Klinische Charakteristika der progressiven systemischen
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Klinische Charakteristika der progressiven systemischen
Aus der Klinik für Dermatologie und Allergologie des St. Josef-Hospital - Universitätsklinik der Ruhr-Universität Bochum Direktor: Prof. Dr. med. P. Altmeyer Klinische Charakteristika der progressiven systemischen Sklerodermie in Abhängigkeit vom Auto-Antikörper-Prol Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum vorgelegt von Sonia Birke Hilmer aus Dortmund 2006 Dekan: Prof. Dr. med. G. Muhr Referent: Junior-Prof. Dr. med. A. Kreuter Korreferent: Prof. Dr. med. J. Braun Tag der mündlichen Prüfung: 31.10.2006 Meinen Eltern Inhaltsverzeichnis 1 Einleitung 8 1.1 Denition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 1.2 Epidemiologie und Klassikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 1.3 Pathoätiogenese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 1.3.1 Genetische Faktoren 10 1.3.2 Vaskuläre Veränderungen 1.3.3 Bindegewebsentzündung und -brose 1.3.4 Immunologische Veränderungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 . . . . . . . . . . . . . . 15 . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 1.4 Hautbeteiligung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 1.5 Beteiligung innerer Organe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20 1.5.1 Gastrointestinaltrakt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20 1.5.2 Lunge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 1.5.3 Niere . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 1.5.4 Herz, Muskulatur, Skelett . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 Therapieoptionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 1.6.1 Immunsupprimierende und -modulierende Therapie . . . . . . 23 1.6.2 Organspezische Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 1.6 1.7 Ziel der Arbeit 2 Kollektiv und Methodik 2.1 28 Patientenkollektiv, Untersuchungsmethoden . . . . . . . . . . . . . . 28 2.1.1 Haut und Gefäÿe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 2.1.2 Gastrointestinaltrakt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30 2.1.3 Lunge 30 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 INHALTSVERZEICHNIS 2.1.4 2.2 INHALTSVERZEICHNIS Laborchemische Untersuchung . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 Statistik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 3 Ergebnisse 34 3.1 Alter und Geschlecht . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34 3.2 Haut und Gefäÿe 36 3.3 Gastrointestinaltrakt 3.4 Lunge 3.5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41 Laborchemische Untersuchung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43 4 Diskussion 46 4.1 Alter und Geschlecht . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47 4.2 Haut und Gefäÿe 49 4.3 Gastrointestinaltrakt 4.4 Lunge 4.5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53 4.4.1 Lungenbrose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53 4.4.2 Pulmonale Hypertonie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54 Laborchemische Untersuchung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56 4.5.1 Antinukleäre Antikörper . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57 4.5.2 Zirkulierende Immunkomplexe . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57 4.5.3 CRP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58 5 Zusammenfassung 59 5 Abkürzungsverzeichnis ACA . . . . . . . . . . . . . Anti-Centromer-Antikörper ACE . . . . . . . . . . . . . Angiotensin-Converting-Enzyme ACR . . . . . . . . . . . . . American College of Rheumatology ADF . . . . . . . . . . . . . Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Forschung AECA . . . . . . . . . . . Anti-Endothelzell-Antikörper AK . . . . . . . . . . . . . . Antikörper ANA . . . . . . . . . . . . Antinukleäre Antikörper CIC . . . . . . . . . . . . . . Zirkulierende Immunkomplexe CRP . . . . . . . . . . . . . C-reaktives Protein CTGF . . . . . . . . . . . connective-tissue-growth-factor DLCO . . . . . . . . . . . Diusionskapazität für Kohlenmonoxid dSSc . . . . . . . . . . . . . diuse systemic sclerosis ENA . . . . . . . . . . . . . extrahierbare nukleäre Antikörper GERD . . . . . . . . . . . gastro-ösophageale Reuxerkrankung HLA . . . . . . . . . . . . . Humanes-Leukozyten-Antigen HR-CT . . . . . . . . . . High-resolution-Computertomographie ICAM . . . . . . . . . . . intercellular adhesion molecule IFN-gamma . . . . . . Interferon-gamma IFT . . . . . . . . . . . . . . Immunuoreszenz-Test IL . . . . . . . . . . . . . . . Interleukin LIA . . . . . . . . . . . . . . Line-Immunoassay lSSc . . . . . . . . . . . . . limited systemic sclerosis MMP . . . . . . . . . . . . Matrix-Metalloproteinase NO . . . . . . . . . . . . . . Nitritoxid 6 ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS OÖS . . . . . . . . . . . . . oberer Ösophagussphinkter PAMP . . . . . . . . . . . pulmonal-arterieller Mitteldruck PHT . . . . . . . . . . . . . pulmonale Hypertonie PSS . . . . . . . . . . . . . . progressive systemische Sklerodermie RNAP-3 . . . . . . . . . RNA-Polymerase-3-Antikörper RP . . . . . . . . . . . . . . Raynaudphänomen Scl70 . . . . . . . . . . . . Anti-Scl70-Antikörper TGF-beta . . . . . . . . Transforming-Growth-Factor beta TIMP . . . . . . . . . . . . tissue inhibitors of metalloproteinase TNF-alpha . . . . . . . tumor-necrosis-factor-alpha TSK-1 . . . . . . . . . . . Tight-skin-mice-1 TSK-2 . . . . . . . . . . . Tight-skin-mice-2 UCD-200 . . . . . . . . University-of-California-at-Davis-line-200 Hühner UÖS . . . . . . . . . . . . . unterer Ösophagussphinkter VC . . . . . . . . . . . . . . Vitalkapazität VCAM . . . . . . . . . . . vascular cell adhesion molecule 7 Kapitel 1 Einleitung 1.1 Denition Die progressive systemische Sklerodermie (PSS) ist eine autoimmunologisch bedingte Erkrankung des rheumatischen Formenkreises. Sie betrit das gefäÿführende Bindegewebe und kann mit der Entwicklung einer diusen Sklerose der Haut und der inneren Organe einhergehen. Synonyme für die PSS sind Sclerodermia diusa seu progressiva, diuse Sklerodermie, systemische Sklerodermie oder systemische Sklerose. 1.2 Epidemiologie und Klassikation Die PSS betrit überwiegend Frauen. Die Ratio männlich zu weiblich wird abhängig vom Manifestationsalter je nach Studie zwischen 1 : 3 und 1 : 8 angegeben, wobei die Ratio vor allem bei Erstmanifestation in jüngeren Jahren zu 1 : 8 tendiert. Die Angaben über die Inzidenz varieren zwischen 0,2 - 2,0/100000 Einwohner/Jahr, die der Prävalenz zwischen 0,4 - 29/100000 Einwohner/Jahr, das Hauptmanifestationsalter liegt bei 30 - 50 Jahren [1, 3, 11, 27, 61, 64]. Für die PSS wurden verschiedene Klassikationsschemata erarbeitet. Nach dem Vorschlag des American College of Rheumatology (ACR), ehemals American Rheumatism Association, aus dem Jahre 1980 verwendet man neben dem Hauptkriterium mehrere Nebenkriterien. Dabei ist das Hauptkriterium die proximale Sklerose, d.h. 8 1.2. EPIDEMIOLOGIE UND KLASSIFIKATION KAPITEL 1. EINLEITUNG die Sklerosierung der Haut proximal der Finger sowie an Stamm, Nacken und Gesicht. Nebenkriterien sind Sklerodaktylie, Fingerulzerationen, Verlust einzelner Fingerendglieder und bibasiläre Lungenbrose. Nach diesem Vorschlag kann PSS dann diagnostiziert werden, wenn entweder das Hauptkriterium erfüllt ist oder aber mindestens zwei Nebenkriterien [60]. Tab. 1.1: ACR-Klassikation von 1980 ACR-Klassikation der PSS [60] Hauptkriterium proximale Sklerosierung der Haut Nebenkriterien Sklerodaktylie Fingerulzerationen Verlust von Fingerendgliedern bibasiläre Lungenbrose Nach einem Vorschlag von LeRoy et al. aus dem Jahre 1988 [56] wird bei dieser Klassikation zwischen limitierter Sklerodermie (lSSc) einerseits und diuser Sklerodermie (dSSc) andererseits unterschieden. Charakteristisch für die lSSc ist das Raynaudphänomen als Erstsymptom, eine eher geringere Hautbeteiligung im Sinne einer Akrosklerose sowie das Vorliegen von Calcinosis cutis, Teleangiektasien und Anti-Centromer-Antikörper (ACA). Die dSSc dagegen wird durch eine generalisierte Hautsklerose an Extremitäten und Rumpf sowie eine schwerere systemische Symptomatik mit Lungen-, Nieren-, und gastrointestinaler Beteiligung beschrieben. Bei Patienten mit dSSc lassen sich zudem sehr häug Anti-Scl70-Antikörper (Scl70) nachweisen. Im deutschsprachigen Raum ist eine von der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Forschung (ADF) erarbeitete Klassikation üblich, die auf das Ausmaÿ der Hautsklerosierung ausgerichtet ist [4]. Man spricht von Typ I, wenn die Sklerose auf die Hand limitiert ist. Bei Typ II schreitet sie weiter nach proximal fort und betrit auch den Unterarm und gegebenenfalls den Rumpf. Bei Typ III liegt eine diuse Sklerose des gesamten Integuments vor. Vergleichbar sind Typ I und II mit der lSSc, Typ III mit der dSSc. 9 1.3. PATHOÄTIOGENESE KAPITEL 1. EINLEITUNG Tab. 1.2: Klassikation der PSS nach deutschem und amerikanischem Muster Klassikationen der PSS Deutsche Einteilung nach ADF Anglo-amerikanische Einteilung (1986, [4]) nach LeRoy et al. (1988, [56]) Typ nach ADF Typ I Sklerosegrad Handsklerose Ausprägung Akrosklerose Typ nach [56] lSSc Raynaudphänomen Typ II Typ III Sklerose unter- Calcinosis cutis halb der Teleangiektasien Ellenbogen ACA diuse Haut- Lungenbrose sklerosierung Nierenbeteiligung dSSc Scl70 1.3 Pathoätiogenese Die Pathogenese der PSS ist bisher nicht hinreichend geklärt. Zwar liegt ein vollständiges pathogenetisches Modell noch nicht vor, im Detail wurden aber in den letzten Jahren zahlreiche Erklärungsansätze diskutiert (s. u. Abb. 1.1). Die PSS ist unter anderem durch Bindegewebsentzündung und -brose, Angiopathien sowie immunologische Veränderungen charakterisiert [87]. Auch scheinen genetische Faktoren und Umwelteinüsse eine Rolle zu spielen [26]. Im Folgenden werden die einzelnen Gesichtspunkte näher erläutert. 1.3.1 Genetische Faktoren Es gibt verschiedene methodische Ansatzpunkte, um die Relevanz genetischer Faktoren zu klären. Dazu gehören Zwillingsstudien, Familienanalysen, Tiermodelle und genetische Untersuchungen. 10 1.3. PATHOÄTIOGENESE KAPITEL 1. EINLEITUNG Pathoätiogenese der PSS Bindegewebsentzündung und −fibrose Angiopathien PSS Genetische Faktoren Immunologische Vorgänge Umwelteinflüsse Abb. 1.1: Pathoätiogenese der PSS Zwillingsstudien und Familienanalysen Mit Hilfe von Zwillingsstudien versucht man, einen Einblick in die genetische Komponente der PSS-Pathogenese zu erhalten. So hat man unter anderem die Konkordanz der Erkrankung bei monozygoten und dizygoten Zwillingen ermittelt. Diese ist mit ca. 5,0% relativ gering, wenn man sie mit der entsprechenden Konkordanz anderer autoimmunologischer Erkrankungen wie beispielsweise dem systemischen Lupus erythematodes oder der Rheumatoiden Arthritis vergleicht [26]. Auÿerdem dieriert die Ausprägung der Krankheitsmerkmale bei gleichzeitig erkrankten monozygoten Zwillingen. Diese müÿten aber - bei dominierendem genetischen Einuÿ auf die PSS-Pathogenese - auf Grund des identischen genetischen Guts das gleiche oder zumindest ein sehr ähnliches Krankheitsbild bieten. 11 1.3. PATHOÄTIOGENESE KAPITEL 1. EINLEITUNG In Familienanalysen konnte man ein gehäuftes Auftreten von PSS ebenfalls nachweisen. Zwar liegt die familiäre Prävalenz nur bei ca. 1,4%, vergleicht man diese mit der Gesamtprävalenz von ca. 0,015%, bedeutet das aber, dass Familienmitglieder ein 100-fach höheres Risiko haben, auch an PSS zu erkranken [5, 109]. Wesentlich häuger dagegen ist die Koexistenz von Sklerodermie und anderen autoimmunologischen Erkrankung in derselben Familie [109]. Anscheinend handelt es sich um eine Erkrankung, die insbesondere bei genetisch prädisponierten Menschen durch verschiedene Umweltfaktoren ausgelöst wird [26]. Tiermodelle Von den drei in der Literatur beschriebenen Tierexperimenten zur Pathogenese der PSS, werden im ersten gesunde Mäuse exogenen Substanzen ausgesetzt, um sklerodermie-artige Haut- und Organveränderungen auszulösen. So induziert die parenterale Gabe von Bleomycin Hautbrose und Lungenarchitekturstörungen bis hin zur Lungenbrose, ferner nden sich serologische Auälligkeiten wie erhöhte Titer von antinukleären Antikörpern (ANA) und Transforming-Growth-Factor-beta (TGF-beta) [119]. Auch lokale subkutane Injektionen von TGF-beta oder von Vinylchorid vermögen diese typischen Symptome auszulösen [45]. Diese Versuche machen plausibel, dass erhöhte Titer von TGF-beta eine wesentliche Rolle in der Entwicklung der Hautbrose bei PSS spielen können. Auch konnten Inltrate von Entzündungszellen in brotischem Lungengewebe nachgewiesen werden, was auf zelluläre Immunmechanismen hinweist [45, 119]. Im zweiten Tierexperiment handelt es sich um genetisch veränderte Mäuse: Tightskin-mice-1 (TSK-1) und Tight-skin-mice-2 (TSK-2), wobei die genetischen Veränderungen von TSK-1 durch spontane Mutation zustande kamen, wohingegen bei TSK-2 eine Schädigung der Erbsubstanz durch mutagene Agentien induziert wurde [45]. Während die monozygoten TSK-1 Mäuse nicht lebensfähig sind, weisen die heterozygoten TSK-1 Mäuse Hautbrose, kardiale Dilatation, Distension der Lunge durch Kollagen- und Fibronectinablagerungen sowie eine Mutation des Fibrillin-1-Gens auf. Diese Mutation verändert die Organisation der Extrazellulärmatrix und ruft in letzter Instanz die Hautsklerosierung hervor [55]. Der genetische Schaden liegt hier 12 1.3. PATHOÄTIOGENESE KAPITEL 1. EINLEITUNG auf Chromosom 1. Ebenfalls werden diverse Antikörper (AK) wie ANA, Scl-70 und Anti-RNA-Polymerase-3-AK (RNAP-3) gebildet [45]. Auch lässt sich eine Endotheldysfunktion nachweisen, die sich in einer Schwäche der Endothelreaktivität äuÿert. Letztendlich sind die gestörten Mechanismen noch nicht endgültig geklärt, es könnte sich um eine Mutation des Fibrillin-1-Gens oder um eine gesteigerte Produktion von TGF-beta handeln [45, 59]. Die genetische Mutation bei TSK-2 Mäusen liegt auf Chromosom 2, phänotypisch äuÿert sie sich in sklerodermie-artiger Hautsklerose sowie im Vorhandensein von mononukleären Zellinltrationen in Haut und Fettgewebe [45]. Die University-of-California-at-Davis-line-200 Hühner (UCD-200) werden im dritten wesentlichen Tierexperiment verwendet. Die genetisch veränderten Küken entwickeln einige Monate nach dem Schlüpfen spontan klinisch, histopathologisch und serologisch mit Sklerodermie übereinstimmende Veränderungen. Das Experiment dient zur Bestimmung von AK, zum Nachweis lymphozytärer Inltrate und einer Mehranreicherung von Kollagen in Haut und inneren Organen sowie zur Erforschung der frühen pathologischen Veränderungen wie z.B. der Apoptose von Endothelzellen [31, 71, 90, 91]. Genetik Da die PSS überwiegend Frauen betrit, liegt es nahe, auch geschlechtsspezische Besonderheiten in Betracht zu ziehen. Beim sogenannten microchimerism handelt es sich um den bidirektionalen Transfer von allogenetischen Zellen zwischen Mutter und Fetus. Diese könnten dann im Falle einer Aktivierung im Sinne einer Graft-versus-Host-Disease reagieren [21, 87]. So gelang beispielsweise der Nachweis von erhöhten Frequenzen maternaler DNA in mononukleären Zellen von PSS-Patienten im Vergleich zu gesunden Probanden, ebenso im Knochenmark und einigen anderen Organen, wie Lunge, Herz, Milz und Pankreas [53, 87]. In verschiedenen Studien konnten schwache Assoziationen von Humanen-LeukozytenAntigen-Allelen (HLA-DR1, -DR2, -DR3, -DR5) und Sklerodermie nachgewiesen werden. Stärker dagegen waren Assoziationen von PSS-spezischen AK und HLAAllelen (s. Tabelle 1.3) [109]. 13 1.3. PATHOÄTIOGENESE KAPITEL 1. EINLEITUNG Tab. 1.3: AK und HLA-Haplotypen HLA-Haplotypen und Antikörper Antikörper HLA-Haplotypen Scl70 DR5/11, DR2 ACA DR1 Anti-PM-Scl-AK DR3 Anti-Fibrillarin-AK DR6/13 Anti-Th/To-AK DR5/11 1.3.2 Vaskuläre Veränderungen Die vaskulären Veränderungen im Sinne einer Mikroangiopathie spielen eine groÿe pathogenetische Rolle bei der PSS. Histologisch ndet man zu Beginn eine brinoide Nekrose der kleinen Hautgefäÿe, die sich später durch Myozytenproliferation zu einer obstruktiven Gefäÿbrosierung entwickelt [80]. Weiterhin kommt es zu einer Rarezierung der Kapillaren und einer Intimaproliferation der Arteriolen [27]. Die genaue Pathogenese der Gefäÿveränderungen ist noch unklar. Durch eine noch unbekannte Noxe, z.B. Nitritoxid (NO) [107] oder Anti-Endothelzell-AK (AECA) [32, 46, 92], scheint es zur Ausbildung eines Endothelschadens oder auch zu einer Endothelaktivierung zu kommen [88]. Dabei handelt es sich wahrscheinlich um eine Schädigung der Endothelzellen durch Apoptose, die auf unterschiedlichen Wegen ausgelöst werden kann. Zum einen wurde ihre Induktion über CD95-Rezeptoren durch AECA postuliert [46]. Worda et al. konnte bereits nachweisen, dass AECA in vivo an Endothelzellen binden und eine apoptotische Reaktion auslösen [118]. Andere Studien weisen auf die Möglichkeit hin, dass NO über die Bildung freier Radikale zur Apoptose der Endothelzellen führen kann [107]. Dadurch kommt es zum Verlust der Barrierefunktion des Endothels mit konsekutiver Ödembildung und zur Präsentation von subendothelialer Matrix [107]. Dieser Verlust löst eine Verschiebung der Balance zwischen vasokonstringierenden und vasodilatierenden Faktoren zugunsten des vasokonstringierenden Endothelin-1 aus 14 1.3. PATHOÄTIOGENESE KAPITEL 1. EINLEITUNG [46, 88]. Zudem setzt die Endothelaktivierung einen Koagulationsstimulus und führt zu gestörter Fibrinolyse und Aktivierung des Koagulations-Pathways [13]. Interessant sind dabei insbesondere erhöhte Titer von TGF-beta, das die Induktion der Bindegewebsbrosierung einleiten soll [6, 106]. Die Rolle von NO ist hierbei noch nicht vollständig geklärt. Einerseits besitzt es vasodilatierende Eigenschaften, andererseits kann es aber auch über die Bildung freier Radikale zu einem Endothelschaden führen [107]. 1.3.3 Bindegewebsentzündung und -brose Die ausgeprägte Fibrosierung des Bindegewebes ist das führende Merkmal der PSS. Fibroblasten produzieren in gesundem Gewebe Kollagene, die dem mesenchymalen Gewebe zuzuordnen sind. Für ihren Abbau sind Matrix-Metalloproteinasen (MMP) zuständig, die unter anderem von Fibroblasten und Endothelzellen gebildet werden und als inaktive Vorstufen in den Extrazellulärraum sezerniert werden. Aktiviert werden sie unter anderem durch die proteolytische Aktivität von Plasmin. Die MMP werden von TIMP (tissue inhibitors of metalloproteinases) inhibiert, die ebenfalls von Fibroblasten und anderen mesodermalen Zellen produziert werden [36, 57]. Durch Dysregulation in diesem fein abgestimmten Regelmechanismus kommt es im Rahmen der PSS zu einer vermehrten Produktion von Bestandteilen der extrazellulären Matrix, wie Kollagen Typ I, III, IV, Proteoglykanen, Fibronektin, Fibrillin-1 und Glykosaminoglykanen [27]. Dies ist Folge von pathologischen Interaktionen zwischen Endothel, Fibroblasten und mononukleären Zellen (s.u. Abb.1.2). Durch die Produktion von proinammatorischen Zytokinen (Interleukin-1 (IL-1), IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, TGF-beta, connective-tissue-growth-factor (CTGF)) verursachen insbesondere Makrophagen und T-Lymphozyten eine Fibroblastenaktivierung [33, 43, 54, 62, 69]. Dabei scheinen vor allem TGF-beta und CTGF involviert zu sein [6, 73, 106]. Molekularbiochemisch liegt der Überexpression von TGF-beta ein gestörtes Gleichgewicht im intrazellulären Smad/Smurf-Signalweg zugrunde [6, 23]. Durch Überwiegen von Smad-3 wird die Transkription von TGF-beta erhöht, dagegen ist der für die Down-Regulierung von TGF-beta verantwortliche Smad-7 pathologisch erniedrigt [23]. Durch diesen gestörten negativen Feedback-Mechanismus wird TGF-beta 15 1.3. PATHOÄTIOGENESE KAPITEL 1. EINLEITUNG Endothel Mononukleäre Zellen AECA TGF−beta Endothelin−1 TGF−beta Vasokonstriktion un ie r Gestörte Fibrinolyse Koagulation Ak ti v Endothelapoptose g NO IL−1, −2, −4, −6, −8, −10 TGF−beta CTGF Fibroblasten Hypothesen zur Patho− ätiogenese der PSS MMP TIMP Gestörte Kollagenproduktion Abb. 1.2: Hypothesen zur Pathoätiogenese der PSS vermehrt autokrin von Fibroblasten sezerniert und löst somit eine verstärkte Fibrosierung des Bindegewebes aus [6]. In späteren Stadien der PSS verstärkt und unterhält dann vor allem CTGF die Fibrose [108]. Zudem existieren AK gegen MMP-1 und MMP-3, die anscheinend das Gleichgewicht von Kollagenproduktion und -abbau in Richtung der Kollagenproduktion verändern [72, 86]. Dagegen wirkt der tumor-necrosis-factor-alpha (TNF-alpha) antibrotisch, wahrscheinlich durch die vermehrte Synthese von MMP-1 [15, 36]. Auch Interferongamma (IFN-gamma) ist ein Inhibitor der Fibrosierung, der vermehrt von T-Lymphozyten produziert wird [27, 69]. 16 1.3. PATHOÄTIOGENESE KAPITEL 1. EINLEITUNG 1.3.4 Immunologische Veränderungen Bei Patienten mit PSS treten immunologische Veränderungen auf, die sowohl den humoralen als auch den zellulären Schenkel der Immunantwort betreen. Humorale Immunantwort Die PSS geht mit der Produktion verschiedener AK einher. So werden, wie bei anderen Autoimmunerkrankungen auch, ANA gebildet; diese richten sich gegen das Chromatin des Zellkerns. Die beiden für PSS wichtigsten spezischen AK sind ACA und Scl70. Sie treten jeweils in bis zu 30% der Fälle auf. Weitere weniger häug auftretende, aber ebenfalls für PSS spezische AK sind: RNAP-3, Anti-Th/To-AK und Anti-Fibrillarin-AK [16, 38, 111]. Sie sind gegen Ribonukleoproteine gerichtet [27]. Die verschiedenen AK sind spezisch für die unterschiedlichen phänotypischen Ausprägungen der PSS (s. Tabelle 1.4). Tab. 1.4: Assoziation von AK und charakteristischer Organbeteiligung Antikörper und Organmanifestation Antikörper ACA Scl70 RNAP-3 Klinischer Verlauf Literatur benigner Verlauf, lSSc, kaum Lungenbrose, [32, 38, 83, Calcinosis cutis 102, 112] Diuse Sklerosierung, Lungenbrose mit er- [32, 38, 39, höhter Mortalität 42, 69, 85] Nierenbeteiligung mit erhöhter Mortalität, [38, 44, 69] schwerere Hautbeteiligung Anti-Th/To-AK lSSc, häuger Lungenbrose und renale Kri- [32, 38, 67] sen Anti-Fibrillarin- pulmonale Hypertonie, Herz-, Skelettbeteili- AK gung [32, 38] Prinzipiell stehen ACA eher für einen benignen Verlauf der PSS, während das Vorhandensein von Scl70 bzw. von RNAP-3 mit einem progredienten Krankheitsverlauf 17 1.3. PATHOÄTIOGENESE KAPITEL 1. EINLEITUNG mit frühzeitiger Organbeteiligung und einer verminderten Lebenserwartung assoziiert ist [38, 39, 44, 85]. ACA sind positiv mit der limitierten Form der PSS, einer vermehrten Ösophagusbeteiligung, dem Auftreten des Sicca-Syndroms und des Raynaudphänomens sowie dem CREST-Syndrom korreliert [29, 32, 38, 83]. Dagegen tritt bei serologischem Nachweis von ACA in geringerem Maÿe Lungenbrose und hier erst in späteren Krankheitsstadien auf [38]. Scl70 sind überwiegend mit einer diusen Ausprägung des Hautbefalls oder einer Lungenbeteiligung im Sinne einer diusen Lungenbrosierung assoziiert [32, 38, 69]. Gehäuft treten auch Fingerkontrakturen bei Scl70 positiven Patienten auf [42]. RNAP-3 korreliert besonders mit dem Auftreten renaler Krisen bei Patienten mit dSSc und deutet auf eine erhöhte Mortalität hin [69]. Anti-Fibrillarin-AK sind mit pulmonaler Hypertonie und vermehrter Herz- und Skelettmuskelbeteiligung assoziiert [32]. Anti-To/Th-AK treten relativ selten auf (in 2 - 5% der Fälle) und scheinen mit der limitierten Form der PSS zu korrelieren, allerdings ebenfalls mit der Entwicklung einer PHT [38]. Insgesamt haben Patienten mit lSSc und Anti-To/Th-AK eine schlechtere Prognose als solche mit ACA [32, 67]. Zelluläre Immunantwort Die ersten Veränderungen der PSS sind entzündlicher Art. Es kommt zu perivaskulären Hautinltraten, die vorwiegend aus aktivierten CD3+, CD4+ T-Lymphozyten bestehen, was zu einer erhöhten CD4+/CD8+-Ratio des Inltrates führt [27, 104]. Im Gegensatz dazu besteht das Lungeninltrat von Patienten mit Alveolitis vorwiegend aus CD8+ T-Lymphozyten. Sie haben anscheinend eine direkte brotische Wirkung auf das Lungengewebe, wahrscheinlich durch Sekretion von probrotischen Faktoren, wie IL-4, IL-6 oder TGF-beta [58, 115]. Auch sind im Lungensekret vermehrt Leukotriene nachweisbar, die proinammatorische und probrotische Eigenschaften haben [50]. Charakteristisch ist auch die gehäuft vorkommende Bildung sowohl löslicher als auch Membran-gebundener Adhäsionsmoleküle. Dazu gehören E-Selectin, P-Selectin, vascular cell adhesion molecule (VCAM) und intercellular adhesion molecule (ICAM) [70]. Die pathogenetische Relevanz ist noch nicht vollständig geklärt, allerdings exi- 18 1.4. HAUTBETEILIGUNG KAPITEL 1. EINLEITUNG stiert eine hohe Korrelation von VCAM und ICAM mit der Krankheitsaktivität [7, 30, 104]. 1.4 Hautbeteiligung Die Hautbeteiligung als führendes Merkmal der PSS ist je nach Typ mehr oder weniger schwer ausgeprägt. Bei Typ I und II (nach ADF) oder aber der lSSc (nach LeRoy et al.) geht dem ersten Auftreten PSS-spezischer Hautveränderungen meist ein langjähriges Raynaudphänomen voraus [27]. Es wird auch Tricolorephänomen genannt und beruht auf arteriellen Spasmen, die zu einer schmerzhaften Weiÿverfärbung der Finger führen. Die Blutstase resultiert in Hypoxämie und einer lividen Verfärbung der Finger. Konsekutiv kommt es zu einer reaktiven Hyperämie. Bei Typ III bzw. dSSc treten Raynaudphänomen und spezische Hautveränderungen in der Regel relativ zeitgleich auf [4]. Die Hautveränderungen stellen sich in ihrer Frühform als Schwellungen der Hände (engl.: puy hands) und Füÿe dar. Im Verlauf kommt es dann zur Fibrosierung und Sklerosierung und schlieÿlich zur Schrumpfung des Bindegewebes der Haut. Dabei können die jeweiligen Bestandteile der Haut in unterschiedlichem Maÿe betroen sein und so zu verschiedenen klinischen Bildern führen. Stets sind die Septen des Fettgewebes beteiligt. Dies löst die Unverschieblichkeit der Haut aus. Sind die Faszien und Sehnenscheiden beteiligt, so führt dies über eine anfängliche Schwellung zu ihrer nachfolgenden Schrumpfung [27]. Hieraus resultiert schlieÿlich eine Einscheidung der Finger, auch als Madonnennger bezeichnet. Sie endet in Kontrakturen der Finger bei halbgebeugter Mittelstellung der Gelenke. Auÿerdem kann man am Nagelfalz Teleangiektasien, Verdickung des Nagelfalzes, Riesenkapillaren und in der Kapillaroskopie Mikroblutungen bis hin zu hämorrhagischen Nekrosen erkennen [19]. Weiterhin kann es zu Nagelveränderungen wie Onycholyse, Onychodystrophie und Fingerkuppennekrosen kommen, paraartikulär nden sich häuger Kalkablagerungen, die sogenannte Calcinosis cutis [27]. Im Gesicht kann es ebenfalls zur Sklerosierung der Haut kommen. Diese ist stra, gespannt und glänzend, die Nase spitz, die Lippen schmal. Altersfalten verstreichen, es gibt auällige Teleangiektasien. Der Gesichtsausdruck des Patienten wirkt erstarrt, 19 1.5. BETEILIGUNG INNERER ORGANE KAPITEL 1. EINLEITUNG bis hin zur Amimie. Es kommt auch zur Mikrostomie mit radiärer Mundfältelung (Tabaksbeutelmund). Häug ist auch das Frenulum verkürzt und brosiert [3]. Hierbei ist die Begrenzung zwischen gesunder und erkrankter Haut im Gegensatz zur Morphea unscharf. 1.5 Beteiligung innerer Organe Die PSS geht nicht nur mit Hauterscheinungen wie Entzündung und Induration einher, sie kann nach mehr oder weniger kurzer Zeit auch die inneren Organe befallen. Im Prinzip kann jedes Organkompartiment betroen werden. Im Schnitt sind zu 90% der Gastrointestinaltrakt, zu 70% die Lunge und in geringerem Maÿe Niere (ca. 20%), Herz und Bewegungsapparat involviert [3]. 1.5.1 Gastrointestinaltrakt Im Gastrointestinalbereich kann es an allen Darmabschnitten zu PSS-spezischen Veränderungen kommen. Insbesondere äuÿert sich die PSS durch eine generalisierte Hypomotilität des Verdauungstraktes. In besonderem Maÿe ist hierbei der Ösophagus betroen. Eine verminderte geregelte Peristaltik verursacht Schluckbeschwerden und schwächt die Selbstreinigungskräfte des Ösophagus. Ferner kann es durch den geminderten Druck des unteren Ösophagussphinkters (UÖS) zu einem chronischen Säurereux kommen und schlieÿlich zu einer Reuxösophagitis, auch gastro-ösophageale Reuxerkrankung genannt. Durch die chronische Säureeinwirkung können Narbenbildungen ausgelöst werden, die letztendlich zu Stenosierungen des Ösophagus führen können [29, 95]. Auÿerdem kann sich in letzter Konsequenz ein Barrett-Ösophagus ausbilden - eine obligate Präkanzerose. Neben dem Ösophagus können auch Magen und Dünndarm betroen sein. Dabei sind vor allem die Magenentleerung (Gastroparese) und die gastroduodenale Motilität eingeschränkt [10]. Das Spektrum der Symptome reicht von Appetitlosigkeit über Nausea und Emesis bis hin zu abdominellen Schmerzen und Steatorrhoe. Im Verlauf der Krankheit kann es zur Malabsorption kommen, ausgelöst durch bakterielle Fehlbesiedelung und Veränderungen der intestinalen Oberäche [95]. 20 1.5. BETEILIGUNG INNERER ORGANE KAPITEL 1. EINLEITUNG Eine Beteiligung des Kolons äuÿert sich klinisch durch Symptome wie Diarrhö und Obstipation. Ihnen liegt eine abnehmende Motilität mit verlangsamtem Nahrungstransport im Kolon zugrunde. Zudem ist der anorektale Reex (Erschlaung des Sphincter ani internus und Kontraktion des Sphincter ani externus bei analer Dilatation) vermindert bis nicht vorhanden, was zur analen Inkontinenz führt [37]. 1.5.2 Lunge Bei der Beteiligung der Lunge unterscheidet man zwischen Lungenbrose und pulmonaler Hypertonie (PHT). Die PHT muÿ hierbei gemäÿ ihrer pathophysiologischen Entstehungsweise in eine primäre und eine sekundäre Form unterteilt werden. Die primäre PHT ist eine idiopathische Erkrankung. Sie entsteht durch intrinsische Lungengefäÿveränderungen, die zur pulmonalen Druckerhöhung führen. Hierbei lösen erhöhte Level von Endothelin-1 Vasokonstriktion, Endothelzellproliferation sowie eine Hypertrophierung der glatten Gefäÿmuskulatur aus [79]. Pathophysiologisch ist die vorwiegend bei Patienten mit lSSc auftretende PHT der primären sehr ähnlich [32, 67, 101]. Sie wird deshalb im folgenden der Einfachheit halber primäre PHT genannt. Die sekundäre PHT dagegen ist eine Folge der interstitiellen Gewebsverdichtungen im Rahmen einer Lungenbrose. Diese bewirkt eine Ummauerung und Einengung der Lungengefäÿe, so dass der intraluminale Druck auf pathologisch erhöhte Werte (über 25 mmHg) ansteigt. Beide PHT-Formen zeigen eine ähnliche klinische Symptomatik. Die Patienten klagen über rasche Ermüdung, Belastungsdyspnoe, Tachykardien, Schwindel und Zeichen der Rechtsherzinsuzienz wie gestaute Halsvenen, Stauungsgastritis, Leberdruckschmerz und Ödeme in den abhängigen Körperpartien. Letztendlich können beide Formen zu einem chronischen Cor pulmonale führen. Unter Lungenbrose versteht man die Fibrosierung des interstitiellen Bindegewebes mit konsekutiver Verminderung der Lungencompliance. Bodyplethysmographisch äuÿert sich das in einer restriktiven Ventilationsstörung mit Verminderung von Vitalkapazität und totalem Lungenvolumen. Die Patienten beklagen vor allem Dyspnoe und verminderte Leistungsfähigkeit. Insbesondere Patienten mit dSSc erkranken an Lungenbrose und daraus resultierender sekundärer PHT [32, 38]. 21 1.5. BETEILIGUNG INNERER ORGANE KAPITEL 1. EINLEITUNG 1.5.3 Niere Die Beteiligung der Nieren ist eine sehr schwere Komplikation der PSS; bis zur Einführung der Angiotensin-Converting-Enzyme-Inhibitoren (ACE) war sie oft tödlich. Sowohl unspezische Veränderungen wie erhöhtes Serum-Kreatinin (über 1,2 mg/dl), Proteinurie und renale arterielle Hypertonie als auch die PSS-spezische renale Krise werden im Sinne einer Nierenbeteiligung im Rahmen der PSS gewertet [28, 77, 93, 97, 99, 103]. Renale Krisen sind charakterisiert durch das Auftreten von maligner Hypertonie, Hyperreninämie, Azotämie, renaler Anämie und progressivem Nierenversagen [77, 97]. Sie treten vor allem bei Patienten mit diuser, rapid-progressiver Hautbrose in frühen Stadien der PSS auf [97, 99] und korrelieren mit dem serologischen Auftreten von RNAP-3-AK [69]. Histologisch weist die PSS-Niere Ödeme, Proliferation der Intima sowie glomeruläre Veränderungen mit arterieller Obliteration auf [93]. Die daraus resultierende Minderdurchblutung der Niere führt einerseits zur Hyperreninämie und zu arteriellem Hypertonus und andererseits zu einer progressiven Verschlechterung der renalen Ausscheidungsfunktion [77, 97]. 1.5.4 Herz, Muskulatur, Skelett In geringerem Maÿe können auch die anderen Organsysteme involviert sein. Ein Befall des Herzens äuÿert sich meistens durch eine kardiale Myopathie mit Myo- und Perikardbrose [3]. Daraus können Reizleitungsstörungen, Herzinsuzienz, Herzrhythmusstörungen oder ein Perikarderguÿ resultieren. An der Muskulatur kann es zu entzündlichen und nicht-entzündlichen Veränderungen wie Myositis und Myopathie kommen [27]. Häuger zeigen sich arthritische Veränderungen der Gelenke nach einem Verteilungsmuster ähnlich dem der Rheumatoiden Arthritis. Es kann auch eine Sicca-Symptomatik mit trockener Mund-, Nasen- und Genitalschleimhaut vorliegen. 22 1.6. THERAPIEOPTIONEN KAPITEL 1. EINLEITUNG 1.6 Therapieoptionen Die PSS ist eine autoimmunologische Erkrankung, für die es zur Zeit keine kausale Therapie gibt. Allerdings kann die Gabe von immunsupprimierenden und -modulierenden Therapeutika eine Progredienz der PSS verzögern. Für die organspezischen PSS-Ausprägungen wurden symptomorientierte Therapiekonzepte entwickelt. 1.6.1 Immunsupprimierende und -modulierende Therapie Zu den seit Jahren eingesetzten immunsupprimierenden und -modulierenden Medikamenten zählen steroidale Glukokortikoide, Azathioprin, Cloprednol, Methotrexat, Ciclosporin A und Cyclophosphamid. Vor allem die entzündliche Form der PSS mit rascher Progredienz sollte auf eine immunsuppressive Therapie eingestellt werden, um dem raschen Fortschreiten der Erkrankung entgegenzuwirken. Hierbei wird meistens eine Kombinationstherapie von Glukokortikoiden und einem weiteren immunmodulierenden Medikament gewählt [3]. Eine weitere therapeutische Option stellt die extrakorporale Photopherese dar, unter deren immunmodulierenden Einuÿ eine Verminderung der Hautinduration festgestellt wurde [81]. In Multi-Center-Studien werden zudem seit einiger Zeit die therapeutischen Möglichkeiten der autologen Stammzelltransplantation bei Patienten mit PSS untersucht [9, 25]. Sie scheint im Gegensatz zu anderen Therapieoptionen äuÿerst eektiv zu sein - bei 79% der Patienten konnte eine Reduktion der Hautsklerose um rund 25% erreicht werden [25]. Somit erscheint die Stammzelltransplantation trotz der relativ hohen Prozedur-bezogenen Sterblichkeit (8-17%) eine vielversprechende neue Therapie für sorgfältig ausgewählte Patienten zu sein. 1.6.2 Organspezische Therapie Haut Zwar ist die Hautsklerose das führende Merkmal der PSS, dennoch ist es bis heute nicht gelungen, eine systemische Therapie zu entwickeln, die wirksam zur einer Re- 23 1.6. THERAPIEOPTIONEN KAPITEL 1. EINLEITUNG duktion der Fibrosierung führt [96]. Nach neueren Erkenntnissen läÿt sich die Hautsklerosierung oenbar durch UVBestrahlung wirksam reduzieren. Dabei bietet die UVA-1 Strahlung eine neue therapeutische Option [12]. So wurde über die Eektivität der Anwendung von lokaler UVA-1 Phototherapie bei akraler Sklerose im Rahmen der PSS berichtet [113]. Bestätigt werden diese Ergebnisse von Morita et al., die ebenfalls über einen Rückgang der Hautsklerose berichten [68]. Auch Kreuter et al. konnten die Eektivität der UVA1-Bestrahlung bei Akrosklerose nachweisen [51]. Auch wenn GanzkörperUVA-1-Phototherapie bisher noch nicht beschrieben wurde, so ist eine systemische Wirkung der äuÿerlichen Bestrahlung doch nicht unwahrscheinlich [12]. Vorbeugend werden die Patienten dazu angehalten, regelmäÿig spezielle Bewegungsübungen durchzuführen, um Einsteifungen der Gelenke durch die indurierte Haut zu verhindern. Regelmäÿiges Eincremen mit fetthaltigen Externa reduziert Pruritus und Xerosis cutis. Auch die Calcinosis cutis ist nur schwierig zu therapieren. Es gab Versuche mit Warfarin und Diltiazem, die aber wenig Erfolg zeigten [74, 112]. Versuche mit Carbondioxid-Laser-Therapie und chirurgische Maÿnahmen scheinen dagegen erfolgversprechend [3, 96]. Fingerkuppenulzerationen und Nekrosen sollten zum einen mit lokalen Externa und regelmäÿigen Verbänden behandelt werden [3]. Zum anderen sprechen sie auch auf eine intravenöse Therapie mit Bosentan an [40]. Raynaudphänomen Das für viele Patienten sehr belastende Raynaudphänomen der Hände und in geringerem Maÿe auch der Füÿe wird durch gefäÿdilatierende Medikamente therapiert. Zum Einsatz kommen Calciumkanalblocker (Nifedipin, Amlodipin), Pentoxifyllin oder Iloprost, ein Prostaglandinanalogon [84]. Allerdings zeigt Iloprost seine Wirkung nur bei intravenöser Gabe [117]. Auch gibt es Berichte über eine Verbesserung der Durchblutung durch AngiotensinII-Antagonisten [24]. Allgemein werden die Patienten angehalten, warme Kleidung zu tragen, Taschenöfchen zu verwenden und Kälte zu meiden. 24 1.6. THERAPIEOPTIONEN KAPITEL 1. EINLEITUNG Gastrointestinaltrakt Zur Therapie der unterschiedlichen betroenen Abschnitte des Gastrointestinaltrakts gibt es verschiedenen Ansatzpunkte. Die gastro-ösophageale Reuxerkrankung wird sowohl mit Allgemeinmaÿnahmen wie Gewichtsreduktion, Nikotinkarenz und täglich mehreren kleinen Mahlzeiten als auch mit H2-Rezeptor-Antagonisten und Protonen-Pumpen-Inhibitoren zur Säureminderung im Magen therapiert [95]. Bestehen bereits relevante Ösophagusstenosierungen, so können diese endoskopisch bougiert werden. Zur Regularisierung der gastrointestinalen Motilität kommen prokinetisch wirksame Medikamente wie Metoclopramid zum Einsatz [95, 96]. Diarrhöen und Obstipation werden meist symptomatisch mit diätetischen Maÿnahmen behandelt. Lunge Für die im Rahmen der diusen PSS auftretende Lungenbrose gibt es momentan keine erfolgreichen Therapieoptionen, die zur Heilung führen. Im Falle der interstitiellen Lungenbrose wurden verschiedene retrospektive und prospektive Studien zur Therapie mit Cyclophosphamid durchgeführt [2, 94, 116]. Sowohl im direkten Anschluÿ an die Cyclophosphamid-Gabe als auch im Followup konnte eine Verbesserung der Lungenfunktionsparameter zumindest in gröÿeren Studien ermittelt werden [2]. Zu beachten ist, dass vor allem Patienten mit Alveolitis therapiert werden sollten, da diese im Gegensatz zu solchen ohne Alveolitis einen rascher progredienten Verlauf zeigen [116]. An Nebenwirkungen der Cyclophosphamidtherapie können unter anderem Myelosuppression oder hämorrhagische Zystitis auftreten, auch ist Cyclophosphamid karzinogen [84]. Die unerwünschten Nebenwirkungen können durch Applikation einer intravenösen Stoÿtherapie anstelle der kontinuierlichen oralen Gabe verringert werden [2]. Die pulmonale Hypertonie wird mit intravenösen Prostazyklin-Agonisten (Epoprostenol) [47, 48] sowie mit Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (Bosentan) therapiert [82]. Frühere Therapieversuche mit Nifedipin und Diltiazem zeigten letztendlich kei- 25 1.6. THERAPIEOPTIONEN KAPITEL 1. EINLEITUNG ne Ezienz [48]. Sehr eektiv dagegen zeigte sich in mehreren Studien die orale Gabe des Phosphodiesterase-5-Inhibitors Sildenal bei Patienten mit PHT [41, 65, 66]. Demnach induziert Sildenal eine stärkere Senkung des mittleren pulmonal-arteriellen Drucks im Vergleich zu inhalativ verabreichtem Nitritoxid [65]. Zudem löst es eine Regression der rechtsventrikulären Hypertrophie aus und führt dadurch zu einer hämodynamischen Verbesserung [41, 66]. Diese zunächst nur für Patienten mit isolierter PHT gezeigten Eekte von Sildenal scheinen auch bei PSS-Patienten mit PHT aufzutreten [35]. Sildenal scheint somit eine neue, im Vergleich zu Epoprostenol und Bosentan kostengünstige therapeutische Option für PSS-Patienten mit PHT darzustellen. Als letzte Therapiemöglichkeit für end-stage-disease-Patienten bleibt die Lungenoder Herz-Lungen-Transplantation [96]. Niere Früher war die renale Krise eine häug deletäre Komplikation vor allem bei Patienten mit dSSc. Seit Einführung der ACE-Inhibitoren kann sie nun im überwiegendem Maÿe suzient behandelt werden. Bei neu aufgetretenem renalen Hypertonus im Rahmen der PSS muÿ sofort aggressiv mit ACE-Inhibitoren therapiert werden, um eine Progression bis hin zum Nierenversagen zu verhindern [96]. Auch bereits dialysepichtige Patienten können von dieser Therapie durch eine gebesserte Nierenfunktion protieren, die dann ein Absetzen der Dialyse ermöglicht [97]. Eine weitere Option bei end-stage Nierenbeteiligung ist die Nierentransplantation [14]. Patienten mit erfolgreicher Transplantation haben eine signikant höhere Überlebenswahrscheinlichkeit; auÿerdem bessert sich häug die Hautsklerose. Nachteilig sind die gehäuft auftretenden Transplantatabstoÿungsreaktionen. Dennoch sollte die Transplantation als Therapie der Wahl bei end-stage Nierenbeteiligung angesehen werden [28]. 26 1.7. ZIEL DER ARBEIT KAPITEL 1. EINLEITUNG 1.7 Ziel der Arbeit In dieser Forschungsarbeit wurde das Patientengut der dermatologischen Klinik der Ruhr-Universität Bochum anhand von serologischen und klinischen Parametern analysiert. Das Patientenkollektiv wurde je nach dem Vorhandensein bzw. Fehlen spezischer AK (Scl70+, ACA+, ENA- (extrahierbare nukleäre AK)) in drei Gruppen eingeteilt. Unseres Wissens ist eine solche Einteilung bisher nur unzureichend beschrieben. Andere Studien beschäftigen sich vorwiegend mit der Analyse der klinischen und serologischen Besonderheiten von Patienten mit ACA oder Scl70, während ENA negative Patienten nur unzureichend Beachtung nden. In unserer Arbeit dagegen gilt das Augenmerk besonders den Patienten der ENA negativen Gruppe, die denitionsgemäÿ keine spezischen AK aufweisen und rund ein Drittel aller PSS-Patienten ausmachen. Der Forschungsgegenstand der vorliegenden Arbeit ist durch folgende Fragestellungen gekennzeichnet: 1. Bestehen bezüglich klinischer und serologischer Parameter Unterschiede zwischen den drei Gruppen? 2. Weisen vor allem die ENA negativen Patienten spezische Besonderheiten auf ? 3. Können die bereits beschriebenen AK-spezischen Organmanifestationen bestätigt werden? 27 Kapitel 2 Kollektiv und Methodik 2.1 Patientenkollektiv, Untersuchungsmethoden Der folgenden retrospektiven Studie liegen die Daten von insgesamt 89 Patienten zugrunde, die mit der Diagnose PSS im Zentrum für Sklerodermie in der dermatologischen Klinik der Ruhr-Universität Bochum behandelt wurden. Bei der Abgrenzung des Kollektivs wurden die Kriterien des American College of Rheumatology entsprechend der ACR-Klassikation von 1980 zugrunde gelegt [60]. Ebenfalls einbezogen wurden Patienten, die der Klassikation von LeRoy et al. in lSSc resp. dSSc entsprechen [56]. Hierbei wurden nur Patienten berücksichtigt, die im Zeitraum von Januar 2002 bis Mai 2003 untersucht worden sind. In die Evaluation gingen schlieÿlich 58 Datensätze ein. Neben Alter und Geschlecht wurden das Manifestationsalter, 11 klinische sowie 5 laborchemische Parameter erhoben. Zu den klinischen Parametern zählen: Grad der Hautsklerosierung Fingerkuppennekrosen Calcinosis cutis Teleangiektasien 28 2.1. PATIENTENK. & METH. KAPITEL 2. KOLLEKTIV UND METHODIK Raynaudphänomen (RP) Dysphagie Ösophagushypomotilität Gastro-ösophageale Reuxerkrankung (GERD) Restriktive Veränderungen der Lungenfunktion Diusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO) Lungenbrose Pulmonale Hypertonie (PHT) Die laborchemischen Parameter umfassen: C-reaktives Protein (CRP) Leukozytenzahl zirkulierende Immunkomplexe (CIC) antinukleäre Antikörper (ANA) Anti-Centromer-Antikörper (ACA) Anti-Scl-70-Antikörper (SCL70) Hierbei wurden die Parameter jeweils als normal oder pathologisch klassiziert. 2.1.1 Haut und Gefäÿe Die ersten 5 klinischen Parameter betreen Haut und Gefäÿe. Bei der Hautsklerosierung werden drei Schweregrade unterschieden. Im leichtesten Fall liegt keinerlei Sklerosierung vor. Bei limitierter Sklerosierung sind nur die Hände, bei diuser auch proximale Extremitätenabschnitte sowie der Rumpf - letztendlich mitunter das gesamte Integument - betroen. Zudem wurden die Parameter Fingerkuppennekrosen, Calcinosis cutis, Teleangiektasien und Raynaudphänomen erhoben. 29 2.1. PATIENTENK. & METH. KAPITEL 2. KOLLEKTIV UND METHODIK 2.1.2 Gastrointestinaltrakt Die gastrointestinale Beteiligung im Rahmen der PSS wird unter anderem anhand der Ösophagushypomotilität und des gastro-ösophagealen Reux erfaÿt. In der Diagnostik kommen zwei Verfahren zum Einsatz, die Manometrie und die pHMetrie. Erstere ist eine invasive diagnostische Methode, bei der die peristaltischen Kontraktionen des Ösophagus sowie die Druckveränderungen des unteren Ösophagussphinkters (UÖS) gemessen werden. Im Anfangsstadium können Abnormalitäten der distalen zwei Drittel des Ösophagus festgestellt werden. Sie bestehen zum einen in einer erhöhten Geschwindigkeit der peristaltischen Welle. Ferner ist diese nicht mit der Önung des UÖS koordiniert [95]. Zum anderen kann ein verminderter UÖSDruck nachgewiesen werden; paradoxerweise geht er mit einer mangelnden Önung des UÖS einher. Bei weit fortgeschrittener PSS können auch Veränderungen des proximalen Drittels des Ösophagus und ein verminderter Druck des oberen Ösophagussphinkters (OÖS) festgestellt werden [29]. Die ebenfalls invasive pH-Metrie miÿt über einen Zeitraum von 24 Stunden den Säuregehalt im Ösophagus. Da es durch den verminderten UÖS-Druck relativ oft zu einem Reux kommt, ist der Säuregehalt im Ösophagus meist erhöht. 2.1.3 Lunge Als Lungenbeteiligung werteten wir das Auftreten von Lungenbrose und/oder pulmonaler Hypertonie (PHT). Zu den radiologische Merkmale der Lungenbrose zählen zu deren Beginn teils feinretikuläre, teils noduläre, brotisch veränderte Lungenareale, ferner können perivaskulär verdickte Septen zu erkennen sein. Im Verlauf ndet eine zystische Transformation in die sogenannte Honigwabenlunge (End-Stage-Disease) statt [34]. Hierbei ist die heute gängige High-resolution-Computertomographie (HR-CT) sensitiver als die herkömmliche Röntgen-Thorax-Aufnahme - was eine frühzeitigere Diagnose ermöglicht. Die Doppler-Echokardiographie liefert suziente Aussagen bezüglich einer pulmonalarteriellen Druckerhöhung. Eine latente PHT ist deniert als eine Steigerung des pulmonal-arteriellen Mitteldrucks (PAMP) bei Belastung (50 Watt) auf über 25 30 2.1. PATIENTENK. & METH. KAPITEL 2. KOLLEKTIV UND METHODIK mmHg, während er im Ruhezustand unter 20 mmHg liegt. Eine manifeste PHT liegt vor, wenn der PAMP schon im Ruhezustand 20 mmHg überschreitet. Durch Gabe von Sauersto oder Nitraten während der Echokardiographie kann überprüft werden, ob die PHT noch reversibel ist. Ferner haben wir bodyplethysmographisch die Daten für restriktive Lungenveränderungen (Vitalkapazität, totale Lungenkapazität, Residualvolumen) erhoben. Diusionsstörungen der Lunge wurden mit Berechnung der Diusionskapazität für Kohlenmonoxid erfaÿt. Unter der Vitalkapazität versteht man das maximal mobilisierbare Lungenvolumen bei langsamer Inspiration nach vorausgegangener maximaler langsamer Exspiration. Sie wird entweder in ml oder in % des Solls angegeben. Das Residualvolumen bezeichnet jenes Gasvolumen, das auch nach maximaler Exspiration in der Lunge verbleibt. Die totale Lungenkapazität ist die Summe aus Residualvolumen und Vitalkapazität. Alle drei Parameter sind bei restriktiven Lungenerkrankungen vermindert. Lungenbrosen lösen durch Veränderungen der alveolo-kapillären Membran Diusionsstörungen für Gase aus. Diese können durch die Diusionskapazität der Lungen für Kohlenmonoxid ermittelt werden. Sie bezeichnet die Gasmenge, die pro Zeiteinheit und alveolo-kapillärer Druckdierenz ins Kapillarblut diundiert [ml/min*kPa]. Bei Lungengerüstveränderungen erreicht sie weniger als 75% des Sollwertes. 2.1.4 Laborchemische Untersuchung Die PSS geht mit spezischen serologischen Auälligkeiten einher. Zum einen haben über 80% der Patienten erhöhte ANA-Titer. Zum anderen lassen sich, in geringeren Ausmaÿe, auch spezische AK feststellen. Sie werden als extrahierbare nukleäre AK (ENA) bezeichnet. Der von uns durchgeführte ENA-Screen umfaÿt folgende spezische AK: Anti-Scl-70-AK (Scl70) Anti-Centromer-AK (ACA) Anti-U1-RNP-AK 31 2.1. PATIENTENK. & METH. KAPITEL 2. KOLLEKTIV UND METHODIK Anti-SM-AK Anti-RO-AK Anti-LA-AK Anti-Jo-1-AK Anti-Histon-AK Bei der Auswertung unserer Studie haben wir gemäÿ der Gruppeneinteilung in Scl70+, ACA+ und ENA- nur Patienten evaluiert, die entweder Scl70 positiv oder ACA positiv waren oder aber keinen einzigen der oben beschriebenen AK des ENAScreens aufwiesen. Tab. 2.1: Ausgewählte Laborparameter im Überblick Ausgewählte Laborparameter Parameter Scl70 Methode LIA Referenzbereich < 15U/ml Hersteller ANA-6-Antigen der Firma GmbH, Prol Milenia Bad Biotec Nauheim, Deutschland ACA IFT < Titer 1:320 Antikörper der Firma Euroimmun, Groÿ Grönau, Deutschland Line-Immunoassay (LIA) Beim LIA dient eine mit spezischen AK beschichtete Polystyrolkugel oder eine Mikrotiterplatte als Festphase. Dieser Festphase werden zum einen das zu untersuchende Material, zum anderen markierte AK zugegeben. Während der Inkubation bilden sich Sandwichkomplexe aus. Durch eine folgende Waschung werden die noch 32 2.2. STATISTIK KAPITEL 2. KOLLEKTIV UND METHODIK ungebundenen Anteile entfernt. Nach Zugabe einer chromogenetischen Lösung können Lichtemissionen photometrisch bestimmt werden. Diese sind direkt proportional zur Konzentration des zu ermittelnden Agens. Immunuoreszenz-Test (IFT) Beim IFT wird das Patientenserum mit Substratkombinationen inkubiert, die aus humanen Epithelzellen und Primatenleber bestehen. Im ersten Schritt binden die zu ermittelnden AK an die Zellkern-Antigene. Im zweiten Schritt wird das Substrat mit Fluorescein-markierten anti-human-AK angefärbt. Die so gebildeten Komplexe können im Fluoreszenzmikroskop sichtbar gemacht werden. 2.2 Statistik Die Auswertung der Daten erfolgte mit dem statistischen Programm SPSS 11.0 für Windows (SPSS Inc., Chicago, USA). Für alle nominal- und ordinalskalierten Daten wurden Häugkeitstabellen, Median und Quartile erstellt. Für die verhältnisskalierten oder metrischen Daten wurden arithmetisches Mittel, Standardabweichung, Minimum und Maximum bestimmt. Alter und Manifestationsalter wurden mit den Kolmogorov-Smirnow-Test auf Normalverteilung überprüft. Unabhängige Variablen wurden mit der univariaten Varianzanalyse bzw. dem t-Test nach Student für unabhängige Stichproben berechnet. p-Werte < 0,05 wurden dabei als statistisch signikant betrachtet. Die Zusammenhänge zwischen ordinalskalierten Variablen konnten mit Hilfe von Kreuztabellen und dem Chi-Quadrat-Test bzw. für Vier-Felder-Tabellen mit dem Fisher-Test ermittelt werden. Wiederum wurden p-Werte gnikant betrachtet. 33 < 0,05 als statistisch si- Kapitel 3 Ergebnisse Die verschiedenen statistischen Verfahren wurden sowohl für das Gesamtkollektiv als auch für die verschiedenen Untergruppen durchgeführt. Der Einteilung des Kollektivs in drei Gruppen liegt die jeweilige Beteiligung von extrahierbaren nukleären AK zugrunde. Alle Patienten, bei denen ein Anti-Scl-70-AK nachgewiesen werden konnte, wurden der Scl70 positiven Gruppe (Scl70+) zugeordnet. Zur ACA positiven Gruppe (ACA+) gehören alle Patienten mit einem Anti-Centromer-AK. Der ENA negativen Gruppe (ENA-) wurden schlieÿlich alle Patienten zugeordnet, die keinerlei ENA aufwiesen. 3.1 Alter und Geschlecht In Tabelle 3.1 wird das Geschlechterverhältnis sowohl im Gesamtkollektiv als auch in den einzelnen Gruppen dargestellt. Es zeigte sich, dass 91,4% des Gesamtkollektivs weiblich und 8,6% männlich waren. Zur Scl70 positiven Gruppe gehörten 29,3% der Patienten, hiervon waren 5,3% männlichen Geschlechts. ACA positiv waren 31,1%, davon 1,7% männlich. Die ENA negative Gruppe umfaÿte insgesamt 39,6% der Patienten, darunter ebenfalls 1,7% männlichen Geschlechts. 34 3.1. ALTER UND GESCHLECHT KAPITEL 3. ERGEBNISSE Tab. 3.1: Assoziation von Antikörperprol und Geschlecht (Absolute Zahlen in Klammern) Geschlechts- und Antikörperverteilung weiblich männlich Gesamt Scl70+ 24,1% (14) 5,2% (3) 29,3% (17) ACA+ 29,4% (17) 1,7% (1) 31,1% (18) ENA- 37,9% (22) 1,7% (1) 39,6% (23) Gesamt 91,4% (53) 8,6% (5) 100% (58) Tabelle 3.2 enthält die Mittelwerte von Alter und Manifestationsalter im Gesamtkollektiv und in den verschiedenen Gruppen. Das mittlere Alter aller Patienten lag bei 54 Jahren (mit einer Standardabweichung von 13 Jahren). Hierbei waren das Minimum 10 Jahre und das Maximum 80 Jahren (nicht dargestellt). Ähnlich lagen die Werte in der Scl70 positiven Gruppe. Die Patienten der ACA positiven Gruppe waren mit 61 +/- 13 Jahren deutlich älter, die in der ENA negativen Gruppe hingegen mit 48 +/- 13 Jahren deutlich jünger. Das Manifestationsalter des Gesamtkollektivs lag bei 42 +/- 14 Jahren. Betrachtet man die einzelnen Untergruppen, so zeigte sich sowohl in der Scl70 positiven Gruppe als auch in der ACA positiven Gruppe ein Mittelwert von 44 Jahren, in der ENA negativen Gruppe hingegen ein Mittelwert von 40 Jahren. Tab. 3.2: Assoziation von Antikörperprol und Alter bzw. Manifestationsalter in Jahren Alter/Manifestationsalter und Antikörperprol Alter +/- SD Manifestationsalter +/- SD Scl70+ 55 +/- 12 44 +/- 13 ACA+ 61 +/- 12 44 +/- 16 ENA- 49 +/- 13 40 +/- 14 Gesamt 54 +/- 13 42 +/- 14 35 3.2. HAUT UND GEFÄßE KAPITEL 3. ERGEBNISSE In Tabelle 3.3 ist das durchschnittliche Alter geschlechterspezisch dargestellt. Es zeigten sich Werte für das mittlere Alter von rund 57 Jahren bei Männern und 54 Jahren bei Frauen. Das mittlere Manifestationsalter lag bei Männern bei 47 Jahren, bei Frauen bei 42 Jahren. Tab. 3.3: Geschlechtsspezische Darstellung von Alter und Manifestationsalter in Jahren Alter/Manifestationsalter und Geschlecht männlich weiblich Alter 56,8 54,08 Manifestationsalter 46,8 41,85 3.2 Haut und Gefäÿe Tabelle 3.4 zeigt, wie sich der Grad der Hautsklerosierung in den gebildeten Gruppen verteilt. Hierbei beziehen sich die Prozentangaben in den einzelnen Gruppen auf die Anzahl der Patienten innerhalb dieser Gruppen, nicht auf das Gesamtkollektiv (letzte Spalte). Tab. 3.4: Grad der Hautsklerosierung in Abhängigkeit vom Antikörperprol (absolute Zahlen in Klammern) Hautsklerosierung und Antikörperprol Scl70+ ACA+ ENA- Gesamt Keine Sklerose 11,8% (2) 38,9% (7) 21,7% (5) 24,2% (14) Handsklerose 52,9% (9) 38,9% (7) 26,1% (6) 37,9% (22) Diuse Sklerose 35,3% (6) 22,2% (4) 52,2% (12) 37,9% (22) Insgesamt wiesen 24,2% aller Patienten keinerlei Skleroseerscheinungen auf. Bei 37,9% zeigte sich eine Sklerose der Finger. Eine diuse Sklerose lag bei 37,9% aller 36 3.2. HAUT UND GEFÄßE KAPITEL 3. ERGEBNISSE Fälle vor. In der Scl70 positiven Gruppe wiesen verhältnismäÿig wenig Patienten (11,8%) keine Sklerose auf. Über die Hälfte (52,9%) zeigten sklerotische Veränderungen der Finger. Weitere 35,3% litten unter fortgeschrittener Sklerose des Integuments. In der ACA positiven Gruppe hingegen wiesen nur 22,2% der Patienten dieses Merkmal auf. Über ein Drittel der Patienten zeigten hier keine Hinweise auf Sklerose (38,9%), ein weiteres Drittel wies sklerotische Veränderungen an den Fingern auf (38,9%). An fortgeschrittener Sklerosierung litten in der ENA negativen Gruppe dagegen 52,2% der Patienten, nur 21,7% waren ohne Sklerose, bei 26,1% blieb die Sklerose auf die Finger beschränkt. Tabelle 3.5 zeigt die Verteilung spezischer, ausgewählter Hautveränderungen auf die gebildeten Untergruppen. Dabei wurde die Haut auf Nekrosen an den Fingerkuppen, Calcinosis cutis und das Auftreten von Teleangiektasien untersucht. Tab. 3.5: AK-assozierte Hautmanifestationen (absolute Zahlen in Klammern) Hautveränderungen und Antikörperprol Scl70+ ACA+ ENA- Gesamt Nekrosen an den Fingerkuppen Keine Nekrosen 58,8% (10) 82,4% (14) 60,9% (14) 66,7% (38) Nekrotischer Befall 41,2% (7) 17,6% (3) 39,1% (9) 33,3% (19) Calcinosis cutis Keine Kalzinosen 82,4% (14) 83,3% (15) 60,9% (14) 74,1% (43) Kalzinosen 17,6% (3) 16,7% (3) 39,1% (9) 25,9% (15) Teleangiektasien Keine Teleangiekt. 47,1% (8) 33,3% (6) 39,1% (9) 39,7% (23) Teleangiektasien 52,9% (9) 66,7% (12) 60,9% (14) 60,3% (35) Nur ein Drittel aller Patienten litt unter dem Symptom von Fingerkuppennekrosen. In der Scl70 positiven und der ENA negativen Gruppe lag die Verteilung ähnlich 37 3.2. HAUT UND GEFÄßE KAPITEL 3. ERGEBNISSE (nekrotische Veränderungen bei 41,2% bzw. 39,1%). In der ACA positiven Gruppe hingegen waren Nekrosen nur bei 17,6% nachweisbar. Insgesamt fand sich bei 25,9% aller Patienten eine Calcinosis cutis. Höher lag der Anteil in der ENA negativen Gruppe (39,1%). In der Scl70 positiven Gruppe hingegen konnte diese Kalzikation der Haut nur bei 17,6% der Patienten nachgewiesen werden. In der ACA positiven Gruppe sieht es ähnlich aus (16,7%). Teleangiektatische Gefäÿveränderungen traten insgesamt relativ häug auf: bei insgesamt 60,3% aller Patienten. Am häugsten waren Teleangiektasien in der ACA positiven Gruppe (66,7%). Die entsprechenden Werte lagen in der Scl70 positiven (bzw. ENA negativen) Gruppe bei 52,9% (bzw. 60,9%). Beim häug initial auftretenden Symptom des Raynaudphänomens (RP) wurde eine dreistuge Skala verwendet: entweder klagten die Patienten nicht über diese anfallsweise auftretenden Gefäÿverengungen oder sie hatten selten (< 2 Anfälle/Woche) oder häug (> 2 Anfälle/Woche) Anfälle dieses Art. Dies ist in Tabelle 3.6 dargestellt, wobei wieder nach dem Antikörperprol dierenziert wird. Tab. 3.6: Raynaudphänomen in Abhängigkeit vom Antikörperprol (absolute Zahlen in Klammern) Raynaudphänomen und Antikörperprol Scl70+ ACA+ ENA- Gesamt Kein RP 0% 16,7% (3) 4,3% (1) 6,9% (4) < 2 Anfälle/Woche 64,7% (11) 44,4% (8) 60,9% (14) 56,9% (33) > 2 Anfälle/Woche 35,3% (6) 38,9% (7) 34,8% (8) 36,2% (8) Nur wenige Patienten klagten überhaupt nicht über das Raynaudphänomen (6,9%). Immerhin bei über der Hälfte (56,9%) trat es relativ selten auf. Von häugen Attacken berichteten 36,2% der Patienten. In der Scl70 positiven Gruppe gab es keinen einzigen Patienten, der nicht unter dem Raynaudphänomen litt. 64,7% klagten über seltenes und 35,3% über häuges Auftreten des Tri-Colore-Phänomens. 38 3.3. GASTROINTESTINALTRAKT KAPITEL 3. ERGEBNISSE In der ACA positiven Gruppe dagegen waren 16,7% erscheinungsfrei, 44,4% hatten nur selten Anfälle. Die restlichen 38,9% gaben ein häuges Auftreten an. In der ENA negativen Gruppe klagte ebenfalls ein gutes Drittel der Patienten über häuge Raynaudattacken (34,8%), die restlichen zwei Drittel hatten entweder kein Raynaudphänomen (4,3 %) oder nur selten Anfälle dieser Art (60,9%). 3.3 Gastrointestinaltrakt Im Hinblick auf den Gastrointestinaltrakt wurden die Parameter Dysphagie, Ösophagushypomotilität und gastro-ösophageale Reuxerkrankung (GERD) untersucht (Tabelle 3.7). Tab. 3.7: Gastrointestinale Beteiligung in Abhängigkeit vom Antikörperprol (absolute Zahlen in Klammern) Gastrointestinale Veränderungen und Antikörperprol Scl70+ ACA+ ENA- Gesamt Dysphagische Beschwerden Keine Dysphagie 64,7% (11) 33,3% (6) 52,2% (12) 50,0% (29) Dysphagie vorhanden 29,4% (6) 66,7% (12) 39,1% (9) 44,8% (26) Dysphagie für Breiiges 5,9% (1) 0% 8,7% (2) 5,2% (3) Hypomotilität des Ösophagus Keine Hypomotilität 41,2% (7) 50,0% (9) 56,5% (13) 50,0% (29) Hypomotilität vorh. 58,8% (10) 50,0% (9) 43,5% (10) 50,0% (29) Gastro-ösophagealer Reux Kein Reux 47,1% (8) 41,2% (7) 47,8% (11) 45,6% (26) GERD 52,9% (9) 58,8% (10) 52,2% (12) 54,4% (31) 50% des Gesamtkollektivs waren nicht von dysphagischen Beschwerden betroen. Gut 44,8% zeigten Probleme beim Schluckakt für feste, trockene Speisen. Bei 5,2% war die Dysphagie so weit fortgeschritten, dass sie auch Schluckbeschwerden für breiige Speisen einschloÿ. In der ENA negativen Gruppe war die Verteilung ähn- 39 3.3. GASTROINTESTINALTRAKT KAPITEL 3. ERGEBNISSE lich: 52,2% hatten keine Beschwerden, 47,8% klagten über Schluckbeschwerden. Die entsprechenden Anteile für feste bzw. breiige Speisen lagen bei 39,1% bzw. 8,7%. Deutlich abweichend davon war das Bild in der ACA positiven Gruppe. Bei zwei Dritteln (66,7%) dieser Patienten lag eine Dysphagie vor, und zwar ausschlieÿlich für feste Speisen. Entgegengesetzt ist das Bild in der Scl70 positiven Gruppe. Hier wiesen in der Anamnese 64,7% keine Dysphagie auf. Die übrigen Patienten in dieser Gruppe betraf das Symptom zu 29,4% für feste und nur zu 5,9% auch für breiige Speisen. Im Hinblick auf die Hypomotilität des Ösophagus waren insgesamt 50% aller Patienten betroen. Die ACA positive Gruppe entsprach diesem Bild genau. In der Scl70 positiven Gruppe lag der Anteil leicht höher (58,8%), in der ENA negativen Gruppe etwas niedriger (43,5%). Beim gastro-ösophagealer Reux waren insgesamt 54,4% der Patienten betroen. Etwas darunter lagen die Scl70 positive (mit 52,9%) und die ENA negative Gruppe (mit 52,2%). Über dem Durchschnittswert lag (mit 58,8%) die ACA positive Gruppe. Für das Patientenkollektiv insgesamt ist in Tabelle 3.8 der Zusammenhang zwischen den beiden klinischen Parametern Ösophagushypomotilität einerseits und gastroösophageale Reuxerkrankung andererseits dargestellt. Tab. 3.8: Assoziation von gastro-ösophagealer Reuxerkrankung und Ösphagushypomotilität (absolute Zahlen in Klammern) GERD und Ösophagushypomotilität Kein GERD GERD Gesamt Keine Ösophagushypomotilität 65,4% (17) 34,6% (9) 47,3% (26) Ösophagushypomotilität 31,0% (9) 69,0% (20) 52,7% (29) Von 29 Patienten mit Ösophagushypomotilität haben 69,0% auch unter einer gastroösophagealen Reuxkrankheit zu leiden, während 31,0% nicht betroen sind. Dagegen liegt bei 65,4% aller Patienten, die nicht von Motilitätsstörungen betroen sind, zugleich auch keine gastro-ösophageale Reuxkrankheit vor. 40 3.4. LUNGE KAPITEL 3. ERGEBNISSE 3.4 Lunge Bei der Evaluation der Lungenbeteiligung wurden vier verschiedene Parameter ausgewertet: Diusionskapazität für Kohlenmonixid (DLCO), restriktive Veränderungen der Lungenfunktion, Ausbildung einer Lungenbrose sowie pulmonal-arterielle Druckerhöhungen (Tabelle 3.9). Tab. 3.9: Pulmonale Beteiligung in Abhängigkeit vom Antikörperprol (absolute Zahlen in Klammern) Pulmonale Veränderungen und Antikörperprol Scl70+ ACA+ ENA- Gesamt Diusionskapazität für CO Normale DLCO Verminderte DLCO 62,5% 83,3% 87,0% 78,9% (10) (15) (20) (45) 37,5% (6) 16,7% (3) 13,0% (3) 21,1% (12) Restriktive Veränderungen der Lungenfunktion Keine Veränderungen Restriktive Veränderungen 75,0% 94,4% 82,6% 84,2% (12) (17) (19) (48) 25,0% (4) 5,6% (1) 17,4% (4) 15,8% (9) 72,2% 73,9% 58,6% (13) (17) (34) 27,8% (5) 26,1% (6) 41,4% Lungenbrose Keine Lungenbrose 23,5% (4) Lungenbrose 76,5% (13) (24) Pulmonale arterielle Hypertonie Normaler pulmonal- arterieller Druck Erhöhung des pulmonal- 82,4% 94,4% 91,3% 89,7% (14) (17) (21) (52) 17,6% (3) 5,6% (1) 8,7% (2) 10,3% (6) arteriellen Druckes 41 3.4. LUNGE KAPITEL 3. ERGEBNISSE Bei gut jedem fünften Patienten insgesamt war eine verminderte DLCO festzustellen (21,1%). Relativ hoch war der Betroenheitsgrad in der Scl70 positiven Gruppe (37,5%), relativ niedrig dagegen in der ENA negativen Gruppe (13%). Für die ACA positive Gruppe lag er bei 16,7%. Restriktive Veränderungen der Lungenfunktion lieÿen sich bodyplethysmographisch bei insgesamt 15,8% aller Patienten diagnostizieren. Betroen in der Scl70 positiven Gruppe war ein Viertel der Patienten (25%), in der ACA positiven Gruppe hingegen nur 5,6%. Die ENA negative Gruppe lag mit einem Anteil 17,4% knapp über dem Gesamtkollektiv. Eine Lungenbrose lag bei 41,4% aller Patienten vor. Der Anteil in der Scl70 positiven Gruppe war dabei mit 76,5% sehr hoch. In der ACA positiven Gruppe lag er nur bei 27,8%, in der ENA negativen Gruppe bei 26,1%. Insgesamt wurde bei 10,3% aller Patienten ein erhöhter pulmonal-arterieller Druck ermittelt. Wiederum war die Scl70 positive Gruppe mit 17,6% relativ stark betroffen. In der ACA positiven Gruppe lag der Anteil nur bei 5,6%, in der ENA negativen Gruppe bei 8,7%. Tabelle 3.10 zeigt den Zusammenhang zwischen pulmonaler Hypertonie und Lungenbrose. Tab. 3.10: Assoziation von PHT und Lungenbrose (absolute Zahlen in Klammern) Lungenbrose und Pulmonale Hypertonie Keine PHT PHT Gesamt Keine Lungenbrose 97% (33) 3% (1) 58,6% (34) Lungenbrose 79,2% (19) 20,8% (5) 41,4% (24) Bei den 24 Patienten, bei denen eine Lungenbrose festgestellt wurde, litten fünf zugleich auch an PHT (20,8%) - nur einer hingegen bei denen, die keine Lungenbrose aufwiesen (2,9%). 42 3.5. LABORCHEMISCHE UNTERSUCHUNG KAPITEL 3. ERGEBNISSE 3.5 Laborchemische Untersuchung Tabelle 1.11 zeigt die Assoziation vom ANA-Titer und dem Antikörperprol. Tab. 3.11: Zusammenhang zwischen ANA-Titer und Antikörperprol (absolute Zahlen in Klammern) Korrelation vom ANA-Titer und dem Antikörperprol Titer ANA < 1:80 ANA ab 1:160 Scl70+ ACA+ ENA- Gesamt 11,8% (2) 16,7% (3) 34,8% (8) 22,4% (13) 88,2% (15) 83,3% (15) 65,2% (15) 77,6% (45) Innerhalb des Kollektivs hatten 77,6% der Patienten erhöhte ANA-Titer. Betrachtet man die Verteilung der ANA-Werte innerhalb der drei Gruppen, so fällt auf, dass in der Scl70 positiven Gruppe 88,2% betroen waren; in der ACA positiven Gruppe waren es 83,3%, in der ENA negativen Gruppe nur 65,2%. In Tabelle 3.12 wird der Zusammenhang zwischen CRP und dem Antikörperprol dargestellt. Tab. 3.12: Assoziation von CRP und Antikörperprol (absolute Zahlen in Klammern) Korrelation von CRP und Antikörperprol [mg/l] CPR 5 < < 5,0 CPR CRP > < 10 10 Scl70+ ACA+ ENA- Gesamt 62,5% (10) 88,9% (16) 65,2% (15) 71,9% (41) 25,0% (4) 11,1% (2) 4,4% (1) 12,3% (7) 12,5% (2) 0% 30,4% (7) 15,8% (9) Bei 71,9% aller Patienten lag der CRP-Wert im Normalbereich. Bei 12,3% war er leicht erhöht (CRP zwischen 5 und 10 mg/l). Deutlich erhöhte Werte auf über 10 mg/l waren bei 15,8% der Patienten festzustellen. Hierbei war die prozentuale Verteilung in den einzelnen Gruppen sehr unterschiedlich. Während in der ENA negati- 43 3.5. LABORCHEMISCHE UNTERSUCHUNG KAPITEL 3. ERGEBNISSE ven Gruppe 30,4% CRP-Werte über 10 mg/l hatten, waren es in der Scl70 positiven Gruppe nur 12,5%, in der ACA positiven Gruppe kein einziger Patient. Nur leicht erhöhte Werte dagegen hatten in der ENA negativen Gruppe rund ein Viertel der Patienten (25%). Von den Scl70 positiven Patienten (bzw. ACA positiven Patienten) waren es nur 11,1% (bzw. 12,3%). Tabelle 3.13 zeigt den Zusammenhang zwischen Leukozyten-Werten und dem Antikörperprol. Im Gesamtkollektiv wiesen insgesamt 17,9% aller Patienten erhöhte Leukozytenwerte auf. Nahe dem Durchschnitt lag mit einem Anteil von 17,6% die Scl70 positive Gruppe. Demgegenüber hatten ACA positive Patienten nur in 6,2% der Fälle erhöhte Leukozytenwerte. Bei ENA negativen Patienten lag der Anteil bei 26,1%. Tab. 3.13: Korrelation zwischen Leukozyten und dem Antikörperprol (absolute Zahlen in Klammern) Korrelation von Leukozyten und Antikörperprol [1/µl] Scl70+ ACA+ ENA- Gesamt Leukozyten < 9500 82,4% (14) 93,8% (15) 73,9% (17) 82,1% (46) Leukozyten > 9500 17,6% (3) 6,2% (1) 26,1% (6) 17,9% (10) Auf Grund fehlender Daten konnten nur 32 Datensätze bezüglich zirkulierender Immunkomplexe (CIC) evaluiert werden. Unter dieser Einschränkung zeigt Tabelle 3.14 den Zusammenhang zwischen CIC und dem Antikörperprol. Tab. 3.14: Assoziation von CIC und Antikörperprol (absolute Zahlen in Klammern) Korrelation von CIC und Antikörperprol [µg/ml] CIC 1,5 < < CIC Scl70+ 1,5 CIC > 5 < 5 ACA+ ENA- Gesamt 60,0% (6) 55,6% (5) 38,5% (5) 50,0% (16) 30% (3) 33,3% (3) 38,5% (5) 34,4% (11) 10,0% (1) 11,1% (1) 23,0% (3) 15,6% (5) 44 3.5. LABORCHEMISCHE UNTERSUCHUNG KAPITEL 3. ERGEBNISSE Die Hälfte der auf CIC untersuchten Patienten wiesen erhöhte Werte auf, darunter zeigten 11 Patienten eine leichtere (1,5<CIC<5 auf über 5 µg/ml) und 5 eine stärkere Erhöhung µg/ml. In der Scl70 positiven und der ACA positiven Gruppe waren jeweils nur 4 Patienten mit erhöhten CIC, wovon jeweils nur einer über 5 µg/ml aufwies. In der ENA negativen Gruppe dagegen zeigten 8 Patienten erhöhte Werte, davon immerhin 3 mit deutlicher Erhöhung (> 5 45 µg/ml). Kapitel 4 Diskussion Die PSS ist eine Erkrankung des rheumatischen Formenkreises, deren klinische Ausprägungen sehr variabel sein können. Bisherige Studien haben ihr Augenmerk unter anderem auf den Zusammenhang gerichtet, der zwischen verschiedenen klinischen Charakteristika einerseits und dem serologischen Auftreten von Antikörpern (ACA, Scl70) andererseits besteht. Dementsprechend wird zwischen den beiden im Hinblick auf diese spezischen Antikörper unterschiedlichen Subtypen der PSS dierenziert (dSSc, lSSc) [22, 38, 42, 101, 102]. Ein relativ hoher Anteil der Patienten weist allerdings keinen dieser AK auf. So zeichnen sich beispielsweise in der 2004 publizierten Studie von Gonzalez et al. 20 von 37 Patienten weder durch Scl70 noch durch ACA aus [29]. Auch in der 1988 erschienenen Studie von Steen, Powell und Medsger wird bereits für 53% der Patienten ein Fehlen spezischer AK beschrieben [102]; dieser sehr hoch erscheinende Prozentsatz kann aber auch auf weniger moderne Labormethoden zurückzuführen sein. Es erscheint uns erstrebenswert, auch die Restgruppe der Patienten ohne spezischen AK, die in unserer Studie immerhin gut ein Drittel der Patienten ausmacht, im Hinblick auf ihre klinischen Besonderheiten zu analysieren. Dabei bildeten wir neben der Scl70 positiven und der ACA positiven Gruppe eine Restgruppe, über die zunächst nur gesagt ist, dass sie serologisch zwar ANA, im übrigen aber keine spezischen AK der ENA-Dierenzierung aufweist (ENA negative Gruppe). 46 4.1. ALTER UND GESCHLECHT KAPITEL 4. DISKUSSION Somit haben wir in unserer retrospektiven Studie eine Einteilung entsprechend dem AK-Prol gewählt, was in dieser Weise bisher nur in zwei anderen Studien gemacht worden ist [20, 29]. In der Studie von Gonzalez et al. [29] zur Ösophagusbeteiligung bei PSS wird die ENA negative Gruppe lediglich als Kontrollgruppe benutzt, während de la PenaLefebvre et al. [20] sich insbesondere mit den Gewebsantigenen beschäftigt, mit denen ACA bzw. Scl70 reagieren. Insofern wurden ENA negative Patienten molekularbiochemisch mit den Scl70 und ACA positiven Patienten verglichen, über klinische Besonderheiten und Zusammenhänge wird jedoch nicht berichtet. Wir haben nun in unserer Studie versucht, gezielt auch für diese Patientengruppe spezische klinische Charakteristika herauszuarbeiten. Die vorliegende retrospektive Studie vergleicht 58 Patienten mit PSS bezüglich ihrer Organbeteiligung in Korrelation mit dem Antikörperprol. Von den insgesamt 58 Patienten waren 14 Scl70 positiv, 17 ACA positiv und 22 ENA negativ. Somit haben in unserem Patientenkollektiv rund 38% keine ENA-AK. 4.1 Alter und Geschlecht PSS betrit in erhöhtem Maÿe Frauen. Das Geschlechterverhältnis wird in der Literatur mit einer Ratio von 3-5 : 1 (weiblich zu männlich) angegeben [1, 3, 11, 27, 56, 61, 64]. In der vorliegenden Studie liegt es mit 10,6 : 1 deutlich höher als in der Literatur beschrieben. Die Gynäkotropie von PSS wird also deutlich bestätigt. Die Erkrankung tritt vorwiegend im Alter zwischen 30 und 50 Jahren zum ersten Mal auf [3, 4, 11, 27, 61, 64]. So ermittelten Medsger und Masi beispielsweise ein durchschnittliches Manifestationsalter von 47,5 Jahren [64]. Dies wird bestätigt durch die Studie von Mayes, Lacey et al., in der ein mittleres Manifestationsalter von 46,1 Jahren errechnet worden ist [61]. Beschränkt man sich aus Gründen der Vergleichbarkeit nur auf die weiÿe Population, so liegt es mit 48,1 Jahren etwas höher. Ähnliche Ergebnisse liefert mit durchschnittlich 30 - 50 Jahren auch die Arbeitsgemeinschaft Sklerodermie [4]. 47 4.1. ALTER UND GESCHLECHT KAPITEL 4. DISKUSSION Unsere Analyse bestätigt diese Angaben (s. Tabelle 3.2). Das untersuchte Kollektiv wies ein mittleres Manifestationsalter von 42 +/- 14 Jahren auf und liegt damit innerhalb des oben beschriebenen Durchschnitts. Über das geschlechtsspezische Manifestationsalter ndet man in der Literatur divergierende Angaben. Laut Medsger und Masi sind Frauen bei Erstmanifestation tendenziell jünger als Männer [64]. Mayes, Lacey et al. dagegen konnten keine geschlechtsspezischen Unterschiede bezüglich des Manifestationsalters nachweisen [61]. In unserer Studie ergibt sich für Männer ein höheres Manifestationsalter als für Frauen (46,8 vs. 41,8 Jahre). Wir kommen somit zu den gleichen Ergebnissen wie Medsger und Masi. In den einzelnen AK-Gruppen konnte in unserer Studie kein Unterschied bezüglich des Manifestationsalters (44 vs. 44 vs. 40 Jahre) festgestellt werden. Hinsichtlich des Alters der Patienten bei Beginn der Studie fällt auf, dass die Patienten der ENA negativen Gruppe signikant jünger als die der ACA positiven Gruppe sind (48 +/- 13 Jahre vs. 61 +/- 12 Jahre, p=0,011). Das Manifestationsalter dagegen ist in allen drei Gruppen in etwa gleich (40 - 44 Jahre). Somit scheint die Krankheitsdauer bei ENA negativen Patienten kürzer als bei ACA positiven zu sein, was auf eine schnellere Progredienz der Erkrankung hinweisen könnte. Dies bestätigt die Ergebnisse von Gonzalez et al. [29], die in ihrer Studie, wie bereits erwähnt, dieselbe Gruppeneinteilung wie wir verwendet haben. Mit 47 Jahren sind ENA negative Patienten dabei durchschnittlich jünger als ACA positive (54 Jahre); zudem ist die mittlere Erkrankungsdauer der ENA negativen Gruppe signikant kürzer (6,3 vs. 10,2 Jahre, p<0,05) [29]. Dem widersprechen die Ergebnisse von de la Pena-Lefebvre et al. [20]. Im Hinblick auf das Alter zu Beginn der Studie (50 - 57 Jahre) existieren keine Unterschiede, die ENA negativen Patienten weisen jedoch, im Gegensatz zu oben genannten Ergebnissen, mit 9,4 Jahren eine längere Krankheitsdauer auf als die ACA positiven Patienten (5,4 Jahre); noch länger ist sie bei den Scl70 positiven Patienten (11,3 Jahre) [20]. 48 4.2. HAUT UND GEFÄßE KAPITEL 4. DISKUSSION Die Ursachen könnten in einer unterschiedlich schnell verlaufenden Progredienz oder aber in stärker ausgeprägten Haut- und/oder Organveränderungen liegen, so dass zu einem relativ frühen Zeitpunkt ein Arzt konsultiert wird. Allerdings ist das Kollektiv in allen drei Studien relativ klein (37 - 60 Patienten) und kann für die dierierenden Ergebnisse verantwortlich sein. Begrüÿenswert wäre ein auf längere Zeiträume ausgelegtes Follow-Up mit einem gröÿeren Kollektiv. 4.2 Haut und Gefäÿe Die Hautsklerosierung, das entscheidende Merkmal der PSS, ist je nach Typ unterschiedlich und mit jeweils spezischen AK in Verbindung zu bringen. Für die PSS gibt es zwei unterschiedliche Klassikationssysteme. Die deutsche Klassikation unterscheidet drei verschiedene PSS-Typen anhand des Grades der Hautsklerosierung [4]. Die anglo-amerikanische Klassikation nach LeRoy et al. dagegen dierenziert zwei Typen, die lSSc und die dSSc [56]. Dabei ieÿen neben der Hautsklerose auch andere Krankheitsmanifestationen wie Raynaudphänomen, verschiedene Hauterscheinungen und Organbeteiligungen sowie das Auftreten von spezischen AK mit ein. In einigen Studien konnte eine signikante Korrelation von ACA mit lSSc und von Scl70 mit dSSc festgestellt werden [22, 32, 38, 39, 85, 102]. Patienten mit ACA zeigen somit meistens eine geringer ausgeprägte Hautsklerose als Patienten mit Scl70. Im hier untersuchten Kollektiv hat die Mehrzahl der ACA positiven Patienten keine oder nur ein geringe Hautsklerose (77,8% innerhalb der Gruppe); nur 22,2% haben eine diuse Sklerosierung, während es in der Scl70 positiven Gruppe 52,2% und 35,3% sind (s. Tabelle 3.4). Die Patienten der ACA positiven Gruppe weisen also eher eine limitiertere Hautbeteiligung, die der Scl70 positiven Gruppe vermehrt diuse Hautbeteiligung auf. Somit können die obigen Daten tendenziell bestätigt werden, auch wenn auf Grund der geringen Fallzahl keine statistische Signikanz vorliegt (p=0,133). Zudem haben 38,9% der ACA positiven Patienten keine sklerotischen Hautveränderungen. Möglicherweise handelt es sich hierbei um Patienten, die sich noch in einem frühen Stadium der Krankheit benden und lediglich unter anderen sklerodermie- 49 4.2. HAUT UND GEFÄßE KAPITEL 4. DISKUSSION spezischen Merkmalen wie beispielsweise dem Raynaudphänomen leiden. Zudem könnte es sich auch um Sklerodermie sine Sklerose handeln. Diese Patienten weisen keine Hautsklerosierung auf, präsentieren aber sklerodermie-artige Organveränderungen und Krankheitsverläufe [76]. Unsere der ENA negativen Gruppe zugeordneten Patienten präsentieren hingegen in über der Hälfte der Fälle (52,2%) eine Hautsklerosierung vom diusen Typ. Der Unterschied gegenüber den beiden anderen Gruppen (vgl. Tabelle 3.4) ist trotz fehlender statistischer Signikanz deutlich. Es stellt sich daher die Frage, ob es sich bei diesen Patienten um eine Untergruppe der PSS mit im Grunde schwerwiegenderer Hautbeteiligung handelt. Dies würde zudem einen Ansatz bieten, um die kürzere mittlere Erkrankungsdauer plausibel zu machen - die Patienten suchen daher früher als in anderen Fällen einen Arzt auf. Im Hinblick auf andere Merkmale am Organ Haut führt unsere Studie zu anderen Ergebnissen als in der Literatur beschrieben (s. Tabelle 3.5). In ihrer Studie von 1988 haben Steen et al. [102] eine strenge Korrelation von ACA und Teleangiektasien sowie Calcinosis cutis gefunden. Auch Vayssairat et al. stellten fest, dass Patienten mit Calcinosis cutis häuger ACA positiv sind als die Restgruppe [112]. In der 1991 veröentlichten Studie von Weiner et al. ist eine statistisch signikante Korrelation von ACA und Teleangiektasien eruiert worden [114]. Unsere Ergebnisse bestätigen diese Studien nicht. Vielmehr zeigten sich zwischen den drei Gruppen kaum Unterschiede hinsichtlich des Vorkommens von Teleangiektasien (p=0,707) und Fingerkuppennekrosen (p=0,259). Im Hinblick auf die Calcinosis cutis liegen die Ergebnisse kontrovers zu denen von Steen et al. und Vayssairat et al. [102, 112]. Mit 40% wiesen in der ENA negativen Gruppe deutlich mehr Patienten Calcinosis cutis auf als solche der Restgruppe. In der ACA positiven Gruppe waren es 17,6% (p=0,143), in der Scl70 positiven Gruppe 16,7% (p=0,117). Charakteristisch für unser Kollektiv ist also, dass Patienten der ENA negativen Gruppe nicht nur einen schwerwiegenderen Grad der Hautsklerosierung aufweisen, sondern zugleich auch eine vermehrte Kalkablagerung in der Haut. 50 4.3. GASTROINTESTINALTRAKT KAPITEL 4. DISKUSSION Das Raynaudphänomen ist ein häug auftretendes Symptom im Rahmen der PSS. Bei Patienten mit lSSc ist es oft lange vor sklerodermie-artigen Hautveränderungen vorhanden [27], während es bei Patienten mit dSSc meist zeitgleich mit Sklerosierungserscheinungen der Haut auftritt [4]. Im hier vorliegenden Kollektiv wiesen insgesamt 93,1% aller Patienten ein Raynaudphänomen auf (s. Tabelle 3.6). Im Hinblick auf die einzelnen Gruppen gab es keine signikanten Unterschiede (p=0,323). Untermauert werden unsere Ergebnisse zum einen von Steen et al. [102]. Sie präsentierten schon 1988 ähnliche Ergebnisse. In ihrem Kollektiv litten im Schnitt 94 - 97% aller Patienten an einen Raynaudphänomen; Unterschiede bezüglich des Antikörperprols existierten nicht. Auch Masi et al. ermittelten ein Auftreten des Raynaudphänomens bei der überwiegenden Anzahl der Patienten (82%) [60]. Allerdings wird keine Unterscheidung bezüglich des Antikörperprols gemacht, so das hier keine vergleichbaren Ergebnisse vorhanden sind. 4.3 Gastrointestinaltrakt Prinzipiell kann bei PSS der gesamte Gastrointestinaltrakt von Mundhöhle bis Anus betroen sein. Symptome sind unter anderem Diarrhö, Obstipation, anorektale Inkontinenz und Malabsorption auf Grund bakterieller Fehlbesiedelung des Darms [75, 95]. Diese Symptomatik wird durch eine Motilitätsstörung des gesamten Gastrointestinaltrakts oder einzelner Abschnitte induziert. Besonders häug tritt eine Hypomotilität des Ösophagus auf, die oft mit einem verminderten Druck des unteren Ösophagussphinkters (UÖS) einhergeht. Letztendlich können dysphagische Beschwerden und eine gastro-ösophageale Reuxerkrankung bis hin zu signikanten Stenosierungen des Ösophagus resultieren [29, 95]. Was die Korrelation von AK und gastrointestinaler Beteiligung im Rahmen der PSS betrit, so werden in den bisherigen Studien durchaus unterschiedliche Ergebnisse publiziert [17, 29, 102]. Nach den Ergebnissen von Gonzalez et al. [29] ist für ACA positive Patienten ein signikant geringerer UÖS-Druck zu konstatieren als bei ACA negativen. Auch ist demnach die Ösophagusperistaltik bei ACA positiven Patienten signikant vermin- 51 4.3. GASTROINTESTINALTRAKT KAPITEL 4. DISKUSSION dert. Diagnostisch wurde hier ausschlieÿlich die Ösophagusmanometrie verwendet. Nach den Ergebnissen einer italienischen Studie von Cozzi et al. [17] liegt bei 68% der Patienten eine beeinträchtige Funktion des Ösophagus vor, wobei vor allem Patienten mit Scl70 und diuser Hautsklerose betroen waren. In dieser Studie wird allerdings nicht bezüglich ENA negativer Patienten dierenziert. Zur Diagnostik der Ösophagusfunktion wurde im Übrigen die Szintigraphie und nicht die Manometrie eingesetzt, die Ergebnisse sind daher nur bedingt vergleichbar. In dem unserer Studie zugrunde liegenden Kollektiv leidet die Hälfte der Patienten (50%) unter einer manometrisch diagnostizierten Hypomotilität des Ösophagus (s. Tabelle 3.7). Hier unterscheiden sich die drei Gruppen nur unwesentlich (p=0,631). Ganz ähnlich verhält es sich bei der gastro-ösophagealen Reuxerkrankung. Die Ergebnisse für die Gruppen im Hinblick auf das Antikörperprol liegen nahe beim Durchschnitt von 54% (p=0,907). Auch Steen et al. [102] haben bei einem Kollektiv von knapp 400 Patienten unter Einsatz von Szintigraphie und Manometrie keinerlei Korrelation von AK und gastrointestinaler Beteiligung gefunden. Dem entsprechen unsere Ergebnisse. Die in unserem Kollektiv bestehende Korrelation von gastro-ösophagealer Reuxerkrankung und Ösophagushypomotilität (p=0,034) ist pathophysiologisch wie folgt zu erklären. Ein reduzierter UÖS-Druck prädisponiert zu gehäuftem gastro-ösophagealen Reux. Kommt eine Ösophagushypomotilität hinzu, so resultiert dies in einer verminderten Peristaltik, so dass eine schnelle, suziente Reinigung des Ösophagus nach Reuxgeschehen nicht gegeben ist [95]. Während sich die Gruppen hinsichtlich der Reuxerkrankung und der Ösophagushypomotilität kaum unterscheiden, bestehen im Hinblick auf die subjektiv verspürte Dysphagie deutliche Unterschiede zwischen den Gruppen (s. Tabelle 3.7). In der ACA positiven Gruppe geben 66,6% Beeinträchtigungen des Schluckakts an, während dies in der Scl70 positiven Gruppe nur 35,3% tun (p=0,094). In beiden Gruppen konnte aber bei 54% der Patienten eine Reuxerkrankung nachgewiesen werden. Somit scheint das subjektive Krankheitsgefühl der ACA positiven Patienten stärker ausgeprägt zu sein als das der Scl70 positiven Patienten. 52 4.4. LUNGE KAPITEL 4. DISKUSSION Demgegenüber fällt auf, dass nur ca. die Hälfte der an gastro-ösophagealem Reux erkrankten Patienten auch über Dysphagie klagen. Da es neben Dysphagie bei einer Reuxerkrankung auch zu anderen Symptomen wie beispielsweise Sodbrennen, Luftaufstoÿen oder Reizhusten kommen kann, ist eine mangelnde Übereinstimmung von subjektiv verspürter Dysphagie und gastro-ösophagealer Reuxerkrankung nicht verwunderlich. Generell sind in unserem Kollektiv gastro-ösophageale Komplikationen festzustellen, dies ist unabhängig vom Antikörperprol. ENA negative Patienten unterscheiden sich hier nicht von den anderen Patienten. 4.4 Lunge Die Lunge ist im Rahmen der PSS im wesentlichen in Form der Lungenbrose und der pulmonalen Hypertonie (PHT) beteiligt, wobei die Lungenbrose vorwiegend bei Patienten mit dSSc, die PHT in ihrer primären Form bei Patienten mit lSSc auftritt [22, 98, 102, 105]. 4.4.1 Lungenbrose Pathophysiologisch ist eine Verhärtung und Fibrosierung des interstitiellen Bindegewebes für die Lungenbrose verantwortlich. Die resultierende Einschränkung der Lungencompliance löst restriktive Atemstörungen aus, die mit einer Verminderung der Vitalkapazität und des totalen Lungenvolumens einhergehen. Nach Einführung der ACE-Hemmer zur Therapie der renalen Komplikationen im Rahmen der PSS ist inzwischen die Lungenbeteiligung limitierender Mortalitätsfaktor geworden [98]. Daher sind klinische Charakteristika, die auf eine Lungenbrose hinweisen, von besonderem Interesse - insbesondere Parameter wie AK und sich aus der Anwendung nicht invasiver Diagnostik wie der Bodyplethysmographie ergebende Daten. Im Hinblick auf die AK wurde in diversen Studien eine signikante Korrelation von Scl70 und Lungenbrose festgestellt [22, 32, 38, 85, 98, 100, 102]. Der serologische Nachweis von ACA scheint hingegen protektiv zu sein. In der Studie von Steen et 53 4.4. LUNGE KAPITEL 4. DISKUSSION al. [98] gehörten nur 2 von 116 Patienten mit Lungenbrose zu der ACA positiven Gruppe. Die Daten für unser Kollektiv bestätigen diese Aussagen. Hier ist der serologische Nachweis von Scl70 hoch signikant mit dem Auftreten einer Lungenbrose assoziiert (p=0,002). Innerhalb der Scl70 positiven Gruppe waren 13 von 17 Patienten (76,5%) an Lungenbrose erkrankt, hingegen nur 5 von 18 Patienten (27,8%) in der ACA positiven Gruppe; in der ENA negativen Gruppe waren es 6 von 23 Patienten (26,1%). Nach diesen Ergebnissen scheint nicht nur der serologische Nachweis von ACA protektiv zu sein, sondern auch jegliches Fehlen von spezischen AK. Wenn das in der Studie von Steen et al. [98] nicht zum Ausdruck kommt, so könnte das daran liegen, dass keine antikörperbezogene Gruppeneinteilung benutzt wurde, sondern nur zwischen den spezischen AK Scl70 und ACA unterschieden wurde. In der Bodyplethysmographie zeigte erstaunlichlicherweise nur rund ein Drittel der an Lungenbrose erkrankten Patienten (4 von 13 Patienten) restriktive Veränderungen der Lungenfunktion auf. Steen et al. hingegen ermittelten die Vitalkapazität (VC) als Parameter zur frühzeitigen Diagnostik einer beginnenden Lungenbrose [98]. Die mittlere VC lag bei Patienten mit moderater oder schwerer Lungenbrose bei 66% bzw. 43%, im Gegensatz dazu bei Patienten ohne Lungenbrose bei 91% (p=0,001). Sie haben auch zeigen können, dass der gröÿter Verlust der VC in den ersten Jahren nach PSSErstmanifestation aufgetreten ist, zu einem Zeitpunkt also, als noch keine klinische Symptomatik zu erkennen war. Zur Diagnostik einer Lungenbrose wurde bei unseren Patienten sowohl das HR-CT als auch die Bodyplethysmographie eingesetzt. Das frühzeitige Erkennen struktureller Veränderungen der Lunge im HR-CT erklärt die nur geringen restriktiven Störungen der Lungenfunktion unserer Patienten. 4.4.2 Pulmonale Hypertonie Die PHT kann in zwei verschiedene Entitäten eingeteilt werden. Zum einen kann sie im Verlauf einer Lungenbrose sekundär entstehen, zum anderen primär ohne zugrundeliegende Herz- oder Lungengerüsterkrankung. Die sekundäre PHT tritt 54 4.4. LUNGE KAPITEL 4. DISKUSSION vorwiegend bei Patienten mit dSSc auf, die primäre dagegen vor allem bei Patienten mit lSSc [22, 32, 38, 67, 98, 101, 102, 105]. In dieser Gruppe ist sie ein entscheidender Mortalitätsfaktor. Pathophysiologisch wird durch Endothelin-1 eine intraluminalen Drucksteigerung mittels Vasokonstriktion, Endothelproliferation und Hypertrophie der Gefäÿmuskulatur ausgelöst [79]. In der Literatur nden sich unterschiedliche Angaben zur Häugkeit von PHT bei PSS-Patienten. In der 1986 veröentlichten Studie von Stupi et al. waren nur 9% der Patienten betroen [105], bei Koh et al. 1996 sogar nur 4,9% [49]. In einer aktuellen Studie (2003) von Schachna et al. [89] waren es hingegen 23% der Patienten. In der vorliegenden Studie waren es rund 10%. In ihrer Studie ermittelten Stupi et al. einen prädiktiven Faktor für die PHT, die Diusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO) [105]. In ihrem untersuchten Kollektiv lag die DLCO für Patienten mit PHT bei durchschnittlich 39% des Solls, für solche ohne PHT bei 84%. Im Hinblick auf die spezischen AK ACA und Scl70 wurden keine signikanten Korrelationen gefunden. Von den ACA positiven Patienten waren 53% an PHT erkrankt. Die Studie von Steen et al. bestätigt diese Ergebnisse [101]. Die DLCO lag für Patienten mit PHT durchschnittlich bei 35% des Solls, für solche ohne PHT bei ca. 80%. Auch für dieses Kollektiv (von insgesamt 106 Patienten) konnten keine Korrelationen zwischen ACA und PHT nachgewiesen werden. Statt dessen scheint demnach das Vorhandensein von Scl70 protektiv zu sein - kein Patient mit PHT wies diesen AK auf. In der Studie von Schachna et al. [89] wurde die Korrelation zwischen dem Alter der Patienten einerseits und ihrem Risiko, an PHT zu erkranken, andererseits untersucht. In den vorangehenden demographischen Untersuchungen konnte ebenfalls keine Korrelation zwischen dem Auftreten von PHT und ACA ermittelt werden (p=0,32). Auch Patienten mit Scl70 wiesen keine Unterschiede hinsichtlich des Auftretens einer PHT auf (p=0,72). In der hier vorliegenden Studie können auf Grund der geringen Fallzahl keine statistisch signikanten Aussagen zur DLCO getroen werden. Im Hinblick auf die AK bestätigen unsere Ergebnisse diese Aussagen. Auch hier lassen sich keine Assoziatio- 55 4.5. LABORCHEMISCHE UNTERSUCHUNG KAPITEL 4. DISKUSSION nen von ACA und PHT nachweisen. Nur 1 ACA positiver Patient hatte eine PHT, während es in der Scl70 positiven Gruppe 3 und in der ENA negativen Gruppe 2 Patienten waren (p=0,475). Hierbei ist von Interesse, dass dieser ACA positive Patient, der an PHT erkrankt ist, anders als die anderen Patienten nicht zusätzlich an einer Lungenbrose leidet. Bei ihm liegt somit eine primäre PHT vor, während die Patienten der anderen Gruppen an sekundärer PHT erkrankt sind. Somit bestätigt dieses Fallbeispiel die bereits bekannten Ergebnisse, dass ACA positive Patienten vorwiegend an primärer PHT erkranken [32, 67, 101]. Nach unseren Ergebnissen ist die Beteiligung der Lunge für ENA negative Patienten im Gegensatz zu Patienten mit Scl70 kein besonders häug auftretendes Merkmal. Weder Lungenbrosen noch PHT treten in dieser Patientenguppe gehäuft auf. Dennoch sollten regelmäÿige Staginguntersuchungen durchgeführt werden, immerhin sind doch 26% dieser Patienten an einer Lungenbrose und von diesen fast die Hälfte an einer PHT erkrankt. Diese Organmanifestationen stellen lebenslimitierende Faktoren dar, die rechtzeitig erkannt und prophylaktisch therapiert werden sollten. 4.5 Laborchemische Untersuchung Laborchemische Untersuchungen stellen vielfach eine einfache Methode dar, um Hinweise auf eine bestimmte Erkrankung bzw. Krankheitsaktivität zu erhalten. Seit langen ist die Spezität der AK Scl70 und ACA für die PSS bekannt, ebenso deuten andere AK wie beispielsweise RNAP-3 auf eine Erkrankung an PSS hin [38]. Zudem wurden in den letzten Jahren serologisch erhöhte Marker ermittelt, die auf PSS hinweisen und auch in die Pathogenese involviert zu sein scheinen. Dazu zählen unter anderem der von Endothelzellen ausgeschüttete von-Willebrand-Faktor, das Endothelin-1 oder der lösliche IL-2-Rezeptor [63]. Diese Parameter sind allerdings nicht routinemäÿig zu ermitteln, so dass es wünschenswert wäre, auch durch einfach zu bestimmende Laborparameter wie z.B. Entzündungswerte Aussagen zur PSS treen zu können. Wir haben in der vorliegenden Studie verschiedene Laborparameter wie das C- 56 4.5. LABORCHEMISCHE UNTERSUCHUNG KAPITEL 4. DISKUSSION reaktive Protein (CRP), zirkulierende Immunkomplexe (CIC) und ANA hinsichtlich ihres Auftretens im Rahmen der PSS untersucht. 4.5.1 Antinukleäre Antikörper Seit vielen Jahren ist bekannt, dass ANA mit der PSS assoziiert sind [8], ca. 90% der PSS-Patienten weisen ANA auf [3, 11, 27]. In unserem Patientenkollektiv haben 77,6% erhöhte ANA, Titer ab 1 : 160 wurden als pathologisch gewertet. Hierbei werden die bereits bekannten Ergebnisse bestätigt. In der vorliegenden Studie gibt es nur geringfügige Unterschiede bezüglich der ANA-Verteilung innerhalb der drei Gruppen. In der Scl70 positiven und der ACA positiven Gruppe haben 88,2% bzw. 83,3% der Patienten erhöhte ANA-Titer, in der ENA negativen Gruppe sind es dagegen nur 65,2% (s. Tabelle 3.11). Statistische Signikanz besteht dabei nicht (p=0,176). Erneut konnte bestätigt werden, dass ANA zwar bei den meisten Patienten mit PSS serologisch nachzuweisen sind, sie aber keine prognostische Relevanz haben. 4.5.2 Zirkulierende Immunkomplexe Auch zu zirkulierenden Immunkomplexen (CIC) in Verbindung mit PSS gibt es in der Literatur nur selten Angaben. In einer Studie von 1980 werden CIC bei 55% der PSS-Patienten ermittelt [18]. Hierbei wird nicht im Hinblick auf das AK-Prol dierenziert. Im von uns untersuchten Kollektiv zeigten sich bei 50% der Patienten erhöhte CIC, diese waren in allen drei Gruppen gleichmäÿig verteilt (p=0,826). Allerdings fehlen in den Datensätzen von 26 Patienten Angaben zu CIC, so dass die Ergebnisse an Aussagekraft verlieren. Auch Purice et al. [78] haben keine Korrelationen von CIC und anderen Laborparametern zeigen können. Somit können CIC unter oben genannter Einschränkung nicht als Marker für einen bestimmten Subtyp der PSS gewertet werden. 57 4.5. LABORCHEMISCHE UNTERSUCHUNG KAPITEL 4. DISKUSSION 4.5.3 CRP Bislang gibt es nur wenige Forschungsergebnisse zur PSS und dem Akute-PhaseProtein CRP. Kucharz et al. [52] beschreiben keine Veränderungen des CRP-Wertes von PSSPatienten im Vergleich zu einer Kontrollgruppe. Dabei handelt es sich um eine Studie mit einer nur geringen Fallzahl von 20 PSS-Patienten und 10 Kontroll-Patienten. Die European Scleroderma Study Group [110] dagegen ermittelt eine statistisch signikante Korrelation von CRP und Krankheitsaktivität (p=0,007) bei 290 StudienPatienten. Somit ist eine Assoziation von CRP und erhöhter Schubaktivität der PSS wahrscheinlich. In unserem Kollektiv sind die Werte für CRP bei ENA negativen Patienten signikant höher als in den anderen beiden Gruppen (p=0,03). Demnach scheinen vor allem ENA negative Patienten eine höhere Entzündungs- und Schubaktivität der PSS aufzuweisen. Auch das oben bereits beschriebene jüngere Alter, deutet darauf hin, dass es sich hierbei um eine Subgruppe von Patienten handelt, die unter einer entzündlicheren, schneller progredienten Form der PSS leidet. 58 Kapitel 5 Zusammenfassung In der vorliegenden retrospektiven Untersuchung konnten einige bekannte Zusammenhänge zwischen Antikörperprol und PSS untermauert werden. In für die PSS charakteristischer Weise ist der überwiegende Anteil der Patienten weiblichen Geschlechts (91,4%), auch das mittlere Manifestationsalter entspricht mit 42 Jahren den aus anderen Studien bekannten Ergebnissen. Beim Erscheinungsbild der Haut zeigt sich in der Scl70 positiven Gruppe tendenziell ein stärkerer Grad der Fibrosierung als in der ACA positiven Gruppe. Zudem bestätigt sich die hoch signikante Korrelation zwischen dem Vorliegen von Scl70 und einer Erkrankung an Lungenbrose, ebenso wie die inverse Korrelation zwischen ACA und Lungenbrose. Weiter zeigt sich eine inverse Korrelation zwischen dem Fehlen spezischer AK in der ENA negativen Gruppe und einer vorliegenden Lungenbrose. Auch die Unabhängigkeit von pulmonaler Hypertonie und den AK Scl70 und ACA hat sich bestätigt. Zudem ist es uns gelungen, die klinischen Charakteristika der ENA negativen Patienten herauszuarbeiten. Sie sind bei Erstdiagnose signikant jünger als die Patienten der anderen Gruppen. Überwiegend weisen sie eine diuse Hautsklerosierung auf, mit zudem überdurchschnittlich häug auftretender Calcinosis cutis. Die Annahme, dass Patienten mit schwererem Hautbefall auch früher einen Arzt konsultieren, erscheint plausibel; dies 59 KAPITEL 5. ZUSAMMENFASSUNG würde erklären, dass ENA negative Patienten bei Erstdiagnose relativ jung sind. Es fällt auf, dass bei dieser Gruppe im Gegensatz zur Scl70 positiven Gruppe trotz der diusen Hautsklerosierung signikant seltener Lungenbrose auftritt; dies legt den Schluÿ nahe, dass dieses Erscheinungsbild streng an den Scl70-AK gebunden ist. Laborchemisch fallen bei ENA negativen Patienten signikant erhöhte Werte des C-reaktiven Proteins auf, was auf eine erhöhte Entzündungs- und Schubaktivität der Erkrankung hindeutet. Somit scheint es sich bei dieser Untergruppe von PSS-Patienten um einen entzündlichen, schnell progredienten Typ mit diuser Hautbeteiligung - inclusive Calcinosis cutis - ohne Auftreten von Lungenbrose zu handeln. Diese Patienten machen rund ein Drittel der PPS-Patienten aus. Es wäre wünschenswert, weitere prospektive Studien diesen Subtyp betreend durchzuführen, um die Ergebnisse zu überprüfen und zu bestätigen. 60 Literaturverzeichnis [1] Ahmed, S.S. und Tan, F.K. (2003). 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Bader für seine Hilfsbereitschaft in allen statistischen Fragen allen Mitarbeitern der dermatologischen Abteilung für die gute Zu- sammenarbeit und nette Atmosphäre sowie für ihre Hilfe bei Fragen. Elke, Manuela, Antje, Gyung-Uen, Markus und Marco für ihre Freundschaft und Hilfe während des Studiums. und nicht zuletzt natürlich all meinen Freunden und besonders meinen Eltern, die mir mit ihrer Unterstützung dieses Studium erst ermöglicht haben. Lebenslauf Persönliche Daten Name Vornamen Anschrift Hilmer Sonia Birke Harmoniestr. 4 44787 Bochum Telefon Geburtsdatum Familienstand 0234 4380349 23.07.1979 ledig Beruf Seit September 2005 Assistenzärztin in der Inneren Abteilung des Bethesda-Krankenhauses Wuppertal Studium 12.05.2005 Dritter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung 01.10.1998 - 12.05.2005 Studium der Medizin, Ruhr-Universität Bochum 01.09.2000 - 31.03.2002 Studium der Medizin, Universität Louis-Pasteur in Straÿburg 76 Praktisches Jahr 19.04.2004 - 08.08.2004 Dermatologie am St. Josef Hospital Bochum 09.08.2004 - 28.11.2004 Innere Medizin am Bethesda Krankenhaus Wuppertal 29.11.2004 - 20.03.2005 Chirurgie am Bethesda Krankenhaus Wuppertal Schulausbildung 08.06.1998 Abitur mit der Note 1,2 07.08.1989 - 08.06.1998 Ruhrtal - Gymnasium Schwerte 01.08.1985 - 21.06.1989 Ev. Grundschule Ergste Qualikationen Fremdsprachen Englisch ieÿend in Wort und Schrift Französisch ieÿend in Wort und Schrift EDV Microsoft Windows- und Oceprodukte, LaTeX Hobbys Sport Trampolinspringen Schach Bochum, 27.12.2005