischenauswertungen bereitgestellt werden.
6.2 Prüfer und Prüfzentren
Die klinische Prüfung wird multizentrisch in voraussichtlich 10 Prüfstellen in Deutschland
durchgeführt. Falls erforderlich, können weitere qualifizierte Prüfstellen in die Durchführung
der klinischen Prüfung einbezogen werden.
Eine Liste der Prüfstellen mit Nennung der Hauptprüfer findet sich in Anhang 18.1Fehler!
Verweisquelle konnte nicht gefunden werden.. Die Informationen zu Prüfstellen,
Hauptprüfern und weiteren Prüfern sowie dem weiteren Studienpersonal wird laufend in
einer separaten Liste aktualisiert werden. Die endgültige Liste wird dem Abschlussbericht der
Anwendungsbeobachtung beigelegt werden.
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Studienbeschreibung
7.1 Studiendesign
Es handelt sich hier um eine nicht-interventionelle Prüfung nach §4 Absatz 23 Satz 3 AMG,
und wird im Einklang mit dem FSA-Kodex und entsprechend der gemeinsamen
Empfehlungen von BfArM und PEI zur Planung, Durchführung und Auswertung von
Anwendungsbeobachtungen durchgeführt.
7.2 Patientenzahl
In die Beobachtungsstudie werden insgesamt 300 Patientinnen eingeschlossen. In Gruppe A
und B der Anwendungsbeobachtung werden jeweils 150 Patientinnen aufgenommen.
7.3
Zeitplan
Tabelle 1: Zeitplan der Anwendungsbeobachtung für Gruppe A
Einschluss
erster
(first patient first visit, FPFV):
Einschluss letzter Patient (LPFV):
Patient 01.10.2014
31.10.2015
Prüfungsende des letzten Patienten (LPLV):
31.10.2016
Letzter Eingang der CRFs
31.11.2016
Integrierter Abschlussbericht:
30.06.2017
Tabelle 2: Zeitplan der Anwendungsbeobachtung für Gruppe B (Kapselfibrose)
Einschluss
erster
(first patient first visit, FPFV):
Einschluss letzter Patient (LPFV):
Patient 01.10.2014
31.04.2016
Prüfungsende des letzten Patienten (LPLV):
31.04.2017
Letzter Eingang der CRFs
31.05.2017
Integrierter Abschlussbericht:
30.06.2017
8
Patientenpopulation
Folgende Patientinnen sind für die Aufnahme in die Beobachtungsstudie geeignet:
Gruppe A:
• Alle Frauen, die geeignet sind, eine SSME und eine Sofortrekonstruktion mit einem
Implantat und ADM zu erhalten unabhängig vom BMI (Body Mass Index),
Nikotinkonsum, Alter, vorangegangener und folgender Therapie; ohne
vorangegangene Brustrekonstruktion
Gruppe B:
• Patientin mit geplanter Revisionsoperation wegen einer Kapselfibrose
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Beobachtungsplan
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Beide Gruppen:
• Patientinnen, die über die NIS aufgeklärt wurden und ihre Einwilligung unterschrieben
haben.
• Alter ≥ 18
Folgenden Patientinnen sind nicht für die Aufnahme in die Beobachtungsstudie geeignet:
• Patientinnen mit Vorangegangene Brustrekonstruktion (für Gruppe A)
• Autoimmunerkrankungen
• Patientin mit bekannter Kontraindikation gegen netzunterstützte- oder plastischrekonstruktive Brustoperationen
• Schwangere oder stillende Frauen
• Vorangegangene Strahlentherapie (gilt nur für Gruppe A)
Teilnehmende Patientinnen dürfen parallel an keiner klinischen Prüfung teilnehmen, da eine
solche keine routinemäßige Praxis darstellt und somit im Gegensatz zu den Zielen einer NIS
gemäß § 4 Absatz 23 Satz 3 AMG steht. Die Verwendung von Epiflex® darf nicht zum Zweck
der Aufnahme in die NIS erfolgen, sondern richtet sich ausschließlich nach medizinischtherapeutischen Notwendigkeiten.
9
9.1
Arzneimittel
Beschreibung des Arzneimittels
Die Anwendung von Epiflex® wird entsprechend der gängigen Praxisroutine und den
Empfehlungen der jeweiligen Fachinformation durchgeführt und richtet sich ausschließlich
nach medizinisch-therapeutischen Notwendigkeiten. Die Patientinnen werden mit
kommerziell erhältlicher Handelsware behandelt.
Handelsname: epiflex®
Freiname: Human-Haut, azellulär, gefriergetrocknet, DIZG Epiflex®
Darreichungsform: Gefriergetrocknete Transplantatstücke verschiedener Abmessungen.
Dosis: Zur Transplantation entsprechend der klinischen Indikation. Das Transplantat ist vor
Gebrauch in einem geeigneten physiologischen Medium für bis zu 30 Minuten zu rehydratisieren (z. B. in isotoner Infusionslösung).
Hersteller: Deutsches Institut für Zell- und Gewebeersatz gemeinnützige GmbH; Köpenicker
Straße 325, 12555 Berlin; Tel.: 030-6576-3050; Fax: 030-6576-3055; E-Mail: [email protected];
Website: www.dizg.de
Ggf. zusätzlich Hersteller des Rohmaterials
Bereits zugelassen für folgende Indikation:
Anwendungsgebiete: Zur Implantation. Temporärer Hautersatz bei thermischen Verletzungen, Ersatz für verloren gegangener oder insuffizienter Dermis und von Weichgewebe.
Weitere Einsatzmöglichkeiten in anderen operativen Fachdisziplinen sind denkbar.
Gegenanzeigen: Die Anwendung in nekrotische Wirtslager ist kontraindiziert. Die Indikation
ist bei Anwendung in minderdurchblutete oder infizierte Wirtslager wegen einer
schlechteren Einheilungsrate streng zu stellen.
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Lagerung der Prüfmedikation: Nicht über 25°C lagern.
9.2 Verzeichnis der Neben- und Wechselwirkungen
Produktspezifische Nebenwirkungen sind keine bekannt. Da man aber zwischen den
Nebenwirkungen von Implantat und Transplantat nicht unterschieden kann, können
Nebenwirkungen wie Kapselfibrose, Serome, Infektionen und Rash auftreten.
Jeder Spender wird anhand der Anamnese und der körperlichen Untersuchung auf das
Vorliegen von Ausschlußgründen geprüft. Infektionsserologische Prüfungen sowie Prüfungen
auf Virusinfektionen mittels Nucleinsäure- Amplifikations-Technik (NAT) schließen sich an.
Das Screening umfaßt derzeit Prüfungen auf Antikörper gegen Hepatitis A, B, C und HIV 1/2
sowie CMV, Treponema pallidum und HTLV I/II, NAT-Prüfungen auf Hepatitis B-, C- und
HIV-Genom. Trotz dieser umfangreichen Untersuchungen, die über die Anforderungen der
EU- Richtlinie 2006/17 hinausgehen, und der Anwendung eines validierten, chemischen
Kaltsterilisationsverfahrens ist die Übertragung von Infektionskrankheiten durch bisher
unbekannte oder nicht nachweisbare Krankheitserreger nicht mit letzter Sicherheit
auszuschließen. Das Sterilisationsverfahren wurde in Zusammenarbeit mit dem Paul-EhrlichInstitut, Robert-Koch-Institut und der Charité validiert.
9.3 Vorangegangene Therapie und Begleittherapie
Vor der geplanten hautsparendenden Mastektomie und Sofortrekonstruktion mithilfe des
Epiflex (Teilstudie A) darf eine präoperative/neoadjuvante Chemotherapie und/oder
Hormontherapie (z. B. Tamoxifen) durchgeführt werden. Sollte präoperativ Bevacizumab
(Avastin) eingesetzt worden sein im Rahmen einer präoperativen/neoadjuvanten
Chemotherapie, muss ein Intervall von mindestens 21 Tagen nach letzter Gabe von
Bevacizumab eingehalten werden. Natürlich ist auch die hautsparende Mastektomie mit
Rekonstruktion im Rahmen dieser Epiflex-Studie ohne vorherige Therapie möglich (z.B. beim
DCIS). Notwendige internistische Behandlungen müssen parallel durchgeführt werden (z.B.
bei arteriellem Hypertonus). Nicht gestattet ist eine vorangegangene Strahlentherapie bei der
Subgruppe A. Bei der Teilstudie B ist eine vorangegangene Strahlentherapie zugelassen.
9.4 Angewendete Behandlungen
Um gleiche Voraussetzungen für eine spätere Vergleichbarkeit der Ergebnisse zu schaffen,
wird
ein
einheitliches
Operationsverfahren
vorgeschrieben,
das
aber
dem
Standardoperationsverfahren entspricht. Diese sieht wie folgt aus:
• Antibiose beginnend präoperativ bis zum Tage des Ziehens der Drainage
• Lavanid-Spülung von Implantat und Implantattasche. Epiflex® nicht mit Lavanid
spülen, aber mind. 30 Minuten vor Einlage in sterile, physiologische Kochsalz-Lösung
einlegen
• Mindestens 1 Drainage mit Sog in Höhe der vorderen Axillarlinie
• Keine Kombination verschiedener azellulärer dermaler Matrix und von Epiflex® mit
Netzen
• Zuerst Fixierung des Epiflex® mit fortlaufender Naht mit einem monofilen,
resorbierbaren Faden am kaudalen und lateralen Rand des Musculus pectoralis
Major
• texturiertes Mammaimplantat rund oder anatomisch
• Resektion von überschießendem Epiflex®. Vermeiden von Falten. Kein Umschlagen
des Epiflex® unter das Implantat
• Fixierung des Epiflex® mit Einzelknopfnähten mit einem monofilen, resorbierbaren
Faden
• Postoperativ Stütz- oder Sport-BH
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.
10 Ablauf
10.1 Beobachtungsparameter
Im Rahmen dieser nicht-interventionellen Studie werden ausschließlich die diagnostischen
Maßnahmen sowie medizinisch indizierten Untersuchungen dokumentiert, die entsprechend
der täglichen Praxisroutine durchgeführt werden.
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10.2 Beobachtungsparameter zur Eingangsuntersuchung
Voraussetzung: schriftliche Einwilligungserklärung zur Teilnahme
Datum Beobachtungsbeginn/Eingangsuntersuchung
Anamnese, Erhebung demografischer Daten und Krankheitsmerkmale
ECOG Performance Status
Größe, Gewicht
Gegenwärtige Tumoranamnese (TNM-Stadium, Metastasenlokalisation)
Komorbidität
Raucher/Nichtraucher
Vorangegangene Chemotherapie/Hormontherapie
10.3 Beobachtungsparameter bei der Operation
• Datum der Operation
• Name des Operateurs
• Seite der Rekonstruktion
• Art der Rekonstruktion (primär oder sekundär)
• Dauer der OP
• Implantation gemäß dem Beobachtungsplan
• Identifikations- und Artikelnummer des Netzes
• Größe und Form
• Antibiotikagabe:
• Blutverlust:
• Drainage zu OP
• Komplikationen während der OP
10.4 Beobachtungsparameter bei Folgeuntersuchungen
Der Praxisroutine entsprechend wird die Dokumentation der folgenden Beobachtungsparameter an regulär stattfindenden Visiten angestrebt. Die Folgeuntersuchen finden direkt
nach der OP, nach 7 Tagen (± 1 Tag), 30 Tagen (± 3 Tage), 3 Monaten (± 7 Tage), 6
Monaten (± 1 Monat) und 12 Monaten (± 1 Monat) nach der Operation statt.
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
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•
•
•
•
•
•
•
Datum der Kontrolle
Gewicht
Einnahme von NSAID mit Tagesdosis
Momentane Begleitmedikation mit Tagesdosis
Dauer des Krankenhausaufenthaltes (nur bei Visite 3)
Arbeitsfähigkeit (ab Visite 3 bis 5)
Verlust des Implantats
Serom
Infektionen
Rash (Hautrötung postoperativ über dem Netz)
Patientenzufriedenheit (Scala 1-6)
Schmerzfreiheit bei Bewegungen (ab Visite 2)
Zufriedenheit des Operateurs (Scala 1-6) (Objektive externe ärztliche Beurteilung des
operativen Ergebnisses mit Fotos in 2 Ebenen (seitlich und von vorn, jeweils von Kinn
bis Nabel) und standardisierte Beurteilung durch unabhängige Gutachter).
Kapselfibrose (Grad 1-4 nach Baker)
Andere Komplikationen
Postoperative Chemotherapie
Unerwünschte Ereignisse
Schwangerschaft
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10.5 Beobachtungsende
Ein Jahr nach dem Operationsdatum erfolgt die letzte Vorstellung der Patientin und die
Erhebung der im Erhebungsbogen aufgeführten Parameter.
10.6 Weiterbehandlung nach Ende der Beobachtungsstudie
Die onkologische Behandlung erfolgt nach der Operation entsprechend der Empfehlungen
der lokalen Tumorkonferenz und der Entscheidung der Patientin. Die Nachsorge, zu der
auch die Beurteilung der operierten Brust gehört, entspricht den aktuellen deutschen
Leitlinien (S3-Leitlinie und AGO-Therapieempfehlungen). Die Patientin sollte sich weiterhin
nach den Empfehlungen der AWOgyn einmal pro Jahr dem Operateur (der Operateurin)
vorstellen.
11 Sicherstellung der Datenqualität
11.1 Monitoring
Zur Qualitätssicherung der Studie wird ein Monitoring in den Prüfzentren durchgeführt. Ziel
des Monitorings ist die Überprüfung der Sicherstellung und des Schutzes der Rechte und
Sicherheit der Prüfungsteilnehmer, der Validität, Nachprüfbarkeit und Vollständigkeit der
Studiendaten sowie der Übereinstimmung der Studiendurchführung mit dem
Beobachtungsplan, GCP und den geltenden gesetzlichen Bestimmungen.
Das Monitoring erfolgt risikoadaptiert und wird flankiert durch Maßnahmen der zentralen
Qualitätssicherung, wie z.B. zeitnahe Mahnung ausstehender Dokumentation und Vergleich
der Dokumentations-Qualität zwischen den Zentren.
Alle Prüfer erklären sich damit einverstanden, dass der Monitor in regelmäßigen Abständen
das Prüfzentrum besucht und dabei seitens des Prüfzentrums in geeigneter Weise
unterstützt wird. Dies wird in den Prüfzentrumsverträgen vereinbart. Es wird eine
entsprechende Passage in die Einwilligungserklärung (siehe Kap. 12.3) aufgenommen, die
dem Monitor das Recht gewährt, unter Berücksichtigung des Datenschutzgesetzes die
Dokumentationsbögen (CRF) mit den Originalunterlagen zu vergleichen (Krankenblätter,
Laborausdrucke etc.). Die Prüfer ermöglichen dem Monitor für das prüfungsbezogene
Monitoring direkten Zugang zu allen erforderlichen Unterlagen. Sinn und Zweck dieser
Besuche sind insbesondere:
• die Prüfung der Einwilligungserklärungen,
• die Prüfung der Patientensicherheit (Auftreten und Dokumentation / Meldung von AEs
bzw. SAEs),
• die Überprüfung der CRFs auf Genauigkeit und Vollständigkeit,
• die Validierung der CRFs gegenüber den Originaldaten (Source Data Verification,
SDV),
• Besprechung mit dem Prüfarzt über die Durchführung der Anwendungsbeobachtung
und ggf. festgestellte Mängel
Über jeden Besuch wird ein Monitorbericht erstellt, der den Fortschritt der klinischen Prüfung
dokumentiert und über alle aufgetretenen Schwierigkeiten (z. B. Verweigerung der Einsichtnahme) unterrichtet.
11.2 Dokumentation
Es liegt in der Verantwortung des Prüfers, dass die Durchführung der Prüfung in
Übereinstimmung mit den GCP-Richtlinien, dem AMG sowie dem Beobachtungsplan erfolgt
und dass die Daten korrekt in den CRF eingetragen werden. Alle in dieser Studie erhobenen
Daten müssen von entsprechend autorisierten Personen in den CRF eingetragen werden.
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Der Prüfer vermerkt die Teilnahme auf einer speziellen Patientenidentifizierungsliste. Sie
dient der Möglichkeit der späteren Identifikation der Patienten und enthält die
Patientennummer, den vollständigen Namen des Patienten, sein Geburtsdatum und das
Datum der Aufnahme in die Anwendungsbeobachtung. Die Patientenidentifikationsliste
verbleibt nach Abschluss der Prüfung im Prüfzentrum. Zusätzlich muss die Teilnahme des
Patienten an dieser klinischen Prüfung in der Patientenakte vermerkt werden
(Patientennummer, Start und Ende der Beobachtung).
Weiterhin muss sichergestellt werden, dass die Person, die für die Dokumentation im CRF
verantwortlich ist, identifiziert werden kann. Eine Liste mit Unterschrift und Kürzel der
Personen, die Eintragungen im CRF vornehmen dürfen, wird im Prüfordner (ISF) und Trial
Master File abgelegt.
11.2.1 Erhebungsbogen
Sämtliche Patientendaten und Untersuchungsergebnisse sollen in die speziell für diese
Anwendungsbeobachtung erstellten CRFs (Case Report Forms) eingetragen werden.
Alle beobachtungssrelevanten Daten werden vom zuständigen Prüfer zeitnah in den
bereitgestellten Dokumentationsbögen (CRF) erfasst. Die Dokumentation kann an andere
Mitglieder des Teams delegiert werden. Die Erhebungsbögen werden vom Prüfer persönlich
unterzeichnet Die Erhebungsbögen dürfen nur mit einem schwarzen Kugelschreiber
ausgefüllt werden. Korrekturen sind so vorzunehmen, dass die alte Eintragung lesbar bleibt
(das Verwenden von Korrekturmitteln ist nicht erlaubt) (siehe ICH-GCP E6). Korrekturen
müssen von der autorisierten Person, die diese vornimmt, signiert und datiert werden. Daten,
die nicht verfügbar sind oder die nicht erhoben wurden, müssen als solche klar erkenntlich
sein (NA oder ND). Die Gründe dafür sollten ggf. dokumentiert werden.
Der Prüfer stellt sicher, dass sämtliche Daten der Patienten unverzüglich, leserlich,
vollständig, korrekt und in Übereinstimmung mit den Patientenakten in die CRFs eingetragen
werden.
Die CRFs und die zur Dokumentation dazu gehörigen Fotos werden dem Studiensekretariat
der NOGGO e.V. zugesendet oder von den Monitoren der NOGGO e.V. entgegen
genommen.
11.3 Dateneingabe und Datenmanagement
Anwendungsbeobachtung mit papierbasierter Dokumentation
Die Überprüfung der Daten erfolgt durch Range-, Validitäts- und Konsistenzchecks.
Zusätzlich wird eine manuelle/visuelle Überprüfung auf medizinische Plausibilität gemäß den
Anforderungen der GCP durchgeführt. Ggf. können Rückfragen (Queries) entstehen, die auf
speziellen Fragebögen an das entsprechende Prüfzentrum weitergeleitet werden. Anhand
der Fragebögen muss der Prüfer die entstandenen Diskrepanzen überprüfen und
beantworten. Diese Bögen werden anschließend wieder an das Datenmanagement gegeben,
wo in der Datenbank diese Diskrepanzen entsprechend korrigiert werden. Am Studienende
wird nach Eingabe aller Eintragungen und Klärung der Rückfragen die Datenbank
geschlossen. Dieser Vorgang wird dokumentiert.
Sowohl die Infrastruktur als auch das Personal für das Datenmanagement wird von der
NOGGO e.V. gestellt. Die Studiendatenbank wird vor Dateneingabe gemäß eigener
Standard Operating Procedures entwickelt und validiert. Das Datenmanagementsystem
basiert auf einer kommerziellen Studiensoftware und speichert die Daten in einer Datenbank.
Alle Änderungen, die an den Daten vorgenommen werden, werden in einem Audit-Trail
gespeichert. Die Studiensoftware verfügt über ein studienspezifisch anpassbares Benutzerund Rollenkonzept. Die Datenbank ist in ein allgemeines IT-Infrastruktur- und
Sicherheitskonzept mit Firewall und Backupsystem eingebunden. Die Daten werden täglich
gesichert. Nach der Vervollständigung und Bereinigung der Daten wird die Datenbank
geschlossen und die Daten für die statistische Analyse exportiert.
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Bei der NOGGO e.V. werden alle Dokumentationsbögen registriert und auf Vollständigkeit
geprüft. Die Daten werden von unabhängigen Dateneingabekräften doppelt in eine validierte
Studiendatenbank eingegeben und abgeglichen. Zusätzlich werden Plausibilitäts-Checks in
der Datenbank durchgeführt. Unstimmigkeiten und Unplausibilitäten werden vom
Datenmanager schriftlich mit dem Zentrum abgeklärt. Diese Rückfragen (Queries) sind vom
Zentrum zeitnah zu beantworten. Details werden im Datenmanagement-Manual geregelt.
Kontrolliert werden diese Prozesse durch das KKS der Charité, das auch die statistischen
Auswertungen durchführt.
11.4 Archivierung
Alle
Dokumentationsbögen,
Einverständniserklärungen
sowie
weitere
wichtige
Prüfungsunterlagen werden gemäß §13 Abs. 10 GCP-V mindestens 10 Jahre aufbewahrt.
Die Patientenidentifikationsliste wird in allen Zentren getrennt von den Dokumentationsunterlagen aufbewahrt.
12 Ethische und regulatorische Aspekte
12.1 Beratung durch Ethikkommission
Gemäß den gemeinsamen Empfehlungen von BfArM und PEI zur Planung, Durchführung
und Auswertung von Anwendungsbeobachtungen wird vor Beginn eine für den ärztlichen
Leiter der NIS zuständige, nach Landesrecht gebildete Ethikkommission beratend
hinzugezogen. Dies ist in diesem Falle die Ethikkommission der Charité-Universitätsmedizin
Berlin. Die Beobachtungsstudie wird erst nach Vorliegen einer zustimmenden Bewertung der
zuständigen Ethikkommission begonnen.
12.2 Behördenmeldungen, Genehmigungen und Registrierung
Vor Beginn der klinischen Prüfung werden die entsprechenden Unterlagen der zuständigen
Bundesoberbehörde (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) bzw. PaulEhrlich-Institut (PEI) zur Anzeige vorgelegt.
Eine Anwendungsbeobachtung ist keine klinische Prüfung gemäß §4 Ziffer 23 Satz 1 AMG
und ist daher auch nicht genehmigungspflichtig. Gemäß §67 Abs. 6 AMG besteht aber für
Anwendungsbeobachtungen
eine
unverzügliche
Anzeigepflicht
gegenüber
den
kassenärztlichen Bundesvereinigungen, dem Spitzenverband Bund der Krankenkassen und
dem Verband der Privaten Krankenversicherung e. V.
12.3 Aufklärung und Einwilligung der Prüfungsteilnehmer
Jede Patientin ist vor der Aufnahme in die Anwendungsbeobachtung vom behandelnden Arzt
über deren Ziele sowie Art und Umfang der Dokumentation aufzuklären. Da im Rahmen der
NIS ein zugelassenes Arzneimittel beobachtet wird, ist formell eine spezielle
Patienteninformation, die über den Informationsumfang der Gebrauchsinformation
hinausgeht, nicht notwendig. Der Patientin wird dennoch eine Patienteninformation
ausgehändigt, die über die Ziele, den Ablauf, den Nutzen und den Datenschutz aufklärt.
Sie muss mit der Einwilligung zugleich erklärt haben, dass sie mit der im Rahmen der
Beobachtung erfolgenden Aufzeichnung von Daten und ihrer Überprüfung durch vom
Sponsor beauftragte Personen (z. B. Monitor) sowie durch die zuständige Überwachungsoder Bundesbehörde einverstanden ist. Es muss ihr klar sein, dass sie seine Einwilligung
jederzeit und ohne Angabe von Gründen zurückziehen kann, ohne dass ihm hieraus
Nachteile erwachsen. Das Original der schriftlichen Einwilligung wird im Studienordner des
Prüfzentrums verwahrt. Dem Patienten wird eine Kopie der Einwilligungserklärung
ausgehändigt. Zudem wird von dem Dokument in Kopie in der Patientenakte abgelegt.
Im Rahmen des Monitorings wird überprüft, ob die jeweils aktuelle Einwilligung vor Beginn
der Anwendungsbeobachtung vom betroffenen Patienten eigenhändig datiert und
unterzeichnet wurde.
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12.4 Datenschutz
Die Bestimmungen der Datenschutzgesetze werden beachtet. Es wird sichergestellt, dass
alle Untersuchungsmaterialen und -daten entsprechend der Datenschutzbestimmungen vor
wissenschaftlichen Verwertungen adäquat pseudonymisiert werden.
Die Prüfungsteilnehmer werden über die Weitergabe ihrer pseudonymisierten Daten im
Rahmen der Dokumentations- und Mitteilungspflichten nach § 12 und § 13 GCP-V an die
dort genannten Empfänger aufgeklärt. Personen, die der Weitergabe nicht zustimmen,
werden nicht in die klinische Prüfung eingeschlossen.
13 Statistische Methoden und Ermittlung der Fallzahl
13.1 Fallzahlplanung
Zur Ermittlung der Fallzahl wurde ein t-Test zum Vergleich von unabhängigen Mittelwerten
und ein Chi-quadrat Test für Proportionen genutzt, da diese für diverse in der Studie
erfassten Messgrößen genutzt werden können. Bei einem n=64 ergibt sich im
Subgruppenvergleich für alpha=0,05 und beta=0,2 eine statistisch nachweisbare Effektgröße
von d=0,5 für den t-Test. Diese Fallzahl ist ebenfalls ausreichend um im
Subgruppenvergleich mittels Chi-quadrat test einen Proportionsunterschied mit einem Odds
ratio von ca. 4 zu zeigen (nQuery Advisor v 7.0). Um mögliche Drop-outs von ca. 15% zu
berücksichtigen ergibt sich eine Fallzahl von n=75 je Subgruppe (N=2*n=2*75=150).
Gruppen:
Gruppe A: Sofortrekonstruktion: N1=150 Patienten
Gruppe B: Gruppe mit Revisionsoperation nach Kapselfibrose: N2 = 150
Summe: N1 + N2 = 300
13.1.1 Beschreibung des Patientenkollektivs
Substudie A: Patientinnen mit einer geplanten hautsparenden Mastektomie und
Sofortrekonstruktion mit einem Implantat und Epiflex.
Substudie B: Patientinnen nach einer Implantatrekonstruktion und einer Kapselfibrose
mindestens Grad 3, die eine operative Behandlung dieser Fibrose mit einer Kapselresektion,
einem Implantatwechsel und dem Einsatz von Epiflex erhalten sollen.
13.1.2 Primäre Zielvariable
Rate an major complications (loss of implantat) in Substudie A und B.
13.1.3 Sekundäre Zielvariablen
1.) Seromrate
2.) Infektionsrate
3.) Rate an Rash (Hautrötung postoperativ über dem Netz)
4.) Patientenzufriedenheit (Scala 1-6) und Patientenfragebogen EORCT BR23
5.) Zufriedenheit des Operateurs
(dazu objektive ärztliche Beurteilung des operativen Ergebnisses mit Fotos in 2 Ebenen und
standardisierte Beurteilung durch unabhängige Gutachter).
6.) Kapselfibroserate
7.) Prädiktive Faktoren für Komplikationen
Subgruppenanalysen
Es sollen Subgruppenanalysen erfolgen für die Patientengruppen Raucher, BMI > 25,
BMI < 20, Z. n. Chemotherapie, Z. n. Bevacizumab, Z. n. Hormontherapie, Alter > 50 Jahre,
postoperative Chemotherapie.
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13.1.4 Zwischenauswertung
Es wird eine Zwischenauswertung nach 3 und 6 Monaten durchgeführt. Es wird die Rate an
major complications erhoben.
13.2 Auswertung
Die Studie wird aufgrund ihres explorativen Typs deskriptiv mit Hilfe der üblichen
statistischen Kenngrößen wie z.B. Mittelwerte, Standardabweichungen etc. ausgewertet.
Weiterhin werden für alle relevanten Kenngrößen Konfidenzintervalle errechnet. Zusätzlich
wird ein t-Test zum Vergleich von unabhängigen Mittelwerten und ein Chi-quadrat Test für
Proportionen genutzt. Alle p-Werte werden nicht-konfirmatorisch betrachtet. Eine alphaAdjustierung erfolgt daher nicht.
14 Sicherheit
14.1 Definitionen für unerwünschte Ereignisse und Nebenwirkungen
14.1.1 Unerwünschtes Ereignis
Unerwünschtes Ereignis (Adverse Event, AE) ist jedes nachteilige medizinische
Vorkommnis, das einer betroffenen Person widerfährt, der ein Prüfpräparat verabreicht
wurde, und das nicht notwendigerweise in ursächlichem Zusammenhang mit dieser
Behandlung steht.
Begleiterkrankungen
Auch die Verschlechterung einer vorher bestehenden Erkrankung ist in diesem
Zusammenhang als unerwünschtes Ereignis anzusehen. Als unerwünschtes Ereignis gilt
jedoch nicht eine vorher bestehende Erkrankung, die bereits vor Einschluss in die klinische
Prüfung zur Planung einer Behandlungsmaßnahme, z. B. eines stationären Aufenthalts,
geführt hat. Dies sollte aus der Patientenakte ersichtlich sein und im CRF dokumentiert
werden.
Schwangerschaft
Das Eintreten einer Schwangerschaft gilt im Rahmen dieser Anwendungsbeobachtung als
unerwünschtes Ereignis. Sie wird bei jeder Visite abgefragt und ggf. gemeldet. Zur Meldung
einer eingetretenen Schwangerschaft siehe Abschnitt 14.3.
Nebenwirkung
Nebenwirkung (Adverse Drug Reaction, ADR) ist jede nachteilige und unbeabsichtigte
Reaktion auf ein Prüfpräparat, unabhängig von dessen Dosierung. Hierbei ist unter Reaktion
ein Ereignis gemeint, das in einem mindestens möglichen Zusammenhang mit der
Gabe/Verwendung des Prüfpräparates steht.
14.1.2 Schwerwiegendes
unerwünschtes
Ereignis
oder
schwerwiegende
Nebenwirkung
Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (Serious Adverse Event, SAE) oder
schwerwiegende Nebenwirkung (Serious Adverse Drug Reaction, SADR) ist jedes
unerwünschte Ereignis oder jede Nebenwirkung, die
• tödlich oder lebensbedrohend ist,
• eine stationäre Behandlung oder deren Verlängerung erforderlich macht,
• zu bleibender oder schwerwiegender Behinderung oder Invalidität führt,
• eine kongenitale Anomalie oder einen Geburtsfehler zur Folge hat (1.-4.: §3(8) GCPV)
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•
sowie jedes andere Ereignis, das ein vergleichbares Kriterium erfüllt (nach Maßgabe
des beurteilenden Prüfers).
Als lebensbedrohlich im obigen Zusammenhang werden Ereignisse betrachtet, bei denen die
Gefahr zu sterben zum Zeitpunkt des Ereignisses bestand.
Als Krankenhausaufnahme wird jeder stationäre Aufenthalt eines Prüfungsteilnehmers
angesehen, der mindestens eine Nacht (0 – 6 Uhr) umfasst hat. Bereits vor der ersten Gabe
des Prüfpräparates geplante Krankenhausaufnahmen gelten nicht als schwerwiegende
unerwünschte Ereignisse, erfordern aber eine entsprechende Dokumentation in
Patientenakte und CRF.
Wenn ein unerwünschtes Ereignis als schwerwiegend eingeschätzt wird, wird das Ereignis
zusätzlich zur AE-Dokumentation auf einem gesonderten SAE-Bogen dokumentiert. SAEs
unterliegen einer gesetzlich vorgegebenen Meldepflicht (Verfahren dazu: siehe 14.3)
14.1.3 Unerwartete Nebenwirkung
Unerwartete Nebenwirkung ist eine Nebenwirkung, die nach Art oder Schweregrad nicht mit
der vorliegenden Information über das Prüfpräparat übereinstimmt. Es sind im Moment keine
erwarteten produktspezifischen Nebenwirkungen in den entsprechenden Referenzdokumenten (Gebrauchs- und Fachinformation) aufgeführt (siehe 9.2)
14.1.4 Verdachtsfall einer schwerwiegenden unerwarteten Nebenwirkung
Verdachtsfall einer schwerwiegenden unerwarteten Nebenwirkung (Suspected Unexpected
Adverse Reaction, SUSAR) ist ein unerwünschtes Ereignis, das nach Art oder Schweregrad
nicht mit der vorliegenden Information über das Prüfpräparat übereinstimmt, als
schwerwiegend beurteilt wird und bei dem ein Zusammenhang mit der Prüfmedikation
wenigstens als möglich eingeschätzt wird.
14.2 Dokumentation und Nachverfolgung unerwünschter Ereignisse
Der Sponsor trägt dafür Sorge, dass alle Personen, die an der Behandlung der
Prüfungsteilnehmer beteiligt sind, adäquat über die Verantwortlichkeiten bei Auftreten
unerwünschter Ereignisse informiert sind. Bei jeder Visite werden die Patienten befragt, ob
unerwünschte oder schwerwiegende unerwünschte Ereignisse aufgetreten sind.
Unerwünschte Ereignisse werden sowohl in der Patientenakte als auch in den
Erhebungsbögen dokumentiert. Zum Umgang mit schwerwiegenden unerwünschten
Ereignissen sei auf Abschnitt 14.3 verwiesen.
14.2.1 Dokumentation von unerwünschten Ereignissen und Nebenwirkungen
Alle unerwünschten Ereignisse werden im CRF einschließlich der unten aufgelisteten
Parameter dokumentiert. Unerwünschte Ereignisse werden im CRF einschließlich folgender
Parameter erfasst:
• Datum und Zeit des Beginns und des Endes,
• Zusammenhang mit dem Prüfpräparat,
• schwerwiegend oder nicht-schwerwiegend,
• Unterbrechung oder Absetzen der Prüfpräparatgabe bzw. andere ergriffene
Maßnahmen.
Bei Auftreten eines unerwünschten Ereignisses muss der betreffende Prüfungsteilnehmer,
unabhängig vom Kausalzusammenhang zwischen AE und Prüfpräparat, in jedem Fall
solange beobachtet werden, bis die Symptome abgeklungen sind, pathologische Laborwerte
auf die Ausgangswerte zurückgegangen sind, sich eine plausible Erklärung für das
unerwünschte Ereignis ergeben hat, bis zum Tode des Prüfungsteilnehmers oder bis die
Anwendungsbeobachtung bei dem betroffenen Patienten beendet ist.
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Erkrankungen, die vor Verabreichung des Prüfpräparates bestanden, werden nicht als AE
sondern als Begleiterkrankung dokumentiert. Jede neue Erkrankung oder jede Erkrankung
mit zunehmender Schwere wird im Verlauf der klinischen Prüfung als AE dokumentiert.
14.2.2 Zusammenhang des unerwünschten Ereignisses mit dem Prüfpräparat
Jedes unerwünschte Ereignis wird vom Prüfer beurteilt, ob ein Zusammenhang mit dem
Prüfpräparat vermutet werden kann oder nicht. Dabei müssen die Art und das Muster der
Reaktion, der zeitliche Zusammenhang zur Verabreichung des Prüfpräparates, der klinische
Status des Patienten, die Begleitmedikation und andere relevante klinische Parameter in
Betracht gezogen werden. Wenn das Ereignis auf Grund mangelnder Effektivität oder auf
Basis der Grunderkrankung eingetreten ist, wird es als nicht zusammenhängend beurteilt.
Für die Kausalitätsbeurteilung des unerwünschten Ereignisses mit dem Prüfpräparat gelten
folgende Begriffsbestimmungen (zur Erfassung im CRF) (WHO Causality Assessment of
Suspected Adverse Reactions):
•
Sicher: Ein Ereignis, das einem nachvollziehbaren zeitlichen Ablauf nach der
Anwendung des Prüfpräparates folgt oder bei der die Arzneimittelkonzentration in
Körpergewebe oder -flüssigkeit gemessen wurde, einem bekannten oder
erwarteten Antwortmuster auf das verdächtigte Prüfpräparat folgt und nach
Absetzen oder Dosisreduktion verschwindet und bei erneuter Exposition wieder
auftritt.
•
Wahrscheinlich: Ein Ereignis, das einem nachvollziehbaren zeitlichen Ablauf nach
der Anwendung des Prüfpräparates folgt, einem bekannten oder erwarteten
Antwortmuster auf das verdächtigte Prüfpräparat folgt und nach Absetzen oder
Dosisreduktion verschwindet und nicht durch die bekannten Merkmale des
klinischen Zustandes des Probanden/Patienten erklärt werden kann.
•
Möglich: Ein Ereignis, das einem nachvollziehbaren zeitlichen Ablauf nach der
Anwendung des Prüfpräparates folgt, einem bekannten oder erwarteten
Antwortmuster auf das verdächtigte Prüfpräparat folgt, das aber leicht auch durch
eine Reihe anderer Faktoren hervorgerufen worden sein könnte.
•
Unwahrscheinlich: Ein Ereignis, bei dem ausreichend Informationen vorliegen für
die Annahme, dass kein Zusammenhang mit dem Prüfpräparat besteht.
•
Nicht beurteilt: Ein Ereignis, das als unerwünschtes Ereignis gemeldet wurde, bei
dem eine Beurteilung des Zusammenhangs zum Zeitpunkt der Meldung nicht
erfolgt ist, weil weitere Daten notwendig sind oder zurzeit erhoben werden.
Nicht beurteilbar: Eine Einschätzung des Zusammenhangs ist nicht möglich.
Ein Verdachtsfall einer Nebenwirkung besteht, wenn der Kausalzusammenhang wenigstens
als „möglich“ oder als „nicht beurteilbar“ bzw. „nicht beurteilt“ eingeschätzt wird. Ereignisse,
die bezüglich eines kausalen Zusammenhangs als „unwahrscheinlich“ klassifiziert werden,
gelten nicht als Verdachtsfälle einer Nebenwirkung.
14.3 Meldung von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen und Änderung des
Nutzen-Risiko-Verhältnisses
Unabhängig vom vermuteten Kausalzusammenhang muss jedes schwerwiegende unerwünschte Ereignis im Verlauf der Anwendungsbeobachtung im entsprechenden CRF-Teil
dokumentiert und auf einem SAE-Bogen an den Sponsor gemeldet werden. Zusätzlich ist
eine Schwangerschaft zu dokumentieren und an den LKP zu melden.
Die Meldung ist im studienspezifischen Manual im Prüfarztordner geregelt. Dort sind
detaillierte Meldewege und Meldefristen beschrieben.
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Ethikkommission innerhalb von höchstens acht weiteren Tagen übermittelt. Im Falle des
Todes einer betroffenen Person erfolgt darüber hinaus eine Information an die beteiligte
Ethik-Kommission, in deren Zuständigkeitsbereich der Todesfall aufgetreten ist.
Nicht-tödliche und nicht-lebensbedrohliche SUSARs
Die zuständige Bundesoberbehörde und die zuständige Ethikkommission werden vom
Sponsor/LKP über alle anderen SUSARs informiert, und zwar umgehend, spätestens jedoch
innerhalb von 15 Kalendertagen nach Bekannt werden der Minimalkriterien für die
umgehende Meldung beim Sponsor/LKP. Weitere relevante nachfolgende Information wird
so bald als möglich übermittelt.
Im Falle unvollständiger Information zum Zeitpunkt der Meldung wird beim Meldenden oder
anderen verfügbaren Quellen ergänzende Information, die zur adäquaten Analyse notwendig
ist, nachgefragt.
14.3.4 Überprüfung und Meldung von Änderungen des Nutzen-Risiko-Verhältnisses
Der Sponsor/LKP unterrichtet unverzüglich, spätestens aber innerhalb von 15 Tagen nach
Bekanntwerden, die zuständige Bundesoberbehörde und die zuständige Ethik-Kommission
über jeden Sachverhalt, der eine erneute Überprüfung der Nutzen-Risiko-Bewertung des
Prüfpräparates erfordert. Hierzu gehören insbesondere:
•
Einzelfallberichte von erwarteten schwerwiegenden Nebenwirkungen mit einem
unerwarteten Ausgang,
•
eine Erhöhung der Häufigkeit erwarteter schwerwiegender Nebenwirkungen, die
als klinisch relevant bewertet wird,
•
Verdachtsfälle schwerwiegender unerwarteter Nebenwirkungen, die sich
ereigneten, nachdem die betroffene Person die klinische Prüfung bereits beendet
hat,
•
Ereignisse im Zusammenhang mit der Studiendurchführung oder der Entwicklung
des Prüfpräparates, die möglicherweise die Sicherheit der betroffenen Personen
beeinträchtigen können.
14.3.5 Information des Data Monitoring Committee
Ein unabhängiges Gremium – Data Safety Monitoring Board – wird vom Sponsor/LKP über
alle sicherheitsrelevanten Ereignisse informiert und bewertet regelmäßig den
Sicherheitsaspekt dieser klinischen Prüfung hinsichtlich des Auftretens von SAEs.
14.3.6 Information der Prüfer
Der Sponsor/LKP informiert die Prüfer über alle SUSARs einschließlich relevanter weiterer
Information innerhalb der für die zuständige Bundesoberbehörde geltenden Fristen.
Falls neue Information bekannt wird, die von der den Prüfer gegebenen wissenschaftlichen
Information abweicht, informiert der Sponsor/LKP alle Prüfer hierüber.
14.3.7 Information des Zulassungsinhabers
Darüber hinaus informiert der Sponsor/LKP den Zulassungsinhaber über alle SUSARs
einschließlich der Information über die Meldung an die zuständige Bundesoberbehörde und
Ethikkommission entsprechend den vertraglichen Vereinbarungen.
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15 Verwendung der Daten und Publikation
15.1 Berichte
15.1.1 Zwischenberichte
Es wird eine Zwischenauswertung nach 3 und 6 Monaten durchgeführt. Es wird die Rate an
major complications erhoben. Ebenso wird ein Zwischenbericht nach Abschluss der Gruppe
A angefertigt. Der Zwischenbericht wird allen Zentren und Kooperationspartner zur
Verfügung gestellt.
15.1.2 Abschlussbericht
Die zuständige Behörde und die Ethikkommission werden innerhalb von 90 Tagen über die
Beendigung der Anwendungsbeobachtung informiert.
Innerhalb einen Jahres nach Abschluss der Anwendungsbeobachtung wird der zuständigen
Bundesoberbehörde und der Ethikkommission die Zusammenfassung des Abschlussberichtes über die Anwendungsbeobachtung übermittelt, der alle wesentlichen Ereignisse
der Beobachtung abdeckt.
15.2 Publikation
Es ist vorgesehen, die Ergebnisse der klinischen Prüfung zu gegebener Zeit und nach
gegenseitiger Abstimmung mit dem LKP in einer wissenschaftlichen Fachzeitschrift und/oder
bei deutschen und internationalen Kongressen vorzustellen. Grundsätzlich ist einer
Gesamtpublikation der klinischen Prüfung Vorzug zu geben.
Vor Beginn der Anwendungsbeobachtung wird in das öffentlich zugängliche Register für NIS
beim VFA eingetragen.
Für alle Veröffentlichungen gilt, dass der Datenschutz sowohl für alle Daten von betroffenen
Personen als auch für die Daten der teilnehmenden Prüfer gewahrt bleibt. Die Erfolgsraten
bzw. Einzelergebnisse der teilnehmenden Prüfzentren sind nur dem Sponsor bekannt.
Ggf. können hier Personen oder Einrichtungen genannt werden, die im Auftrage des
Sponsors die Daten erhalten und daher über diese Sachverhalte Kenntnis haben.
Die Veröffentlichung oder ein Vortrag der Ergebnisse aus dieser klinischen Prüfung,
einschließlich einer Veröffentlichung oder eines Vortrags eines einzelnen Prüfzentrums,
bedürfen der vorherigen Kenntnisnahme und einer vorgehenden Kommentierung und
Genehmigung durch den Sponsor/LKP.
Mit seiner Unterschrift unter die Teilnahmeerklärung erklärt der Prüfer sein Einverständnis,
dass die Ergebnisse dieser klinischen Prüfung bei nationalen und internationalen
Zulassungs- und Überwachungsbehörden, der Bundesärztekammer, der Kassenärztlichen
Bundesvereinigung und den Krankenkassen vorgelegt werden können. Gleichzeitig erklärt
sich der Prüfer damit einverstanden, dass in diesem Zusammenhang sein Name, seine
Anschrift, seine Qualifikationsmerkmale und der Umfang seiner Beteiligung an der klinischen
Prüfung bekannt gegeben werden.
16 Änderungen des Beobachtungsplans
Zum Zweck der Sicherstellung weitgehend vergleichbarer Bedingungen in allen Prüfzentren
sowie im Interesse einer einwandfreien Datenauswertung ist eine Änderung der vereinbarten
und im Beobachtungsplan niedergelegten Bedingungen nicht vorgesehen. In
Ausnahmefällen sind jedoch Änderungen der möglich. Diese erfolgen nur nach gegenseitiger
Abstimmung zwischen dem Sponsor, dem Sponsorvertreter, dem LKP und dem Biometriker
sowie allen Unterzeichnenden (Autoren) dieses Beobachtungsplans. Jede Änderung der im
Beobachtungsplan vorgesehenen Prozeduren muss schriftlich unter Angabe der jeweiligen
Gründe erfolgen und von allen Autoren dieses Prüfplans unterschrieben werden
(Amendment).
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Nachträgliche Änderungen werden der Ethikkommission und der Bundesoberbehörde zur
Anzeige vorgelegt.
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Anhänge
18.1 Teilnehmende Zentren
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18.2 Protocol Agreement Form
Name der Anwendungsbeobachtung:
Epiflex in der Sofortrekonstruktion mit einem Implantat nach
Brustdrüsenkörpers – eine NOGGO-AWOGyn-Anwendungsbeobachtung
Entfernung
des
Version 1.1
Name Prüfer:
Unterschrift Prüfer:
Ort und Datum
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18.3 Data Monitoring Committee
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