Altération de la croissance foetale et programmation métabolique

Altération de la croissance foetale et programmation métabolique : étude de
l'implication des Rho-kinases et du système apelinergique chez les rongeurs.
Durant ces dernières années, de nombreuses études épidémiologiques ont mis en évidence que
les pathologies métaboliques (obésité, diabète) et cardiovasculaires pourraient, en partie, se
déterminer dès la grossesse, via des perturbations de l'environnement intra-utérin. La notion
de « programmation foetale » implique qu'une altération durant la vie foetale perturberait le
développement du foetus et le vulnérabiliserait au développement ultérieur de pathologies.
Ainsi, un enfant qui naît avec un très faible poids de naissance (inférieur à 2,4 kg) ou à
l'inverse avec un poids de naissance très élevé (supérieur à 4,0 kg) est statistiquement plus
vulnérable au développement de ces maladies. Pour étudier ce phénomène et tenter d'en
comprendre les mécanismes, nous avons utilisé des modèles expérimentaux (rat, souris) et
évalué l'action et l'expression de deux substances vasodilatatrices : le Fasudil (un inhibiteur
des Rho kinases) et l'hormone apeline.
Les rates gestantes traitées par le L-NAME, un inhibiteur de la NO synthase (50 mg/jour)
présentaient une hypertension artérielle et leurs nouveau-nés un retard de croissance intrautérin (RCIU) de l'ordre de 20%. L'administration aux mères de Fasudil (10 mg/jour)
permettait de restaurer une pression artérielle normale en fin de gestation et améliorait
considérablement la croissance foetale des animaux exposés au L-NAME. Cependant, alors
que les animaux nés avec un RCIU (nouveau-nés L-NAME) ne présentaient que peu de
perturbations métaboliques à l'âge adulte, les animaux exposés au Fasudil seul étaient
rapidement en surpoids, présentaient une hyperglycémie à jeun et développaient des troubles
du comportement alimentaire de type hyperphagique. D'autre part, par une étude menée chez
des souris obèses et intolérantes au glucose après exposition à un régime hyperlipidique, nous
avons démontré que l'expression génique de l'apeline est altérée dans plusieurs organes (foie,
rein, tissu adipeux) bien que l'apelinémie des souris obèses reste inchangée. Des études en
voie de finalisation sont menées afin de déterminer si le système apelinergique est modulé
chez des souris gestantes obèses à la fois chez les compartiments maternels et foetaux mais
aussi dans le placenta.
En conclusion, nous avons démontré que l'inhibition de la voie des Rho kinases en fin de
gestation programme chez la descendance un surpoids, une hyperglycémie et à une altération
de la prise alimentaire. Ayant démontré que le système apelinergique est altéré chez des souris
femelles obèses et intolérantes au glucose, il nous reste à déterminer si ce système est aussi
perturbé en condition de grossesse associée à l'obésité maternelle.
Intrauterine growth disturbance and metabolic programming: implication
of the Rho-kinase pathway and of the apelinergic system in rodents.
During the last decade, many epidemiological studies have shown that adult chronic
metabolic (obesity, diabetes) and cardiovascular diseases may be determined, at least in part,
during pregnancy through alterations of intrauterine environment. The fetal programming”
hypothesis implies that disturbances of the fetal development (intra uterine growth restriction
IUGR or macrosomia) increase the vulnerability to develop these pathologies in adulthood.
To gain more insight into the mechanisms implicated in fetal programming, we used two
experimental models of rodents (rat, mouse) and evaluated first the effect of an inhibition of
the Rho-kinase pathway in utero on fetal growth and postnatal development in rats. In another
study performed in mice, we aimed to assess the expression of apelin and its receptor APJ in
obese and glucose intolerant mice fed with a high fat diet. Using data of this preliminary
study, we speculated that this signaling system may be targeted during the pregnancy of obese
mothers and could be implicated into the physiopathological consequences that may affect the
fetoplacental unit. We demonstrated that pregnant rats treated by L-NAME, a NO synthase
inhibitor (50 mg/day) were hypertensive and that their newborns presented a dramatic IUGR.
Maternal treatment with the vasodilator Fasudil (10 mg/day) restored a normal maternal blood
pressure and remarkably alleviated the fetal growth of L-NAME newborns. In adults, LNAME male rats developed mild metabolic pathologies whereas rats exposed in utero to
Fasudil presented an overweight, with hyperphagia and glucose intolerance. In obese and
glucose intolerant mice fed with a high fat diet, we showed that apelin gene expression was
altered in several organs (liver, kidney and adipose tissue) without any variation of apelin
plasma concentration. Further studies are currently performed in our laboratory to unravel the
expression of the apelin/APJ pathway in pregnant obese mice and their offsprings.