Excipient Fest

Qualité des matières premières: un
défi partagé pour la sécurisation et
l’approvisionnement
Patricia Rafidison
Présidente IPEC Europe
SFSTP 4-Juin 2009
Qualité des matières
premières : Un défi partagé
pour la sécurisation de
l’approvisionnement
Lionel Viornery, inspecteur, responsable
de l’unité d’inspection des matières
premières à usage pharmaceutique
SFSTP 3 Juin 2009
Présentation
IPEC Europe
Le monde l’excipient : excipient specificity
Excipients vs API
Referentiels volontaires ou réglementaires
Démarche Partenariat: les outils actuels
Quid de la distribution: le chainon manquant
Projet Certification IPEC
Concluding remark
IPEC Europe
IPEC Europe, the International Pharmaceutical Excipients Council
Europe, is an association which serves the interests of producers,
distributors and users of pharmaceutical excipients.
Together with its sister associations IPEC Americas and IPEC
Japan (JPEC) the Council is member of TriPEC whose global
membership extends to more than 200 companies.
IPEC Europe represents the views of its members to appropriate
regulatory bodies (European Commission, EMEA, European
Pharmacopoeia) and is recognized by government agencies around
the world as the voice of European producers, distributors and
users of pharmaceutical excipients.
For this it develops position papers and it contributes to global
harmonization efforts in the fields of regulations, regulatory
standards and pharmacopoeial monographs for excipients.
User
Regulator
Supplier
Excipients sourcing
Natural, synthetic, biological…
Industries belonging to multiple sectors
Commodity ingredient
Dedicated business or better dedicated manufacturing site
Using quality management standards
Contrary to APIs, excipients are usually not specifically made for use in medicinal products:
Examples :
•Cellulose production 250 million t/y
Cellulose for pharma 0.05 million t/y
•Propellants / Refrigerants:
HFA 134a (norflurane):98% for cooling / 2% for pharma
Excipients = API?
Average of 1-5% estimated for the pharmaceutical industry (mainly food,
food additive, cosmetic ingredients…)
High volume, low value
Large spectrum of companies (small to large)
Multiple sources and complex distribution network
Regulated by the main industry served , voluntary quality systems,
quality management culture
Continuous process, bulk process
No dedicated expertise in pharmaceutical market
Per regulation, novel excipients and excipients used as API, are API
Differences entre Excipients et API
Active Ingredient
Excipient
Manufacturing plans dedicated to
pharmacy
Multiple usage away from
pharmaceutical industry
High value, small volume
High volume, low value
Limited source of products
Multiple sources
More regulated
Less regulated, voluntary systems
Clear rules imposed
Customer-oriented
food/cosmetics/general market
GMP practices
Quality management culture
Process/batch system
Continuous process, bulk process
More experts in regulatory affairs in
pharmaceutical world
No specific expertise in
pharmaceutical market
Agenda
• REGLEMENTATION
• INSPECTION AFSSAPS
• PAQUET PHARMACEUTIQUE
9
17/07/2009 – Titre de la présentation
Point sur la réglementation
substances actives / excipients
• Directive 2004/27/CE and 28/CE (art. 46f / 50f )
• Manufacturing authorisation holders shall at least be
obliged to …/… use as starting materials only active
substances which have been manufactured in
accordance with the detailed guidelines on GMP for
starting materials.
• Code de la santé publique (CSP) art. L.5138-3
• Fabricants de médicaments …/… doivent utiliser …/…
substances actives fabriquées et distribuées
conformément aux bonnes pratiques.
• + Rappel de la conformité aux spécifications de la
pharmacopée
EU GMP Part II / Décision DG Afssaps 6 juillet 2007
10
17/07/2009 – Titre de la présentation
Point sur la réglementation
substances actives / excipients
• Directive 2004/27/EC (art 46f)
• This point shall also be applicable to certain
excipients, the list of which as well as the specific
conditions of application shall be established by a
Directive adopted by the Commission in accordance
with the procedure referred to in Article 121(2).
applicable seulement aux médicaments à usage humain
Commission en charge d’établir la liste des excipients soumis
aux BPF ainsi que de développer les BPF applicables
• CSP Article L.5138-3
• Ces
dispositions s’appliquent aussi à certains
excipients y compris conformité à la Pharmacopée
Liste et BPF toujours en cours d’élaboration !
11
17/07/2009 – Titre de la présentation
Referentiels qualité et guide de l’industrie
Standards de qualité usuels :
HACCP
EFFCI cosmetic ingredient GMP
Food GMP
ISO 9001:2008
Guide volontaires IPEC:
GMP for pharmaceutical excipients from IPEC-PQG
Good trade and distribution practices
Excipient qualification guidelines
Safety guidelines
Significant change guidelines
Quality agreement
Le chainon manquant!
Securing the supply chain with the IPEC Good Distribution
Practices Guide for Pharmaceutical Excipients
Based on the Good Trade and Distribution Practices from WHO
(World Health Organisation) the “What’
Provide the “How to”
Audit guide just published
Proactive approach for good business practices
Contribute to mitigate risk around supply chain
Addressing the broken link!
-Implement the guide
-Audit the practices
Agenda
• REGLEMENTATION
• INSPECTION AFSSAPS
• PAQUET PHARMACEUTIQUE
14
17/07/2009 – Titre de la présentation
Quelques chiffres …
Inspections
• Activité globale d’inspection depuis 10 ans
100
80
60
6
Number of
inspectors
5
Number of
inspections
4
3
40
2
1
0
0
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
20
08
20
15
17/07/2009 – Titre de la présentation
Quelques chiffres …
Inspections
• Répartition des inspections France vs. Pays
Tiers
100
Nb
inspections
International
90
France
80
70
60
50
40
30
20
10
0
2004
16
2005
2006
2007
2008
17/07/2009 – Titre de la présentation
Et les excipients…
• Expérience d’inspections des fabricants
d’excipients limitée
• Inspection à la demande
• Inspection Agence des excipients d’origine animale
• Expérience pas assez représentative
• Excipient d’origine animale (glycérine, gélatine,
stéarate de Mg, etc.)
• Excipients « mixtes » car pouvant être aussi SA
(acide oléique, acide borique, dimethicone,
carbonate de calcuim, etc.)
• Pas de problème majeur relevé vis-à-vis des
guides utilisés (IPEC – OMS – Q7A)
17
17/07/2009 – Titre de la présentation
Démarches de partenariat qualité
Relation client-distributeur: fournisseur identifié ou non
Simple relation client-fournisseur: questionnaire qualité
Quality agreement: relation contractuelle, basée sur des
attentes de spécification, services, contenant des clauses
allant des spécifications de livraison à l’exigence d’audit
Audit ponctuels par laboratoire
Audits groupés associés à un consortium
Audit « certifié » par un organisme indépendant
Système d’agréments fournisseur permettant l’allègement des
audits
Inspection volontaires par des autorités de tutelles
Le chainon manquant!
Securing the supply chain with the IPEC Good Distribution
Practices Guide for Pharmaceutical Excipients
Based on the Good Trade and Distribution Practices from WHO
(World Health Organisation) the “What’
Provide the “How to”
Audit guide just published
Proactive approach for good business practices
Contribute to mitigate risk around supply chain
Addressing the broken link!
-Implement the guide
-Audit the practices
Agenda
• REGLEMENTATION
• INSPECTION AFSSAPS
• PAQUET PHARMACEUTIQUE
20
17/07/2009 – Titre de la présentation
Projet modification directive
2001/83/CE modifiée
• Article 46 f 1er alinéa modifié
• Ce qui reste :
•
Obligation pour les fabricants de médicaments de n’utiliser
que des SA fabriquées aux BPF.
• Ce qui change :
•
•
Obligation pour les fabricants de médicaments de vérifier
cette conformité directement ou via un organisme accrédité
à cette fin par l'autorité compétente d'un État membre.
Ce point est aussi applicable à certains excipients etc.
L’obligation d’audit implicitement incluse aux points 5.255.26 de la Partie I des BPF devient explicite pour les
fabricants de SA mais aussi de certains excipients !
Liste et BPF applicables encore à établir !
21
17/07/2009 – Titre de la présentation
Projet modification directive
2001/83/CE modifiée
• Position française concernant les excipients
• Obligation pour les fabricants de médicaments de n’utiliser
que des SA et des excipients fabriqués et distribués
conformément aux BPF
• BPF applicables proportionnelles au risque que présente
l’excipient; détermination de ce risque sous la responsabilité
des utilisateurs
• Notification des fabricants européens de SA et d’excipients et
indexation dans une base de données européenne
• Inspection à la demande en vue d’obtenir un certificat BPF ou
en cas de suspicion de non respect des BPF
22
17/07/2009 – Titre de la présentation
Liens utiles
• Directives 2001/83/CE and 82/CE (versions
consolidées)
• http://eurlex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=CONSLEG:2001L0083:2
0081230:EN:PDF
• http://eurlex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=CONSLEG:2001L0082:2
0040430:EN:PDF
• GMP Guidelines
• http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/eudralex/vol4_en.h
tm
• Pharmaceutical package
• http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/pharmacos/pharmp
23
ack_en.htm
17/07/2009 – Titre de la présentation
Le futur
GDP
Classification
GMP
Auditor
Competency
Project de
certification des
excipients par
partie tierce
Points clés du projet
Key Deliverables of the Project:
International in scope
Based on the IPEC-PQG GMP Guide 2006
Based on IPEC GDP Guide 2006
Aligned to ISO 9001 (2000 and 2008 editions)
Many Excipient suppliers are already ISO certified
Key Project Principles:
Evolve existing best practices from all known sectors
Classify Excipients
Must include GDP and GMP
Auditor training and competency requirements must be defined
The scheme must apply to the majority of the existing Excipient
industry without raising the bar too high
Excipient GMP & & GDP
Certification Scheme
How 3rd Party Certification
works
Balance all the players
Suppliers – Users Regulators
Ensure a win-win-win
situation is generated
Excipient GMP & GDP
Certification Scheme
AUDIT
CERTIFICATE OF
Certification Plans
GMP COMPLIANCE
Supplier or User
commissions 3rd
Party
Who is accredited
by national
USERS
competent authority
Passes evidence of
GMP and GDP to
User
Passes details to
regulators at
inspection or in
dossiers
Virtuous circle
SUPPLIERS &
MANUFACTURERS
3rd PARTY
ACCREDITATION
CERTIFICATION
REGULATORS
ASSURED EXCIPIENT USE
Conclusion
Trading environment is becoming more complex (global market,
distribution and traders,internet supplies, sub-standards products..)
Regulatory requirements for excipients are non consistent and non
harmonised
Regulations applicable to API are impacting affecting excipients
despite of its non relevance in most of the cases
Risk mitigation tools for excipients
Total supply chain control
Good Manufacturing practices in operations
Quality Management systems
Safety and exposure profile
Third party certification as a mean to save cost and increase supply
reliability!
29
17/07/2009 – Titre de la présentation