Protocole IFCT-0302 : essai randomisé de deux schémas de

Protocole en cours
Protocole IFCT-0302 : essai randomisé de deux schémas
de surveillance dans les cancers bronchiques
non à petites cellules complètement réséqués
V. Westeel1, M.P. Lebitasy2, M. Mercier3, P. Girard4, F. Barlesi5, F. Blanchon6, J. Tredaniel7,
P. Bonnette8, M.C. Woronoff-Lemsi9, J.L. Breton10, R. Azarian11, P.E. Falcoz12 S. Friard13, L. Geriniere14,
S. Laporte15, E. Lemarie16, E. Quoix17, G. Zalcman18, J. Guigay19, F. Morin2, B. Milleron20, A. Depierre1
Résumé
1
Service de Pneumologie, CHU de Besançon,
Université de Franche-Comté, France.
Intergroupe Francophone de Cancérologie Thoracique (IFCT),
Paris, France.
3
Service de Biomathématiques, Université de Franche-Comté,
France.
4 Pneumologie, Centre Mutualiste Montsouris, Paris, France.
5
Pneumologie, APHM, Marseille, France.
6
Pneumologie, CHG Meaux, France.
7 Pneumologie, APHP Hôpital Saint-Louis, Paris, France.
8
Centre hospitalier Foch, Suresnes, France.
9
Pharmacie Centrale, CHU Besançon,
Université de Franche-Comté, France.
10
Pneumologie, CHG Belfort, France.
11
Pneumologie, CH Versailles, France.
12 Chirurgie thoracique, CHU Besançon, France.
13
Pneumologie, Hôpital Foch, Suresnes, France.
14
Pneumologie, HCL - Centre hospitalier Lyon Sud,
Pierre-Bénite, France.
15
Pneumologie, Saint Etienne, France.
16
Pneumologie, CHU Tours, France.
17 Pneumologie, CHU Strasbourg, France.
18
Pneumologie, CHU Caen, France.
19
Institut Gustave Roussy (IGR), Villejuif, France.
20 Pneumologie, APHP Hôpital Tenon, Paris, France.
2
Financements : PHRC national (année 2003 n°RC 44),
Bourse de la Fondation Weisbrem-Benenson,
Subvention des Laboratoires Lilly (France), INCA.
États des connaissances Les instances scientifiques préconisent une attitude minimaliste dans la surveillance des cancers
bronchiques opérés (examen clinique et radiographie thoracique). D’après une enquête, 70 % des pneumologues français ont
opté pour l’usage du scanner et souvent de l’endoscopie. Les
données de la littérature sont disparates, souvent issues d’études rétrospectives.
Méthodes Le cancer bronchique est un bon modèle pour réaliser un essai de surveillance postopératoire. Les récidives surviennent fréquemment dans une aire facile à surveiller, peuvent
être découvertes alors qu’elles sont encore asymptomatiques,
sont parfois accessibles à un traitement curatif, ont un siège
identique à celui des 2e cancers observés.
L’Intergroupe Francophone de Cancérologie Thoracique (IFCT) a
débuté un essai comparant une surveillance légère (examen clinique, radiographie thoracique) à une surveillance lourde (scanner, fibroscopie). La surveillance est réalisée tous les 6 mois
pendant 2 ans puis annuellement jusqu’à 5 ans.
Résultats attendus L’objectif principal est de savoir si une surveillance lourde permet d’augmenter la survie des patients.
Toute aussi importante est la question inverse. Si une surveillance coûteuse et pénible n’interfère pas sur les chances de
guérison, il est fondamental d’en tirer les conséquences sur les
pratiques.
Mots-clés : Cancer bronchique • Surveillance postopératoire •
Essai randomisé • Chirurgie • Cancer bronchique non à petites
cellules.
Promoteur de l’essai : CHU de Besançon
Correspondance : V. Westeel
Service de Pneumologie,Centre Hospitalier Universitaire,
boulevard Fleming, 25030 Besançon Cedex.
[email protected]
Réception version princeps à la Revue : 23.01.2006.
1ère demande de réponse aux auteurs : 20.02.2006.
Réception de la réponse des auteurs : 25.04.2006.
Acceptation définitive : 25.04.2006.
Dernière mise à jour : 26.03.2007
Rev Mal Respir 2007 ; 24 : 645-52
Doi : 10.1019/20064112
Rev Mal Respir 2007 ; 24 : 645-52
© 2007 SPLF. Édité par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés
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V. Westeel et coll.
Introduction
IFCT-0302 trial: randomised study comparing
two follow-up schedules in completely resected
non-small cell lung cancer
V. Westeel, M.P. Lebitasy, M. Mercier, P. Girard, F. Barlesi,
F. Blanchon, J. Tredaniel, P. Bonnette, M.C. Woronoff-Lemsi,
J.L. Breton, R. Azarian, P.E. Falcoz, S. Friard, L. Geriniere,
S. Laporte, E. Lemarie, E. Quoix, G. Zalcman, J. Guigay,
F. Morin, B. Milleron, A. Depierre
Summary
Background The authorities advocate a minimalist attitude
towards the follow-up of resected bronchial carcinoma (clinical
examination and chest x-ray). A survey showed that 70% of
French respiratory physicians have chosen to use the CT scanner and often endoscopy. The published data are equivocal and
are often based on retrospective studies.
Lung cancer is a good model for a study of post-operative surveillance. Recurrences often occur in easily observed areas,
they may be detected while still asymptomatic and are sometimes potentially curable. Second primary tumours may develop
at the same site.
Methods The Intergroupe Francophone de Cancerologie Thoracique (IFCT) has initiated a trial comparing simple follow-up
(clinical examination, chest x-ray) with a more intensive followup (CT scan, fibreoptic bronchoscopy). The surveillance will take
place every 6 months for 2 years and then annually until 5 years.
Expected results The main aim is to determine whether intensive follow-up improves patient survival. The opposite question
is equally important. If an expensive and demanding follow-up
does not affect the chances of cure these results will influence
our practice.
Key-words: Lung Cancer • Post-Operative Follow-Up •
Randomised Trial • Surgery • Non-Small Cell Lung Cancer.
Les carcinomes bronchiques non à petites cellules
(CBNPC) représentent environ 85 % de l’ensemble des cancers bronchopulmonaires [1]. Les meilleures chances de survie d’un CBNPC sont offertes par la chirurgie. Néanmoins,
même après résection complète, la survie à 5 ans varie de 20 à
70 % selon les stades [2]. La maladie cancéreuse représente la
principale cause de décès, qu’il s’agisse de la récidive du carcinome opéré ou d’un second cancer [3-5].
Une enquête a été effectuée auprès de 173 médecins
membres de la Société de Pneumologie de Langue Française
et/ou de l’Intergroupe Francophone de Cancérologie Thoracique assurant la prise en charge de CBNPC opérés. Cent
vingt-trois (71 %) d’entre eux surveillaient leurs patients opérés par examen clinique, radiographie et scanner thoracique
réguliers [6]. Le suivi comprenait la fibroscopie bronchique
systématique pour 116 (67 %) médecins. Sur les trois recommandations publiées au cours des deux dernières années
[7-9], toutes sont basées sur la clinique et uniquement sur la
clinique pour l’American Society of Clinical Oncology (ASCO)
[7]. Les deux autres recommandent un suivi radioclinique, le
scanner thoracique pouvant être préféré à la radiographie thoracique pour l’une d’entre elles [8]. Ces pratiques disparates
reflètent l’absence de preuves scientifiques établissant l’intérêt
d’une surveillance des patients opérés. Elles ne reposent que
sur une logique selon laquelle la détection précoce des récidives et seconds cancers par une surveillance devrait augmenter
les chances de proposer un nouveau traitement curatif.
D’après les données PMSI de 1997 et 1998, le nombre
de patients ayant fait l’objet d’une résection pulmonaire pour
un cancer bronchopulmonaire primitif s’élevait à un total de
13 811 en 2 ans [10]. Outre les risques et désagréments pour
le patient, liés à la réalisation d’examens répétitifs et pour certains invasifs, les répercussions économiques d’un suivi systématique comprenant scanner thoracique et fibroscopie ne
sont acceptables que s’il permet une amélioration significative
de la survie. Une étude randomisée évaluant l’impact médicoéconomique d’une surveillance par examen clinique, radiographie et scanner thoraciques et fibroscopie bronchique est
dès lors indispensable, comme en concluent les recommandations de l’ASCO.
Études randomisées après chirurgie
d’un cancer extra-pulmonaire
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Dans le suivi des cancers du sein et colorectaux opérés, il
existe des essais randomisés. La grande majorité des récidives
des cancers du sein est métastatique, osseuse ou pleuropulmonaire. Deux essais randomisés multicentriques, chacun de
plus de 1 200 patientes, ont comparé une surveillance par
examen clinique et mammographie à la même surveillance
plus radiographie thoracique et scintigraphie osseuse [11, 12].
Dans une des 2 études, le groupe surveillé intensivement faisait également l’objet d’échographies et de bilans biologiques
hépatiques réguliers [11]. La surveillance la plus intensive per-
Protocole de surveillance IFCT-0302
mettait d’augmenter les taux de détection des métastases mais
cette détection n’induisait aucun bénéfice en survie.
Cinq études randomisées ont comparé une surveillance
intensive à un suivi clinique chez les patients opérés d’un cancer colorectal [13-17]. Quatre d’entre elles évaluaient l’apport
d’un ou plusieurs examens (coloscopie et scanner abdominal)
à une surveillance variable d’une étude à l’autre [13-16]. Dans
l’étude de Kjeldsen et coll. [17], la même surveillance était
effectuée dans les deux groupes, mais à un rythme de réalisation différent. Aucune de ces études n’a montré de gain significatif de survie avec la surveillance intensive. Cependant, une
méta-analyse de ces 5 essais a mis en évidence une réduction
significative du risque de décès (risque relatif (RR) = 0,81 ;
intervalle de confiance (IC) à 95 % = 0,70-0,94) et une augmentation significative de la fréquence de détection de récidive locale isolée (RR = 1,61 ; IC à 95 % = 1,12-2,32) [18].
Analyse de la littérature portant
sur la surveillance des CBNPC opérés
Il n’existe aucun essai randomisé ayant comparé la survie
de patients opérés d’un CBNPC soumis à une surveillance
programmée à celle de patients invités à ne consulter qu’en
cas de symptômes. Une telle comparaison effectuée de
manière rétrospective par une équipe brésilienne a porté sur
67 patients surveillés par examen clinique, radiographie et
scanner thoraciques et bilan biologique hépatique et
63 patients dont les bilans n’étaient programmés qu’en cas de
symptômes. La survie des 2 groupes n’était pas différente
(p = 0,135). L’examen qui a le plus souvent permis le diagnostic de la récidive était le scanner thoraco-abdominal.
Une étude rétrospective du Saint-Louis Department of
Veterans Affairs Medical Center qui a comparé surveillance
non intensive et surveillance « intensive », n’a pas montré de
différence de survie [19]. Le caractère intensif de la surveillance ainsi qualifiée est discutable en raison du peu d’examens réalisés.
Trois analyses ont comparé la survie des patients asymptomatiques lors de la rechute, obligatoirement détectée par un
examen systématique à celle des patients symptomatiques.
Dans la série de 358 patients du M.D. Anderson, l’analyse
multivariée a mis en évidence une tendance à l’amélioration
de la survie chez les asymptomatiques (RR = 1,5 ; IC 95 %
= 0,91-2,6 ; p = 0,11) [20]. L’étude canadienne a porté sur
245 patients opérés [21]. La surveillance était principalement
clinique. Trente et une des 111 récidives étaient asymptomatiques. Un modèle de Cox a montré que la présence de symptômes lors de la récidive affectait négativement le pronostic
(p = 0,038). Dans l’étude prospective française, une surveillance associant examen clinique, radiographie et scanner
thoraciques et fibroscopie bronchique a été effectuée chez
192 patients opérés [22]. Parmi les 136 récidives, 35 (26 %)
étaient asymptomatiques. Un net avantage de survie depuis la
récidive a été observé chez les 35 patients asymptomatiques
en analyse multivariée (médiane à 19 mois contre 6 mois,
RR = 0,46, IC 95 % = 0,29-0,73, p < 10-3). Vingt-neuf des
35 récidives étaient exclusivement thoraciques et l’examen
diagnostique de la récidive était la radiographie dans 9 cas, le
scanner dans 10 cas et l’endoscopie dans 10 cas. Neuf des
10 récidives diagnostiquées par la fibroscopie bronchique
étaient des carcinomes épidermoïdes. À 3 ans, la survie après
récidive de ces 29 patients dont la récidive était strictement
thoracique et asymptomatique était de 40 % contre 13 %
pour l’ensemble des 136 patients. Les taux de réalisation des
examens étaient de 92 % pour la radiographie thoracique, de
83 % pour le scanner thoracique et de 93 % pour la fibroscopie bronchique.
Les seconds cancers qui surviennent le plus souvent chez
les patients opérés d’un CBNPC sont les cancers bronchopulmonaires, avec une fréquence de 2 à 15,3 % des cas [4, 5, 20,
23-26]. Lorsque les deux tumeurs sont de même nature histologique, la définition la plus largement référencée qui permet
de différencier les seconds cancers, des récidives, a été publiée
par Martini et Melamed en 1975 [27]. Le risque de second
cancer bronchopulmonaire est considéré comme maximal
pendant les 5 à 10 premières années [23, 26, 28]. Dans une
analyse rétrospective américaine de 124 patients opérés d’un
CBNPC entre 1996 et 2000, 19 (15,3 %) seconds cancers de
stade IA définis selon les critères de Martini et Melamed, ont
été diagnostiqués chez des patients asymptomatiques par une
surveillance radioclinique tous les 4 mois pendant 2 ans puis
tous les 6 mois jusqu’à 5 ans et un scanner thoracique annuel
[28]. Dans 11 cas, le scanner thoracique était le premier examen à détecter le second cancer. Dans l’étude de V. Westeel
et coll. [22], 22 cas de 2e cancer ont été détectés dont 50 %
siégeaient dans l’aire de surveillance.
Le 3e volet de l’analyse de la littérature concerne le rapport coût-efficacité. Dans une étude de coût-efficacité de
l’hôpital de Bâle entre 1980 et 1997, 563 patients étaient surveillés par examen clinique et radiographie thoracique, selon
un rythme trimestriel initialement, puis semestriel entre 2 et
5 ans et enfin annuel au-delà [29]. Le coût par année de vie
gagnée étant estimé à 64 702 €, les auteurs recommandaient
un suivi semestriel jusqu’à la 5e année et annuel par la suite.
Dans l’étude française, les coûts imputables à la surveillance ont été calculés sur une période de 19 mois, correspondant à la médiane de survie sans récidive des 192 patients
surveillés [22]. Le coût total par patient variait de 1 522 à
1 570 € selon l’âge du matériel scanographique. Sept patients
dont la récidive asymptomatique détectée par scanner thoracique ou fibroscopie bronchique avait été traitée dans un but
curatif étaient vivants 3 ans après la récidive. Le nombre
d’années de vie gagnées correspondait au produit de 7 par 3,
soit 21. Le coût imputable au scanner thoracique et à la fibroscopie bronchique pendant 19 mois chez les 192 patients surveillés était de l’ordre de 280 000 € et le surcoût engendré par
ces deux examens par année de vie était calculé à 13 000 €.
La tomographie par émission de positons (TEP) a été
très peu évaluée dans la surveillance des CBNPC opérés. Sur
une série de 58 patients traités pour un carcinome bronchique de manière potentiellement curative et comprenant
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V. Westeel et coll.
12 carcinomes à petites cellules et 14 patients irradiés, la précision de la TEP était meilleure que celle du scanner thoracique mais la différence n’était pas statistiquement significative
(98 %, IC à 95 % = 90-99 % contre 91 %, IC à 95 %
= 81-97 %) [31].
L’objectif de la surveillance étant de détecter les récidives
thoraciques les plus petites possible, la TEP n’apporte rien de
plus que le scanner pour la détection des lésions intraparenchymateuses [30]. Si l’on extrapole l’expérience acquise avec la
TEP dans le bilan loco-régional des CBNPC à la surveillance,
sensibilité et spécificité sont certainement meilleures que celles
du scanner. Néanmoins, les faux négatifs observés en cas de
« minimal N2 » et les faux positifs en cas de ganglions anthracosiques réduisent l’intérêt de cette procédure dans le cadre
particulier de la surveillance des opérés [30]. Pour que la TEP
soit rentable, il faudrait que le nombre de récidives médiastinales visibles uniquement par la TEP et devenues incurables
lorsqu’elles deviennent accessibles au scanner contrebalance
l’énorme coût imputable à la réalisation systématique et régulière de la TEP à la large population des patients opérés d’un
CBNPC. Aucun argument scientifique ne justifie actuellement l’utilisation de cet examen en routine.
Principes généraux d’une surveillance
des opérés d’un cancer bronchique
Une surveillance n’a de chance d’apporter un bénéfice en
survie que si elle cible des sites à risque élevé de récidive et de
second cancer potentiellement accessibles à un traitement
curateur et que si les résultats thérapeutiques sont meilleurs
en cas de récidive asymptomatique. En plus de ces principes
de base, il est important de choisir les procédures de surveillance qui offrent le meilleur compromis en termes de coût.
Les procédures susceptibles d’améliorer la survie des patients
opérés d’un CBNPC par rapport à la surveillance minimale
radioclinique correspondent au scanner thoracique et à la
fibroscopie bronchique. Cette surveillance semble offrir un
rapport coût-efficacité acceptable.
L’acceptabilité d’une surveillance par examen clinique,
radiographie et scanner thoraciques et fibroscopie bronchique
est vraisemblable puisqu’elle correspond aux pratiques les plus
fréquentes en France.
L’objectif de santé publique de cette étude requiert une
démarche pragmatique. Les procédures de surveillance doivent donc respecter les disparités de moyens techniques existant entre les centres. Les équipements scanographiques et
fibroscopiques disponibles dans les centres participants seront
donc utilisés plutôt que d’imposer des contraintes techniques
uniformes.
Méthodes
Objectifs
L’objectif principal de cet essai est la comparaison de
2 stratégies de surveillance des patients opérés d’un CBNPC :
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– surveillance minimale : par examen clinique et radiographie
thoracique (Groupe 1),
– surveillance scanographique : par examen clinique, radiographie thoracique, scanner thoracique, plus fibroscopie bronchique si la tumeur opérée est un carcinome épidermoïde ou un
carcinome à grandes cellules (Groupe 2). Si la tumeur opérée
est un adénocarcinome, la fibroscopie bronchique est optionnelle selon le choix préalable de chaque centre.
L’efficacité des 2 stratégies est évaluée par la survie globale depuis la date de la randomisation.
Les objectifs secondaires comprennent la comparaison
entre les deux stratégies du rapport coût-efficacité, de la survie
relative, de la survie sans récidive ni second cancer, de la survie depuis la récidive ou le second cancer, de la qualité de vie.
Critères d’inclusion et d’exclusion
Les critères suivants sont requis pour l’inclusion dans
l’étude : patient âgé de 18 ans ou plus, patient opéré d’un
CBNPC de stade I à IIIA [2]. Les CBNPC classés T4 N0-2
en raison d’un ou de plusieurs nodules situés dans le même
lobe que la tumeur primitive sont également éligibles. L’exérèse doit être macroscopiquement et microscopiquement
complète et dater de moins de 8 semaines. Une exérèse complète est définie par l’absence d’envahissement macroscopique
et microscopique des recoupes. Les patients ayant reçu, recevant ou devant recevoir un traitement préopératoire et/ou
postopératoire (chimiothérapie, radiothérapie, modulateur de
la réponse biologique) peuvent être inclus. Les patients ne
peuvent être inclus dans un autre protocole thérapeutique
tant qu’il n’existe ni récidive, ni second cancer. Le patient doit
avoir signé le consentement éclairé écrit. Les CBNPC de
stade IIIb (sauf les tumeurs classées T4 N0-2 en raison d’un
ou de plusieurs nodules situés dans le même lobe que la
tumeur primitive) ou IV, ne peuvent être inclus même si les
métastases ont fait l’objet d’un traitement curatif.
Randomisation
La procédure de randomisation se fait par appel téléphonique auprès du serveur vocal d’un centre de randomisation
(ASCOPHARM) qui attribue le type de surveillance : groupe
1 : surveillance minimale ou groupe 2 : surveillance scanographique.
Dans les deux groupes, la durée de surveillance sera de
5 ans à partir de la date de randomisation. Les 2 schémas de
surveillance sont illustrés par la figure 1.
Groupe 1 : surveillance minimale
Les patients du groupe 1 seront surveillés par un examen
clinique et une radiographie thoracique, 6 mois après la date
de la randomisation puis semestriels pendant les 2 premières
années à partir de la date de la randomisation. De la 3e à la
5e année, l’examen clinique et la radiographie thoracique
seront annuels.
Seule une suspicion clinique étayée de récidive ou de
second cancer pourra conduire à la réalisation d’un scanner
Protocole de surveillance IFCT-0302
Randomisation
(chirurgie ≤ 8 semaines)
Mois
Groupe 1
Groupe 2
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
Min
Min
Min
Min
Scan
Scan
Scan
Scan
Min
Scan
Min
Scan
Min
Scan
Groupe 1 (Min) :
Suivi minimal
• Visite
• Radio Thorax
Groupe 2 (Scan):
Suivi scanographique
• Visite
• Radio Thorax
• Scanner thoracique
(avec abdomen supérieur)
• Fibroscopie bronchique
(si histologie épidermoïde
ou à grandes cellules)
Fig. 1.
Programmes de surveillance des 2 groupes de randomisation.
thoracique et/ou d’une fibroscopie bronchique, correspondant aux circonstances suivantes : apparition d’une symptomatologie évocatrice persistante et non imputable à une
pathologie non néoplasique (ex : toux, douleur thoracique…)
même en l’absence d’anomalie radiographique, développement d’une adénopathie de nature carcinomateuse ou d’une
métastase, modification radiographique non expliquée par la
thérapeutique (ex : antécédent d’irradiation thoracique) ou
par une pathologie non néoplasique.
Groupe 2 : surveillance scanographique
Les patients du groupe 2 seront surveillés, en plus des
examens effectués selon le schéma du groupe 1, par un scanner thoracique avec coupes hépatiques et surrénaliennes. Pour
les carcinomes épidermoïdes ou à grandes cellules, le programme de surveillance inclura également la fibroscopie
bronchique. Après résection d’un adénocarcinome, la surveillance fibroscopique est optionnelle selon le choix préalable
de chaque centre. Le scanner thoracique et la fibroscopie
bronchique seront réalisés 6 mois après la date de la randomisation puis tous les 6 mois pendant les 2 premières années
puis tous les ans de la 3e à la 5e année. L’utilisation d’un système d’autofluorescence est permise.
La définition des récidives et seconds cancers utilisée sera
celle de Martini et Melamed [27].
Analyse médico-économique
L’analyse médico-économique va comparer les coûts
engagés par chacune des deux stratégies de surveillance au
bénéfice clinique obtenu. Il s’agit d’une analyse coût-efficacité. La surveillance est réalisée en ambulatoire, le point de
vue retenu dans l’étude est celui du payeur, donc de la Sécurité Sociale. L’analyse sera conduite sur l’impact économique
respectif des deux stratégies de surveillance basé sur la survie
globale d’une part, sur la survie sans récidive ni second cancer
bronchopulmonaire d’autre part. Les coûts inclus dans l’étude
sont les coûts directs. Pour la détermination du coût, en sus
des coûts de la surveillance, seront inclus les coûts imputables
à la récidive et au(x) second(s) cancer(s). Ce coût sera évalué à
partir des groupes homogènes de séjour (GHS) et valorisé à
l’aide de l’échelle nationale des coûts (ENC).
Les coûts de la surveillance regroupent les différents examens réalisés tout au long de la surveillance dans chaque
groupe. Pour l’analyse économique prenant en compte
comme critère d’efficacité la survie sans récidive ni second
cancer bronchopulmonaire, seuls les coûts relatifs à la surveillance seront comptabilisés. L’impact économique de la
stratégie « surveillance scanographique » sera évalué d’une
part par le coût par année de survie globale supplémentaire,
d’autre part par le coût par année de survie sans récidive ni
second cancer bronchopulmonaire supplémentaire.
Pour les données économiques, l’intervalle de confiance
à 95 % sera calculé. Considérées comme des variables ne suivant pas la loi normale, elles seront analysées par un test non
paramétrique (Mann-Whitney). Une analyse de sensibilité
sera réalisée pour s’assurer de la robustesse des résultats obtenus, pour les affiner et pour en mesurer la variabilité potentielle. L’analyse de sensibilité portera sur les paramètres
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sensibles de l’étude, cliniques et économiques (dans l’intervalle de confiance à 95 %) : variables cliniques (survie globale
et survie sans récidive ni second cancer) et variables économiques (coût des examens de surveillance et coût des récidives et
seconds cancers).
Qualité de vie
Le 3e volet de cet essai est une étude de la qualité de vie
Les symptômes associés à la maladie cancéreuse et les
effets secondaires des traitements ont un impact sur la qualité
de vie des patients. On peut logiquement penser que les examens supplémentaires, en particulier la fibroscopie bronchique, peuvent avoir des répercussions spécifiques sur leur
qualité de vie.
Il était nécessaire de disposer d’un instrument facile à
utiliser avec un nombre restreint de questions, car il est administré à plusieurs reprises au cours du suivi. Il sera proposé au
patient un questionnaire générique validé, le SF-12, et une
échelle visuelle analogique. Le SF-12 est une version courte
du SF-36 qui a été validée [32]. Il comprend 12 questions
explorant l’état général de santé ainsi que les domaines physique et émotionnel.
Les questionnaires seront proposés au patient à l’inclusion dans l’étude, avant chaque consultation tous les six mois
pendant les deux premières années de surveillance, et tous les
ans jusqu’à la fin de la 5e année postopératoire. Le codage du
SF-12 est celui recommandé par les auteurs du questionnaire.
L’ensemble des 12 questions sera groupé en deux composantes globales : la composante physique (Physical Component
Summary ou PCS) et la composante mentale (Mental Component Summary ou MCS). Le score des deux composantes est
obtenu par sommation des items associés à ces deux composantes puis transformation linéaire pour obtenir une valeur
comprise entre 0 et 100. Le traitement des données manquantes se fera par le remplacement de la valeur à une question non répondue par la moyenne des questions répondues
pour une dimension donnée si au moins la moitié des items
d’une composante sont répondus.
L’analyse descriptive prendra en compte le pourcentage
de questionnaires non répondus, de questionnaires incomplets et d’items manquants ainsi que les scores moyens des
domaines du SF-12 et de l’échelle de pénibilité qui seront calculés pour les deux schémas de surveillance à chaque consultation et seront présentés avec leur intervalle de confiance à
95 %. L’analyse comparative se déroulera selon la procédure
suivante. Si le pourcentage d’items non répondus (manquants) est inférieur à 2 %, la comparaison entre les deux
schémas de surveillance pour les différents scores sera effectuée à l’aide d’une analyse de variance-covariance prenant en
compte les variables de confusion. Si le pourcentage d’items
manquants est supérieur à 2 %, une étude sera réalisée pour
identifier le type de non-réponse. Pour un mécanisme considéré comme « ignorable » (données manquantes de type
MAR), l’analyse sera effectuée selon la procédure décrite précédemment. S’il s’agit de données manquantes de type « non
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ignorable » (données manquantes de type NMAR), des procédures correspondant à des modèles mixtes seront utilisées
(associant la Proc MIXED sous SAS (SAS system, SAS Institute Inc., Carry North Carolina, USA) en régression logistique). Les analyses statistiques seront effectuées en situation
bilatérale au risque alpha de 5 % avec le logiciel SAS.
Analyse statistique
Il s’agit d’un essai randomisé contrôlé multicentrique en 2
groupes parallèles. La randomisation sera stratifiée par centre,
stade (stades cI et cII/stades cIIIa), histologie (carcinomes épidermoïdes et à grandes cellules/adénocarcinomes) et selon la
réalisation ou non d’une irradiation postopératoire et d’une chimiothérapie pré- ou postopératoire. Le tirage au sort utilisera la
méthode de minimisation. Le calcul du nombre nécessaire de
sujets est basé sur la comparaison bilatérale de la survie globale
(critère principal) des groupes 1 et 2 à partir de la date de randomisation dans les conditions suivantes : survie à 3 ans du groupe
surveillance minimale = 40 %, risques d’erreur : α = 5 % et β =
10 %. Pour un gain escompté dans le groupe surveillance scanographique de 7,5 %, le nombre d’événements nécessaires est de
984 et le nombre total de patients à inclure de 1 744 patients
sur une période de 5 ans. Le gain escompté prend en compte la
différence cliniquement pertinente (entre 5 et 10 %) et les possibilités de recrutement des centres investigateur.
L’analyse statistique sera conduite en « intention de
traiter », c’est-à-dire que chaque sujet sera inclus pour l’analyse
dans le groupe attribué par la randomisation, quelle que soit la
surveillance effectivement réalisée par la suite.
La survie sera estimée à partir de la date de la randomisation par la méthode non paramétrique de Kaplan et Meier. Le
test du log-rank sera utilisé pour tester l’égalité des distributions de survie dans les 2 groupes. Un modèle de Cox permettra d’estimer le risque relatif de décès du groupe 2 par rapport
au groupe 1 et son intervalle de confiance à 95 % en prenant
en compte les facteurs pronostiques et les facteurs de stratification. Si la borne supérieure de l’intervalle de confiance du
risque relatif de décès dans le groupe 2 est inférieure à 1,15,
les 2 stratégies seront considérées comme équivalentes. L’analyse sera réalisée à l’aide du logiciel SAS (SAS system, SAS
Institute Inc., Carry North Carolina, USA).
La survie relative sera estimée par le modèle d’Hakulinen. Les comparaisons univariées utiliseront le test du maximum de vraisemblance. L’analyse multivariée de la survie
relative sera effectuée à l’aide du modèle de régression
d’Hakulinen et Tenkanen [33]. Deux analyses intermédiaires
seront réalisées, à l’obtention de 330 et de 660 événements au
risque α = 1 ‰ [34]. L’analyse principale sera effectuée
quand le nombre d’évènements nécessaires sera atteint.
Mise en place
L’étude est conforme aux principes éthiques de la déclaration d’Helsinki. Elle a reçu un avis favorable du CCPPRB de
Franche-Comté en sa séance du 7 novembre 2003. Le promo-
Protocole de surveillance IFCT-0302
teur de l’essai est le CHU de Besançon. L’essai est mené par les
équipes de recherche clinique et le data center de l’Intergroupe
Francophone de Cancérologie Thoracique, lié par convention
au promoteur, sous le label IFCT-0302. Les premières inclusions ont commencé en janvier 2005. La durée prévue des
inclusions est de 5 ans. Les ouvertures de centres ont commencé en novembre 2004 ; près de 100 centres sont actuellement ouverts ou en cours d’ouverture. Durant l’année 2006, la
cadence des inclusions a augmenté progressivement pour
atteindre les 30 patients par mois en 2007 afin de respecter
l’échéancier prévu. Au 21 mars 2007, 366 patients sont inclus.
L’essai est ouvert à tout médecin qui assure personnellement le suivi de ses patients opérés qu’il soit oncologue, pneumologue ou chirurgien thoracique, quel que soit son mode
d’exercice, privé ou public. La 1re démarche est d’envoyer une
lettre d’intention, par voie postale ou courriel ([email protected]), à la coordinatrice de l’essai qui enclenchera les démarches nécessaires à l’ouverture du centre. Cette
ouverture comprendra la signature d’une convention simple
entre le Directeur de l’établissement où exerce l’investigateur
(hôpital, clinique privée ou cabinet) et le promoteur (CHU
de Besançon).
6
Résultats attendus
14
L’enquête préliminaire auprès de pneumologues français
a montré que les pratiques outrepassent le plus souvent les
recommandations des sociétés savantes. Compte tenu du prix
important d’une surveillance « intensive » des cancers bronchiques opérés, il apparaît fondamental de répondre à la question de savoir si elle est justifiée. Si elle l’est, elle doit être
étendue à l’ensemble des médecins prenant en charge ces
patients. Si elle ne l’est pas, elle doit disparaître de nos pratiques. Cet essai de grande ampleur doit pouvoir répondre à
cette question.
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Références
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