dépistage de la trisomie 21

RR Tribune
DÉPISTAGE DE LA TRISOMIE 21
MISE EN PLACE DU DÉPISTAGE COMBINÉ
AU PREMIER TRIMESTRE DE LA GROSSESSE
Depuis le 1er janvier 2010, c’est désormais au premier trimestre de la grossesse
qu’un dépistage de la trisomie 21 associant une échographie et un prélèvement
sanguin est proposé à toutes les femmes enceintes. Une première évaluation
de cette mesure montre qu’elle a permis de diminuer de 30 % le nombre
de caryotypes fœtaux sans diminution du nombre de trisomies 21 diagnostiquées.
Brigitte Simon-Bouy, Dominique Royère, Pascale Levy
Agence de la biomédecine, direction générale médicale et scientifique, 1, avenue du Stade-de-France, 93212 Saint-Denis-La Plaine, France.
[email protected] ; [email protected] ; [email protected]
a trisomie 21 est la plus fréquente
des anomalies chromosomiques
graves. Elle est également répartie dans le monde entier. Dans la grande
majorité des cas (plus de 95 %), elle est
liée à la présence accidentelle d’un troisième chromosome 21 dès la fécondation. Au début des années 1970, avec les
possibilités de prélèvements fœtaux
(amniocentèses, biopsies de villosités
choriales, ponctions de sang fœtal) et de
caryotypages, une possibilité de diagnostic in utero de la trisomie 21 est apparue
disponible pour les femmes enceintes qui
le souhaitaient. En raison du risque de
perte fœtale inhérent aux prélèvements
fœtaux, il a toujours paru justifié de le
réserver aux femmes à risque élevé ;
d’abord en raison de leur âge (38 ans ou
plus), puis progressivement en fonction
de marqueurs sériques maternels et des
signes d’appel échographiques, et enfin
logiquement en fonction de la combinaison de tous ces facteurs de risque. Le
dépistage de la trisomie 21 au cours de la
grossesse reste toujours un choix libre
pour chaque femme enceinte (chaque
couple) qui doit avoir reçu une information claire, précise et loyale en fonction
L
1340
des différents paramètres concernant sa
grossesse.
La trisomie 21
Le phénotype est variable, mais il associe toujours un retard intellectuel (le
quotient intellectuel [QI] varie de 20 à 75
environ, avec une moyenne autour de
50) et une dysmorphie faciale aisément
reconnaissable (notamment le visage
arrondi, les fentes palpébrales obliques
en haut et en dehors, l’hypertélorisme,
l’épicanthus bilatéral, les petites oreilles,
un épaississement du pli de la nuque).
Les enfants sont, en règle générale,
hypotrophes et hypotoniques à la naissance et ont souvent des malformations
viscérales.1 En particulier, plus de 40 %
d’entre eux ont une malformation cardiaque (canal atrioventriculaire, communication interventriculaire, ou communication interauriculaire parmi les plus
fréquentes). La malformation digestive
la plus souvent observée est l’atrésie
duodénale. Les anomalies osseuses
(diminution des angles acétabulaires et
iliaques au niveau du bassin, brièveté de
la 2 e phalange du 5 e doigt, retard à la
maturation osseuse) sont aussi des
signes fréquents. Le risque de survenue
d’une trisomie 21 augmente avec l’âge
maternel ; de l’ordre de 1 sur 2 000 avant
20 ans, il est de l’ordre de 4 % après
45 ans.
Marqueurs sériques maternels
du deuxième trimestre
de la grossesse
L’utilisation des dosages de marqueurs
sériques maternels au deuxième trimestre de la grossesse permettant d’évaluer
un risque statistique de trisomie 21
fœtale s’est développée à partir des
années 1985-1986. Les dosages des protéines bêta-hCG (fraction bêta libre de
l’hormone chorionique gonadotrope) et
de l’alpha-fœtoprotéine, auxquels s’est
ajouté le dosage de l’estriol ont été proposés aux femmes enceintes entre 14
semaines d’aménorrhée (SA) et 18 SA et
6 jours. Un modèle mathématique, reposant sur la comparaison de la distribution
des valeurs des marqueurs (exprimées
en multiples de la médiane [multiple of
median value, MoM]) chez les femmes
ayant donné naissance à un enfant triso-
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mique 21 et chez celles ayant donné naissance à un enfant non atteint de trisomie
21, a permis l’évaluation du risque pour
chaque femme enceinte. Ce modèle
prend en compte l’âge maternel et le
pondère donc par les valeurs des marqueurs sériques maternels au deuxième
trimestre. Un risque supérieur ou égal à
1/250 a été décidé comme le seuil de proposition d’un prélèvement fœtal par l’arrêté du 27 mai 1997.2 Le but théorique
était de proposer un prélèvement invasif
(amniocentèse) à 5 % des femmes
enceintes qui le souhaitent, quel que soit
leur âge, pour diagnostiquer 80 % des trisomies 21. Un arrêté du 30 septembre
1997 3 a prévu que les femmes enceintes
devaient signer un consentement.
Signes d’appel échographiques
FIGURE
Les malformations viscérales de la trisomie 21 sont détectables au cours des
examens échographiques faits pendant
la grossesse, ainsi que tous les petits
signes évocateurs (retard de maturation
des os propres du nez, hypertélorisme,
brachymésophalangie du 5e doigt p. ex.).
Ces signes d’appel échographiques ont
été progressivement bien codifiés et
entraînent, si la femme enceinte souhaite
un diagnostic prénatal de trisomie 21, la
proposition d’une amniocentèse ou d’une
biopsie de villosités choriales. Dans les
années 1990, l’hyperclarté nucale du
fœtus mesurée au premier trimestre de
la grossesse est décrite comme fréquemment associée à la trisomie 21.4 La clarté
nucale est l’espace cutané entre la peau
et les tissus mous au niveau de la nuque
du fœtus. Il s’agit d’une mesure écho graphique très précise et accessible à un
contrôle de qualité par le score de
Herman 5, 6 et qui doit être réalisée entre
11 et 13 SA et 6 jours, lorsque le fœtus a
une longueur crânio-caudale comprise
entre 45 et 84 mm. La combinaison entre
la mesure de la clarté nucale et l’âge
maternel s’est avérée de façon logique
être un marqueur puissant du risque de
trisomie 21. 7 Son association avec les
dosages des marqueurs sériques du
Mesure de la clarté nucale par échographie fœtale.
deuxième trimestre (appelée ensuite
« dépistage séquentiel ») a été validée.8
En fonction des disponibilités régionales
et des habitudes de leur médecin, les
femmes enceintes souhaitant un dépistage de la trisomie 21 se voyaient donc
proposer plusieurs possibilités : mesure
de la clarté nucale seule et/ou dépistage
« séquentiel » ou bien proposition d’une
amniocentèse d’emblée en raison de leur
âge supérieur ou égal à 38 ans. Ces pratiques ont abouti à la réalisation d’un très
grand nombre de prélèvements fœtaux
invasifs ; par exemple en 2008, 10 % des
femmes enceintes ont eu un prélèvement
fœtal, 9 ce qui posait un problème de
santé publique en raison du risque associé de pertes fœtales (0,5 à 1 % des prélèvements). Par ailleurs, il n’y avait pas une
réelle homogénéité des pratiques sur le
territoire national.
Dépistage combiné au premier
trimestre de la grossesse
Les marqueurs sériques du premier
trimestre ont progressivement fait leurs
preuves. 10, 11 Principalement la pregnancy-associated plasma protein A
(PAPP-A), protéine exprimée dans le
placenta qui voit sa concentration
sérique maternelle abaissée dans les
grossesses où le fœtus est atteint de trisomie 21, mais aussi l’utilisation de la
fraction libre de la bêta-hCG au premier
trimestre. En 2007, la Haute Autorité de
santé (HAS) a publié des recommandations, 12 suivies par un arrêté le 23 juin
2009, 13 précisant que « toute femme
enceinte, quel que soit son âge, est
informée de la possibilité de recourir à
un dépistage combiné permettant
d’évaluer le risque de trisomie 21 pour
l’enfant à naître. Ce dépistage associe
le dosage des marqueurs sériques du
premier trimestre, réalisé à partir d’un
prélèvement sanguin maternel, et
les mesures échographiques de la clarté
nucale et de la longueur crâniocaudale ». Les objectifs de cet arrêté
étaient d’homogénéiser les pratiques du
dépistage de la trisomie 21 sur le territoire national, d’intégrer dans le calcul
du risque les trois paramètres : âge
maternel, mesure de la clarté nucale
fœtale et marqueurs sériques maternels,
de proposer cette évaluation du risque
au premier trimestre de la grossesse
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(afin de laisser les femmes enceintes
vivre le reste de leur grossesse sereinement ou, le cas échéant, de choisir de
l’interrompre à un terme précoce), de
sortir du caractère séquentiel anxiogène
pour les femmes (car on faisait l’échographie au premier trimestre, puis les marqueurs sériques au deuxième trimestre),
et enfin de diminuer le nombre de prélèvements invasifs, donc de pertes fœtales.
La mise en œuvre de ce dépistage s’est
accompagnée d’un programme d’assurance qualité de l’échographie.14 Ce programme comprend une évaluation des
pratiques professionnelles (EPP) des
échographistes par des organismes de
formation continue agréés par la HAS de
façon à ce que la mesure de la clarté
nucale soit rigoureuse. Les échographistes ayant obtenu un score suffisant à leur
EPP obtiennent un numéro d’identifiant
attribué par le réseau de santé périnatale
de leur région (ou de leur choix). Les
réseaux de santé périnatale avec les centres pluridisciplinaires de diagnostic prénatal* sont chargés de veiller à la qualité
des mesures échographiques sur leur
territoire. La femme enceinte doit être
informée dès le début de sa grossesse
qu’elle peut bénéficier d’un dépistage
combiné de la trisomie 21. Si tel est son
choix, elle doit alors faire une échographie autour de la 12e SA avec un échographiste ayant un numéro d’identifiant.
Ensuite, elle fait le prélèvement sanguin
pour le dosage des marqueurs sériques
du premier trimestre. Ces dosages, ainsi
que le calcul du risque, sont faits dans un
laboratoire autorisé (au nombre de 80 en
France) pour ces examens par un praticien dont la compétence pour ce diag nostic prénatal aura été reconnue par
l’agence régionale de santé. Ce biologiste
* Le centre pluridisciplinaire de diagnostic prénatal
(CPDPN) rassemble des praticiens de compé tences complémentaires (obstétriciens, écho graphistes, généticiens, fœtopathologistes, sagesfemmes, psychologues…). Son rôle est d’orienter
les couples vers les professionnels les plus adaptés à la prise en charge de l’enfant en fonction de
sa pathologie. En particulier, il est obligatoire de
consulter dans un CPDPN avant une interruption
de grossesse pour motif médical.
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TABLEAU
DÉPISTAGE DE LA TRISOMIE 21
Nombre de caryotypes fœtaux réalisés en France de 2008 à 2010
à partir de prélèvements in utero. Pourcentage par rapport au nombre de naissances
et nombre de trisomies 21 diagnostiquées sur ces prélèvements
2008
2009
2010
Caryotypes fœtaux
83596
79105
55568
Caryotypes fœtaux/naissances*
10 %
9,5 %
6,6 %
Trisomies 21 diagnostiquées
1903
1918
1934
* Le nombre de naissances par an est le chiffre fourni par l’Institut national de la statistique et des études
économiques.
prend en compte l’âge de la femme et les
mesures échographiques qui lui ont été
fournies en plus des valeurs biochimiques. Le risque de trisomie est communiqué à la patiente par le médecin
prescripteur de l’examen et se présente
sous la forme d’une fraction. Un risque
supérieur ou égal à 1/250 (p. ex. 1/50 ou
1/100) est considéré comme justifiant un
diagnostic (caryotype fœtal) par un prélèvement invasif.
Premiers résultats du dépistage
combiné au premier trimestre
de la grossesse
En pratique, c’est à partir du 1er janvier
2010 que le dépistage de la trisomie 21
au premier trimestre de la grossesse a
été proposé sur l’ensemble du territoire
national. Au cours de l’année 2010, 3 263
échographistes ont obtenu leur numéro
d’identifiant, permettant à 30 % des femmes enceintes, soit 289 580 femmes, de
bénéficier d’un dépistage combiné au
premier trimestre. Au cours du premier semestre 2011, 820 nouveaux échographistes ont reçu un numéro d’identifiant et plus de 200 000 femmes ont fait
un dépistage du premier trimestre, ce
qui laisse prévoir que plus de 50 % des
femmes enceintes ont probablement fait
un dépistage combiné au premier trimestre sur la totalité de l’année 2011. La
mobilisation des échographistes a permis
une importante montée en charge du
nouveau dispositif. Pour suivre sa qualité, la valeur du multiple de la médiane
(v. supra) de clarté nucale a été sur-
veillée. Il s’agit d’une unité de mesure de
l’épaisseur de la nuque mesurée chez le
fœtus à l’échographie avec des critères
précis dont la valeur attendue est de
1 MoM pour obtenir 5 % des patientes
dans le groupe à risque. L’Agence de la
biomédecine a recueilli pour trois ans
(2010-2011-2012) les données individuelles de ce dépistage à partir des laboratoires de biochimie afin d’évaluer au
mieux le dispositif.
Sur l’année 2010, la médiane des MoM
de clarté nucale était à 0,83 au lieu de 1,
et seulement 3,4 % des femmes se
situaient dans la zone à risque supérieur
ou égal à 1/250, femmes auxquelles une
biopsie de villosités choriales ou une
amniocentèse a été proposée. Sur le premier semestre 2011, la médiane de MoM
de clarté nucale était à 0,82, et 3 % des
femmes étaient dans la zone à risque. Les
mesures de la clarté nucale sont statistiquement plus faibles lorsque les échographistes ont obtenu leur numéro plus
récemment et lorsqu’ils font un plus petit
nombre d’échographies par mois, montrant bien l’effet d’apprentissage. Les
données du deuxième semestre 2011
sont en cours d’analyse, et les données
2012 seront recueillies progressivement.
Parallèlement, le nombre de caryotypes
fœtaux réalisés en 2010 par rapport à
2009 a diminué de 30 %, mais le nombre
de diagnostics prénatals de trisomie 21
est resté stable (v. tableau). De plus,
40 % des diagnostics de trisomie 21 ont
été faits au premier trimestre de la grossesse sur la biopsie de villosités choriales. Les objectifs du dépistage ont été
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atteints sur plusieurs points : la diminution du nombre de prélèvements invasifs,
ce qui diminue obligatoirement le taux
de pertes fœtales (évalué à environ 0,5 à
1 % des biopsies ou amniocentèses), la
précocité plus fréquente du diagnostic
de trisomie qui permet aux femmes le
souhaitant une interruption de leur grossesse dans de moins mauvaises conditions, l’homogénéisation des pratiques
sur l’ensemble du territoire national. La
stabilité du nombre de trisomies 21 diagnostiquées est un élément rassurant sur
le dépistage combiné du premier trimestre, malgré le taux de femmes dans la
zone à risque plus faible qu’attendu.
Néanmoins, il faut être très vigilant pour
plusieurs raisons. Tout d’abord, il est
connu qu’un certain nombre de trisomies
diagnostiquées en période prénatale sont
destinées à évoluer spontanément vers
une fausse couche 15 et que la précocité
du test peut masquer en réalité un défaut
de diagnostic. D’autre part, il n’y a pas
encore eu d’évaluation du nombre d’enfants trisomiques nés depuis la mise en
place du dépistage combiné au premier
trimestre (une étude est en cours).
Enfin, entre 2010 et le premier semestre
2011, le taux de femmes à risque a diminué de 3,4 à 3 % en relation avec la diminution de la médiane des MoM de clarté
nucale de 0,83 à 0,82 qui est liée à la
période d’apprentissage des nouveaux
échographistes ayant reçu leur numéro
d’identifiant. L’apprentissage des échographistes et le contrôle de la qualité des
échographies apparaissent donc comme
des éléments primordiaux de la valeur de
ce dépistage.
Aspects éthiques et information
des femmes enceintes
Le dépistage prénatal de la trisomie 21
organisé à l’échelle nationale est un sujet
sensible qui peut heurter certains dans la
mesure où il suppose l’éventualité d’une
interruption de la grossesse. En qualité
de médecins et de professionnels de la
santé, nous devons toujours nous interroger sur nos pratiques et sur leur bien-
EN PRATIQUE
Dans la très grande majorité des cas, la trisomie 21 est accidentelle et ne se reproduit
pas à la grossesse suivante.
Le dépistage de la trisomie 21 est proposé à toutes les femmes enceintes.
Le diagnostic nécessitant un prélèvement invasif (amniocentèse, biopsie de villosités
choriales) n’est proposé qu’aux femmes à risque élevé.
Les échographistes ont massivement adhéré au programme d’assurance qualité
nécessaire au dépistage combiné, permettant à de nombreuses femmes enceintes
de bénéficier du dépistage au premier trimestre si elles le souhaitent.
Les premiers résultats du dépistage combiné au premier trimestre sont bons,
montrant une stabilité du diagnostic prénatal de la trisomie 21, avec une diminution
des prélèvements invasifs nécessaires. Néanmoins, le taux de femmes dans la zone
à risque est plus faible qu’attendu, probablement en raison d’une sous-estimation
de la mesure de la clarté nucale.
Le dépistage de la trisomie 21 au premier trimestre de la grossesse est un choix
de chaque femme enceinte qui doit avoir reçu une information claire, précise et loyale
et qui signe un consentement (arrêté du 23 juin 2009).
fondé, ce qui est un moyen de les faire
progresser.16 En pratique, 95 % des femmes enceintes auxquelles on annonce un
diagnostic in utero de trisomie 21 choisissent une interruption de leur grossesse
(données des rapports annuels de
l’Agence de la biomédecine). Lors de la
révision des lois de bioéthique, le législateur a souhaité que davantage de fonds
publics soient attribués à la recherche sur
le traitement de la trisomie 21.17 L’amélioration des méthodes de dépistage et leur
évaluation procèdent de méthodes scientifiques et techniques aussi performantes
que l’avancée des connaissances le permet et dont la généralisation nationale
participe à l’égalité d’accès pour toutes
les femmes enceintes (tous les couples)
qui le souhaitent et qui, dûment informées, ont signé un consentement. Il est
évident qu’une information loyale donnée
par le médecin à sa patiente est une étape
préliminaire cruciale. Elle doit être faite
dès la première consultation de grossesse
afin que les échéances du test au premier
trimestre ne soient pas passées, être de
très bonne qualité et adaptée à la compréhension et aux souhaits de chacune. Certaines études montrent que l’information
fournie aux patientes ne donne pas à tou-
tes les femmes enceintes une bonne compréhension leur permettant une réelle
autonomie de choix,18, 19 d’autant plus si
elles sont en situation de précarité ou
d’un niveau scolaire faible. 20 D’autres
études s’interrogent sur l’intérêt de donner cette information avant la grossesse
pour qu’elle soit moins traumatisante
et qu’elle laisse plus de temps à la
réflexion. 21 Dans un avenir proche, le
diagnostic de la trisomie 21 se fera probablement sans prélèvement invasif mais
sur un simple prélèvement sanguin
maternel. L’un des enjeux des progrès de
la génétique est probablement la possibilité donnée à chaque individu de faire ses
propres choix en fonction de ses différences, mais il faut pour cela que les
choix soient mis à la portée de la compréhension de chacun. Il faudra donc inévitablement, dans les années à venir, se
poser la question des moyens de sensibiliser la population à la génétique et bien
sûr de la formation des médecins et des
professionnels de santé pour donner toutes les informations permettant à chacun
de faire un choix éclairé. •
R
B. Simon-Bouy, D. Royère et Pascale Levy déclarent ne
pas avoir de conflits d’intérêts.
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DÉPISTAGE DE LA TRISOMIE 21
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