Gadolinium-haltige Kontrastmittel, Ablagerungen ua in Haut

Gadolinium-haltige Kontrastmittel,
Ablagerungen u.a. in Haut, Knochen und Gehirn
Verfahren nach Art. 31 der RL 2001/83/EG
78. Routinesitzung, 26. April 2016
Absender | Titel | 19.05.2016 | Seite 1
Verwendung der Gadolinium-based Contrast
Agents (GBCAs)
 Abgrenzung von gesundem und pathologischem Gewebe (seit 1988)
• kraniale/spinale MRT, Angiographie, Brustkrebs, Leber, Nieren, Ganzkörper
• Nachweis v.a. von Tumoren, Läsionen
 EU: 7 nationale/dezentrale Zulassungen, 1 zentrale Zulassung (Optimark)
 Gd komplexiert mit Ligand: linear/makrozyklisch → vollständige Eliminierung,
passiert nicht Blut/Hirn-Schranke
Einschätzung: GBCAs sind sichere Diagnostika
linear:
Gadopentetat
(Magnevist)
Produktname
Omniscan
Optimark
Magnevist
Primovist
Multihance
Prohance
Gadovist
Dotarem
Wirkstoff
Gadodiamid
Gadoversetamid
Gadopentetat
Gadoxetsäure
Gadobenat
Gadoteridol
Gadobutrol
Gadoterat
Chemische Structure
linear / nicht-ionisch
linear / nicht-ionisch
linear / ionisch
linear / ionisch
linear / ionisch
makrozyklisch / nicht-ionisch
makrozyklisch / nicht-ionisch
makrozyklisch / ionisch
makrozyklisch:
Gadobutrol
(Gadovist)
Absender | Titel | 19.05.2016 | Seite 2
Nephrogene Systemische Fibrose (NSF)
 NSF = Vermehrung des Bindegewebes von Haut, Muskulatur und inneren Organen (Leber, Lunge, Herz)
• Verläuft fortschreitend, kann zu schweren Behinderungen und zum Tod führen.
 2006: Fälle von NSF in Dänemark und Österreich nach GBCA-MRTs bei Patienten mit Nierenproblemen
 2007: CHMP‘s Pharmacovigilance Working Party, Scientific Advisory Group for Diagnostics
• Ursache: GBCA (verbleibt im Körper, dissoziiert vom Liganden und bildet unlösliche Komplexe)
• 3 Kategorien: hohes / mittleres / niedriges Risiko
• CHMP: weitere Studien zu Langzeitablagerungen in Gewebe (z.B. Knochen)
• Maßnahmen zur Risikominimierung: Kontraindikationen, Warnhinweise, Nebenwirkung
 Auswirkung der Maßnahmen: EU keine neuen Fälle (Exposition nach 02/2007), USA und andere: 7 Fälle
Fazit: kontrastverstärkte MRT stellt trotz des NSF-Risikos ein sicheres diagnostisches Verfahren dar
Produktname
Omniscan
Optimark
Magnevist
Primovist
Multihance
Prohance
Gadovist
Dotarem
Wirkstoff
Gadodiamid
Gadoversetamid
Gadopentetat
Gadoxetsäure
Gadobenat
Gadoteridol
Gadobutrol
Gadoterat
Chemische Structure
linear / nicht-ionisch
linear / nicht-ionisch
linear / ionisch
linear / ionisch
linear / ionisch
makrozyklisch / nicht-ionisch
makrozyklisch / nicht-ionisch
makrozyklisch / ionisch
NSF Risiko
hoch
hoch
hoch
mittel
mittel
niedrig
niedrig
niedrig
Absender | Titel | 19.05.2016 | Seite 3
Ablagerungen im Gehirn:
Nucleus dentatus und Globus pallidus
Abbildung: Nucleus dentatus
Kleinhirnkern:
willkürliche und unwillkürliche Motorik
Abbildung: Globus pallidus
Basalganglion, extrapyramidalmotorisches System:
Willkürmotorik
Absender | Titel | 19.05.2016 | Seite 4
Ablagerungen im Gehirn: Signal
 2014-2015: erhöhte Signalintensität nach GBCA-MRTs bei Patienten ohne Nierenprobleme
 Emerging Safety Issue → Signal (EMA, 15.06.2015)
 Behandlung im Rahmen der PSUSA-Verfahren und 1 LEG procedure, PRAC Januar 2016
•SmPC: Entfernung des Hinweises „does not cross the blood brain-barrier“
•RMP: important potential risk „Gadolinium accumulation in the brain/other tissues“
missing information „clincial significance of Gadolinium retention in brain/other tissues“
Initialer Scan
5 Jahre nach erstem MRT
8 Jahre nach erstem MRT
MRT-Bilder des Nucleus dentatus. Patient hatte 25 kontrast-verstärkte MRTs.
aus: Adin et al. 2015, Am J Neuroradiol, 36(10): 1859-65.
Absender | Titel | 19.05.2016 | Seite 5
Ablagerungen in verschiedenen Geweben:
neues Verfahren
 GBCAs lagern sich in verschiedenen Geweben ab (Haut, Knochen) und können zu
NSF führen
 GBCAs bewirken eine Signalerhöhung in bestimmten Bereichen des Gehirns
• Mechanismus und Art der Ablagerung noch nicht bekannt
• klinische Signifikanz ist unklar - Problem:
Anwendung bei Patienten mit Hirntumoren, neurodegenerativen Erkrankungen
 FDA-Risikokommunikation, Berufsverband Deutscher Nuklearmediziner e.V.:
• Verwendung überdenken, vorsichtigerer Umgang, niedrigste Dosis
Grundsätzliche Bewertung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses
Vergleich lineare GBCAs mit makrozyklischen GBCAs
Absender | Titel | 19.05.2016 | Seite 6
Verfahren nach Artikel 31 der RL 2001/83/EG
resultierend aus Pharmakovigilanzdaten
Procedural step:
Date
Notification:
9 March 2016
Start of the procedure (PRAC):
March 2016 PRAC
List of questions:
17 March 2016
Submission of responses:
28 April 2016
Re-start of the procedure:
12 May 2016
25 May 2016
Rapporteur/co-rapporteur assessment
reports circulated to PRAC and to CHMP
:
[1]
Comments:
30 May 2016
Updated Rapporteur/co-rapporteur
2 June 2016
assessment reports circulated to PRAC and to
CHMP
PRAC list of outstanding issues or PRAC
recommendation to CHMP
June 2016 PRAC
Absender | Titel | 19.05.2016 | Seite 7
Vielen Dank für Ihre
Aufmerksamkeit!
Kontakt
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abteilung Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
53175 Bonn
Absender | Titel | 19.05.2016 | Seite 8