Rheumatoide Arthritis – ein Handbuch

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Elke M. M. Meier Rheumatoide Arthritis – ein Handbuch
Rheumatoide Arthritis
– ein Handbuch
Elke M. M. Meier
Mit einem Vorwort von Professor Alan Tyndall
Danksagung
Besonders danken möchte ich Professor Alan Tyndall von der Uni
versität Basel für die Bereitstellung der klinischen Bilder, für das
Lesen und Korrigieren dieses Handbuchs und seinen wertvollen
Rat.
Mein Dank gilt auch Nina Olschowka von Phadia (jetzt Thermo
Fisher Scientific) für die detaillierten Korrekturen und ihre
hilfreiche Unterstützung.
Übersetzung aus dem Englischen von Katja Gromann, Freiburg
3. Ausgabe
© 2011 by
Phadia GmbH
Munzinger Straße 7, D-79111 Freiburg
– ein Handbuch
Elke M.M. Meier
mit einem Vorwort von Professor Alan Tyndall
Vorwort
Die frühzeitige Diagnose von rheumatoider Arthritis (RA) hat
seit Beginn des neuen Jahrtausends aufgrund der Verfügbarkeit
effektiver Basismedikamente (engl.: disease modifying agents)
eine hohe Priorität erlangt. Diese Medikamente verbessern nicht
nur das Wohlbefinden des Patienten, sondern können auch den
Krankheitsverlauf und die damit verbundenen Gelenkschädigungen entscheidend positiv beeinflussen. Das so genannte „Window
of Opportunities“ für eine Therapieentscheidung bleibt in vielen
Fällen nicht lange offen.
Die ACR-Kriterien für die Diagnose und Klassifizierung von
rheumatoider Arthritis wurden für die manifeste Erkrankung
entwickelt, es fehlt ihnen jedoch die Sensitivität für Synovitis im
Frühstadium, bei der einige Patienten einen selbstbegrenzenden und nicht destruktiven Verlauf erleben, andere jedoch eine
Bindegewebeerkrankung wie SLE entwickeln.
Der klassische IgM-Antikörper-Rheumafaktor bleibt auch weiterhin der goldene Standard für das Bekräftigen von Diagnosen
und Aufstellen von Prognosen, er ist jedoch von geringer Spezifität
und kann bei früher RA noch negativ sein oder auch nie positiv
werden.
Aus diesem Grund bedeutet die Entwicklung des Anti-CCPAntikörper-Assays (CCP: cyclische citrullinierte Peptide) für den
Arzt einen großen Fortschritt, denn er muss bereits früh entscheiden, ob er symptomatisch behandeln kann oder sofort eine aggressive Behandlungsstrategie einleiten muss.
Bereits bei ihrer ersten Beschreibung im Jahr 1998 wurde die
Bedeutung bestimmter Antikörper für die Diagnostik im Bereich
der RA deutlich. Damals fanden Schellekens und Mitarbeiter im
Serum von RA-Patienten spezifische Antikörper, die gegen synthetische Peptide gerichtet waren, welche die Aminosäure Citrullin
(ein Argininrest, der nach der Translation modifiziert wird) enthielten. Hoch gereinigt reagieren diese Antikörper auch auf Epitope in Keratin und Filaggrin. Ob sie uns Informationen über die
3
Ursachen von RA liefern können, bleibt eine kritische und zugleich
faszinierende Frage der Grundlagenforschung, die derzeit intensiv
untersucht wird.
Ungeachtet dieser ätiologischen Frage hat der CCP-Antikörpertest in der Klinik längst Einzug gehalten, insbesondere bei Fällen
mit negativem Rheumafaktor. Bei diesem Test handelt es sich um
ein Verfahren, das ebenso sensitiv wie der klassische Rheumafaktor ist, aber eine höhere Spezifität besitzt.
Das vorliegende Handbuch führt prägnant und übersichtlich
durch eine klinisch orientierte „Tour“ der entzündlich-rheumatischen Erkrankungen, wobei besonderes Augenmerk auf den Einsatz von Anti-CCP-Tests gelegt wird.
Alan Tyndall
Professor und Leiter der Rheumatologischen Universitätsklinik,
Universität Basel
4
Inhalt
Vorwort
3
Vorbemerkung
9
1. Was ist rheumatoide Arthritis?
10
1.1 Definition
1.2 Epidemiologie
1.3 Symptome und Diagnose
1.4 Therapie
1.4.1 DMARDs (LWAR)
1.4.2 NSAIDs (NSAR)
1.4.3 Zytostatika/Immunsuppressiva
1.4.4 TNFα-Hemmer
1.4.5 Kortikosteroide
10
11
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28
29
32
33
34
35
2.Basismerkmale
der serologischen Analyse von RA
2.1 Einführung
2.2 Was ist ein Rheumafaktor?
2.3 Was sind Anti-CCP-Antikörper?
2.4 Rheumafaktor als Hilfe bei der Diagnose von RA
2.5 Anti-CCP-Antikörper als Hilfe bei der Diagnose von RA
2.6 Vorhersagewert von RF und Anti-CCP-Antikörpern
3. Aktuelle Diagnostik auf dem Gebiet der RA
3.1 Einführung
3.2 Häufige Differenzialdiagnosen
3.2.1 Bindegewebeerkrankungen
3.2.1.1 SLE
37
37
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44
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55
61
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67
67
69
69
5
Inhalt
3.2.1.2 Sklerodermie (Systemische Sklerose)
76
3.2.1.3 Polymyositis/Dermatomyositis
81
3.2.1.4 Undifferenzierte Bindegewebeerkrankung
(UCTD: Undifferentiated Connective Tissue Disease)86
3.2.2 Seronegative Spondylarthropathie
87
3.2.2.1 Spondylitis ankylosans
88
3.2.2.2 Reaktive Arthritis (Reiter-Krankheit)
92
3.2.2.3 Arthritis psoriatica
95
3.2.2.4 Entzündliche Darmerkrankung
99
3.2.3 Bakterielle (infektiöse) Arthritis 102
3.2.4 Virale Arthritis
105
3.2.5 Osteoarthritis
108
3.2.6 Gicht (Arthritis urica)
112
3.2.7 CPPD-Ablagerungskrankheit (CPPD: Calciumpyrophosphat-Dihydrat)115
3.2.8 Fibromyalgie
118
3.2.9 Polymyalgia rheumatica
120
3.2.10 Behçet-Krankheit
123
3.2.11 Lyme-Arthritis
125
3.2.12 Glukokortikoid-Entzugssyndrom
127
3.2.13 Weitere medizinische Gegebenheiten,
die mit Arthropathie einhergehen können
128
4. Zusammenfassung
129
Quellen
131
Index
143
6
Liste der Abkürzungen
ACR
American College of Rheumatology (Amerikanische
Gesellschaft für Rheumatologie)
AKAAnti-Keratin-Antikörper
ANA Antinukleäre Antikörper
APF Antiperinukleärer Faktor
ASCAAnti-Saccharomyces-cerevisiae-Antikörper
B-Zellen Lymphozyten, die sich im Bursaäquivalent bilden
BiPSchwerketten-Bindungsprotein
BSGBlut(körperchen)senkungsgeschwindigkeit
CCP Cyclisches citrulliniertes Peptid
CENP-BZentromer-Bindungsprotein
COXCyclooxygenase
CPPDCalciumpyrophosphat-Dihydrat
CRP C-reaktives Protein
DAS Disease Activity Score (Krankheitsaktivitätsindex)
DIPDistales Interphalangealgelenk (Endgelenk von Fingern
und Zehen)
DMARD Disease Modifying Antirheumatic Drug
(dt.: krankheitsmodifizierende Antirheumatika;
LWAR: Langwirksame Antirheumatika)
FabAntigen-bindendes Fragment von Immunglobulinen
(engl.: fragment antigen binding)
FcKristallisierbares Fragment von Immunoglobulinen
(frz.: fragment crystalline)
HAQ Health Assessment Questionnaire (Fragebogen zur
Selbsteinschätzung durch Patienten)
HEp-2 Humane Epitheloidzelllinie
HLA Human Leukocyte Antigen (engl.)
IBDEntzündliche Darmerkrankung (eng.: inflammatory
bowel disease)
7
Liste der Abkürzungen
IIF Indirekte Immunfluoreszenz
IL-1 Interleukin 1
MCP Metacarpophalangealgelenk (Gelenk der Mittelhand)
MRI Magnetic Resonance Imaging (dt.: MagnetresonanzTomographie)
MTP Metatarsophalangealgelenk (Gelenk des Mittelfußes)
NK-Zelle Natürliche Killerzelle
NMRNuclear Magnetic Resonance (dt.: Kernspinresonanz)
NSAIDNonsteroidal Anti-Inflammatory Drug
(dt.: Nicht-steroidale Antirheumatika: NSAR)
PADPeptidylarginindesaminase
p-ANCA Perinukleäre, antineutrophile zytoplasmatische
Antikörper (engl.: perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibodies)
PIP Proximales Interphalangealgelenk (Mittelgelenk von
Fingern und Zehen)
PMR Polymyalgia rheumatica
RA Rheumatoide Arthritis
RFRheumafaktor
SLE Systemischer Lupus erythematodes
TNFTumor-Nekrose-Faktor
Topo I Topoisomerase I (Scl-70)
8
Vorbemerkung
Die rheumatoide Arthritis, im deutschen Sprachgebrauch auch
chronische Polyarthritis (cP) genannt, war bereits im Altertum
bekannt. Paläopathologische Untersuchungen von 3000 bis 5000
Jahre alten Proben lieferten Hinweise darauf, dass bereits die Ureinwohner Nordamerikas an rheumatoider Arthritis gelitten hatten.
Beweise für rheumatoide Arthritis in Europa tauchten erstmals in
der Kunst des frühen 17. Jahrhunderts, möglicherweise bereits des
15. Jahrhunderts auf. Definiert wurde die Krankheit erstmals im
Jahre 1859 von Garrod.
Heutzutage stellt die rheumatoide Arthritis eine weit verbreitete, häufig zur Invalidität führende Krankheit mit erheblichen
Auswirkungen auf das Gesundheitsweisen dar. Insbesondere im
Frühstadium bleibt die Diagnose dieser Krankheit jedoch schwierig, und es sind dringend zusätzliche, effiziente Diagnosemittel
erforderlich. Im Jahr 1998 beschrieben Schellekens und Mit
arbeiter einen neuen Marker-Antikörper für rheumatoide Arthritis
(Anti-CCP-Antikörper). Seitdem wurde diesen Antikörpern viel
Beachtung geschenkt. Zahlreiche Studien führten zu vielversprechenden Ergebnissen, und der Assay wurde im Mikrotiter
plattenformat vermarktet. Als Folge dieser Entwicklung lancierte
Phadia (jetzt Thermo Fisher Scientific) im November 2004 einen
Anti-CCP-Antikörper-Assay im EliA® Format.
Dieses Ereignis ermutigte uns dazu, dieses Handbuch zu
schreiben. Im ersten Kapitel wird eine kurze Einführung in die
rheumatoide Arthritis gegeben. Im zweiten Kapitel werden grundlegende Merkmale sowie das diagnostische Potential von AntiCCP-Antikörpern im Vergleich zum Rheumafaktor näher untersucht. Im dritten Kapitel werden schließlich die grundlegenden
Aspekte der aktuellen Diagnostik (einschließlich der wichtigsten
Differenzialdiagnosen) dargestellt. Das Handbuch richtet sich an
Interessierte, die sich insbesondere über diese neue, aufregende
Möglichkeit im Bereich der RA-Diagnostik informieren wollen.
Ziel ist dabei nicht die Vollständigkeit der Informationen, sondern
vielmehr die Anregung, sich näher mit diesem Thema zu befassen.
9
1 Was ist rheumatoide Arthritis?
1.1Definition
Arthritis bedeutet wörtlich „Entzündung des Gelenks“ (griech.:
arthron = Gelenk; -itis = Entzündung). Da verschiedene Faktoren
zu einer Gelenkentzündung führen können, gibt es viele Arten von
Arthritis, wie beispielsweise Osteoarthritis, Arthritis psoriatica,
rheumatoide Arthritis oder Gicht. Wenn die Diagnose von rheumatoider Arthritis (der häufigsten Form von entzündlichen Gelenkerkrankungen) gestellt werden soll, müssen alle anderen Formen
von Arthritis ausgeschlossen werden. Eine umfassende Liste hierzu finden Sie in Kapitel 3.2, „Häufige Differenzialdiagnosen“. Die
richtige Diagnose rheumatoider Arthritis stellt für jeden Arzt eine
echte Herausforderung dar.
Unter rheumatoider Arthritis (RA) versteht man eine chronische,
systemische Autoimmunerkrankung, bei der das Immunsystem
das Gewebe des Erkrankten selbst angreift. Sie kann aufgrund
chronischer Entzündungen zu schweren Schädigungen der
Gelenke (z. B. der Hände und Füße) führen. RA ist gekennzeichnet
durch symmetrische, erodierende Gelenksynovitis (Entzündung
der Synovialis, einer Gewebeschicht, die die Gelenke umgibt und
schmiert). Da es sich um eine systemische Krankheit handelt,
können darüber hinaus zahlreiche andere Organsysteme betroffen
sein, wie z. B. Herz, Lunge, Haut oder Augen (siehe Kap. 1.3,
„Symptome und Diagnose“).
Infektiöse Agenzien wie Bakterien (Mykoplasma, Mykobakterien, Enterobakterien) oder Viren (Retrovirus, Herpes-Virus, Epstein-Barr-Virus, Rubella, Parvovirus) wurden bereits in die Ätiologie miteinbezogen, bisher ist deren Beteiligung jedoch nicht
erwiesen. Der starke HLA-Bezug (siehe Kap. 1.2, „Epidemiologie“) stützt die These, dass Antigenerkennungsprozesse eine Rolle
spielen könnten. Dies scheint nachvollziehbar, da bei Autoimmun
erkrankungen die Differenzierung zwischen körpereigenen und
fremden Substanzen (Fremdeindringlingen wie Bakterien oder
Viren) gestört ist. Ebenfalls diskutiert wird die Beteiligung freier
Radikale an der Pathogenese. Die Ätiologie muss jedoch weiterhin
10
als ungeklärt gelten. Die Auslöser der RA lassen sich nur schwer
untersuchen. Vermutet werden physische oder emotionale Traumata, Infektionen und Impfungen. Keiner dieser Faktoren konnte
jedoch bisher wissenschaftlich untermauert werden.
Derzeit ist keine Heilung der rheumatoiden Arthritis möglich. Die
heutigen Behandlungsmethoden sind darauf ausgelegt, Schmerzen
zu lindern, die Entzündung abzumildern, die Gelenkzerstörung zu
verlangsamen oder zu stoppen und die Funktionskapazität zu verbessern (siehe Kap. 1.4, „Therapie“).
Auf den Punkt gebracht
Definition: Rheumatoide Arthritis
Rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronische, systemische Autoimmunerkrankung, bei der das Immunsystem des Patienten das körpereigene Gewebe angreift.
Sie ist gekennzeichnet durch symmetrische, erodierende Gelenksynovitis.
Die Ätiologie ist ungeklärt, die Beteiligung von Bakterien und Viren wird jedoch
untersucht.
1.2 Epidemiologie
Rheumatoide Arthritis ist die häufigste Form entzündlicher Gelenkerkrankungen und kommt weltweit bei 0,8 – 1 % der Allgemeinbevölkerung vor. In den USA sind 2,1 Millionen Menschen
betroffen, weltweit gibt es 165 Millionen RA-Patienten. Die Prävalenz ist bei der indianischen Bevölkerung Nordamerikas höher und in bestimmten Gebieten Italiens und Europas niedriger.
Bei den Indianern liegt die Prävalenz bei 3,5 % bis 5,3 %. In den
ländlichen Gebieten Südafrikas und in China ist die RA hingegen
außergewöhnlich selten verbreitet. Frauen sind zwei bis vier Mal
häufiger betroffen als Männer. Die Prävalenz steigt mit dem Alter
und erreicht bei Frauen über 55 einen Wert von 5 %. In den USA
verursachte die rheumatoide Arthritis im Jahr 1992 aufgrund von
Produktivitätsverlust und medizinischer Versorgung Kosten von
ungefähr 65 Milliarden US-Dollar bzw. 0,3 % des Bruttoinlands-
11
produkts. Die direkten medizinischen Kosten für Patienten mit
RA im Frühstadium beliefen sich Berichten zufolge auf durchschnittlich 5.913 US-Dollar pro Krankheitsfall und Jahr, während die indirekten Kosten bei durchschnittlich 11.750 US-Dollar
pro Fall und Jahr lagen. 50 % der RA-Patienten erleben in den
ersten beiden Jahren der Krankheit eine zunehmende Einschränkung der Funktionskapazität und gelten innerhalb von 10 Jahren
als funktionell schwer beeinträchtigt und arbeitsunfähig. Jüngere
Ergebnisse zeigen, dass RA möglicherweise mit einer verkürzten
Lebensdauer in Zusammenhang steht. Berichten zufolge müssen
RA-Patienten mit einer um 3 bis 10 Jahre verkürzten Lebenserwartung rechnen.
Bei Erwachsenen liegt die Inzidenz neuer Fälle bei circa 10–
20/100.000/Jahr bei Männern und bei 20–40/100.000/Jahr bei
Frauen. Sie steigt mit dem Lebensalter. Im Gegensatz zur Inzidenz
von Diabetes Typ I wurde bei der Inzidenzrate von rheumatoider
Arthritis im Verlauf der letzten 40 Jahre ein Rückgang verzeichnet. Die Inzidenzrate von rheumatoider Arthritis hängt von verschiedenen Variablen ab. Sie ändert sich nicht nur mit der geografischen Lokalisation, mit Geschlecht und Alter, sondern auch
mit dem Zeitraum zwischen dem erstmaligen Auftreten einer undifferenzierten rheumatoiden Erkrankung und der Manifestation
(30,8/100.000 bei Frauen und 12,7/100.000 bei Männern nach
einer Verlaufsbeobachtung von einem Jahr im Vergleich zu
54,0/100.000 bei Frauen und 24,5/100.000 bei Männern nach einer
Verlaufsbeobachtung von 5 Jahren laut einer 1999 durchgeführten
Studie). Eine genauere Einschätzung der Inzidenzrate von rheumatoider Arthritis erfordert eine langfristige Verlaufsbeobachtung
von Patienten mit undifferenzierter entzündlicher Polyarthritis.
Ferner tritt die RA in der nördlichen Hemisphäre im Winter häufiger erstmalig auf als im Sommer.
Rheumatoide Arthritis weist einen starken Zusammenhang
mit dem Klasse-II-Haupthistokompatibilitätskomplex (Human
Leukocyte Antigen: HLA) auf, der auf Chromosom 6 lokalisiert ist. Dieses dimere Protein ist an der Interaktion zwischen
T-Lymphozyten und Antigen-präsentierenden Zellen beteiligt
(Antigenpräsentation). Die Anfälligkeit für RA wurde einer
Sequenz des HLA-DRB1-Moleküls zugeordnet („gemeinsames
12
Epitop“, „Suszeptivitätskassette“). Diese Sequenz ist identisch mit
einer Sequenz im Glykoprotein(gp)110 des Epstein-Barr-Virus, der
in gewissem Zusammenhang mit der Pathogenese von RA steht.
Immunkomplexe, die gp110 enthalten, binden sich an spezifische
B-Zellen, die sie den T-Zellen präsentieren und von spezifischen
T-Zellen Hilfe erhalten. Im Rahmen einer Studie an der Mayo
Clinic in den USA trugen 68 % der bezüglich des Rheumafaktors
seronegativen Patienten das gemeinsame Epitop im Vergleich zu
97 % der Patienten, die seropositiv waren. Die RA-assoziierten
HLA-Typen sind bei Nordeuropäern und Amerikanern HLA-DR4,
Dw4 (HLA-DRB1*0401), HLA-DR4, Dw14 (HLA-DRB1*0404)
und HLA-DR1, Dw1 (HLA-DRB1*0101), bei Italienern, in
Israel lebenden Juden und einigen Hispanoamerikanern ist es der
Typ HLA-DR1, Dw1 (HLA-DRB1*0101) und bei den YakimaIndianern am Nordwestpazifik ist es HLA-DR6, Dw16 (HLADRB1*1402). HLA-DR4 kann bei bis zu 70 % der Patienten mit
RA vorhanden sein.
Eine gewisse familiär bedingte Häufung von RA konnte
zwar festgestellt werden, ist jedoch nicht stark ausgeprägt. Der
Vergleich von monozygoten und dizygoten Zwillingen im Rahmen
einer Studie ergab eine 3 bis 4 Mal höhere Konkordanz von RA,
was auf eine erhebliche Bedeutung genetischer Faktoren für die
Erkrankung schließen lässt.
Epidemiologie
• Rheumatoide Arthritis ist die häufigste Form entzündlicher Gelenkerkrankungen, an der 0,8 bis 1 % der Allgemeinbevölkerung leiden.
• Die Wahrscheinlichkeit, an RA zu erkranken, ist bei Frauen zwei bis vier Mal hö-
her als bei Männern. Die Prävalenz steigt mit dem Alter und erreicht 5 % bei
Frauen über 55 Jahren.
• Rheumatoide Arthritis steht in engem Zusammenhang mit dem Klasse-IIHaupthistokompatibilitätskomplex (Human Leukocyte Antigen: HLA).
• Eine familiär bedingte Häufung von RA ist erkennbar, allerdings nur in geringem
Maße.
13
1.3 Symptome und Diagnose
Die Diagnose von RA erfolgt im Wesentlichen nach klinischen
Gesichtspunkten. Der serologische Nachweis kann jedoch als zusätzlich stützender Wert dienen. Die Krankheit beginnt in wenigen
Fällen (bei 8–5 %) plötzlich (innerhalb eines Zeitraums von 24 bis
48 Stunden). Typischerweise (bei 55–70 % aller Fälle) entwickelt
sich die RA jedoch insidiös über einen Zeitraum von mehreren
Wochen. Bei 15–20 % der Patienten wird ein intermittierender
Krankheitsbeginn beobachtet. Die ersten Symptome können systemisch oder artikulär auftreten. Manche Patienten beklagen als
erste Symptome Müdigkeit, Unwohlsein oder diffuse Schmerzen
des Bewegungsapparats. Häufig bemerken Patienten zuerst die
Morgensteifigkeit in einem oder mehreren Gelenken, die normalerweise von Schwellungen, Schmerzen bei Bewegung und Druckempfindlichkeit der Gelenke begleitet wird. Damit einhergehen
kann die lokale Überwärmung, Erytheme treten jedoch nicht auf.
Die Morgensteifigkeit ist wahrscheinlich auf die Ansammlung
von Ödemflüssigkeit während des Schlafens zurückzuführen. Die
Abb. 1.1: Rheumatoide Arthritis im Frühstadium mit Schwellungen der proximalen Interphalangealgelenke, die zum spindelförmigen Aussehen der Finger
führen
14
Abb. 1.2: Rheumatoide Arthritis im Spätstadium mit Zeichen einer chronischen
Schwellung im Handgelenk, dem Metacarpophalangealgelenk (Mittelhandgelenk) und in den proximalen Interphalangealgelenken sowie eine sichtbare
Atrophie der Musculi interossei
Dauer der Morgensteifigkeit in Minuten und die Messung der
Kraft beim Greifen (engl.: grip strength) sind häufig verwendete
Indizes der Krankheitsaktivität. Die Anzahl der betroffenen Gelenke ist äußerst variabel, aber in nahezu allen Fällen führt der
Krankheitsprozess schließlich zur polyartikulären Ausprägung.
Die durchschnittliche Verzögerung nach erstmaligem Auftreten
der Erkrankung bis zur Diagnose beträgt 9 Monate.
Im typischen Fall tritt die entzündliche Polyarthritis beidseitig und symmetrisch auf und betrifft kleine und große Gelenke
in den oberen und unteren Extremitäten. Das Achsenskelett bleibt
mit Ausnahme der Halswirbelsäule verschont. Bei den meisten Patienten sind anfangs die kleinen, proximalen Gelenke von
Fingern und Zehen sowie Fuß- oder Handgelenke betroffen.
Die Schwellungen der proximalen, nicht aber der
distalen
Interphalangealgelenke (Grund- und Mittelgelenke von Fingern
und Zehen) und der Gelenke der Mittelhand verleihen den Fingern
ein spindelförmiges Aussehen (siehe Abb. 1.1 und 1.2). Im
Verlauf der Krankheit werden auch Knie (bei 80 % der Patienten),
15
Abb. 1.3: Histologie
von Rheumaknoten: der zentrale
Nekrosebereich
ist von einer
Fibroblastenschicht
umgeben
Ellenbogen,
Schultern (bei 60 % der Patienten) und die Halswirbelsäule
(bei 60–70 
% der Patienten) in Mitleidenschaft gezogen.
Die Entzündung konzentriert sich typischerweise auf die
Synovialmembran. Sie wird begleitet von einer vermehrten
Proliferation von Synovialdeckzellen und einem verstärkten
Abziehen von Synovialzellen aus dem Knochenmark. Hierdurch
wird die Synovialschicht in Falten geworfen, was zu der für RA
charakteristischen Synovialproliferation führt. Darüber hinaus findet ein massiver Zustrom von Leukozyten in das Synovialstroma
statt.
Zu den bei RA auftretenden Gelenkschädigungen gehören Knorpelabbau, Knochenerosionen und Schädigungen von
Sehnen und Bändern. Der Pannus bildet ein destruktives Element
in der rheumatoiden Synovialis. Es handelt sich hierbei um eine
Fibroblasten
Abb. 1.4: Histologisches Detail eines
Rheumaknotens
16
Nekrotischer Bereich
wachsende entzündliche Masse
von Synovialdeckzellen, die sich
in Gelenkknorpeln und Knochen
ausbreitet. Der durch RA bedingte
Synovialpannus ist sehr gefäßreich
und mit entzündeten Zellen gefüllt.
Zellen im Pannusgewebe zeigen
viele Merkmale t
ransformierter
Zellen und dringen beispielsweise in Knorpel und Knochen
ein. Darüber hinaus werden hohe
Konzentrationen von Zytokinen
und destruktiven Enzymen, z.
B. Matrix-Metalloproteasen, exprimiert. Dies führt zu Knorpelund
Knochenschädigungen.
Eine feine, bereits früh auftretende Veränderung bei RA ist die
Abb. 1.5: Rheumaknoten
Entwicklung einer Muskelatrophie
um die Gelenke.
Wichtige klinische Merkmale der RA sind symmetrische Poly
arthritis mit Morgensteifigkeit und subkutanen Knoten, die sich in
späteren Krankheitsstadien bei ungefähr 20–35  % der Patienten entwickeln. Rheumaknoten bestehen
aus einem zentralen nekrotischen
Bereich (Ur
sache Vaskultitis), der
von einer Fibroblastenschicht und einer Kollagenkapsel umgeben ist (siehe Abb. 1.3 und 1.4). Meistens entstehen sie an knöchernen Bereichen
mit erhöhter Druckbelastung, z. B.
an Ellenbogen, Fingergelenken oder
im Bereich von Sitz- oder Kreuzbein
(siehe Abb. 1.5). Bei nahezu allen
Patienten mit Rheumaknoten ist der
Abb. 1.6: Gelenknahe Osteopenie der Hand,
keine Knochenerosionen
17
Rheumafaktor im Serum nachweisbar.
Auch die Radiologie kann typische Veränderungen zum Vorschein
bringen. Charakteristische radiologische Kennzeichen von rheumatoider Arthritis sind Knochenerosion, Knorpelverlust, gelenknahe Osteopenie (Abnahme der Knochendichte) und Weichteilschwellungen. In frühen Krankheitsstadien jedoch sind einfache
Röntgenaufnahmen für die meisten Patienten nicht hilfreich, da
sie normalerweise nur Weichteilschwellungen oder gelenknahe
Osteopenie (siehe Abb. 1.6) abbilden.
Erst im späteren Verlauf tritt die Gelenkzerstörung mit Beeinträchtigung der Gelenkfunktion und/oder -strukturen ein. Röntgenaufnahmen können Gelenkspaltverschmälerung, diffuse Osteoporose
und schließlich marginale Knochenerosionen zeigen, die sich zu
subchondralen Erosionen fortentwickeln können (siehe Abb. 1.7
bis 1.10). Deformitäten von Händen und Füßen, Sehnenrupturen
und Instabilität der Halswirbelsäule sind weitere Merkmale von
RA im Spätstadium (siehe Abb. 1.11 und 1.12). Zu den Deformitäten der Hand gehören die Ulnardeviation (der Mittelhandgelenke)
und die Schwanenhals-Deformität (Beugung der Fingerend- und
Mittelhandgelenke bei gleichzeitiger Überstreckung der Fingermittelgelenke).
Die Verwendung der Arthroskopie ermöglicht den Rheuma
tologen eine direkte Untersuchung der Synovialis. Durch den
Einsatz dieses Verfahrens kann das Fortschreiten der Krankheit
eingestuft werden, bevor radiologische Veränderungen erkennbar sind. In Stadium I ist ein pathologischer Befund der
Synovialis sichtbar, es findet jedoch noch keine Invasion der
Knorpel statt. In Stadium II dringt die proliferierende Synovialis
bis zu den Knorpeloberflächen vor, und es zeigen sich periphere
Knorpelerosionen. Bei der radiologischen Untersuchung sind weder Gelenkspaltverschmälerungen noch Erosionen nachweisbar.
Erst in den Stadien III und IV sind radiologische Veränderungen
erkennbar.
Die Knochenszintigraphie stellt ebenfalls ein hilfreiches bildgebendes Verfahren zur Untersuchung von RA dar. Sie bildet
den empfindlichsten Indikator für eine aktive Erkrankung, da
sie Hyperämie und Entzündung belegt. Die MagnetresonanzTomographie (Magnetic Resonance Imaging: MRI) weist
18
Abb. 1.7 – 1.8: Rheumatoide Arthritis in den Händen (Spätstadium): Gelenkspaltverschmälerung, diffuse Osteoporose und Knochenerosionen
eine höhere Empfindlichkeit bezüglich der Feststellung von
Knochenerosionen auf als die Radiologie. Ihr Einsatz im Bereich der
RA-Diagnostik befindet sich derzeit in der Entwicklungsphase.
Die vier Stadien der RA wurden nach klinischen,
funktionalen
und
radiologischen
Kriterien
entsprechend definiert (Stadium I: Gelenkschwellung ohne
19
Abb. 1.9 – 1.10:
Progressive
Erosionen bei
RA: linke Hand
und rechter
Fuß einer 28jährigen Frau
im Frühstadium
der Erkrankung
und nach
18 Monaten
alternativer
Behandlung
Beeinträchtigung der Aktivitäten; Stadium II:
Synovitis
mit
leichten
Bewegungseinschränkungen,
gelenknahe Dekalzifikation; Stadium III: Deformierungen,
Muskelatrophie, Tendinitis, eingeschränkte Funktionskapazität,
Knochendestruktion; Stadium IV: ausgeprägte Deformierungen,
Gelenk
instabilität, hochgradige Einschränkung der Funktions
kapazität
(Rollstuhlabhängigkeit
oder
Bettlägerigkeit,
fortgeschrittene Gelenkzerstörung).
Die Krankheit verläuft in manchen Fällen monozyklisch, mit
einer Rückbildung über einen Zeitraum von mindestens einem
Jahr (bei 20 % der Patienten). Bei 70 % der Fälle verläuft die RA
20
jedoch polyzyklisch mit teilweiser Remission und mit Progression.
Nur etwa 10 % der Patienten erleben eine komplette Remission.
Leider ist das Krankheitsmuster bei den einzelnen Patienten nicht
vorhersehbar. Es sind allerdings Risikofaktoren für eine ungünstige Prognose bekannt (siehe Kap. 2.6, „Prognosewert von RF
und Anti-CCP-Antikörpern“). Aus noch unbekannten Gründen
nimmt die RA bei Männern und älteren Menschen typischerweise
einen schlimmeren Verlauf. Die RA-Aktivität sinkt bei etwa 70 %
der Frauen während der Schwangerschaft.
Palindromer Rheumatismus kennzeichnet sich durch wiederkehrende Schmerzepisoden, Schwellungen und Überwärmung (über
einen Zeitraum von mehreren Tagen bis Wochen), die in der Regel
ein bis drei Gelenke betreffen. Symptomfreie Intervalle dauern
normalerweise Wochen bis Monate. Bei 30–40 % der Patienten
werden die wiederkehrenden Episoden häufiger und können in
rheumatoide Arthritis übergehen. Möglicherweise entwickelt sich
eine Seropositivität in Bezug auf den Rheumafaktor.
Die Krankheitsaktivität von RA wird normalerweise durch
eine Selbsteinschätzung des Patienten eingestuft. Diese Art der
Einstufung ist bei RA Standard und wird bei klinischen Tests
routinemäßig durchgeführt. Der sogenannte Stanford Health
Assessment Questionnaire (HAQ) ist das am häufigsten eingesetzte Instrument zur Messung der funktionellen Kapazität. Es handelt
Abb. 1.11 – 1.12: Deformitäten von Hand und Fuß
(RA im Spätstadium)
21
sich dabei um einen 20 Punkte umfassenden Fragebogen mit einer
Skala von 0 bis 3. Weitere Fragebogen zur Selbsteinschätzung
sind der Functional Disability Index (FDS) sowie Arthritis Impact
Measurement Scales (AIMS). Eine Beurteilung durch den Arzt
ist eine weitere Möglichkeit, ein Maß der Krankheitsaktivität zu
erfassen. Der DAS (Disease Activity Score: Krankheitsaktivitäts
index) berücksichtigt die Anzahl der empfindlichen Gelenke, die
Anzahl der geschwollenen Gelenke, die BSG (Blutsenkungsge
schwindigkeit) sowie die allgemeine Beurteilung des Patienten.
Neben artikulären Krankheitszeichen können auch systemische Symptome wie Müdigkeit, Unwohlsein, Gewichtsverlust,
Anämie, Thrombozytose und unspezifische, diffuse Schmerzen
des Bewegungsapparats auftreten. Auch grippeähnliche Sympto
me sind nicht ungewöhnlich. Etwa 20 % der Patienten entwickeln Rheumaknoten, häufig an knöchernen Bereichen mit hoher
Druckbelastung wie z. B. an den Ellenbogen. Bei der systemischen RA können sich weitere extraartikuläre Symptome manifestieren. Dazu gehören ein positiver Rheumafaktor, systemische
Vaskulitis, Lungenknötchen, interstitielle Fibrose, Perikarditis
und Keratoconjunctivitis sicca als Teil des sekundären SjögrenSyndroms (siehe unten) (siehe Tab. 1.1).
Tabelle 1.1: Extraartikuläre Manifestationen von RA
Organ
Manifestation
Blutgefäße
Systemische Vaskulitis (kleine Gefäße)
Lunge
Lungenknötchen
Interstitielle Fibrose
Herz
Perikarditis
Augen
Keratoconjunctivitis sicca,
Episkleritis und Skeleritis
Haut
Subkutane Knoten (Rheumaknoten)
Immunsystem
Rheumafaktor
22
Felty-Syndrom: Splenomegalie, Leukopenie, bakterielle Infektion, Ulzera
Etwa 1 % der RA-Patienten leiden unter dem Felty-Syndrom. Neben den RA-Symptomen treten dabei Splenomegalie, Leukopenie,
bakterielle Infektionen und Ulzera auf. Ferner liegt ein erhöhtes
Risiko lymphoproliferativer Malignitäten vor.
18–30 % der Patienten mit einer RA zeigen das sekundäre
Sjögren-Syndrom. Dieses Syndrom ist neben den RA-Symptomen
durch trockene Augen und trockenen Mund (Sicca-Syndrom),
Hypoazidität des Magens und exokrine Pankreasinsuffizienz gekennzeichnet. Im Gegensatz zu Patienten mit primärem SjögrenSyndrom sind Patienten mit sekundärem Sjögren-Syndrom häufig seronegativ in Bezug auf Anti-SSA/Ro- und Anti-SSB/LaAntikörper.
In diesem Zusammenhang relevante Laborwerte sind solche,
die eine Entzündung anzeigen, wie beispielsweise eine erhöhte
Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG), ein erhöhter CRP-Wert (Creaktives Protein) und der Rheumafaktor (RF).
Die Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) stellt einen allgemein
gültigen und einfachen Marker für eine Entzündungsaktivität in
Zusammenhang mit RA dar und wird seit mehr als 65 Jahren verwendet. Sie basiert auf den Auswirkungen von Veränderungen in
den Plasmaproteinen auf die Geschwindigkeit, in der rote Blutkörperchen aufgrund der Schwerkraft durch das Plasma fallen.
Bei RA korreliert eine erhöhte BSG häufig mit dem Schweregrad
der Entzündung. Bei manchen Patienten ist die Blutsenkung jedoch völlig normal. Eine Erhöhung der BSG ist nicht spezifisch
für rheumatoide Arthritis, sondern ist auch bei anderen Zuständen
festzustellen, wie z. B. SLE, Anämie, Infektionen, Schwangerschaft, Trauma, Malignität, Lebererkrankungen und Stress. Auch
das Alter kann eine erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit mit
sich bringen.
Die Messung von C-reaktivem Protein (CRP) liefert einen weiteren Marker für systemische Entzündungen, der zur
Beurteilung von RA-Patienten dient. CRP wird von der Leber
produziert. Die Messung von CRP erfolgt durch Immunassay oder
Nephelometrie. Serienbestimmungen von CRP dienen dazu, den
Krankheitsverlauf der RA und das Ansprechen auf die Therapie
23
zu überwachen. Ein erhöhter CRP-Wert ist nicht spezifisch für
RA, sondern tritt unter ähnlichen Umständen wie eine erhöhte
BSG auf. Verwirrenderweise ist bei Patienten, die positiv auf eine
Therapie ansprechen, nicht unbedingt auch ein fallender BSGund CRP-Wert zu beobachten.
Der Rheumafaktor (RF) liegt bei RA häufig vor: Bei etwa 75–
80 % der RA-Patienten wird ein positiver Rheumafaktor gegen
IgM nachgewiesen (detaillierte Informationen hierzu siehe Kap.
2.2, „Was ist ein Rheumafaktor?“ und Kap. 2.4, „Rheumafaktor
als Hilfe bei der Diagnose von RA“).
Da die Bestimmung des RF jedoch einen Test von bescheidener Sensitivität und nur geringer Spezifität darstellt, kann
weder sein Vorhandensein noch seine Abwesenheit eine klare
Differenzierungshilfe zwischen rheumatoider Arthritis und anderen
Erkrankungen bieten. Nur 25 % der RF-positiven Patienten leiden
tatsächlich unter RA, alle übrigen sind entweder gesund oder leiden
unter einer anderen Autoimmun- oder Infektionskrankheit. Obwohl
Laborergebnisse wie der Rheumafaktor eine gewisse Vermutung
stützen können, sind Diagnose und Differenzialdiagnostik zur
Abgrenzung der RA von anderen, verwandten Erkrankungen
hauptsächlich von klinischen Merkmalen abhängig (siehe Kap.
3.2, „Häufige Differenzialdiagnosen“).
Im Jahr 1987 entwickelte das American College of Rheumatology
(ACR), die wissenschaftliche Fachgesellschaft der US-amerikanischen Rheumatologen, revidierte Kriterien für die Klassifikation
der rheumatoiden Arthritis:
Tabelle 1.2: Revidierte ACR-Kriterien für die Klassifikation von RA
Patienten gelten als RA-Patienten, wenn mindestens vier der
sieben Kriterien erfüllt sind
Kriterium
Definition
Morgensteifigkeit1)
In Gelenken und Gelenknähe von wenigstens einer
Stunde Dauer
24
1)
Kriterium
Definition
Arthritis in drei oder
mehr Gelenkregionen1)
Von einem Arzt festgestellt, gleichzeitig auftretend, mit
Weichteilschwellungen oder Gelenkergüssen, nicht nur
Knochenüberwucherung. Zu den 14 möglicherweise
betroffenen Gelenkregionen gehören rechte oder
linke proximale Interphalangealgelenke (Mittel- und
Grundgelenke von Fingern und Zehen), Metacarpophalangealgelenke (Fingerknöchel) , Hand-, Ellenbogen-,
Knie- und Sprunggelenke sowie Metatarsophalangealgelenke (Mittelfußgelenke)
Arthritis an Handgelenken1)
Arthritis an Handgelenken, Metacarpophalangealgelenken oder proximalen Interphalangealgelenken
Symmetrische
Arthritis1)
Gleichzeitig beidseitiger Befall der gleichen Gelenkregionen
Rheumaknoten
Von einem Arzt festgestellte, subkutane Knoten über
Knochenvorsprüngen, Muskelstreckseiten oder gelenknahen Regionen
Rheumafaktor im
Serum
Nachweis von abnormalen Mengen von Rheumafaktor
im Serum mit einer Methode, deren positiver Nachweis
bei einer normalen Kontrollgruppe unter 5 % liegt
Radiologische
Veränderungen
RA-typische Veränderungen bei Hand- und Handgelenksradiographien (posterior-anterior), die Erosionen
oder eindeutige Knochendekalzifikation in den
betroffenen Gelenken bzw. am ausgeprägtesten nahe
der betroffenen Gelenke zeigen müssen
muss während mindestens 6 Wochen bestehen
Diese Kriterien wurden zwar als Hilfsmittel für die Krankheitsklassifikation zu epidemiologischen Zwecken entwickelt, sie können jedoch auch als Richtlinien beim Aufstellen einer Diagnose
nützlich sein und werden daher häufig als diagnostisches Mittel
25
herangezogen. Das Fehlen der Kriterien schließt jedoch, besonders
bei Patienten im Frühstadium der Erkrankung, die Krankheitsdiagnose nicht aus. Die bei den Kriterien verwendeten Parameter
spiegeln den Status der chronischen Erkrankung einschließlich
Knoten und Erosionen wider.
Aus den ACR-Kriterien lässt sich ableiten, dass eine definitive
Diagnose erst nach einer mehrwöchigen oder längeren Präsentation
der Krankheit möglich ist; vorher können nur Verdachtsdiagnosen
gestellt werden.
Einer akkuraten Diagnose von RA im Frühstadium stehen inhärente Schwierigkeiten im Wege. Ein Problem hierbei bildet die
Tatsache, dass das Definitionsmerkmal der rheumatoiden Arthritis
schlechthin die Chronizität ist, die sich aber naturgemäß erst über
einen gewissen Zeitraum entwickeln kann. Patienten, die sich erstmals bei praktischen Ärzten oder Rheumatologen vorstellen, erfüllen in vielen Fällen die Kriterien der Krankheitsklassifikation nicht
und zeigen atypische Symptome und Anzeichen. Ihr Zustand wird
häufig als undifferenzierte Polyarthritis oder undifferenzierte entzündliche Arthritis bezeichnet. Andererseits können bei ungefähr
90 % der RA-Patienten bereits nach zwei Jahren Schädigungen radiologisch nachgewiesen werden. Aus diesem Grund ist eine frühe, wenngleich äußerst schwierig zu stellende Diagnose von RA
unerlässlich für die Verordnung einer frühzeitigen Therapie (siehe
Kap. 1.4, „Therapie“). Darüber hinaus ist es wichtig, die Patienten
mit vermutlich schlechten Prognosen zu identifizieren, um sie mit
einer adäquaten Therapie unterstützen zu können.
Die ACR-Kriterien zeigten bei Anwendung auf RA-Patienten, die
sich in Sekundärbehandlung befanden, eine Sensitivität zwischen
83,5 % und 90 %, bei einer Spezifität zwischen 86 % und 90 %.
Bei Anwendung der Kriterien auf 486 Patienten mit entzündlicher
Arthritis im Frühstadium (Erkrankungsdauer 1–39 Monate), die
sich in Primärbehandlung befanden, stellten sich bei einer Verlaufsbeobachtung von drei Jahren lediglich eine Sensitivität von
57 % und eine Spezifität von 67 % heraus. Dieses Ergebnis veranschaulicht, dass die ACR-Kriterien, die basierend auf ihrer Fähigkeit entwickelt wurden, eine Unterscheidung zwischen 262 Patienten mit manifester RA (durchschnittliche Erkrankungsdauer
7,7–8,6 Jahre) und 262 Patienten mit anderen rheumatischen Er-
26
krankungen herbeizuführen, für die Diagnose von RA im frühesten Stadium in ihrer aktuellen Form nicht geeignet sind.
Möglicherweise könnte durch die Verlängerung des Zeitraums
der Symptome auf 3 Monate einerseits und durch die Aufnahme
von bildgebenden Verfahren (in den Kriterienkatalog) andererseits
ein besseres Ergebnis bei der frühen Diagnose erzielt werden. Die
Magnetresonanz-Tomographie kann sowohl eine Synovitis als
auch Knochenveränderungen sichtbar machen, und anhand der
Ultraschalldiagnostik können Erosionen entdeckt werden, noch
bevor diese mit Hilfe einfacher Radiologie nachweisbar sind.
Die Diagnose einer RA im Frühstadium ist als wahre
Herausforderung zu sehen, da zum Zeitpunkt des erstmaligen
Auftretens der Erkrankung weder radiologische noch immunologische Merkmale pathognomonisch für rheumatoide Arthritis
sind. Bei etwa 50 % der Patienten ist der Röntgenbefund beispielsweise unauffällig, 60 % haben einen negativen Rheumafaktor und
bis zu 60 % zeigen keine Akutphasenreaktion. Aus diesem Grund
könnte ein hoch krankheitsspezifischer serologischer Marker, wie
Anti-CCP-Antikörper, als wichtiges zusätzliches Hilfsmittel bei
der frühzeitigen Diagnose von RA dienen (siehe Kap. 2.3, „Was
sind Anti-CCP-Antikörper?“, Kap. 2.5, „Anti-CCP-Antikörper als
Hilfsmittel bei der Diagnose von RA“ und Kap. 2.6, „Prognosewert
von RF und Anti-CCP-Antikörpern“).
27
Symptome und Diagnose
• Z u den wichtigsten klinischen Merkmalen von RA zählen symmetrische Poly
arthritis mit Morgensteifigkeit und subkutane Knoten.
• Im Jahr 1987 entwickelte das American College of Rheumatology revidierte Kri-
terien für die Klassifikation von rheumatoider Arthritis. Diese Kriterien werden
häufig zum Diagnostizieren der Krankheit herangezogen. Eine definitive Diagnose unter Verwendung dieser Kriterien kann jedoch erst erfolgen, wenn die
Krankheit über mehrere Wochen oder länger besteht; vorher handelt es sich um
eine Verdachtsdiagnose.
• E ine frühzeitige Diagnosestellung von RA gestaltet sich sehr schwierig, andererseits ist sie unerlässlich für die rasche Einleitung einer Therapie. Die Diagnose
von RA im Frühstadium gilt als echte Herausforderung, da zum Zeitpunkt der
Präsentation weder radiologische noch immunologische Merkmale für die rheumatoide Arthritis pathognomonisch sind.
• Im Fall der systemischen RA treten extraartikuläre Manifestationen auf.
• F ür die Entzündung relevante Laborwerte sind erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) und C-reaktives Protein (CRP).
• E s wurden anhand von klinischen, funktionellen und radiologischen Kriterien
vier Stadien der RA definiert.
• D ie Krankheitsaktivität von RA kann über eine Selbsteinschätzung des Patienten
eingestuft werden. Der Stanford Health Assessment Questionnaire (HAQ) ist das
am häufigsten eingesetzte Instrument zur Beurteilung der funktionellen Kapazität.
1.4 Therapie
Heute ist bekannt, dass die schlimmsten Schädigungen durch
RA bereits in den ersten beiden Jahren der Erkrankung eintreten.
Gelenkschädigungen lassen sich innerhalb von sechs Monaten
nach Einsetzen der Symptome radiologisch nachweisen (Gelenk
erosionen können unter Einsatz empfindlicherer Techniken, wie
beispielsweise der Magnetresonanz-Tomographie, bereits vier
Monate nach Krankheitsbeginn sichtbar gemacht werden). Daher sind frühzeitige Diagnose und Behandlung entscheidend. Aus
diesem Grund wurde das früher angewendete Behandlungsmodell
28
der „progressiven Pyramide“ (schwächere Medikamente zu Behandlungsbeginn und anschließendes Steigern der Wirksamkeit)
von einem aggressiveren Ansatz abgelöst. Obwohl der Beweis nur
schwer zu erbringen ist, so gibt es in der Literatur doch Anhaltspunkte dafür, dass eine frühzeitige Therapie, insbesondere mit
Hilfe einer TNF-α-Blockade, den Verlauf einer andernfalls progressiven Erkrankung stoppen kann.
Neben der konservativen Behandlung (physikalische Therapie
und Ergotherapie, Ruhe) und dem operativen Eingriff ist die medikamentöse Therapie zum Eindämmen der Entzündung von äußerster Wichtigkeit.
Bei der medikamentösen Therapie von RA wird unterschieden zwischen Schmerzmitteln (Analgetika), krankheitsmodifizierenden Medikamenten (engl.: disease-modifying anti-rheumatic
drugs: DMARDs), nicht-steroidalen Antirheumatika, NSAR
(engl.: non-steroidal anti-inflammatory drugs: NSAIDs), zytotoxischen Medikamenten/Immunsuppressiva und biologischen
Agenzien (TNF-alpha-Hemmern).
1.4.1 DMARDs (LWAR)
Während Patienten mit neu diagnostizierter RA in der Vergangenheit über Wochen oder Monate ausschließlich mit NSAIDs
behandelt wurden, setzt ein neuerer Trend darauf, bereits zu einem frühen Zeitpunkt der Therapie auch so genannte krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs: disease modifying
anti-rheumatic drugs) einzuführen, die im Deutschen auch häufig
als langwirksame Antirheumatika (LWAR) bezeichnet werden und
früher als Basismedikamente bekannt waren.
DMARDs zögern die durch RA verursachten Gelenkschäden
hinaus, indem sie in die Zytokinproduktion der T-Lymphozyten eingreifen. Hierdurch wird die Akutphasenreaktion unterdrückt und die
lokale Gewebeschädigung verhindert. Daneben tritt eine Linderung
der mehr systemischen Merkmale der RA ein. Die Behandlung wird
normalerweise über einen Zeitraum von mindestens fünf Jahren,
möglicherweise auch lebenslang fortgesetzt. DMARDs wirken im
Allgemeinen nur langsam, es können daher vier bis sechs Monate
vergehen, bevor eine überzeugende Wirkung erkennbar wird.
29
Zu dieser Gruppe von Therapeutika gehören Hydroxychloroquin
(Resochin®), Methotrexat (Matrex® etc.), Sulfasalazin (Salazo
pyrin® etc.), D-Penicillamin, Leflunomid (Arava®) sowie par
enteral oder oral verabreichtes Gold (Myocrisin®, Ridaura®, Auranofin® etc.)
Hydroxychloroquin und Methotrexat werden normalerweise bei
der frühen Therapie eingesetzt. Wenige Rheumatologen verwenden
Gold an Stelle von Methotrexat. Nach Meinung einiger Autoren sind
Sulfasalazin und Methotrexat aufgrund ihrer günstigeren RisikoNutzen-Profile und dem vergleichsweise raschen Wirkungseintritt
bei RA im Frühstadium die derzeitigen DMARDs der Wahl. Dies
wird jedoch aufgrund der hohen Toxizität von Sulfasalazin von anderen Wissenschaftlern in Frage gestellt. Methotrexat wird wegen
seiner hohen Wirkungsrate und der relativen Sicherheit standardmäßig als erste DMARD-Therapie eingesetzt.
Zu den wichtigsten Nebenwirkungen von Sulfasalazin gehören
Knochenmarkdepression und Magen-/Darmunverträglichkeit. Die
Behandlung mit Sulfasalazin kann auch zu SLE-artigen Symptomen
führen, insbesondere in Zusammenhang mit bestimmten HLAHaplotypen und ANA-Positivität. Die häufigsten Nebenwirkungen
von Methotrexat sind Übelkeit, Mundschleimhautentzündungen
und selten Pneumonitis. Hydroxychloroquine (Antimalariamittel)
können Hautausschläge und Magenschmerzen verursachen. Oral
verabreichtes Gold ist weniger wirkungsvoll, weist aber auch
weniger Nebenwirkungen (Magen-/Darm-Toxizität) auf als par
enteral verabreichtes Gold (Proteinurie, Thrombozytopenie,
Hautausschlag). Eine positive Wirkung ist normalerweise nach
zwei bis vier Monaten erkennbar. Das Monozyten/MakrophagenSystem bildet das wahrscheinlichste Ziel der Aktivität von
Goldsalzen (Blockieren der Antigenpräsentation und anderer
Komponenten der Makrophagenfunktion).
Bei Gegenreaktionen oder fehlender Wirkung wird ein anderes
DMARD ausgewählt. D-Penicillamin wurde in den 60er-Jahren
eingeführt. Es wird normalerweise Patienten verordnet, die auf
Hydroxychloroquin, Methotrexat oder Goldsalze nicht ansprechen oder diese Medikamente nicht vertragen, und bei denen die
Krankheit noch aktiv ist. Das Gleiche gilt für Patienten mit fibrotischen Manifestationen. D-Penicillamin wird heute nur noch selten
30
zur Behandlung von RA eingesetzt. Leflunomid wurde in jüngster
Vergangenheit für die Verwendung gegen RA zugelassen und ist
bei einer Erkrankung moderater Intensität indiziert.
Die meisten DMARDs können Nebenwirkungen verursachen
und ihre Verwendung erfordert daher regelmäßige Blut- und/
oder Urinkontrollen. In Anbetracht der potenziellen Toxizität
von DMARDs liegt die Bedeutung einer exakten Diagnose auf
der Hand. Kombinationen von DMARDs empfehlen sich nur bei
Patienten, die auf die Monotherapie nicht angemessen ansprechen.
Um die Therapie kontinuierlich dem Verlauf der Krankheit anpassen zu können, muss nach Meinung des ACR eine regelmäßige
Beurteilung der Krankheitsaktivität erfolgen. Gleichzeitig müssen
entsprechende Änderungen der DMARD-Behandlung eingeleitet
werden (siehe Abb. 1.13).
Abb. 1.13: ACR-Behandlungsalgorithmus für RA (ACR Committee: Guidelines for
the Management of Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheum 2002, 46:328–46)
31
1.4.2 NSAIDs (NSAR)
NSAIDs (non-steroidal anti-inflammatory drugs) werden im Deutschen auch als nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) bezeichnet. Sie hemmen die Entzündung und wirken gleichzeitig schmerzlindernd, haben jedoch keine signifikant modifizierende Wirkung
auf den zu Grunde liegenden Krankheitsprozess. Während Patienten mit neu diagnostizierter RA in der Vergangenheit ausschließlich mit NSAIDs behandelt wurden, geht der jüngste Trend dahin,
bereits im frühen Krankheitsstadium DMARDs einzusetzen, insbesondere bei Patienten mit schlechten Prognosen. NSAIDs bieten kurzfristige Besserung in dem Zeitraum, bevor DMARDs ihre
Wirkung zeigen (mehrere Wochen oder Monate). Es gehört zur
anerkannten Praxis, RA-Patienten über den gesamten Krankheitsverlauf hinweg mit NSAIDs zu behandeln. Hinweise deuten auf
die Wahrscheinlichkeit hin, dass sich die entzündungshemmenden
Effekte von NSAIDs zur Wirkung von DMARDs addieren. Häufig müssen mehrere NSAIDs ausprobiert werden, um die richtige
Therapie für den einzelnen Patienten zu finden.
Zu den NSAIDs gehören Naproxen (Naprosyn® etc.), Ibuprofen
(Brufen®, Nurofen®, Motrin® etc.), Diclofenac (Voltaren®,
Diclomax® etc.), Indometacin (Indocid® etc.), Nabumeton
(Reliflex® etc.), Piroxicam (Feldene®) und Aspirin. Sie hemmen
die Cyclooxygenasen, die (die von Membranlipiden freigesetzte) Arachidonsäure in Prostaglandine und Prostacycline umwandeln, die ihrerseits als Mediatoren bei Entzündungen, Fieber und
Schmerzen fungieren (COX-Hemmer).
NSAIDs sind die am häufigsten verschriebenen Arzneimittel
gegen arthritische Schmerzen. Sie bilden die weltweit am häufigsten verordnete Substanzklasse. Schätzungen zufolge verwenden zwei bis vier Millionen US-Amerikaner und 30 Millionen
Menschen weltweit täglich NSAIDs.
Nachfolgend sind die schädlichen Nebenwirkungen traditioneller
NSAIDs aufgelistet:
– Geschwürbildung, Blutung, Perforation oder Obstruktion
des oberen Magen-Darm-Trakts
– Nierenschäden
32
– verstärkte Neigung zu blauen Flecken aufgrund mangelnder
Funktion der Blutplättchen
Cyclooxygenase tritt in zwei Isoenzymen auf (COX-1 und COX2). Konstitutiv exprimiertes COX-1 produziert Prostaglandine, die
die Magenschleimhaut vor dem Angriff der Magensäure schützen.
Induzierbares COX-2 produziert Prostaglandine meist an Entzündungsherden, aber auch konstitutiv, z. B. in den Nieren. COX-2
liegt in vivo im Synovialgewebe von RA-Patienten vor. Es wird
vermutet, dass die entzündungshemmende Wirkung von NSAIDs
auf die Hemmung von COX-2 zurückzuführen ist. Die bislang
bekannten NSAIDs hemmen die beiden Enzyme unterschiedlich
stark und verursachen dabei beträchtliche Nebenwirkungen auf
den Magen (durch die Hemmung von COX-1). Aus diesem Grund
wurden selektive COX-2-Hemmer entwickelt. Zu dieser Untergruppe der NSAIDs zählen Celecoxib (Celebrex®) und Lumiracoxib (Prexige®). Die COX-2-spezifischen NSAIDs reizen den
Magen in viel geringerem Maße, sind jedoch ebenso wirksam wie
die bisher üblichen NSAIDs. Sie werden bei Patienten mit hohem
Risiko bezüglich Magenproblemen angewendet, bei älteren Menschen sowie bei Patienten, die in der Vergangenheit bereits unter
NSAID-vermittelten Magenirritationen oder -unverträglichkeiten
litten. Im Rahmen einer Studie, bei der Celecoxib zum Einsatz
kam, traten bei nur zwei von 5.285 Patienten signifikante MagenDarm-Komplikationen auf.
Alle NSAIDs können Leberentzündungen und Nierenprobleme
verursachen. Daher müssen regelmäßig Routineuntersuchungen
durchgeführt werden. Insbesondere ältere Patienten sind engmaschig zu überwachen (Hypertonie, Stauungsinsuffizienz, Diabetes,
Niereninsuffizienz).
1.4.3 Zytostatika/Immunsuppressiva
Azathioprin (Oprisine®, Imuran®) ist ein Purinanalog, das in die
DNA-Synthese eingreift. Bei der Behandlung von RA bringt es
nur den bescheidenen Nutzen, dass die Glukokortikoid-Dosis gegebenenfalls entsprechend gedrosselt werden kann. Als wichtigste
Nebenwirkung ist Knochenmarkdepression mit Neutropenie bekannt.
33
Cyclophosphamid (Endoxan®) gehört zu den Alkylanzien, die die
DNA-Stränge vernetzen und die Zellen so in allen Phasen ihres
Wachstumszyklus behindern. Dieser Wirkstoff weist eine hohe
Toxizität auf (Knochenmarkdepression, Gonadalsuppression,
Alopezie, Magen-/Darm-Überempfindlichkeit), seine Anwendung
kann jedoch bei RA-Patienten mit schwerer Vaskulitis und anderen extraartikulären Erscheinungen sinnvoll sein.
Bei Cyclosporin A handelt es sich um ein Pilzpeptid, das
im Bereich der Organtransplantation ein weit verbreite
ter
Wirkstoff ist. Es besitzt eine hemmende Wirkung auf Lympho
zyten (Zytokinproduktion). Auf dem Gebiet der RA sollte
die Verabreichung von Cyclosporin A auf Patienten mit guter
Nierenfunktion und schwerem progressivem Krankheitsverlauf
beschränkt bleiben. Zu den wichtigsten unerwünschten Arznei
mittelwirkungen gehören Nierentoxizität und Hypertonie.
1.4.4 TNF-α-Hemmer
TNF-α (Tumor-Nekrose-Faktor) kommt im rheumatoiden Gelenk
in großen Mengen vor. Er ist auf vielfache Weise proinflammatorisch aktiv, indem er beispielsweise die Expression von Gefäßadhäsionsmolekülen sowie die Expression von Matrix-Metalloprotease-1 hochreguliert. In der jüngeren Vergangenheit wurden
drei TNF-α hemmende Substanzen für die Verwendung gegen RA
zugelassen: Etanercept (Enbrel®), ein löslicher TNF-α-Rezeptor,
Infliximab (Remicade®), ein chimärischer Anti-TNF-α-Antikörper und Adalimumab (Humira®), ein vollständig humanisierter,
monoklonaler Antikörper. Etanercept und Adalimumab werden
zwei Mal wöchentlich bzw. jede zweite Woche subkutan verabreicht. Nach Erreichen einer klinischen Reaktion wird Infliximab
alle 6 bis 8 Wochen intravenös verabreicht. Randomisierte, kontrollierte Studien über 3–12 Monate ergaben einen Rückgang der
Krankheitsaktivität und der Gelenkentzündung bei RA-Patienten,
die auf DMARDs nicht angesprochen hatten. Die kurzfristige
Toxizität ist gering, die Langzeitfolgen können jedoch noch nicht
abgeschätzt werden. Berichten zufolge führte die Behandlung mit
Infliximab bereits zur Produktion von Autoantikörpern wie IgM-
34
dsDNA-Antikörpern und gelegentlich zum sich selbst limitierenden SLE. Zu den am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen
von Adalimumab gehören lokale Entzündungen der Einstichstelle,
Kopfschmerzen und allergische Reaktionen.
Bei Kineret® handelt es sich um einen löslichen Interleukin1-Rezeptor, der IL-1 bindet und damit die Beseitigung aus der
Zirkulation ermöglicht. Es wird täglich subkutan verabreicht.
Diese biologischen Medikamente (engl.: Biologicals) der „ersten
Generation“ haben krankheitsmodifizierende Eigenschaften bewiesen (sie hemmen die so genannte Röntgenprogression) und erzielten bessere klinische Ergebnisse als bisherige Therapien gegen
rheumatoide Arthritis.
1.4.5 Kortikosteroide
Im Jahr 1949 wurde erstmals die günstige Wirkung von Glukokortikoiden auf RA beobachtet. Einige Anzeichen deuten auf eine
krankheitsmodifizierende Wirkung (Hemmung der Entwicklung
neuer Erosionen und der Röntgenprogression) bei Langzeitanwendung hin, wenn Patienten über 2 Jahre hinweg niedrige Dosierungen von Kortikosteroiden erhalten. Orale Kortikosteroide werden
jedoch nicht für den routinemäßigen Gebrauch empfohlen, da kein
nachhaltiger klinischer oder funktioneller Nutzen nachgewiesen
wurde und die Langzeiteinnahme mit einem hohen Toxizitätsrisiko einhergeht. Diese Medikamente sind nur unter einigen besonderen Bedingungen angezeigt, wie beispielsweise bei Vaskulitis,
bei schweren Hauterythemen oder als Überbrückungstherapie
zu NSAIDs. Die Glukokortikoide können nach ihrer Wirkdauer
in kurz wirksame (t1/2 8–12 Stunden: Cortison, Cortisol), mittelfristig wirksame (t1/2 12–36 Stunden: Prednison, Prednisolon,
Methylprednisolon, Triamcinolon) und langwirksame Mittel (t1/2
36–72 Stunden: Paramethason, Dexamethason, Betamethason)
eingeteilt werden.
Kortikosteroide weisen eine Reihe unerwünschter Nebenwirkun
gen auf wie z. B. Wasserretention und Gewichtszunahme, Rundung
des Gesichts, verzögerte Wundheilung, verstärkte Neigung zu
blauen Flecken, Diabetes, Glaukome, erhöhter Blutdruck, Osteo
porose, Suppression des Immunsystems, Störungen des zentralen
35
Nervensystems, Magenirritationen und andere. Aus diesem Grund
sollten Kortikosteroide stets in möglichst niedriger Dosierung über
einen möglichst kurzen Zeitraum angewendet werden.
Intraartikuläre Kortikosteroid-Injektionen sind allerdings
bei der Behandlung lokal auftretender Hauterytheme hilfreich.
Gegenreaktionen sind hier selten. Als ernsthafteste Komplikation
infolge einer Injektion ist die septische Arthritis mit einer Inzidenz
von 1/17.000 bis 1/50.000 bekannt.
Therapie
• E s gibt Anhaltspunkte dafür, dass eine frühe Therapie den andernfalls progressiven Verlauf der Erkrankung ändern kann.
• N eben der konservativen Behandlung und operativen Eingriffen ist die medikamentöse Therapie zur Eindämmung der Entzündung von äußerster Wichtigkeit.
• B ei der medikamentösen Therapie der RA unterscheidet man zwischen Analgetika, krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs), nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAIDs), Zytostatika/Immunsuppressiva und biologischen
Agenzien (TNF-α-Hemmern).
• K rankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) verzögern die Gelenkzerstörung und unterdrücken die systemischen Merkmale von RA. Die Behandlung
mit diesen Medikamenten wird normalerweise über mindestens 5 Jahre, möglicherweise lebenslang fortgesetzt. DMARDs weisen im Allgemeinen einen langsamen Wirkungseintritt auf.
• N icht-steroidale Antirheumatika (NSAIDs) wirken sowohl entzündungshemmend als auch schmerzlindernd, haben allerdings keinen signifikant modifizierenden Einfluss auf den zu Grunde liegenden Krankheitsprozess.
•W
ährend Patienten mit neu diagnostizierter RA in der Vergangenheit ausschließlich mit NSAIDs behandelt wurden, geht ein neuerer Trend dahin, insbesondere
bei Patienten mit schlechter Prognose, bereits im Frühstadium der Krankheit mit
einer DMARD-Therapie zu beginnen.
36
2 Basismerkmale
der serologischen Analyse von RA
2.1 Einführung
Die Unterscheidung der RA von ihren häufigsten Differenzial
diagnosen wird in Kapitel 3.2 beschrieben. Es wird deutlich, dass
sich die klinische Diagnose der rheumatoiden Arthritis kompliziert gestaltet und häufig Zweifel hinterlässt. In vielen Fällen sind
mehrere klinische Analysen notwendig. Aus diesem Grund könnte
ein serologischer Marker mit hoher Sensitivität und Spezifität für
RA zusätzlichen Nutzen bringen. Insbesondere die frühe Diagnose von RA, die für die Einleitung einer effizienten Therapie unerlässlich ist, gilt als schwierig. Im Rahmen einer retrospektiven
Studie von 98 Patienten lag die mittlere Dauer von Beginn der
Erkrankung bis zur Diagnose bei 36 Wochen (Bereich: 4 Wochen
bis > 10 Jahre). Dieses Ergebnis ist repräsentativ und verdeutlicht
die Notwendigkeit von adäquaten, zusätzlichen Markern für RA.
Zwei serologische Marker stehen hier im Mittelpunkt des
Interesses: Rheumafaktor (RF) und Anti-CCP-Antikörper. Der
Rheumafaktor wurde 1940 erstmals beschrieben und hat sich zu
einem bewährten Analyt entwickelt. Er wird in Zusammenhang mit
den Differenzialdiagnosen von RA in Kapitel 3.2 näher erläutert.
Sein diagnostischer Wert ist jedoch, wie später beschrieben wird,
aufgrund seiner eingeschränkten Spezifität für RA begrenzt.
Anti-CCP-Antikörper wurden hingegen erst vor wenigen Jahren
erstmals beschrieben. Sie bieten den Vorteil einer hohen Spezifität
für RA. Daher überrascht es nicht, dass bereits zahlreiche Studien
durchgeführt wurden, um deren Eigenschaften näher zu erforschen. Die Anti-CCP-Antikörper sind nicht in den Erläuterungen
der Differenzialdiagnosen in Kapitel 3.2 enthalten. Sie stellen ein
zusätzliches Hilfsmittel bei der Diagnose von RA dar.
In den folgenden Kapiteln werden die charakteristischen Merk
male von Rheumafaktor und Anti-CCP-Antikörpern dargelegt.
Darüber hinaus werden diagnostischer Nutzen und Prognosewert
dieser Marker näher behandelt.
37
2. Basismerkmale der serologischen Analyse von RA
Basismerkmale der serologischen Analyse von RA – Einleitung
• D ie klinische Diagnose der rheumatoiden Arthritis ist kompliziert. Insbesondere
die frühzeitige Diagnose von RA, die für die Einleitung einer effizienten Therapie
unerlässlich ist, gilt als schwierig.
• F ür die Serodiagnostik von RA sind der Rheumafaktor (RF) und Anti-CCP-Antikörper von Bedeutung.
• D er RF wurde 1940 entdeckt und ist ein bewährter Analyt, während die AntiCCP-Antikörper erst in der jüngeren Vergangenheit beschrieben wurden. Ihre
Spezifität für RA ist jedoch sehr vielversprechend.
2.2 Was ist ein Rheumafaktor?
Die Bezeichnung „Rheumafaktor“ (RF) beschreibt eine Serie zirkulierender Immunglobuline, die die C-Termini der konstanten
Region (Fc) autologer IgG-Moleküle erkennen. Der RF von RAPatienten bindet alle IgG-Subklassen. Rheumafaktoren reagieren
mit nativem IgG, ihre Reaktionsfreudigkeit ist gegenüber aggregiertem oder denaturiertem IgG in Immunkomplexen (aufgrund
der Multivalenz) jedoch ungleich höher. Der Rheumafaktor (RF)
kann in Form verschiedener Isotypen wie IgG, IgM, IgA und IgE
vorliegen. IgM ist die reaktionsfreudigste Form (Abb. 2.1) und bildet daher den Mittelpunkt des klinischen Interesses.
Etwa die Hälfte der RF binden Konformationsdeterminanten
auf der Fc-Oberfläche, während die restlichen RF lineare Poly
peptiddeterminanten binden, die über 8 Regionen von Cγ2 und
12 Regionen von Cγ3 verteilt sind. Die Glykosylierung von RF ist
wichtig für die IgG-Bindung.
Die Häufigkeit von RF-spezifischen B-Zellen-Vorläufern im
Blut von seropositiven RA-Patienten ist im Vergleich zu seronegativen Patienten zwar nicht höher, die Häufigkeit von RF-spezifischen Synovialzellen ist bei seropositiver RA jedoch vier Mal
höher. Dies lässt den Schluss zu, dass der Großteil von Serum-RF
in den Gelenken produziert wird.
Der RF (von RA-Patienten, nicht jedoch von gesunden Kontrollen)
38
geht häufig auch eine Kreuzreaktion mit IgG von anderen Spezies,
insbesondere von Kaninchen, ein. Lymphozyten der RA-Synovialis produzieren RF in vitro mit einer erhöhten Bindungsavidität
gegenüber menschlichem im Vergleich zu Kaninchen-IgG und einer Selektivität für IgG3. Andererseits sezernieren Lymphozyten
aus RA-Blut einen RF, der menschliches IgG und Kaninchen-IgG
gleichermaßen bindet und für IgG1 und IgG2 selektiv ist.
Eine idiotypische Ähnlichkeit zwischen a ntibakteriellen Peptidoglykan-Antikörpern und RF lässt vermuten, dass Rheuma
faktoren möglicherweise Anti-Idiotypen zu
antimikrobiellen
Antikörpern sind. Daher entwickeln mit RF immunisierte Mäuse sowohl Anti-RF-Idiotyp- als auch Anti-Streptokokken-Peptidoglykan-Antikörper. Diese Beobachtung könnte relevante Hinweise für den Mechanismus der RF-Induktion liefern.
Zu den Nachweisverfahren zählen Agglutinationstests, Laser
nephelometrie, indirekte Immunfluoreszenz (IIF), Radioimmun
assay und ELISA.
ELISA und IIF eignen sich für den Nachweis einzelner RFIsotypen. Agglutinationstests weisen vorwiegend IgM nach, während IgG-RF und IgA-RF möglicherweise nicht erfasst werden.
Beim Latexfixationstest werden mit aggregiertem humanem IgG
beladene Partikel verwendet, die von IgM-RF sichtbar agglutiniert
werden. Der Titer entspricht der höchsten Serumverdünnung, die
eine Agglutination verursacht. Ein Titer größer als 1:80 gilt visuell
als positiv. Der Latex-Fixationstest besitzt eine höhere Sensitivität
als der mit IgG-sensibilisierten Kaninchen-Erythrozyten durchgeführte Agglutinationstest (Waaler-Rose-Test). Letzterer ist hingegen spezifischer.
Der RF ist bei Patienten mit RA erhöht. Die Kombination von
erhöhtem IgM-RF und IgA-RF ist (unabhängig von IgG-RF) das
bei RA-Patienten am häufigsten vorzufindende RF-Muster. RFTests finden als Teil der ACR-Kriterien für RA (siehe Tab. 1.2)
weite Verbreitung in der klinischen Praxis.
Die Sensitivität von RF-Tests bei RA-Patienten liegt je nach
angewandter Methode sowie Schwere und Dauer der Erkrankung
bei einem Wert von 60–90 %. Der Spezifitätsgrad ist allerdings
gering (70–90 %). Bei der kaukasischen Allgemeinbevölkerung
lässt sich der Rheumafaktor bei 1–5 % nachweisen, bei den über
39
70-Jährigen kann er bei 10–25 % festgestellt werden. Bei einigen
nordamerikanischen Indianerstämmen liegt die Häufigkeit von
RF-positiven Personen in einem Bereich von bis zu 30 %. Der bei
der Allgemeinbevölkerung festgestellte RF ist polyreaktiv mit geringer Affinität.
Ferner stehen auch andere Erkrankungen als RA in Zu
sammenhang mit zirkulierendem RF. Beispiele hierfür sind
systemische Autoimmunerkrankungen (SLE, Sklerodermie,
Mischkollagenose (MCTD) und besonders das Sjögren-Syndrom),
Viruserkrankungen (AIDS, Hepatitis, Influenza), chronisch bakterielle (Tuberkulose, Syphilis, Lepra, Salmonellose, subakute
bakterielle Endokarditis) und parasitäre Infektionen (Malaria,
Schistosomiasis etc.), Neoplasmen und weitere hyper-γ-globuline
Zustände (chronische Lebererkrankung, Sarkoidose, andere chronische Lungenerkrankungen etc.). In Tabelle 2.1 ist die Prävalenz
von RF bei verschiedenen Krankheiten dargestellt.
Der Rheumafaktor ist transient assoziiert mit vielen
Infektionskrankheiten. Dies ist wahrscheinlich auf die Tatsache
zurückzuführen, dass monomeres IgG zwar nicht sehr effizient im
Induzieren von RF ist, IgG jedoch auf eine komplexe, immunogene Art und Weise angeordnet wird, wenn mehrere Epitope auf
einem Mikroorganismus aufgereiht sind.
Tabelle 2.1: Prävalenz von RF (mittels Latex-Agglutination) bei verschiedenen Krankheiten
Erkrankung
Prävalenz RF
RA
80 %
Sjögren-Syndrom
70 %
Gemischte Kryoglobulinämie
70 %
SLE
30 %
Mischkollagenose
25 %
Polymyositis
20 %
40
Erkrankung
Prävalenz RF
Systemische Sklerose
20 %
Juvenile chronische Arthritis
15 %
Subakute bakterielle Endokarditis
40 %
Infektiöse Hepatitis
25 %
EBV-, CMV-Infektionen
20 %
Lepra
25 %
Tuberkulose
15 %
Trypanosomiasis
15 %
Syphilis
10 %
Sarkoidose
10 %
Makroglobulinämie Waldenström
30 %
Leberzirrhose
25 %
Lungeninterstitialerkrankung
25 %
Gesunde Kontrollen
<5%
Ältere Menschen (> 70 Jahre)
15 %
Aus: Smolen JS (1994) Autoantibodies in Rheumatoid Arthritis; Manual of Biological Markers of Disease C 1.1, 1‑18;
Kluwer Academic Publishers
Wie in Tabelle 2.1 gezeigt wird, ist der RF bei vielen verschiedenen Störungen, insbesondere jedoch bei Autoimmun- und Infektionskrankheiten, nachzuweisen. Neben seinem Vorkommen bei RA
tritt er am häufigsten beim Sjögren-Syndrom und der gemischten
Kryoglobulinämie auf. Das Sjögren-Syndrom kann dabei entweder als Primärerkrankung oder in Zusammenhang mit RA oder
41
SLE vorliegen. Bei RA leiden 18–30 % der Patienten unter dem
sekundären Sjögren-Syndrom und dem damit verbundenen SiccaSyndrom (Trockenheit von Mund und Augen). Beim sekundären
Sjögren-Syndrom liegt die Häufigkeit von RF bei 85–90 %. Die
gemischte Kryoglobulinämie kennzeichnet sich durch die Formierung von Rheumafaktoren mit Immunkomplexen, die bei Kälte als
Präzipitate ausfallen. Diese Krankheit kann als idiopathische Entität vorliegen oder verbunden sein mit Bindegewebeerkrankungen,
lymphoproliferativen Störungen oder Infektionskrankheiten, insbesondere Hepatitis C.
Aufgrund seiner unzureichenden Sensitivität und der begrenzten Spezifität ist der RF-Test kein taugliches Mittel für die
Bestätigung oder den Ausschluss einer rheumatoiden Arthritis.
Er kann bei der Prognose (in Bezug auf den Schweregrad von
Erosionen) von gewissem Nutzen sein und wird als guter prädiktiver Marker für Patienten diskutiert, die ein erhöhtes Risiko
der Entwicklung von ernsteren extraartikulären Manifestationen
wie Vaskulitis, Augenentzündung und Rheumaknoten aufweisen.
Mehrere Studien haben gezeigt, dass RA-Patienten mit erhöhtem IgA-RF eine schwerere Erkrankung mit Knochenerosionen
und extraartikulären Manifestationen entwickeln (siehe Kap. 2.6,
„Prognosewert von RF und Anti-CCP-Antikörpern“).
Es gibt Bemühungen, die Spezifität durch eine kombinierte
Analyse verschiedener Isotypen zu steigern. Dies ginge allerdings
mit einer geringeren Sensitivität einher.
Aus Tierversuchen ergaben sich Hinweise darauf, dass Rheuma
faktoren eine patho
gene Rolle bei der rheumatoiden Arthritis
spielen, z. B. durch
Komp lementbindung
von Immunkomplexen
(einschließlich derer,
die
Anti-KnorpelAntikörper enthalten),
durch Induktion der
Abb. 2.1: Struktur des IgMRheumafaktor-Moleküls
42
Zytokinproduktion durch Killerzellen sowie durch die Antigenpräsentation von B-Zellen. Ferner wird vermutet, dass Rheumafaktoren bei der gesunden Bevölkerung an der Wirtsreaktion auf
zahlreiche infektiöse Organismen beteiligt sind und einen Beitrag
zur Wirtsabwehr leisten, indem sie bei der Antigenpräsentation
durch RF-positive B-Zellen sowie beim Beseitigen von Immunkomplexen helfen.
Was ist ein Rheumafaktor?
• D ie Bezeichnung „Rheumafaktor“ (RF) beschreibt eine Gruppe von Immunglo-
bulinen, die den C-Terminus der konstanten Region (Fc) autologer IgG-Moleküle
erkennen.
• RF ist bei Patienten mit RA erhöht. Der RF-Test hat als eines von sieben ACRKriterien für RA einen hohen Stellenwert erlangt und ist in der klinischen Praxis
weit verbreitet.
• Zu den Nachweismethoden gehören Agglutinationstests, Lasernephelometrie,
indirekte Immunfluoreszenz, Radioimmunassay und ELISA. Der Latex-Fixationstest weist zwar eine höhere Sensitivität, aber eine geringere Spezifität auf als
der mit IgG-sensibilisierten Kaninchenerythrozyten durchgeführte Agglutinationstest (Waaler-Rose-Test).
• Die Sensitivität der RF-Tests bei RA-Patienten liegt bei 60–90 %.
• Die Spezifität ist eher gering (70–90 %), da der RF nicht nur bei einem relativ hohen Anteil der gesunden Bevölkerung, sondern auch bei vielen anderen
Erkrankungen, insbesondere bei Autoimmun- und Infektionskrankheiten (z. B.
Sjögren-Syndrom, gemischte Kryoglobulinämie, subakute bakterielle Endokarditis) festgestellt werden kann.
• Aufgrund seiner unzureichenden Sensitivität und der begrenzten Spezifität ist
der RF-Test für die Bestätigung oder den Ausschluss einer rheumatoiden Arthritis ungeeignet, er kann jedoch als nützlicher prädiktiver Marker für die Entwicklung einiger der ernsthafteren extraartikulären Manifestationen dienen.
43
2.3 Was sind Anti-CCP-Antikörper?
Heute wird angenommen, dass Anti-CCP-Antikörper (anti-CCP:
anti-cyclic citrullinated peptide) dasselbe Antigen erkennen wie
Antikörper gegen den perinukleären Faktor (APF), gegen Keratin
(AKA) und gegen Filaggrin. Diese Antikörper wurden bereits vor
den Anti-CCP-Antikörpern beschrieben.
Als erster Antikörper dieser Gruppe wurde APF entdeckt und
1964 von Nienhuis und Mandena beschrieben, als sie nach einem
neuen ANA-Substrat forschten. Als Nachweisverfahren dient
die indirekte Immunfluoreszenz (IIF) auf Zellen der menschlichen Mundschleimhaut. Bei einem positiven APF-Test ist eine
Komponente der den Zellkern umgebenden Keratohyalinkörnchen
(zytoplasmatische Aggregate) markiert (siehe Abb. 2.2).
Die klinische Sensitivität dieser Methode liegt für RA zwischen 49 % und 91 %. Die Spezifität erreicht 73 % bis 99 % –
Werte also, die beträchtlich höher sind als beim Rheumafaktor.
Die sehr geringe Inzidenz von APF innerhalb einer „normalen“
Kontrollpopulation wurde von verschiedenen Autoren nachgewiesen.
Dennoch wurde die Bestimmung von APF nicht als Rou
tineanalyse eingeführt. Es handelt sich um ein Verfahren der indirekten Immunfluoreszenz (IIF)
an frisch isolierten Zellen
der Mundschleimhaut. Dies
ist eine komplizierte, aufwändigeTechnik, die Spezial
kenntnisse erfordert und
deren Ergebnisse schwer zu
interpretieren sind. Darüber
Abb. 2.2: APF-Markierung bei
Zellen der menschlichen Mundschleimhaut (Bild freundlicherweise zur Verfügung gestellt
von Dr. Dr. Pierre Youinou, Centre
Hospitalier Régional et Universitaire, Brest, Cedex, Frankreich)
44
Abb. 2.3: Anti-Keratin-Antikörper auf Rattenösophagus
durch IIF dargestellt (Bild
freundlicherweise zur Verfügung gestellt von Prof. Dr.
René L. Humble, Laboratoire
Luxembourgeois d’ImmunoPathologie)
hinaus erweist sich die
Beschaffung des für
APF-Tests erforderlichen
Substrats als schwierig:
nur 11–69 % der Spender besitzen geeignete Zellen. Zellkulturen
können nicht eingesetzt werden. Ferner variiert die Qualität der
Zellen von Spender zu Spender, von Tag zu Tag und von Zelle zu
Zelle, und überdies ist das Antigen bei der Lagerung labil, was zu
einer unsteten Sensitivität führt. Der auf diese Weise festgestellte
Titer bewegt sich zwischen 1:5 bei gesunden Menschen und 1:800
bei RA-Patienten.
Das durch den antiperinukleären Faktor erkannte Antigen wurde 1995 als (Pro-)Filaggrin identifiziert (siehe unten).
Die zweiten, in Verbindung mit Anti-CCP-Antikörpern relevanten Antikörper sind Anti-Keratin-Antikörper (AKA). AKA wurden 1979 erstmals von Young und Mitarbeitern beschrieben. Sie
werden durch die indirekte Immunfluoreszenz (IIF) im Ösophagus
von Ratten nachgewiesen. Dabei werden Gefrierschnitte bevorzugt
aus dem mittleren Drittel des Ösophagus, ohne vorherige Fixation
verwendet. Wie in Abbildung 2.3 dargestellt, ergeben AKA
eine typische, linear laminierte Färbung, die sich auf die obere
Hornschicht, das Stratum corneum, des Epithels beschränkt.
Die klinische Sensitivität von AKA-Tests liegt für die rheuma
toide Arthritis bei 40–60 %, die Spezifität zwischen 95 % und
99 %. Dieses Verfahren wurde trotz seiner hohen Spezifität nicht
als Routinetestmethode eingeführt, da es sich um eine indirekte
Immunfluoreszenztechnik handelt, die geringe Sensitivität bietet.
Überdies ist das Substrat nur schwer verfügbar, und es existieren
keine allgemein gebräuchlichen Standards.
45
Das Antigen, das von AKA erkannt wird, war über einen langen
Zeitraum unbekannt. Es stand jedoch früh fest, dass das Antigen
(trotz der Bezeichnung „Anti-Keratin-Antikörper“) nicht mit Cytokeratinen in Zusammenhang steht.
Der experimentelle Nachweis dazu wurde folgendermaßen geführt:
a) Die Sättigung von Gefrierschnitten mit einem Kaninchen-Antiserum gegen Cytokeratine hat keinen Einfluss auf die AKAReaktivität.
b)Die Präadsorption von RA-Seren mit humanen Cytokeratinen
der Epidermis beeinflusst die Reaktivität nicht.
c)Der Titer von AKA ist unabhängig vom Titer der Anti-Cytokeratin-Antikörper.
d)Immunoblotting von RA-Seren mit Cytokeratinen ist schwach
oder nicht vorhanden und steht in keinem Zusammenhang mit
der AKA-Aktivität der Seren.
Im Jahr 1993 extrahierten Simon und Mitarbeiter aus der menschlichen Epidermis ein Protein von 40 kD, das von 75 % der RASeren immunspezifisch erkannt und von den Forschern als neutrale/saure Form von Basisfilaggrin identifiziert wurde. Dabei wurde
der folgende experimentelle Nachweis geführt:
a)Filaggrin-spezifische, monoklonale Antikörper reagierten mit
dem 40-kD-Protein.
b)Autoantikörper aus RA-Seren, affinitätsgereinigt auf dem 40kD-Protein, erkannten gereinigtes Filaggrin.
c)Die Reaktivität von RA-Seren auf das 40-kD-Protein verschwand
nach der Immunadsorption mit gereinigtem Filaggrin.
d)Das 40-kD-Protein und Filaggrin wiesen eine ähnliche Aminosäurezusammensetzung auf.
e)Letztlich wurde durch Immunadsorption gezeigt, dass die Autoantikörper gegen das 40-kD-Protein und AKA größtenteils
identisch waren.
Bei epidermalem Filaggrin handelt es sich um ein kationisches
Protein mit einem apparenten Molekulargewicht von 37 kD. Es ist
an der Anordnung von Cytokeratin-Filamenten in Makrofibrillen
beteiligt (erleichtert die Generierung von Disulfidbrücken), die ih-
46
rerseits die dichte Zellmatrix von Corneozyten in der Epidermis
bilden.
Filaggrin wird im Stratum corneum der Epidermis als Profil
aggrin synthetisiert und in Keratohyalinkörnchen gespeichert.
Profilaggrin ist ein histidinreiches, unlösliches Protein und besteht aus 10 bis 12 Filaggrin-Einheiten, die durch Brückenpeptide
(7 Aminosäuren) verbunden sind. Profilaggrin weist ein apparentes Molekulargewicht von 200–400 kD auf. Es wird in den
Spätstadien der Epidermisdifferenzierung exprimiert und reichert
sich in einer stark phosphorylierten Form im Stratum corneum
des keratinisierenden Epithelgewebes an. Die Umwandlung in
Filaggrin (Dephosphorylierung, begrenzte Proteolyse) ist wahrscheinlich Ca++-abhängig.
Filaggrin enthält 10–12 % Histidin. Die Funktion von Basis
filaggrin ist das Anordnen von Cytokeratin-Filamenten zu Makro
fibrillen in den Corneozyten. Zu einem späteren Zeitpunkt in
seinem Lebenszyklus wird das Basisfilaggrin posttranslational
durch Peptidylarginyl-Desaminase (PAD) modifiziert. Von diesem
Enzym gibt es mehrere Isotypen. In der entzündlichen Synovialis
von RA-Patienten sind PAD2 und PAD4 in großen Mengen vorhanden. Das Enzym desaminiert etwa 20 % der Argininreste und
wandelt sie dabei in Citrullin um (siehe Abb. 2.4). Die Funktion
der Citrullinierung ist noch nicht geklärt. Möglicherweise steht sie
in Zusammenhang mit Proteolyse oder Apoptose.
Durch die Citrullinierung wird neutrales oder saures Filaggrin
generiert, das eine geringere Affinität gegenüber Cytokeratin-Fila
menten aufweist und sich durch eine große Ladungsheterogenität
auszeichnet. Im späteren Verlauf seines Lebenszyklus wird neutrales oder saures Filaggrin durch Proteolyse vollständig abgebaut, und die generierten Aminosäuren erzeugen einen hohen osmotischen Druck in den oberflächlichen Hornschichten. Darüber
hinaus absorbieren sie ultraviolette Strahlung.
Im Jahr 1993 identifizierten Simon und Mitarbeiter (neutrales
oder saures) citrulliniertes Filaggrin als Zielantigen von AntiKeratin-Antikörpern. Später wurde gezeigt, dass auch der antiperinukleäre Faktor citrulliniertes Filaggrin als sein Antigen erkennt. Hoet und Mitarbeiter hatten 1991 mit Hilfe der doppelten
Immunfluoreszenz die Kolokalisation von perinukleärem Faktor
47
Abb. 2.4: Citrullinierung
und Profilaggrin in Zellen der menschlichen Mundschleimhaut beobachtet. Vier Jahre später, 1995, fanden Sebagg und Mitarbeiter
heraus, dass es sich bei APF und AKA größtenteils um dieselben
Autoantikörper handelt. Sie erkennen citrulliniertes Filaggrin als
Antigen; die Epitope können allerdings unterschiedlich sein.
Gegen Filaggrin gerichtete Antikörper können auch mittels
ELISA oder Immunoblotting nachgewiesen werden. Bei diesen
Verfahren wird gereinigtes Hautfilaggrin oder rekombinantes Filaggrin verwendet, das in-vitro citrulliniert wurde. Die erreichte
Sensitivität liegt in den meisten Fällen zwischen 40 % und 50 %
(Vincent et al., 1998; Nogueira et al., 2001), sie kann jedoch stark
variieren (12,2 %–75 %) (Slack et al., 1998; Vincent et al., 2002).
Dies ist wahrscheinlich auf den unterschiedlichen Grad der Citrul
linierung (z. B. je nach Präparationsverfahren) zurückzuführen.
Aus diesem Grund wurde die Methode nicht als Routinetestverfahren eingeführt. Die Spezifität ist hoch (95 %–99 %), bei älteren
Menschen etwas geringer. Es konnte nachgewiesen werden, dass
die Spezifität des Filaggrin-Tests beim Serum älterer Menschen
geringer ist als die des Anti-CCP-Tests (Palosuo et al., 2003). Fi-
48
laggrin-Antikörper können bei der frühen Diagnose von Nutzen
sein und stellen möglicherweise einen Marker für die Schwere der
Erkrankung dar (Forslind et al., 2000; Aho et al., 1999). Im Jahr
1999 zeigten Girbal-Neuhauser und Mitarbeiter, dass die Epitope
von Filaggrin Citrullinreste enthalten.
Schellekens und Mitarbeiter präsentierten 1998 ein neues
Verfahren zum Nachweis von Antikörpern gegen citrulliniertes
Filaggrin. Sie stellten einen ELISA mit citrullinierten Peptiden
vor. Die Peptide wurden entsprechend der COOH-Endung von
Profilaggrin synthetisiert und kovalent an die Platte gekoppelt. Die Wissenschaftler zeigten, dass citrullinierte Peptide das
Immunoblotting von Filaggrin-Antikörpern hemmen, während
nicht citrullinierte Derivate ohne Wirkung bleiben. Ferner erzeugten Antikörper, die aus einer Affinitätssäule mit citrulliniertem Peptid eluiert worden waren, die charakteristischen
Immunfluoreszenzmuster von APF und AKA. Folglich erkennen
die anhand des ELISA mit citrullinierten Peptiden nachgewiesenen Antikörper dasselbe Antigen wie APF-, AKA- und FilaggrinAntikörper. Die Reaktivität dieser Antikörper mit Serumkollektiven
ist allerdings nicht identisch. Aufgrund der Beteiligung unterschiedlicher Epitope oder methodischer Diskrepanzen werden
stets unterschiedliche Ergebnisse erzielt.
Insgesamt wurden 9 verschiedene citrullinierte Peptide getestet.
Dabei ergaben sich Sensitivitäten für RA zwischen 27 % und
65 % und klinische Spezifitäten zwischen 97,4 % und 99,4 %.
Eine kombinierte Auswertung führte zu einer Sensitivität von
76 % und einer Spezifität von 96,1 %.
Um die Sensitivität zu steigern, stellten Schellekens und Mitarbeiter im Jahr 2000 ein cyclisches citrulliniertes Peptid (CCP, siehe Abb. 2.5) als Antigen in einem ELISA vor. Die beobachtete klinische Sensitivität lag bei 68 %, die klinische Spezifität erreichte
sogar 98 %. Diese Publikation bildete die Basis für Anti-CCP-An-
HQCHQES TX GRS RGRCGRSG S
Abb. 2.5: Cyclisch citrulliniertes Peptid (CCP) (erste Generation), X = Citrullin;
Balken stellen chemische Bindungen zwischen den beiden Cystein-Resten dar.
49
tikörper-Tests und gilt als Beginn einer neuen Ära im Bereich diagnostischer Marker für RA. Der ELISA für Anti-CCP-Antikörper
wurde für Europa von Euro-Diagnostica auf den Markt gebracht.
Ende 2002 wurde ein Anti-CCP-Assay der zweiten Generation mit
anderen cyclischen Peptiden (die echten konformationellen Epitopen nachempfunden sind) eingeführt. Dieser Assay zeichnet sich
durch verbesserte Leistungsmerkmale (99 % Spezifität und 80 %
Sensitivität) aus und wurde von Euro-Diagnostica für Europa und
Axis-Shield für die USA kommerzialisiert (mit weltweiten Verkaufsrechten für beide Unternehmen aufgrund einer gegenseitigen
Lizenzvereinbarung).
Die diagnostischen Merkmale des Tests sind in Kapitel 2.5,
„Anti-CCP als Hilfe bei der Diagnose von RA“, die prognostischen Eigenschaften in Kapitel 2.6, „Vorhersagewert von RF und
Anti-CCP-Antikörpern“ beschrieben.
Aus diesen Erkenntnissen ergibt sich die interessante Frage
nach dem natürlichen Autoantigen von Anti-CCP-Antikörpern.
Wie oben bereits erwähnt, handelt es sich bei (Pro-)Filaggrin um
eine spezifische Komponente, die ausschließlich in verhornten,
mehrschichtigen, schuppigen Epithelien vorkommt. Aus diesem
Grund werden Kreuzreaktionen eingehende, citrullinierte Proteine
in der Synovialis postuliert. Bislang wurden Fibrin (MassonBessiere et al., 2001) und Vimentin (das jedoch wahrscheinlich
von Sa-Antikörpern erkannt wird) diskutiert. Die Frage, ob diese
citrullinierten Synovialantigene eindeutig für RA-Patienten sind,
bleibt sehr umstritten. In einer vor wenigen Jahren durchgeführten
Studie (2001) fanden Baeten und Mitarbeiter citrullinierte Proteine
in den Gelenken von RA-Patienten, nicht jedoch bei Patienten mit
anderen Gelenkerkrankungen.
Im Rahmen eines Tierversuchs (Mäuse mit Arthritis) wurde
Peptidylarginin-Desaminase-4-mRNA (PADI 4), die in der gesunden Synovialis gar nicht vorhanden war, von Neutrophilen,
die das Synovialgewebe während einer vorliegenden Entzündung
infiltrierten, bereitwillig transkribiert und übersetzt. Als Folge davon wurden mehrere Synovialproteine, einschließlich Fibrin, der
Citrullinierung unterzogen (Vossenaar et al., 2003). Auch bei RAPatienten konnten Expression und Regulation von PADI-2- und
PADI-4-Genen in den Monozyten demonstriert werden (Vossenaar
50
et al., 2004a). Das PADI-4-Gen wurde als Suszeptivitätsort für RA
bei Menschen beschrieben (Suzuki A. et al., 2003).
Neuere Informationen führen zu der Annahme, dass Anti-CCPAntikörper am Krankheitsprozess von RA beteiligt sein könnten.
Es wird vermutet, dass verschiedene, mit RA in Zusammenhang
stehende, genetische Faktoren über eine Modulation der Produktion von Anti-CCP-Antikörpern oder von citrullinierten Antigenen
funktionell mit der Erkrankung verbunden sind. Die Citrullinierung stellt möglicherweise eine funktionelle Verbindung zwischen
Suszeptivitätsgenen und RA dar (Vossenaar et al., 2004c; Utz et
al., 2004).
Darüber hinaus wurde die Citrullinierung auch als posttranslationale Modifikation des Myelinbasisproteins, des wichtigsten
Autoantigens bei Multipler Sklerose beschrieben.
Neben dem RF und der Familie der Filaggrin-verwandten
Antikörper wurden verschiedene Autoantikörper in Seren von
Patienten mit RA festgestellt. Sa-Antikörper (nach dem Namen
des ersten Patienten, in dessen Serum sie 1989 festgestellt wurden) färben eine Doppelbande von ungefähr 50 kD auf Western
Blots von Extrakten aus normaler menschlicher Plazenta, Milz und
rheumatoidem Gewebe. Sie sind hochspezifisch für RA (Spezifität
> 95 %) und mäßig sensitiv (Sensitivität etwa 40 %) (Despres
et al., 1994). Unlängst wurde berichtet, dass Sa-Antikörper gegen citrulliniertes Vimentin, ein Intermediärfilamentprotein des
Zytoskeletts, gerichtet sind (Vossenaar et al., 2004b). Einige Hin
weise deuten darauf hin, dass dieser Antikörper insbesondere bei
männlichen Patienten ein frühes Vorhersagepotential für schwere
RA in sich birgt.
Anti-RA-33-Antikörper (hnRNP-A2) wurden erstmals 1989
von Hassfeld und Mitarbeitern beschrieben. Sie weisen eine mäßige
Spezifität (85–89 %) auf, die durch eine Differenzialauswertung
(Ausschluss) von Sm- und U1snRNP-Antikörpern auf Werte von etwa 96 % gesteigert werden kann. Die Sensitivität liegt bei ca. 35 %.
Bläss und Mitarbeiter entdeckten im Jahr 1995 Anti-68kDAntikörper. Sie wurden als hochspezifisch (99 %) und relativ sensitiv (64 %) beschrieben. Vor wenigen Jahren wurde das Antigen
als ubiquitär exprimiertes Stressprotein BiP (Schwerketten-Bin
dungsprotein) identifiziert (Bläss et al., 2001).
51
Was sind Anti-CCP-Antikörper?
• H eute wird angenommen, dass Anti-CCP-Antikörper dasselbe Antigen erkennen
wie die Antikörper gegen den perinukleären Faktor (APF), gegen Keratin (AKA)
und gegen Filaggrin. APF-, AKA- und Filaggrin-Antikörper zeigten eine bessere
Sensitivität und Spezifität als RF. Aus verschiedenen Gründen wurde ihr Nachweis jedoch nicht als Routineanalyse eingeführt.
• Im Jahr 1998 wurde ein ELISA mit citrullinierten Peptiden zum Nachweis von
Antikörpern gegen citrulliniertes Filaggrin präsentiert. Insgesamt wurden neun
verschiedene citrullinierte Peptide getestet. Eine kombinierte Auswertung führte zu einer Sensitivität von 76 % und einer Spezifität von 96,1 %. Später steigerte die Verwendung von Antigenen cyclisch citrullinierter Peptide die klinische
Sensitivität und Spezifität.
• E in Anti-CCP-Assay der zweiten Generation mit anderen cyclischen Peptiden
(die echten konformationellen Epitopen nachempfunden sind) und verbesserten Leistungsmerkmalen (99 % Spezifität und 80 % Sensitivität) wurde 2002
eingeführt.
• N euere Informationen lassen den Schluss zu, dass Anti-CCP-Antikörper möglicherweise am Krankheitsprozess von RA beteiligt sind.
2.4 Rheumafaktor als Hilfe bei der Diagnose von RA
Der Nachweis des Rheumafaktors (RF) im Serum ist Bestandteil der revidierten ACR-Kriterien für rheumatoide Arthritis
(siehe Tab. 1.2). Es handelt sich daher um einen Analyten, der
in der ärztlichen Praxis breite Verwendung findet, obwohl seine
Leistungsmerkmale nicht optimal sind und die Diagnose von RA
im Allgemeinen nach klinischen Gesichtspunkten erfolgt.
Die Sensitivität von RF-Tests liegt zwischen 60 und 90 %, die
Spezifität ist relativ niedrig und liegt in den meisten Fällen weit
unter 90 %. Die tatsächlich erzielten Leistungsdaten sind von der
Art des eingesetzten Verfahrens (Nephelometrie, Waaler-RoseTest oder ELISA), von Schwere und Dauer der Erkrankung sowie
vom Typ der ausgewählten Kontrollseren abhängig. Zusätzlich
52
beeinflussen Alter und Geschlecht die Häufigkeit seronegativer
Krankheitsfälle. Patienten, bei denen die RA erst im fortgeschrittenen Alter begann, und weibliche RA-Patienten sind in Bezug auf
den Rheumafaktor häufiger negativ als jüngere oder männliche Patienten.
Die Prävalenz der RF-Positivität ohne vorliegende Gelenkserkrankung steigt von weniger als 5 % bei Personen unter 55 Jahren auf bis zu 25 % bei Menschen im Alter von über 70 Jahren.
Darüber hinaus wurde auch bei verschiedenen anderen Krankheiten häufig von einem positiven RF berichtet (siehe Tab. 2.1).
Der Rheumafaktor ist kein für die RA eindeutiges, spezifisches
Merkmal und ist überdies nur bei etwa 75–80 % der RA-Patienten vorhanden. Aus diesem Grund kann die Diagnose einer RA
anhand des Rheumafaktors weder ausgeschlossen noch bestätigt
werden. Dennoch wird der Nachweis des RF in vielen Fällen verwendet, um der Diagnose zusätzlich Gewicht zu verleihen.
Im Rahmen einer Untersuchung von 8.287 Patienten, die an eine ambulante Rheumaklinik überwiesen worden waren, ermittelten Wolfe, Cathey und Roberts im Jahr 1991 bei RF-Tests mittels
Latexfixation eine Sensitivität von 82 % und eine Spezifität von
97 % in Bezug auf nicht inflammatorische Rheumaerkrankungen.
Der positive Vorhersagewert lag bei 80 %, der negative bei 96 %.
Dieses hohe Maß an klinischem Nutzen des RF-Tests war nicht
erwartet worden und konnte mit der höchst selektiven Population
der Untersuchung in Zusammenhang gebracht werden.
Bei einer jüngeren Studie (Suarez-Almazor et al. 1998) mit
711 Patienten, die praktische Ärzte an Rheumatologen der University of Alberta überwiesen hatten, lag der positive Vorhersagewert in Bezug auf den RF nur bei 44 % der RA-Patienten. Die
klinischen Merkmale, die praktische Ärzte häufig zur Anforderung von RF-Tests veranlassen, waren diffuse Schmerzen des Bewegungsapparats und Erschöpfung. Im Falle solch unspezifischer
Beschwerden ist der RF mit seiner begrenzten Spezifität offensichtlich wenig hilfreich bei der Diagnose von RA.
Sinclair und Hull untersuchten 2003 im Rahmen einer Studie
die Gründe, die Allgemeinärzte zur Anforderung von RF-Assays
für die Diagnose veranlassen, sowie die Entscheidungen, die sie
aufgrund der Ergebnisse fällen (bei 5-jähriger Verlaufsbeobach-
53
tung der Patienten). Die klinische Sensitivität bzw. die Spezifität
für die RF-Tests (alle drei Isotypen) lag in diesem Fall bei 74 %
respektive 88 %.
Zu den häufigsten Gründen für die Anforderung einer RF-Untersuchung zählten die vier wichtigsten Kriterien der klinischen
Diagnose von RA (Morgensteifigkeit, Arthritis von drei oder mehr
Gelenken, Arthritis der Handgelenke, symmetrische Schwellung
der Hände), das am häufigsten auftretende Symptom schien allerdings die Polyarthralgie zu sein. Das Ergebnis der Studie lässt
nach Meinung der Autoren darauf schließen, dass Anforderungen
von RF-Tests durch Allgemeinärzte normalerweise mit entsprechenden klinischen Anzeichen der RA beim Patienten einhergehen und vom klinischen Standpunkt her zu vertreten sind.
Die Ergebnisse der RF-Tests waren für die praktischen Ärzte
jedoch schwer zu interpretieren. 52 % der RF-positiven Patienten
wurden an einen Rheumatologen überwiesen, 15 % sollten potenziell an einen anderen Spezialisten überwiesen werden und 25 %
wurden gar nicht überwiesen. Im Gegensatz dazu wurden von der
Gruppe der RF-negativen Patienten nur 14 % an einen Rheumatologen überwiesen, 17,6 % sollten potenziell zu einem anderen
Spezialisten geschickt werden und 66 % wurden nicht weiter
überwiesen. Die Patienten in der RF-negativen Gruppe zeigten
allerdings ähnliche Symptome wie die grenzwertigen und die RFpositiven Patienten. Die Entscheidung zur Überweisung schien
folglich stets auf der Basis des RF-Nachweises gefallen zu sein.
Die Allgemeinmediziner hatten sich im Hinblick auf eine Überweisung offensichtlich in hohem Maße auf das Ergebnis des RFTests verlassen. In diesem Vorgehen kann ein inadäquater Umgang
mit dem Test gesehen werden, da hier eine Überweisungsentscheidung hinsichtlich eines Zustands beeinflusst wird, dessen Diagnose grundsätzlich klinisch bleibt. Besonders besorgniserregend ist
die Gefahr, dass Patienten mit klaren klinischen Krankheitszeichen möglicherweise nicht überwiesen werden, wenn der RF-Test
negativ ausfällt. Seronegative RA macht jedoch einen Anteil von
ungefähr 25 % der gesamten RA-Patienten aus. Rheumafaktoren
schließen eine RA weder aus, noch bestätigen sie diese.
Insgesamt betrachtet wurde den Ergebnissen von RF-Tests in
dieser Studie eine weitaus größere Bedeutung beigemessen, als
54
sich dies rechtfertigen lässt. Offenbar herrschte hier zu großes
Vertrauen in die Resultate von RF-Bestimmungen. Auch im Hinblick auf die langfristige Behandlung von Patienten wurde den Ergebnissen mehr Gewicht verliehen, als dies nach wissenschaftlichen Gesichtspunkten legitim ist. Weitere Studien werden zeigen,
ob dies ein allgemeines Problem beim Einsatz von RF-Tests in der
klinischen Praxis darstellt. Bereits jetzt festzustellen ist allerdings
eine offenkundige Diskrepanz zwischen dem begrenzten Diagnosewert von RF-Tests und ihrer breiten Verwendung in der routinemäßigen Gesundheitsvorsorge.
Rheumafaktor als Hilfe bei der Diagnose von RA
• D er Nachweis des Rheumafaktors (RF) ist Bestandteil der revidierten ACR-Kriterien für RA. Aus diesem Grund ist die RF-Bestimmung in der klinischen Praxis
weit verbreitet.
• Die Sensitivität von RF-Tests bewegt sich zwischen 60 und 90 %, die Spezifität ist
relativ niedrig und liegt in den meisten Fällen deutlich unter 90 %.
• Die Existenz des RF kann die Diagnose von RA weder ausschließen noch bestätigen. Dennoch wird der RF häufig bestimmt, um der Diagnose zusätzlich Gewicht
zu verleihen.
• Es herrscht ein zu großes Vertrauen in die Ergebnisse von RF-Tests.
2.5 Anti-CCP-Antikörper als Hilfe bei der Diagnose von RA
Die Bestimmung des Rheumafaktors (RF) stellt eines der ACRKriterien für rheumatoide Arthritis dar. Obwohl dieser Test keine
optimalen Leistungsmerkmale aufweist, wird er bei der Diagnose
von RA häufig als Hilfe eingesetzt. Der RF ist verhältnismäßig
sensitiv in Bezug auf RA-Patienten, besitzt jedoch eine niedrige Spezifität, ist also auch bei einer Reihe anderer Krankheiten,
z.B. nicht rheumatischen Autoimmunerkrankungen und Infektionen und sogar bei gesunden, älteren Menschen vorzufinden. Der
Rheumafaktor kann rheumatoide Arthritis weder bestätigen noch
55
ausschließen.
Anti-CCP-Antikörper-Tests wurden erheblich später (im Jahr
2000) als RF-Tests (1940) eingeführt. Sie haben seither jedoch
weitaus bessere Leistungsmerkmale bewiesen als RF-Tests. Von
besonderer Relevanz ist in diesem Zusammenhang die sehr hohe
Spezifität, die bei Anti-CCP-Tests erzielt wird. In Tabelle 2.2 sind
einige der bislang zu diesem Thema durchgeführten Studien zusammengefasst.
Tabelle 2.2: Sensitivität und Spezifität von Anti-CCP-Antikörpern und IgM-RF
Sensitivität Spezifität Sensitivität Spezifität
von Anti-CCP von Anti-CCP von IgM RF von IgM RF
68 %
96 %
41 %
97,8 %
62 %
84 %
42,6 %
97,5 %
50,4 %
93,4 %
56 %
90 %
73 %
82 %
87,6 %
88,9 %
69,8 %
81,7 %
47,1 %
97,4 %
82 % *
98 % *
80 %
88 %
66 % *
90,4 % *
71,6 %
80,3 %
80 % *
98 % *
80 % *
99 % *
71,4 % *
95,2 % *
91,4 %
31 %
Quelle
Schellekens et al, 2000
Bizzaro et al, 2001
Jansen et al, 2002
Bas et al, 2003
Suzuki K et al, 2003
Zeng et al, 2003
Van Venrooij et al, 2002
Lee et al, 2003
Pinheiro, 2003
Van Venrooij et al, 2003
Girelli et al, 2004
* = CCP-Test der zweiten Generation laut Boekel et al.
Aus der Tabelle geht klar hervor, dass mit Anti-CCP-Tests eine
deutlich höhere Spezifität als mit RF-Tests erzielt wurde (in fast
allen Studien 96 % oder höher). Die Sensitivität lag bei Werten
zwischen 41 % und 87,6 % und war damit vergleichbar mit der
Sensitivität von RF-Tests. Die Unterschiede zwischen den Studienergebnissen können teilweise aus den ausgewählten Serumpopulationen abgeleitet werden. Wenn ROC-Analysen durchgeführt
wurden, war bei Anti-CCP-Antikörper-Tests die Fläche unterhalb
der Kurve (Area under the Curve: AUC) größer als bei anderen
Tests wie RF- oder Anti-Filaggrin-Antikörper-Tests (z. B. Suzuki
K et al., 2003).
56
Die wesentlich höhere Spezifität von Anti-CCP im Vergleich zu RF
wurde im Rahmen einer von Medikawe und Mitarbeitern durchgeführten Studie (2001) ebenfalls demonstriert. Die Wissenschaftler
beobachteten eine RF-Positivität von 18 % verglichen mit einer
Positivität von 0,5 % in Bezug auf Anti-CCP bei 231 SLE-Patienten mit nicht erosiver Erkrankung. Von 10 SLE-Patienten mit
erosiver Erkrankung waren 6 seropositiv in Bezug auf RF, verglichen mit 2 Patienten, die bezüglich Anti-CCP-Antikörpern positiv
waren.
Das gleichzeitige Vorkommen von Anti-CCP-Antikörpern und
RF ist Gegenstand einiger Auseinandersetzungen. Während bei einigen Studien Anti-CCP-Antikörper mit RF korrelierten, wurden
sie in anderen als voneinander unabhängige Marker beschrieben.
In mehreren Untersuchungen wurden im Serum von Patienten mit
RF-negativer RA Anti-CCP-Antikörper nachgewiesen. Das Kombinieren von Anti-CCP-Tests mit RF-Ergebnissen führt zu einer
verbesserten Sensitivität und hoher Spezifität und wird daher oft
empfohlen. Es stellte sich heraus, dass Anti-CCP-Antikörper in
den meisten Fällen mit AKA, APF, Anti-Filaggrin-Antikörpern
und Sa korrelieren.
Die Leistungsmerkmale von Anti-CCP-Tests sind offensichtlich
besser als die von RF-Tests. Anti-CCP-Antikörper-Tests können
bei der Diagnose von RA vor allem aufgrund ihrer hohen Spezifität und ihres hohen positiven Vorhersagewerts eine wertvolle Hilfe
darstellen.
Ein Beispiel hierfür ist die bessere Unterscheidung zwischen
Patienten mit RA und denen mit chronischer Hepatitis-C-Virusinfektion mit einhergehender Gelenkbeteiligung, wie von Bombardieri und Mitarbeitern (2004) beobachtet wurde. Die Autoren
ermittelten eine Sensitivität von 76,6 % und eine Spezifität von
100 % für Anti-CCP-Antikörper im Vergleich zu einer Sensitivität von 90 % und einer Spezifität von 63 % für RF (in Bezug auf
Patienten mit Hepatitis-C-Infektion und polyartikulärer Beteiligung). In Zusammenhang mit der Differenzierung zwischen RA
und Polymyalgia rheumatica stellte sich bezüglich Anti-CCP-Antikörpern eine Sensitivität von 65 % und eine Spezifität von 100 %
heraus (Lopez-Hoyos et al., 2004).
Moderne Behandlungskuren unter Verwendung von DMARDs
57
sind darauf ausgerichtet, die Entwicklung erheblicher irreversibler Schäden (die radiologisch festgestellt werden können) durch
frühzeitigen Eingriff in den Krankheitsprozess zu verhindern. Die
grundlegende Voraussetzung für diesen Ansatz ist eine klare Diagnose zum frühestmöglichen Zeitpunkt. Aus diesem Grund sind die
diagnostischen Eigenschaften von Anti-CCP-Antikörper-Tests bei
früher RA und undifferenzierter Arthritis von großer Relevanz.
Der Begriff „frühe Arthritis“ bezieht sich im Allgemeinen auf eine
Symptomdauer von weniger als drei Monaten.
Verschiedene Studien belegen die Tatsache, dass Anti-CCPAntikörper-Tests zwar eine sehr hohe Spezifität bei früher RA
(Schellekens et al., 2000: 96 %; Goldbach-Mansky et al., 2000:
91 %) aufweisen, dabei aber eine etwas geringere Sensitivität
(Schellekens et al, 2000: 48 %; Goldbach-Mansky et al., 2000:
41 %; Jansen et al., 2003: 32 %; Nell et al., 2003: 30 %) zeigen.
In einer von Kroot und Mitarbeitern im Jahr 2000 durchgeführten
Studie wurden jedoch bei nahezu 70 % der Patienten mit neu aufge
tretener RA Anti-CCP-Antikörper nachgewiesen, und Meyer und
Mitarbeiter stellten 2003 bei 191 RA-Patienten mit Erkrankungsbeginn innerhalb des vorangegangenen Jahres eine Anti-CCPAntikörper-Positivität von 58,9 % fest. Diese Ergebnisse deuten
darauf hin, dass die Citrullinierung von Synovialantigenen und die
Produktion von Antikörpern gegen diese citrullinierten Antigene
bereits im sehr frühen Krankheitsstadium eingeleitet werden.
Im Rahmen einer 2004 von van Gaalen und Kollegen durchgeführten Studie wurden 936 Patienten getestet, die kurz zuvor
mit Arthritis überwiesen worden waren. Die Autoren konnten
318 Patienten (34 %) nicht klassifizieren und bezeichneten ihre
Krankheit als undifferenzierte Arthritis. Bei 21 % dieser Patienten wurden Anti-CCP-Antikörper nachgewiesen. Drei Jahre später wurde bei 40 % der Gruppe mit undifferenzierter Arthritis die
Diagnose RA gestellt. Bei 93 % der Anti-CCP-positiven Patienten
wurde ein Fortschreiten des Krankheitsverlaufs zur RA beobachtet. Anhand von Multivarianzanalysen wurden Polyarthritis, symmetrische Arthritis, auf Röntgenaufnahmen erkennbare Erosionen
sowie Anti-CCP-Antikörper als wichtige prädiktive Marker für
RA identifiziert. Anti-CCP-Antikörper deuten bei undifferenzierter Arthritis offensichtlich auf eine hohe Wahrscheinlichkeit der
58
Progression zur RA hin und können die Diagnose von RA daher
erleichtern.
Wolfe und Mitarbeiter testeten 1993 im Rahmen einer vergleichbaren Studie zum Rheumafaktor 532 Patienten mit undifferenzierter Polyarthritis und einer Symptomdauer von weniger als zwei
Jahren. 11 % der Patienten waren RF-positiv, und innerhalb dieser Gruppe wurde nach zwei Jahren bei 43 % die Diagnose RA
gestellt, verglichen mit 13 % bei der Gruppe der RF-negativen
Patienten.
Das Vorhandensein von Anti-CCP-Antikörpern kann den klinischen Symptomen von RA sogar vorausgehen. Bei einer von
Rantapää-Dahlqvist und Mitarbeitern 2003 durchgeführten Studie
wurden 83 Personen mit RA identifiziert, die vor dem Auftreten
von Symptomen einer Gelenkerkrankung Blut gespendet hatten
(Medianwert 2,5 Jahre vor RA). Bei den Proben, die vor dem Einsetzen der RA entnommen worden waren, lag die Prävalenz von
Autoantikörpern bei 33,7 % für Anti-CCP-Antikörper, bei 16,9 %
für IgG-RF, 19,3 % für IgM-RF und 33,7 % für IgA-RF. Bei 382
speziell ausgewählten Kontrollpersonen waren lediglich 1,8 %
positiv in Bezug auf Anti-CCP-Antikörper, 5,5 % bezüglich IgGRF, 6,0 % bezüglich IgM-RF und 5,5 % bezüglich IgA-RF. Die
jeweilige Sensitivität im Hinblick auf die Entdeckung dieser Autoantikörper in einem Zeitraum von mehr als 1,5 Jahren bzw. weniger als 1,5 Jahren vor dem Auftreten von RA-Symptomen lag bei
25 % bzw. 52 % für Anti-CCP-Antikörper, bei 15 % bzw. 30 %
für IgM-RF, bei 12 % bzw. 27 % für IgG-RF und bei 29 % bzw.
39 % für IgA-RF. Die Titer von Anti-CCP-Antikörpern stiegen mit
dem Näherrücken des Krankheitsbeginns. In logistischen Regressionsmodellen stellten sich Anti-CCP-Antikörper und IgA-RF als
wichtige Prädiktoren von RA heraus, wobei Anti-CCP-Antikörper den höchsten Vorhersagewert besaßen (31,4 % für < 1,5 Jahre und 29,6 % für > 1,5 Jahre). Der positive Vorhersagewert von
Anti-CCP-Antikörpern für die zukünftige Entwicklung von RA in
der Allgemeinbevölkerung lag jedoch nur bei 16 %. Daher sollte
der Anti-CCP-Antikörper-Test mit der Beurteilung anderer Risikofaktoren, wie beispielsweise radiologischer Veränderungen, genetischer Prädisposition, Familiengeschichte sowie Seropositivität
bezüglich anderer Autoantikörper kombiniert werden.
59
In einer ähnlichen Studie, die 79 RA-Patienten umfasste, waren
49 % der Patienten bereits vor der Entwicklung von RA-Symptomen (Medianwert 4,5 Jahre vor Symptombeginn) positiv bezüglich Anti-CCP-Antikörpern und/oder IgM-RF, während bei nur
1,1 % von 2.138 Kontrollpersonen (Blutspendern) IgM-RF und
bei lediglich 0,6 % von ihnen Anti-CCP-Antikörper festzustellen
waren (Nielen et al., 2004).
In mehreren, z. T. noch nicht veröffentlichten Studien wurden
Anti-CCP-Antikörper bis zu 10 Jahre vor Auftreten der ersten RASymptome festgestellt. Bis zu 30 % der vor RA-Beginn entnommenen Seren enthalten AKA und/oder APF.
Gemäß einer Hypothese entwickeln sich Autoimmunerkrankungen wie Diabetes mellitus Typ 1 oder SLE möglicherweise in
drei Stufen: Die Anfangsphase wird definiert als Zustand der Suszeptivität aufgrund genetischer Risikofaktoren (Typ HLA-DR),
die zweite Stufe ist gekennzeichnet durch den Übergang zur Auto
reaktivität (z. B. Bildung von Autoantikörpern), die durch Umwelt
faktoren ausgelöst werden kann, und die dritte Stufe bildet schließlich die Entwicklung der klinisch apparenten Erkrankung. Dieses
Modell gilt möglicherweise auch für rheumatoide Arthritis.
In diesem Zusammenhang höchst interessant sind die Ergebnisse einer vergleichbaren retrospektiven Studie in Bezug auf
SLE, die im Jahr 2001 von Arbuckle und Mitarbeitern durchgeführt wurde. Die Wissenschaftler fanden heraus, dass 55 % der
133 SLE-Patienten bis zu 9,3 Jahre vor der Diagnose des klinischen SLE bereits Anti-dsDNA-Antikörper hatten.
60
Anti-CCP-Antikörper als Hilfe bei der Diagnose von RA
• D ie Beurteilung der Sensitivität und Spezifität von Anti-CCP-Antikörpern war
b ereits Gegenstand verschiedener Studien. Die Spezifität lag dabei zwischen
88,9 % und 99 % und war in allen Fällen beträchtlich höher als die von RF-Tests.
Die Sensitivität hingegen bewegte sich zwischen 41 % und 87,6 % und war damit vergleichbar mit der Sensitivität von RF-Tests.
• In mehreren Studien wurden Anti-CCP-Antikörper im Serum von Patienten mit
RF-negativer RA festgestellt. Die Kombination von Anti-CCP-Tests mit RF-Ergebnissen führt zu einer verbesserten Sensitivität und einer höheren Spezifität und
wird daher häufig empfohlen. Anti-CCP-Antikörper korrelierten in den meisten
Fällen mit AKA, APF, Anti-Filaggrin-Antikörpern und Sa.
• Der Test auf Anti-CCP-Antikörper kann, insbesondere dank seiner außergewöhnlich hohen Spezifität und seines hohen positiven Vorhersagewerts, als wertvolles Instrument bei der Diagnose von RA dienen.
• Zahlreiche Studien belegen, dass Anti-CCP-Antikörper-Tests eine äußerst hohe
Spezifität in Bezug auf RA im Frühstadium, allerdings eine relativ geringe Sensitivität aufweisen. Im Rahmen einiger bisher noch unveröffentlichter Studien
konnten Anti-CCP-Antikörper bis zu 10 Jahre vor Auftreten der ersten RA-Symptome festgestellt werden.
• Offensichtlich weisen Anti-CCP-Antikörper auf eine hohe Wahrscheinlichkeit des
Fortschreitens einer undifferenzierten Arthritis zur RA hin und können daher die
Diagnose von RA möglicherweise erleichtern.
2.6 Vorhersagewert von RF und Anti-CCP-Antikörpern
Die Behandlungsstrategien für rheumatoide Arthritis bewegen
sich hin zu einem aggressiveren Ansatz zu einem früheren Zeitpunkt im Krankheitsverlauf als zuvor. Ebenfalls äußerst wichtig
ist allerdings die Vorhersage des langfristigen Krankheitsausgangs
auf individueller Ebene, um die optimale Behandlung auswählen
zu können. Aus diesem Grund ist der Vorhersagewert von serologischen Markern wie RF oder Anti-CCP-Antikörpern von großem
Interesse.
61
Ein hoher IgM-RF-Titer, Rheumaknoten, radiologische Veränderungen, die Anzahl der betroffenen Gelenke, hohe Konzentrationen
von Immunkomplexen, extraartikuläre Manifestationen, psychosoziale Probleme, eine hohe BSG sowie eine hohe CRP-Konzentration wurden bereits als Vorhersagemarker für einen schweren
Krankheitsverlauf dargelegt. Immungenetische Untersuchungen
können in diesem Zusammenhang ebenfalls hilfreich sein. Weitere
Parameter, wie Lymphokine oder Produkte aus dem veränderten
Bindegewebeumsatz stehen gegenwärtig zur Diskussion. Studien
zur Röntgenprogression bei Patienten, die über einen Zeitraum
von einem bis zu neun Jahren beobachtet wurden, haben gezeigt,
dass 40–83 % der nachfolgenden Progression anhand einer Kombination prädiktiver Faktoren, wie z. B. Gelenkbeteiligung, hoher
Konzentration von CRP und RF-Positivität vorhergesagt werden
kann.
In den ersten beiden Jahren der RA korreliert der SerumRF nicht mit der Krankheitsaktivität. Serum-IgM-RF kann dem
Beginn von RA um mehrere Jahre vorausgehen. Bei manifester RA korrelieren Serum-IgM-RF und IgG-RF häufig mit dem
Auftreten von Vaskulitis und Rheumaknoten. Bei langjähriger
Krankheit kann das Vorhandensein von IgA-RF oder IgG-RF ein
Vorhersagemarker für eine systemische Erkrankung sein. IgA-RF
hat sich als Marker für Schleimhautentzündung und Knochenero
sionen erwiesen.
t=0
t = 2 Jahre
sich selbst limitierend
Arthritis
permanent, nicht erosiv
permanent, erosiv
Abb. 2.6: Schematische Darstellung der Vorhersagewerte, die durch Bewertung
der 7 Variablen für jeden Patienten generiert werden (Visser et al., 2002)
62
Verschiedene Studien haben gezeigt, dass Anti-CCP-Antikörper
auf schwere, radiologisch sichtbare Schäden in der Zukunft hinweisen können. Patienten mit Anti-CCP-Antikörpern entwickelten erhebliche, radiologisch nachweisbare Schäden nach 6 Jahren der Beobachtung in einer Studie von Kroot und Mitarbeitern
(2000), nach 2 Jahren in einer Studie von Jansen und Mitarbeitern
(2003) und nach 5 Jahren in einer Studie von Meyer und Mitarbeitern (2003). Auch APF, AKA und Filaggrin-Antikörper liefern
Berichten zufolge einen Vorhersagewert hinsichtlich radiologisch
sichtbarer Schäden (Genevay et al. (2002), Forslind et al. (2001).
Der Vorhersagewert von Anti-CCP-Antikörpern im Vergleich
zu dem von RF bildet gegenwärtig ein Thema von Diskussionen.
Während Meyer und Mitarbeiter im Jahr 2003 berichteten, dass
Anti-CCP-Antikörper für die Vorhersage von totalen Gelenkschädigungen und die Progression von Gelenkschäden nach 5 Jahren ein besserer Marker als RF sind, fanden Bas und Mitarbeiter
2002 heraus, dass IgM-RF einen besseren Vorhersagewert für den
Schweregrad der Erkrankung darstellt. Schellekens und Mitarbeitern (2000) zufolge war die Vorhersagefähigkeit der beiden Tests
bezüglich erosiver Erkrankung bei zweijähriger Verlaufsbeobachtung vergleichbar. In jedem Fall liefert die Bestimmung von Anti-CCP-Antikörpern einen zusätzlichen Vorhersagewert neben RF.
Eine kombinierte Analyse von Anti-CCP-Antikörpern und IgMRF gilt als vielversprechend (Vencovsky et al., 2003).
Allerdings können Anti-CCP-Antikörper-Test weder allein
noch in Kombination mit RF-Tests zuverlässig Personen identifizieren, die für schwere, radiologisch sichtbare Schäden anfällig
sind, da innerhalb der Gruppe positiver Patienten nur ein Teil tatsächlich eine schwere Krankheit entwickelt. Der Vorhersagewert
von Anti-CCP-Antikörpern bzw. der Kombination aus Anti-CCPAntikörper-Tests und RF-Tests liegt vorwiegend in der Fähigkeit,
(durch Ausschluss von Reaktivität) eine leichte Erkrankung zu
prognostizieren.
Ein Vorhersagemodell für permanente (erosive) RA von Visser und Mitarbeitern (2002) setzt sich aus 7 Variablen zusammen:
vorangegangene Symptomdauer beim ersten Arztbesuch, Morgensteifigkeit von mindestens einer Stunde, Arthritis in mindestens
drei Gelenken, bilaterale Druckschmerzen in den Metatarsopha-
63
langealgelenken (MTP), RF-Positivität, Anti-CCP-Positivität sowie die Präsenz von Erosionen. Die Anwendung des Modells auf
524 aufeinander folgende, kurz zuvor überwiesene Patienten mit
Arthritis im Frühstadium resultierte nach einer zweijährigen Verlaufsbeobachtung in drei klinisch relevanten Vorhersagewerten für
jeden Patienten: einem Wert für sich selbst limitierende Arthritis,
einem für permanente, nicht erosive Arthritis und einem für permanente, erosive Arthritis.
Die Fläche unterhalb der ROC-Kurve (AUC) ergab einen Wert
von 0,84 für die Unterscheidung zwischen sich selbst limitierender und permanenter Arthritis und von 0,91 für die Unterscheidung zwischen permanenter, nicht erosiver und permanenter, erosiver Arthritis. Bei Anwendung der ACR-Klassifikationskriterien
für RA waren die entsprechenden Werte erheblich niedriger (0,78
bzw. 0,79). Den Autoren ist es offensichtlich gelungen, ein klinisches Vorhersagemodell zu entwickeln, das die hervorragende
Möglichkeit bietet, bereits beim ersten Arztbesuch des Patienten
zwischen drei Verlaufsformen von Arthritis zu unterscheiden. Den
stärksten Zusammenhang mit permanenter Arthritis wiesen die
Kriterien Symptomdauer und Anti-CCP-Positivität auf. Nach der
Permanenz assoziierte die erosive Arthritis ebenfalls am stärksten
mit dem Kriterium Anti-CCP-Positivität. Dies unterstreicht den
Vorhersagewert von Anti-CCP-Antikörpern.
64
Vorhersagewert von RF und Anti-CCP-Antikörpern
• S erum-IgM-RF kann dem Beginn von RA um mehrere Jahre vorausgehen. In den
ersten beiden Jahren von RA korreliert Serum-RF nicht mit der Krankheitsaktivität. Bei manifester RA geht Serum-RF häufig mit Vaskulitis und Rheumaknoten
einher und kann ein prädiktiver Marker für die systemische Erkrankung sein. IgARF soll ein Marker für Schleimhautentzündung und Knochenerosionen sein.
• Es wurde nachgewiesen, dass Anti-CCP-Antikörper schwere, radiologisch sichtbare Schäden vorhersagen können. Diese Fähigkeit wurde auch von APF, AKA
und Filaggrin-Antikörpern berichtet.
• Ein gegenwärtiges Diskussionsthema bildet der Vorhersagewert von Anti-CCPAntikörpern im Vergleich zu RF. In jedem Fall kommt der Bestimmung von AntiCCP-Antikörpern neben dem RF ein zusätzlicher prognostischer Wert zu. Eine
kombinierte Analyse von Anti-CCP-Antikörpern und IgM-RF gilt als vielversprechend.
• Der Vorhersagewert von Anti-CCP-Antikörpern oder der Kombination aus AntiCCP und RF besteht hauptsächlich darin, leichte Erkrankungen durch Ausschluss
dieser Antikörper vorherzusagen.
• In einem Vorhersagemodell für permanente (erosive) RA von Visser und Mitarbeitern (2002) stellt die Anti-CCP-Positivität eine von 7 Variablen dar. Dieses
klinische Vorhersagemodell bietet die hervorragende Möglichkeit, bereits beim
ersten Arztbesuch des Patienten zwischen drei Verlaufsformen von Arthritis zu
unterscheiden: sich selbst limitierender Arthritis, permanenter, nicht erosiver
Arthritis und permanenter, erosiver Arthritis.
65
3 Aktuelle Diagnostik
auf dem Gebiet der RA
3.1 Einführung
Je früher die Therapie von RA mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs) eingeleitet wird, umso effektiver ist sie
(siehe Kap. 1.4, „Therapie“). Aus diesem Grund lastet auf einem
behandelnden Arzt derzeit ein hoher Druck im Hinblick auf eine frühe Diagnose von rheumatoider Arthritis. In Anbetracht des
potenziellen Risikos von DMARDs liegt andererseits auch die
Bedeutung einer exakten Diagnose auf der Hand. Was also offenkundig benötigt wird, ist eine Methode für die genaue und frühe
Diagnose von RA.
Bei Betrachtung der ACR-Kriterien für die Diagnose von rheumatoider Arthritis (siehe Tab. 1.2) wird jedoch deutlich, dass vier
der sieben Kriterien (Morgensteifigkeit, Arthritis von drei oder
mehr Gelenkregionen, Arthritis der Handgelenke und symmetrische Arthritis) über einen Zeitraum von mindestens sechs Wochen
bestehen müssen. Dieser Aspekt ist hinsichtlich der Differenzierung von nur kurz andauernden Arthritiden, z. B. viraler Arthritis
(siehe Kap. 3.2.4, „Virale Arthritis“) von besonderer Bedeutung.
Ferner sind die ACR-Kriterien, wie oben bereits beschrieben (siehe Kap. 1.3, „Symptome und Diagnose“) weder sensitiv noch spezifisch für die Diagnose von früher RA. Zum heutigen Zeitpunkt
ist eine zuverlässige Diagnose von rheumatoider Arthritis nicht
möglich, wenn die Krankheitsgeschichte bezüglich Polyarthritis
noch kurz ist. Es besteht folglich der Bedarf an zusätzlichen Hilfsmitteln für die Diagnose von RA, die das Feststellen einer Erkrankung im Frühstadium erleichtern.
Für neu aufgetretene Arthralgie-Symptome (Gelenkschmerz)
steht eine breite Palette von Differenzialdiagnosen zur Verfügung
(siehe Kap. 3.2, „Häufige Differenzialdiagnosen“). Die Krankheiten, die als Differenzialdiagnosen von RA relevant sind, werden in
den Kapiteln 3.2.1 bis 3.2.13 behandelt. In diesen Kapiteln wird
jeweils ein kurzer Überblick über die wichtigsten Merkmale ge-
66
geben, durch die sich die entsprechende Krankheit von RA unterscheidet.
Die serologische Untersuchung von RA-Patienten kann weitere
diagnostische Unterstützung bieten. Das Vorhandensein des Rheumafaktors kann jedoch trotz seines gewissen diagnostischen und
prognostischen Werts aufgrund der naturgemäß niedrigen Spezifität nicht alle Anforderungen erfüllen (siehe Kap. 2.2, „Was ist ein
Rheumafaktor?“ und Kap. 2.4, „Rheumafaktor als Hilfe bei der
Diagnose von RA“). Eine Hilfe bei der frühen Diagnose von RA
könnte die Aufnahme von Anti-CCP-Antikörper-Tests in die Diagnosestrategie darstellen (siehe Kap. 2.3, „Was sind Anti-CCPAntikörper?“, Kap. 2.5, „Anti-CCP-Antikörper als Hilfe bei der
Diagnose von RA“ und Kap. 2.6, „Vorhersagewert von RF und
Anti-CCP-Antikörpern“). Im Gegensatz zum RF, der einen bereits
etablierten Analysewert darstellt, werden die Anti-CCP-Antikörper in Kapitel 3.2, „Häufige Differenzialdiagnosen“ nicht als Hilfe
bei der Diagnose von RA beschrieben.
Neben den im folgenden Kapitel dargestellten Merkmalen kann
der Nachweis von Anti-CCP-Antikörpern zukünftig vielleicht als
zusätzliches Instrument bei der frühen und genauen Diagnose von
RA dienen.
3.2 Häufige Differenzialdiagnosen
In den nachfolgenden Kapiteln 3.2.1 bis 3.2.13 sind Krankheiten
beschrieben, die als potenzielle Differenzialdiagnosen der RA von
Bedeutung sind:
Tabelle 3.1 Relevante Differenzialdiagnosen der RA
1. Bindegewebeerkrankungen (siehe 3.2.1) (SLE, systemische Sklerose,
Polymyositis/Dermatomyositis, undifferenzierte Kollagenose (undifferentiated
connective tissue disease: UCTD), Churg-Strauss-Syndrom , primäres SjögrenSyndrom
2. Seronegative Spondylarthropathien (siehe 3.2.2) (Spondylitis ankylosans,
reaktive Arthritis, Arthritis psoriatica, entzündliche Darmerkrankung)
67
3. Bakterielle (infektiöse) Arthritis (siehe 3.2.3)
4. Virale Arthritis (siehe 3.2.4)
5. Osteoarthritis (degenerative Arthritis) (siehe 3.2.5)
6. Gicht (siehe 3.2.6)
7. Pseudogicht (siehe 3.2.7)
8. Fibromyalgie (siehe 3.2.8)
9. Polymyalgia rheumatica (siehe 3.2.9)
10. Behçet-Krankheit (siehe 3.2.10)
11. Lyme-Arthritis (siehe 3.2.11)
12. Glukokortikoid-Entzugssyndrom (siehe 3.2.12)
13. Weitere medizinische Gegebenheiten, die mit Arthropatie einhergehen können (Sarkoidose, Malignität etc.) (siehe 3.2.13)
Zu den Differenzialdiagnosen der RA zählen vergleichsweise häufig auftretende Krankheiten, wie Spondylarthropathien, Gicht, reaktive Arthritis, Virusinfektionen, Fibromyalgie, Pseudogicht und
Osteoarthritis, während andere relativ selten vorkommen (z. B.
Lyme-Arthritis). Darüber hinaus gibt es weitere, noch seltenere
Erkrankungen, wie beispielsweise die Whipple-Krankheit, die
hier nicht aufgelistet sind. Osteoarthritis und Pseudogicht bilden
die häufigsten Differenzialdiagnosen der rheumatoiden Arthritis.
Die folgenden Laboruntersuchungen können bei der Diagnose
von RA eine allgemeine Hilfe darstellen:
– Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG)
– C-reaktives Protein (CRP)
– Blutbild
– Harnstoff und Elektrolyte
– Leberfunktionstests
68
– Harnsäure
– Analyse der Synovialflüssigkeit
– Urinstatus
– Rheumafaktor
– Anti-CCP-Antikörper
– ANA
– Virale Titer
3.2.1 Bindegewebeerkrankungen
Die folgenden Bindegewebeerkrankungen sind als Differenzial
diagnosen der rhreumatoiden Arthritis von Bedeutung:
– SLE
– Sklerodermie
– Polymyositis/Dermatomyositis
– Undifferenzierte Bindegewebeerkrankung (UCTD:
Undifferentiated Connective Tissue Disease)
3.2.1.1 SLE
Klinische Merkmale
Beim systemischen Lupus erythematodes (SLE) handelt es sich um
eine systemische Autoimmunkrankheit ungeklärter Ätiologie, von
der vorwiegend junge Frauen betroffen sind. Die Prävalenz liegt
bei 300 bis 500 Krankheitsfällen pro Million bei einem Verhältnis
von Frauen zu Männern von 9:1. Afroamerikaner und Asiaten
weisen dabei ein erhöhtes Erkrankungsrisiko auf. Zwillings- und
Familienstudien belegen eine genetische Suszeptivität. SLE ist in
Bezug auf klinische Manifestation und serologische Faktoren sehr
heterogen. Das American College of Rheumatology (ACR) hat
Klassifikationskriterien entwickelt, die zur Auswahl von Patienten
für klinische Studien, Studien der Grundlagenforschung sowie für
genetische Studien dienen (siehe Tab. 3.2).
69
Tabelle 3.2: Revidierte ACR-Kriterien für SLE; Aktualisierung von 1997
1. Schmetterlings
erythem
Starre Erytheme, flach oder erhaben, im Jochbogen-Wangen-Bereich, meist Aussparung der Nasolabialfalten
2. Scheibenförmige Erytheme
Erythematöse, erhabene Flecken
3. Photo
sensitivität
Hautausschlag infolge ungewöhnlicher Reaktion auf
Sonnenlicht
4. Orale Ulzera
Orale oder nasopharyngeale Ulzeration, normalerweise
schmerzfrei
5. Arthritis
Nicht erosive Arthritis an zwei oder mehr peripheren
Gelenken, gekennzeichnet durch Druckempfindlichkeit der
Gelenke, Schwellungen oder Ergüsse
6. Serositis
a) Pleuritis ODER b) Perikarditis
7. Nierenstörungen
a) Permanente Proteinurie von mehr als 0,5 Gramm/Tag
ODER
b) Zellzylinder
8. Neurologische
Störungen
a) Anfälle mangels gegenwirksamer Medikamente oder
bekannte stoffwechselbedingte Geistesgestörtheit
ODER
b) Psychose mangels gegenwirksamer Medikamente oder
bekannte stoffwechselbedingte Geistesgestörtheit
9. Hämatologische
Befunde
a) Hämolytische Anämie ODER
b) Leukopenie ODER
c) Lymphopenie ODER
d) Thrombozytopenie
70
10. Immunologische Befunde
a) Anti-DNA: Antikörper gegen native DNA in abnormalem Titer ODER
b) Anti-Sm: Präsenz von Antikörpern gegen nukleäres
Sm-Antigen ODER
c) Positiver Befund von Antiphospholipid-Antikörpern
(abnormale Serumkonzentration von IgG- oder IgMAnticardiolipin-Antikörpern ODER Lupus-Antikoagulans
ODER ein seit mindestens 6 Monaten bekannter, falsch
positiver serologischer Test auf Syphillis)
11. Antinukleäre
Antikörper
Abnormaler Titer von antinukleären Antikörpern im
Immunfluoreszenztest oder äquivalentem Assay zu einem
beliebigen Zeitpunkt und in Abwesenheit von Arzneimitteln, die bekanntermaßen mit dem medikamenteninduzierten Lupus erythematodes in Zusammenhang stehen.
*) Die vorgeschlagene Klassifikation basiert auf 11 Kriterien. Zum Zwecke der Identifizierung von
Patienten im Rahmen klinischer Studien gilt eine Person als SLE-Patient, wenn sie während eines
beliebigen Beobachtungszeitraums von den 11 Kriterien beliebige 4 Kriterien nacheinander oder
gleichzeitig erfüllt.
Ungeachtet der Tatsache, dass die ACR-Kriterien für die Klassifizierung von Patienten zu Studienzwecken bestimmt sind, machen
Rheumatologen, Internisten und zahlreiche andere Spezialisten
ausgiebig Gebrauch von diesen
Kriterien. Sie nutzen die Kriterien
jedoch nicht nur zum Klassifizieren
der Patienten, sondern in manchen
Fällen auch zum Diagnostizieren
der Krankheit und weiten damit
ihren eigentlichen Verwendungszweck unangemessen aus.
In den meisten Fällen beginnt SLE
mit insidiös auftretenden, konstitutionellen Anzeichen (Unwohlsein,
Abb. 3.1: Typischer mukokutaner
Hautausschlag bei SLE
71
Abb. 3.2: Photosensitive Alopezie bei SLE
Fieber, Gewichtsverlust, Müdigkeit), mit photosensitiven Hautausschlägen (siehe Abb. 3.1 bis 3.3)
oder nicht erosiver und im Allgemeinen nicht deformierender Arthritis. Die am häufigsten beobachtete
Hautmanifestation bei SLE ist das
so genannte Schmetterlingserythem, ein erythematöser, malarer
Hautausschlag, der häufig durch
Sonnenlicht ausgelöst wird (siehe Abb. 3.4). Im späteren Stadium
der Erkrankung können praktisch alle Organsysteme betroffen
sein. Etwa 50 % der Patienten leiden unter Nierenstörungen. Zu
den zahlreichen neurologischen und psychiatrischen Begleiterscheinungen (Beteiligung des zentralen Nervensystems) zählen
beispielsweise hartnäckige Kopfschmerzen, Krampfanfälle, akute Schlaganfälle, Bewegungsstörungen und psychische Störungen (Depression, Psychose). Auch der Magen-Darm- sowie der
Respirationstrakt können betroffen sein (siehe Abb. 3.5). Ferner
können Serositis (Pleuritis, Perikarditis, Peritonitis), Alopecie und
Schleimhautulzera auftreten. Bei den meisten Patienten sind leichte Anämie, Thrombozytopenie und Leukopenie festzustellen. Die
Beteiligung lebenswichtiger Organe, insbesondere der Nieren und
des zentralen Nervensystems, erklärt die beträchtliche Morbidität
und Mortalität. Der Krankheitsverlauf ist im Allgemeinen durch
Remissionen und Rückfälle (engl. flares: so genannte flammende
Röte) gekennzeichnet.
Ein typisches Merkmal von SLE ist das Vorhandensein antinukleärer Antikörper (ANA) und hoch krankheitsspezifischer Antikörper.
Der Nachweis von ANA erfolgt durch indirekte Immunfluoreszenz
(IIF) auf einer humanen Epitheloidzelllinie (HEp2-Zellen). Ein negatives ANA-Ergebnis schließt einen aktiven unbehandelten SLE
(mit einer Wahrscheinlichkeit von 95–99 %) praktisch aus. Auf der
anderen Seite sind ANA keinesfalls spezifisch für SLE, sondern
72
Abb. 3.3 (links): Photosensitiver Hautausschlag auf der Brust bei SLE
Abb. 3.4: Erythematöser malarer Hautauschlag bei SLE, so genanntes „Schmetterlingserythem“ (Bild mit Genehmigung von Elsevier nachgedruckt aus:
Rheumatology, Klippel und Diepe (Hrsg.), 2/E, ©1998 Mosby)
sind auch bei einer großen Anzahl anderer Krankheiten festzustellen. Daher werden im nächsten Schritt spezifische Marker-Antikörper analysiert. Folgende Antikörper können bei SLE auftreten: Antikörper gegen Nukleosomen (Anti-dsDNA: 70–90 %,
Anti-Histone: 70–90 %, Anti-Nukleosom: 88 %, LE-Zelltest),
Antikörper gegen
Ribonucleoprotein-Partikel (AntiSm: 25 %, AntiU1-snRNP: 40 %),
Anti-SSA/Ro (40–
50 %) und AntiSSB/La (15 %),
Antikörper gegen
Abb. 3.5:
Pleura-Erguss bei SLE
73
Abb. 3.6: Polyarthritis in
den Händen eines SLEPatienten ohne Gelenkerosionen
Phospholipide (Anticardiolipin: 20–40 %,
Anti-β2-Glykoprotein
I, Lupus Antikoagulans) und schließlich
verschiedene Spezifitäten, wie Antikörper gegen anti-ribosomales
Protein P (15–40 %) oder Anti-Ku (20–40 %). Antikörper gegen
Anti-dsDNA, Anti-Sm und Anti-ribosomales P-Protein sind hoch
krankheitsspezifisch, während die übrigen Antikörper auch bei
anderen Erkrankungen, wie z. B. Sjögren-Syndrom oder Mischkollagenose, vorhanden sein können.
Anti-dsDNA-Antikörper werden auch als Monitoring-Instru
ment benutzt, da sich der Titer, insbesondere in Bezug auf
Nierenstörungen, parallel zur Krankheitsaktivität verhält. Ferner
steht zur Diskussion, ob diese Antikörper von pathogener Relevanz
sind. Die Konzentration der Komplementfaktoren C3 und C4 wird
ebenfalls zum Beurteilen der Krankheitsaktivität herangezogen,
da die Verschlimmerung der Krankheit mit einer Abnahme dieser
Substanzen verbunden ist. Zirkulierende Immunkomplexe und
C-reaktives Protein sind hier nur von geringer Bedeutung.
Niedrig dosierte Kortikosteroide, NSAIDs undAntimalariamittel
(Hydroxychloroquin) spielen eine wichtige Rolle bei der
Behandlung von leichtem SLE. Patienten mit ernster oder progressiver Organbeteiligung werden kurzzeitig mit hoch dosierten
Kortikosteroiden und/oder Zytostatika (z. B. Cyclophosphamid)
behandelt.
Konventionelle Differenzierung zwischen SLE und RA
(ohne Berücksichtigung von Anti-CCP-Antikörpern)
SLE kann mit einer RA-ähnlichen symmetrischen Polyarthritis
von Händen, Handgelenken und Knien einhergehen (siehe Abb.
3.6). SLE-Patienten weisen jedoch normalerweise zusätzliche ex-
74
traartikuläre Manifestationen auf, wie Hautausschlag („Schmetterlingserythem“), Fieber, Beteiligung von Nieren oder zentralem
Nervensystem, Pleuritis (Entzündung der Pleura) und Auffälligkeiten der Blutwerte, z. B. eine geringe Anzahl von weißen und
roten Blutkörperchen sowie der Blutplättchen.
Anders als bei der rheumatoiden Arthritis wandert die
Polyarthritis bei SLE.
95–99 % aller SLE-Patienten sind positiv in Bezug auf antinukleäre Antikörper (ANA). Dieser Befund ist allerdings nicht
spezifisch: Etwa 30 % aller RA-Patienten besitzen ebenfalls
ANA. Daher bildet ein negativer ANA-Befund hauptsächlich ein
Ausschlusskriterium für SLE. ANA-positive Patienten müssen im
Hinblick auf die Entwicklung von SLE-Symptomen sehr sorgfältig beobachtet werden.
Eine weitere Unterscheidungsmöglichkeit zwischen SLE und
rheumatoider Arthritis bilden vorhandene, hoch krankheitsspezifische Autoantikörper bei SLE: dsDNA-Antikörper werden mit
einer Prävalenz von 70–90 % festgestellt, Sm-Antikörper können
bei etwa 25 % aller SLE-Patienten nachgewiesen werden, und
Antikörper gegen ribosomales Protein P treten bei 15–40 % der
SLE-Patienten auf. Diese Antikörper sind bei RA hingegen nicht
vorhanden.
Der Rheumafaktor kann trotz seines Zusammenhangs mit RA
nicht als Unterscheidungskriterium herangezogen werden, da ungefähr 30 % der SLE-Patienten in Bezug auf den Rheumafaktor
ebenfalls seropositiv sind.
Tabelle 3.3 Unterscheidung zwischen SLE und RA
SLE
ACR-Kriterien für SLE
ACR-Kriterien für RA
Extraartikuläre Manifestationen („Schmetterlingserythem“, Nieren oder ZNS-Beteiligung, niedrige Werte von weißen und roten
Blutkörperchen und Blutplättchen)
Extraartikuläre Manifestationen
(Rheumaknoten, grippeähnliche Symptome etc., siehe
Tab. 1.1)
75
SLE
Keine Knochenerosionen
Erosive Gelenkerkrankung
Wandernde Arthritis
Permanente Arthritis
ANA (95–99 %); geringe Krankheitsspezifität
ANA (30 %)
dsDNA-Ak (70–90 %)
–
Sm-Ak (ca. 25 %)
–
Ak gegen ribosomales Protein P (15–40 %)
–
RF (30 %)
RF (ca. 75–80 %); geringe
Krankheitsspezifität
3.2.1.2 Sklerodermie (Systemische Sklerose)
Klinische Merkmale
Die Bezeichnung Sklerodermie bedeutet „Verhärtung der Haut“,
was gleichzeitig das charakteristische Symptom der Krankheit
ist. Die systemische Sklerose ist weltweit verbreitet mit einer
Prävalenz von 126–250/Million und einer Inzidenzrate von 0,6–
19/100.000/Jahr. Die Prävalenz der Sklerodermie wird in Japan
auf 7 Erkrankte pro Million Menschen geschätzt, während bei
einem nordamerikanischen Indianerstamm eine Prävalenz von
472 pro Million festgestellt wurde. Frauen bergen im Vergleich
zu Männern ein drei- bis achtfaches Erkrankungsrisiko, wobei
die Differenz bei jüngeren Altersgruppen größer ist. Die ersten Symptome treten normalerweise im Alter zwischen 30 und
50 Jahren auf.
Die Sklerodermie ist eine multisystemische Krankheit, die durch
eine zunehmende Verdickung und Verhärtung der Haut gekennzeichnet ist und sich häufig auf die viszeralen Organe ausbreitet.
Bei nahezu allen Sklerodermie-Patienten tritt das RaynaudPhänomen auf. Das charakteristische Merkmal dieses Phänomens
76
Abb. 3.7 (links): RaynaudPhänomen
Abb. 3.8: Digitale vertiefte
Narben und Ulzera, häufig
auftretend bei systemischer
Sklerose
ist die durch Kälte oder Stress
ausgelöste Vasokonstriktion
von einem oder mehreren
Fingern, die zum Weißwerden
und anschließend zur Hyper
ämie führt, die dann eine
Hautrötung bewirkt (siehe
Abb. 3.7). Häufig geht ein
neu aufgetretenes, stark ausgeprägtes Raynaud-Phänomen mit
schwerer digitaler Ischämie mit Fingerspitzenulzeration einher,
die an systemische Vaskulitis erinnert (siehe Abb. 3.8).
Aufgrund der Heterogenität des Krankheitsbildes fällt die
Klassifizierung von Sklerodermie oft schwer. Das American
College of Rheumatology (ACR) hat klinische Kriterien zur
Klassifizierung von Sklerodermie entwickelt. Danach gibt es zwei
Haupttypen der Sklerodermie.
Die lokalisierte Sklerodermie umfasst verschiedene
Unterformen, wie Morphaea (einzelne Stellen verhärteter Haut),
lineare Form (auf darunter liegende Knochen und Muskeln begrenzte Hautverhärtung) und Sclérodermie on coup de sabre
(säbelhiebartige Sklerodermie ausschließlich am Kopf und im
Gesicht). Die systemische Sklerodermie kann hingegen in zwei
Unterformen eingeteilt werden: begrenzte Sklerodermie und diffuse Sklerodermie.
Bei der diffusen Variante kann die Fibrose der Haut und anderer Organe sich weit auf den Körper ausbreiten und lebensbedrohlich sein. Ungefähr 95 % der Patienten zeigen charakteristische Veränderungen der Haut (Sklerose, siehe Abb. 3.9), bei ca.
77
Abb. 3.9: Hautverhärtung mit Hyperpigmentierung von Brust und
Bauch eines Patienten mit diffuser
Sklerodermie
90 % tritt das Raynaud-Phänomen auf, 95 % haben geschwollene Finger und 96 %
leiden unter Arthralgien. Bei
etwa 50 % der Patienten wird
in der Frühphase der Krankheit eine Magen-Darm- oder
Lungenbeteiligung erkenn
bar. Zusätzlich können sich
(bei ca. 10 % der Fälle) Myo
kardiopathie und Einschränkungen der Nierenfunktion
entwickeln.
Die begrenzte Sklero
dermie bleibt hingegen
auf die Finger oder distalen Extremitäten (keine Rumpfbeteiligung) beschränkt und verläuft weniger schmerzhaft und günstiger. Die meisten Patienten mit begrenzter Sklerodermie entwickeln die typischen Merkmale des CREST-Syndroms: Calcinosis
cutis (subkutane Kalkablagerungen), Raynaud-Phänomen (99 %
der Fälle), ösophageale (engl.: esophageal) Bewegungsstörungen
(90  % der Fälle), Sklerodaktylie (dünne, blasse, sklerotische Finger,
siehe Abb. 3.10) und
Teleangiektasie (bleibende Erweiterung
Abb. 3.10: Finger- und
Hand-Sklerodermie – fortgeschrittene Hautverhärtung, die den Patienten
unfähig macht, eine Faust
zu bilden
78
Abb. 3.11: Punktförmige Telangiektasien auf
den Wangen bei seit langem bestehender,
begrenzter Sklerodermie. Die straffe, glatte
Haut im Gesicht führt zu einer zunehmenden Verkleinerung der Mundöffnung und
radialer Furchenbildung um die Lippen
kleiner, oberflächlicher Blutgefäße,
siehe Abb. 3.11) (90 % der Fälle). Es
gibt allerdings Forderungen, die in
diesem Zusammenhang verwendete Bezeichnung „CREST-Syndrom“
solle durch „begrenzte Sklerodermie“ ersetzt werden, da viele Patienten nicht alle Merkmale von
CREST aufweisen. Die Beteiligung innerer Organe bleibt im Allgemeinen auf den Ösophagus und andere Teile des Magen-DarmTrakts beschränkt.
Die Behandlung umfasst Gefäßtherapie (Warmhalten, Vaso
dilatatoren), Immunmodulation (z. B. Cyclophosphamid) und
antifibrotische Arzneimittel (D-Penicillamin, Interferon-α, Inter
feron-γ, Colchicin). Darüber hinaus ist möglicherweise eine organ
spezifische Therapie notwendig.
Konventionelle Unterscheidung zwischen Sklerodermie und RA
Trotz augenscheinlicher Krankheitsmerkmale, die klar von der
RA zu unterscheiden sind, stellt die Sklerodermie eine Differenzialdiagnose der rheumatoiden Arthritis dar. Dies ist auf die Tatsache zurückzuführen, dass die Sklerodermie mit moderaten bis
schweren Allgemeinsymptomen und einer leichten Polyarthritis
der proximalen Interphalangealgelenke (PIP) und der Metacarpophalangealgelenke (MCP) beginnt, ähnlichen Symptomen also,
wie sie bei RA auftreten.
Die Differenzierung zwischen einer beginnenden Sklerodermie
und RA kann anhand der Bestimmung spezifischer Antikörper
erfolgen. Antikörper gegen Anti-topo-I (Scl-70) sind gegen
Topoisomerase I gerichtet, ein nukleäres Schlüsselenzym, das
79
überspiralisierte DNA in die erforderlichen Konformationen für
die normale DNA-Replikation und -Transkription überführt. AntiTopo-I-Antikörper sind hoch spezifisch für diffuse Sklerodermie
und weisen eine Sensitivität von ungefähr 30  % auf. Autoantikörper
gegen die RNA-Polymerasen I und III sind ebenfalls hoch spezifisch für diffuse Sklerodermie, insbesondere in Zusammenhang
mit Nierenstörungen.
Hoch spezifische Autoantikörper gegen Zentromer- oder
Kinetochorproteine (z. B. Anti-CENP-B) können im Serum von bis
zu 90 % der Patienten mit begrenzter Sklerodermie nachgewiesen
werden. Im Vergleich zu Patienten mit Anti-Topo-I-Antikörpern
erleben Patienten mit Anti-Zentromer-Antikörpern einen günstigeren und längeren Krankheitsverlauf. Anti-Zentromer-Antikörper
können auch bei Patienten mit primärem Raynaud-Syndrom
festgestellt werden, einer Gruppe, bei der häufig ein späteres
Fortschreiten zur begrenzten Sklerodermie zu beobachten ist.
Neben Sklerodermie-spezifischen Antikörpern können für die
Unterscheidung zwischen neu aufgetretener Sklerodermie und
rheumatoider Arthritis auch extraartikuläre Manifestationen herangezogen werden.
Der Rheumafaktor, der bei etwa 75–80 % der RA-Patienten
nachgewiesen werden kann, ist ungeeignet für die Differenzierung,
da etwa 20 % der Sklerodermie-Patienten ebenfalls seropositiv in
Bezug auf den RF sind.
Tabelle 3.4 Unterscheidung zwischen Sklerodermie und RA
Sklerodermie
Ak gegen Anti-Topo-I (Scl 70): 30 % d.
Patienten mit diffuser Sklerodermie;
Anti-RNA-Polymerase I und III spezifisch
für diffuse Sklerodermie
–
Ak gegen Zentromer (CENP-B): 90 %
der Patienten mit begrenzter Sklerodermie
–
80
Sklerodermie
–
RF (20 %)
RF (75–80 %), geringe Krankheitsspezifität
Raynaud-Phänomen
Sklerose
(grippeähnliche Symptome, Rheumaknoten etc., siehe Tab. 1.1)
3.2.1.3 Polymyositis/Dermatomyositis
Klinische Merkmale
Die berichtete Gesamtinzidenz von Polymyositis/Dermatomyositis
beläuft sich auf ungefähr 2–10/100.000/Jahr, mit einem Altersgipfel
im fünften und sechsten Lebensjahrzehnt und einem weiteren,
aber weniger ausgeprägten Gipfel im Kindesalter. Die Prävalenz
liegt bei 20–50/Million, das Verhältnis von weiblichen zu männlichen Patienten ist dabei 2:1. Die Krankheit tritt bei Schwarzen
häufiger auf als bei Weißen. Polymyositis/Dermatomyositis ist
gekennzeichnet durch eine chronische Entzündung der quergestreiften Skelettmuskulatur (Polymyositis) und manchmal zusätzlich der Haut (Dermatomyositis).
Das charakteristische Merkmal der
Myositis bildet die symmetrische
Muskelschwäche. Bei
manchen
Pa
tienten mit Polymyositis/Der
ma
tomyositis entwickelt sich die
Myositis akut, mit Fieber, Unwohl
sein, Gelenkschmerzen und Nieren
insuffizienz, in den meisten Fällen
beginnt die Krankheit jedoch sub
akut.
Abb. 3.12 : Bläulich violetter Ausschlag und
Lidödeme bei einem Jungen mit Dermatomyositis
81
Anders als bei der Poly
myositis ist die zusätzlich
zu den Muskelsymptomen
auftretende Hautbeteiligung
bei der Dermatomyositis
nahezu pathognomonisch.
Sie besteht aus einem erythematösen, schmetterlings
förmigen Ausschlag der
Abb. 3.13: Gottron-Papeln, ein erythema
sonnenlichtexponierten Haut
töser, schuppender Ausschlag an den
auf Wangen, Nasenrücken
Fingerknöcheln und auf den Handrücken
und Stirn mit Verfärbung
bei früher Dermatomyositis
der Augenlider (siehe Abb.
3.12), verschiedenen anderen, typischen Ausschlägen
(z. B. Gottron-Papeln, siehe
Abb. 3.13) und Teleangiektasien (bleibende Erweiterung
kleiner, oberflächlicher Blutgefäße). Kalkablagerungen
können zum spät auftretenden, behindernden Problem
Abb. 3.14: Kalkablagerungen in den
bei chronischer DermatomyWeichteilen
ositis werden, insbesondere
bei Krankheitsbeginn in der
Kindheit. Bei im Erwachsenenalter erstmals aufgetretener Erkrankung sind Kalkablagerungen ungewöhnlich (siehe Abb. 3.14). Im
Gegensatz zur Polymyositis sind bei der Dermatomyositis erhebliche Gefäßschädigungen zu beobachten. Forscher haben bereits
einen Zusammenhang zwischen Dermatomyositis und Malignität
bei älteren Menschen beschrieben.
Bei der Polymyositis/Dermatomyositis tritt neben der Muskel
schwäche normalerweise eine Atrophie auf. Muskelschmerzen
und Druckempfindlichkeit können zwar vorkommen, sind aber
bei manifester Synovitis im Allgemeinen stärker ausgeprägt. Die
Creatinkinase-Aktivität im Serum ist generell erhöht und korreliert mit der Krankheitsaktivität (in Akutphasen bis zu 50fache
Erhöhung des Normalwerts). Die Elektromyographie bringt ein
82
typisches Myopathiemuster zum Vorschein, das allerdings nicht
spezifisch für Autoimmunkrankheiten der Muskeln ist. Während
akuter Stadien können mit Hilfe des Magnetresonanzverfahrens
Muskelödeme festgestellt werden. Die Muskelbiopsie stellt
schließlich das definitive Diagnoseinstrument zum Identifizieren
der Polymyositis/Dermatomyositis dar. Andere Organsysteme, wie
Gelenke, Lunge (Fibrose), Herz und Magen-Darm-Trakt, können
ebenfalls betroffen sein.
Bei Gelenkbeteiligung tritt Polyarthralgie und/oder Polyarthritis
mit RA-ähnlichen Symptomen auf. Am häufigsten betroffen sind
die Handgelenke, die Knie sowie die kleinen Gelenke der Hand.
Die Morgensteifigkeit ist stark ausgeprägt. Arthritis kommt besonders oft bei Patienten mit Overlap-Syndrom sowie bei Patienten mit
Antikörpern gegen die Untergruppe der Anti-tRNA-Synthetasen
vor (siehe unten).
Der Nachweis von Myositis-spezifischen Autoantikörpern stellt
eine weitere Diagnosehilfe dar.
Zu den am häufigsten festgestellten Antikörpern gehören
Antikörper gegen die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen, besonders
Histidyl-tRNA-Synthetase, die ursprünglich als Jo-1 beschrieben
wurde. Diese Antikörper werden bei bis zu 20 % der Patienten
mit Polymyositis oder Dermatomyositis festgestellt, und zwar vorwiegend bei Patienten mit Lungenfibrose. Ebenfalls beschrieben
wurden Autoantikörper gegen Alanyl- (PL-12), Threonyl- (PL-7),
Glycyl- (EJ) und Isoleucyl-tRNA-Synthetasen (OJ).
Bei an Polymyositis Erkrankten seltener beobachtet werden
Autoantikörper gegen SRP (Signal Recognition Particle).
Patienten mit diesen Antikörpern neigen zu einer sehr schweren,
Steroid-resistenten Myositis mit akutem Beginn und schlechter
Prognose, die normalerweise mit einer Herzbeteiligung einhergeht.
Anti-Mi-2-Antikörper sind charakteristisch für DermatomyositisPatienten (15–35 %). Diese Antikörper sind gegen eine Helikase
gerichtet. Aufgrund ihrer geringen Krankheitsspezifität (Vor
kommen bei 5 % von SLE-Patienten) ist ihr Nutzen für die
Diagnose begrenzt.
Wenn Patienten gleichzeitig unter Myositis und systemischer
Sklerose leiden, spricht man von einem Overlap-Syndrom. Etwa
25 % dieser Patienten besitzen Antikörper gegen das nukleo-
83
läre Antigen PM-Scl. Das PM-Scl-Autoantigen besteht aus einem Komplex von 11–16 Proteinen im Bereich von 20 kD bis
110 kD. In den meisten Fällen richtet sich die Immunreaktion
gegen ein 100-kD-Protein, eine Reaktivität ist jedoch auch gegen eine 70- oder 75-kD-Komponente zu verzeichnen. In Japan
wurde bei einigen Patienten mit Overlap-Syndrom festgestellt,
dass ihre Autoantikörper nicht gegen das PM-Scl-Antigen, sondern hauptsächlich gegen das 70-kD/80-kD- Ku-Antigen gerichtet waren. Ferner können bei Myositis-Overlap-Syndromen auch
Autoantikörper gefunden werden, die typischerweise mit anderen
Bindegewebekrankheiten assoziiert sind (z. B. Anti-U1RNP, AntiPM-Scl, Anti-SS-A, Anti-Zentromer).
Die Behandlung besteht normalerweise aus einer KortikosteroidTherapie. Falls ein Patient auf diese Therapie nicht anspricht, werden Methotrexat und andere Immunsuppressiva eingesetzt. Manche Patienten sprechen Berichten zufolge auch auf Plasmapherese
und γ-Globulin an.
Konventionelle Unterscheidung zwischen Polymyositis/Dermatomyositis
und RA (ohne Berücksichtigung von Anti-CCP-Antikörpern)
Die autoimmun bedingte Muskelkrankheit ist eine potenzielle
Differenzialdiagnose der RA. Dies ist einerseits auf die Tatsache
zurückzuführen, dass sich im Verlauf von RA eine Myopathie entwickeln kann, und andererseits die autoimmun bedingte Muskelkrankheit häufig mit moderaten bis schweren Allgemeinsymptomen und leichter Arthritis der proximalen Interphalangeal- (PIP)
und der Metacarpophalangealgelenke (MCP) beginnt. In seltenen
Fällen können bei einem Patienten beide Krankheiten koexistieren.
Die Unterscheidung zwischen Polymyositis/Dermatomyositis
und RA erfolgt durch eine Analyse von Myositis-spezifischen
Merkmalen. Im Rahmen dieser Analyse wird beispielsweise die CK-Aktivität (CK: Creatinkinase) im Serum bestimmt,
es werden NMR-Untersuchungen durchgeführt, und anhand
von Biopsieproben werden schließlich typische Veränderungen
festgestellt. Charakteristische Hautveränderungen sind bei
Dermatomyositis zu beobachten. Zusätzlich bietet die Existenz
von Myositis-spezifischen Antikörpern, wie Jo-1 oder anderer
84
spezifischer Antikörper (PL-12, Pl-7, EJ, OJ) eine Hilfe bei der
Unterscheidung zwischen autoimmun bedingter Myopathie und
RA. Auf der anderen Seite sind die ACR-Kriterien und typische
extraartikuläre Manifestationen (z. B. Rheumaknoten) charakteristisch für RA und helfen bei der Abgrenzung gegenüber
Polymyositis/Dermatomyositis.
Der Rheumafaktor ist für eine Differenzierung ungeeignet, da
etwa 20 % der Polymyositis-/Dermatomyositis-Patienten in Bezug
auf RF ebenfalls seropositiv sind.
Tabelle 3.5 Unterscheidung zwischen Poly-/Dermatomyositis und RA
Poly-/Dermatomyositis
Erhöhter CK-Wert
–
Veränderungen in Muskel-NMR
erkennbar
–
Typische Veränderungen in der
Muskelbiopsie erkennbar
–
Autoantikörper (Jo-1 (20 %), PL-12,
PL-7, EJ, OJ)
-
Leichte Arthritis von PIP- und MCPGelenken
ACR-Kriterien
RF (20 %)
Hautbeteiligung im Fall von Dermatomyositis
(Rheumaknoten, grippeähnliche
Symptome etc., siehe Tab. 1.1)
85
3.2.1.4 Undifferenzierte Bindegewebeerkrankung (UCTD: Undifferentiated Connective Tissue Disease)
Klinische Merkmale
Mit der Bezeichnung undifferenzierte Bindegewebeerkrankung
(UCTD: Undifferentiated Connective Tissue Disease) wird ein
Zustand beschrieben, bei dem sich eine Kollagenose zwar schon
äußert (möglicherweise mit weiteren Krankheiten assoziiert), sich
aber noch nicht bis zu einem Punkt entwickelt hat, an dem sie
leicht zu identifizieren wäre. Die Ärzte wissen daher nicht genau, mit welcher Krankheit sie es zu tun haben. Nicht selten sind
zwar mehrere Symptome der Krankheit vorhanden, aber nicht in
geeignetem Maße, um eine eindeutige Diagnose zu erlauben. Zu
den häufig auftretenden Symptomen zählen Myositis, Vaskulitis
und Raynaud-Phänomen. Aus der undifferenzierten Bindegewebeerkrankung können sich Krankheiten wie SLE, Sklerodermie,
Polymyositis, Vaskulitis, RA, Sjögren-Syndrom und Fibromyalgie
entwickeln. In vielen Fällen werden verschiedene Gruppen von
Autoantikörpern festgestellt (z. B. Anti-Zentromer).
Die Mischkollagenose (MCTD: Mixed Connective Tissue Dis
ease) wird ebenfalls oft dieser Untergruppe zugeordnet und manchmal auch als „undifferenzierte Bindegewebeerkrankung“ bezeichnet. Patienten mit M
ischkollagenose weisen Merkmale von zwei oder
mehr Bindegewebekrankheiten auf, wie SLE, Sklerodermie und Polymyositis/Dermatomyositis und haben gleichzeitig charakteristisch
hohe Titer von Antikörpern gegen die 70-kD-Komponente des
U1-snRNP- Partikels. Zu den typischen klinischen Merkmalen
zählen Raynaud-Phänomen, Polyarthritis, Handschwellungen,
Sklerodaktylie, Arthralgien, Myositis, restriktive Lungenkrankheit
und Funktionsstörungen des Ösophagus. Es handelt sich um eine
seltene Krankheit mit einem Verhältnis von weiblichen zu männlichen Patienten von 4:1.
Ein Anteil von 60–70 % der Patienten leidet unter Arthritis. Die
Unterscheidung von RA kann schwierig sein, da sich in vielen
Fällen eine deformierende, erosive Arthritis entwickelt.
86
Konventionelle Unterscheidung zwischen UCTD und RA
Die Mischkollagenose wird anfangs möglicherweise als RA dia
gnostiziert. Eine Hilfe bei der Unterscheidung zwischen den beiden Krankheiten bietet der Nachweis von Anti-70-kD-Antikörpern
im Falle der Mischkollagenose. Ferner sind die extraartikulären
Manifestationen charakteristisch für RA. Der Rheumafaktor kann
allerdings nicht als Unterscheidungskriterium dienen, da er auch bei
etwa 25 % der Patienten mit Mischkollagenose festzustellen ist.
Die UCTD kann von der RA einerseits anhand ihrer spezifischen Antikörpergruppen und andererseits anhand der ACRKriterien und extraartikulären Manifestationen von RA unterschieden werden.
Tabelle 3.6: Unterscheidung zwischen UCTD/Mischkollagenose und RA
Undifferenzierte Bindegewebeerkrankung (UCTD);
Mischkollagenose
Mischkollagenose: Ak gegen Anti-70kD (95–100 %); UCTD: verschiedene
Antikörpergruppen
–
–
ACR-Kriterien
Raynaud-Phänomen
Polymyositis
(Rheumaknoten etc., siehe Tab. 1.1)
RF (25 % bei Mischkollagenose)
RF (ca. 75–80 %), geringe Krankheitsspezifität
3.2.2 Seronegative Spondylarthropathie
Die folgenden seronegativen Spondylarthropathien sind als Differenzialdiagnosen der rheumatoiden Arthritis relevant: Spondylitis ankylosans, reaktive Arthritis, Arthritis psoriatica und entzündliche Darmerkrankung.
87
Abb. 3.15 (links): Junger Mann mit
Spondylitis ankylosans
Abb. 3.16: Seitenansicht der Lumbosakralwirbelsäule mit dünnen und
prägnanten Syndesmophyten von
Spondylitis ankylosans (so genannte
Bambusstabwirbelsäule)
3.2.2.1 Spondylitis ankylosans
Klinische Merkmale
Spondylitis ankylosans kommt bei Männern häufiger vor als bei
Frauen (Verhältnis 5:1) und beginnt meist im Alter zwischen 20 und
40 Jahren. Bei Kaukasiern bewegt sich die Prävalenz von Spondylitis ankylosans normalerweise in einem Bereich von 0,5–1,0 %.
In den USA liegt die Inzidenz bei 6,6/100.000/Jahr. Diese chronische Form von Arthritis betrifft primär das Achsenskelett und nur
sekundär dessen (die Extremitäten betreffenden) Grenzgelenke.
Am häufigsten präsentiert sich die Krankheit mit Schmerzen und
Steife im unteren Rücken. Die Symptome werden durch mangelnde Bewegung verstärkt und durch leichte Übungen gemildert.
Charakteristisch sind radiologische Veränderungen (Erosion und
Sklerose) im Iliosakralbereich (zwischen Kreuzbein und Hüfte),
die jedoch erst nach einigen Jahren der Erkrankung sichtbar wer-
88
Abb. 3.17: Akute anteriore
Uveitis mit circumcornealer
Kongestion (Stauung um die
Hornhaut) und irregulärer
Pupille
den. Früher einsetzende
Symptome sind verminderte Thoraxausdehnung
aufgrund der Beteiligung
der Rippenwirbelgelenke. Im fortgeschrittenen Stadium kann die gesamte Wirbelsäule
einsteifen (knöcherne Ankylose), so dass keine Bewegung mehr
möglich ist (siehe Abb. 3.15 und 3.16).
Klassifizierungskriterien wurden erstmals 1961 eingeführt
(Rom-Kriterien: Schmerzen und Steife im unteren Rücken,
Schmerzen und Steife im Thoraxbereich, eingeschränkte Bewegung
in der Lendenwirbelsäule (LWS), begrenzte Thoraxausdehnung
und Manifestation von Iritis) und 1966 revidiert (New YorkKriterien: frühere oder aktuelle Schmerzen im Bereich des
dorso-lumbalen Übergangs oder in der Lendenwirbelsäule,
Bewegungseinschränkung bei Anteriorflexion, Lateroflexion und
Extension sowie eingeschränkte Thoraxausdehnung). In Europa
wurden von der European Spondyloarthropathy Study Group
(ESSG) weitere Klassifizierungskriterien entwickelt.
Eine vorübergehende, akute Arthritis der peripheren Gelenke tritt
bei ungefähr 50 % der Fälle auf, während permanente Veränderungen in den peripheren Gelenken, meist der Hüften, Schultern
und Knie bei etwa 25 % der Erkrankten beobachtet werden. Die
Arthritis ist in der Regel symmetrisch ausgeprägt. Die am häufig
sten auftretende Beteiligung außerhalb der Wirbelsäule bei Patienten mit Spondylitis ankylosans ist die (auch als akute Iritis oder
Iridozyklitis bezeichnete) akute Uveitis anterior (siehe Abb. 3.17).
Weitere mögliche Organmanifestationen außerhalb der Wirbelsäule sind Amyloidose (extravaskuläre Ablagerung von fibrillären
Proteinen und nachfolgende Störung des Metabolitentransports)
oder IgA-Nephropathie. Die spondylitische Herzkrankheit, die
89
hauptsächlich durch atrioventrikuläre Reizleitungsstörungen und
Aorteninsuffizienz gekennzeichnet ist, kann bei 3–5 % der Patienten mit lang bestehender, schwerer Krankheit auftreten.
Das Serum von Patienten mit Spondylitis ankylosans ist in
Bezug auf den Rheumafaktor fast immer negativ. Die Erkrankten
weisen erhöhte BSG- und CRP-Werte auf, die jedoch nicht in
Zusammenhang mit der Krankheitsaktivität stehen. Die Inzidenz
von HLA-B27 ist drastisch erhöht. Das MHC-Klasse-I-Molekül
HLA-B27 (das von 6 verschiedenen Allelen codiert wird) ist
bei 90–95 % der Patienten mit Spondylitis ankylosans festzustellen, im Gegensatz zu 4–13 % bei gesunden Kaukasiern. Die
Prävalenz von HLA-B27 in der Allgemeinbevölkerung deutet auf
beträchtliche geographische Unterschiede hin und bewegt sich
zwischen 52,9 % in Papua-Neuguinea und 0 % in Guatemala und
Afrika. Dies hat signifikante Auswirkungen auf das Vorkommen
HLA-B27-relevanter Störungen. Mit Ausnahme von Patienten
mit anderen seronegativen Spondylarthropathien (reaktive
Arthritis, Arthritis psoriatica, entzündliche Darmerkrankung),
ist bei Patienten mit rheumatischen Erkrankungen keine erhöhte
Inzidenz von HLA-B27 festzustellen. Die enge Verknüpfung von
seronegativen Spondylarthropathien mit HLA-B27 spiegelt wahrscheinlich die direkte Beteiligung des HLA-B27-Genprodukts an
der Pathogenese wider.
Spondylitis ankylosans kann auch mit Psoriasis, chronisch entzündlicher Darmerkrankung und reaktiver Arthritis assoziiert sein.
Neben physikalischer Therapie und Beschäftigungstherapie
besteht die Standardbehandlung von Spondylitis ankylosans aus
der Verabreichung von NSAIDs. Darüber hinaus werden infolge neuer Behandlungsansätze auf diesem Krankheitsgebiet auch
DMARDs, Immunsuppressiva oder TNF-α-Hemmer (Remicade®
und Enbrel®) eingesetzt (siehe Kap. 1.4 „Therapie von RA“). In
Sonderfällen werden isolierte Gelenke mit Strahlentherapie behandelt.
Konventionelle Unterscheidung zwischen Spondylitis ankylosans und RA
Anders als bei RA ist bei Spondylitis ankylosans primär das
Achsen
skelett (Kreuzschmerzen) betroffen. Die rheumatoide
90
Arthritis kann sich zwar letztlich ebenfalls auf die Wirbelsäule
ausdehnen, dies geschieht jedoch typischerweise im Bereich der
Halswirbelsäule. Eine vorliegende Knochenproliferation mit normaler Mineralisation und knöcherner Ankylose (Gelenksteife) sowie das Fehlen von Osteoporose sind bei der Unterscheidung von
Spondylitis ankylosans und rheumatoider Arthritis der peripheren
Gelenke nützlich. Zu Beginn sollte eine konventionelle Röntgenaufnahme gemacht werden. Magnetresonanz-Tomographie und
Computer-Tomographie spielen eine wichtige Rolle bei der Abbildung verschiedener Abschnitte der Wirbelsäule.
Konstitutionelle Symptome, wie sie bei rheumatoider Arthritis
auftreten, kommen bei den meisten Patienten mit Spondylitis
ankylosans nicht vor. Aus diesem Grund können die extra
artikulären Manifestationen der rheumatoiden Arthritis als weiteres Unterscheidungskriterium dienen.
Tabelle 3.7 Unterscheidung zwischen Spondylitis ankylosans und RA
Vorwiegend Beteiligung des
Achsenskeletts (Iliosakralbereich!);
Kreuzschmerzen
Bei Beteiligung des Achsenskeletts nur
HWS-Bereich
HLA-B27 (90–95 %)
HLA-B27-Häufigkeit nicht erhöht
(4–13 % bei gesunden Euro-Kaukasiern)
–
RF (ca. 70 %); geringe Krankheitsspezifität
Charakteristische radiologische
Veränderungen (Iliosakralbereich)
Typisches Röntgenbild von Händen und
Füßen
Reduzierte Thoraxausdehnung
Keine Auswirkung auf Thoraxausdehnung
91
Knochenproliferation ohne Demineralisation; knöcherne Ankylose
(Gelenksteife)
Osteoporose, Erosionen, Dekalzifikation,
Gelenkspaltverschmälerung
–
Iritis als extraartikuläre Manifestation
Keratoconjunctivitis als extraartikuläre
Manifestation
–
Extraartikuläre Manifestationen (grippeähnliche Symptome, Rheumaknoten
etc., siehe Tab. 1.1)
3.2.2.2 Reaktive Arthritis (Reiter-Krankheit)
Klinische Merkmale
Bei der reaktiven Arthritis handelt es sich um eine Entzündung
mehrerer Gelenke, die durch eine Infektion in anderen Körperteilen ausgelöst wird. Sie kann einer durch verdorbene Lebensmittel
hervorgerufenen Infektion mit Salmonella, Shigella, Yersinia oder
Campylobacter folgen oder aus bestimmten, durch sexuellen Kontakt übertragenen Infektionen des Urogenitaltrakts (z. B. Chlamydia trachomatis, HIV) hervorgehen. Ferner kann die auslösende
Infektion auch in den Atemwegen ihren Ursprung haben (Chlamydia pneumoniae und andere, z. B. Streptococci). Die ursächlichen
Erreger dringen im Allgemeinen nicht in die Gelenke ein.
Die Arthritis entwickelt sich typischerweise 6–14 Tage nach einer Magen-Darm-Infektion. In den meisten Fällen handelt es sich
um eine asymmetrische, wandernde Mono- oder Oligoarthritis
der stützenden Gelenke (Knie, Sprunggelenke, Hüften). Darüber
hinaus können Entzündung und Schwellung ganze Zehen oder
Finger betreffen (Daktylitis). Enthesopathien können sich ebenso entwickeln. Die Arthritis limitiert sich häufig selbst und dauert 1–5 Monate. Bei nahezu 30 % der Patienten treten mehrere
Arthritisepisoden auf, und bei 5–20 % der Erkrankten wird die
92
Arthritis chronisch. Die meisten Patienten zeigen (oft heftige)
konstitutionelle Symptome (Fieber, Anorexie, Müdigkeit), und
einige entwickeln extraartikuläre Manifestationen, die hauptsächlich die Augen (Uveitis, Konjunktivitis) und das Urogenitalsystem
(Urethritis, Zervizitis) betreffen. Die Prävalenz von HLA-B27 ist
erhöht (60–80  %). Häufig sind auch Haut- und Schleimhautläsionen
zu beobachten.
Antibiotika können bei der Behandlung von reaktiver Arthritis
nur helfen, wenn eine aktive bakterielle Infektion vorliegt. Die
meisten Patienten mit reaktiver Arthritis werden mit nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAIDs), wie Indometacin (Indocin®) oder
Ibuprofen (Motrin®) behandelt. Bei Arthritis im Knie helfen in
manchen Fällen intraartikuläre Injektionen von Kortikosteroiden.
Zur Therapie von chronischer reaktiver Arthritis werden DMARDs
eingesetzt (siehe Kap. 1.4 „Therapie von RA“).
Konventionelle Unterscheidung zwischen reaktiver Arthritis und RA
Die reaktive Arthritis ist gekennzeichnet durch die Beteiligung
mehrerer Gelenke (Entzündung, Schwellung, Schmerzen), die
durch eine Infektion in anderen Teilen des Körpers verursacht
wird. Anders als bei der bakteriellen Arthritis sind im Allgemeinen mehrere Gelenke betroffen, und in der Synovialflüssigkeit
sind keine Bakterien nachweisbar. Ebenfalls häufig zu beobachten
sind Hautmanifestationen.
Charakteristisch für die reaktive Arthritis sind Enthesopathien
(Entzündungen der Sehnen bzw. Sehnenansätze), insbesondere im
Sternum und in den Fingern oder Füßen.
Für die Unterscheidung von der rheumatoiden Arthritis ist
eine vorangegangene Infektion wichtig. Diese Infektion kann die
Harnwege, Genitalien oder den Magen-Darm-Trakt betreffen.
Die der Arthritis vorausgehenden Magen-Darm-Symptome sind
häufig nur minimal ausgeprägt oder nicht vorhanden, was eine
definitive Diagnose zusätzlich erschwert. Aufgrund einer genetischen Suszeptivität tritt die reaktive Arthritis (obwohl sie nicht
ansteckend ist) tendenziell bei mehreren Familienmitgliedern auf.
70–80 % der Patienten mit reaktiver Arthritis sind Träger des Gens
HLA-B27.
93
Ein weiteres Unterscheidungskriterium kann das Fehlen der typischen extraartikulären Manifestationen der rheumatoiden Arthritis
darstellen.
Antikörper gegen die Erreger, besonders vom Typ IgA, können
ebenfalls hilfreich bei der Abgrenzung gegenüber rheumatoider
Arthritis sein. Der serologische Nachweis ist allerdings nicht sehr
spezifisch, da Antikörper einerseits auch bei anderen rheumatischen Erkrankungen feststellbar sind und andererseits nicht immer eine Unterscheidung der Bakterien möglich ist.
Da Patienten mit reaktiver Arthritis in Bezug auf RF normalerweise seronegativ sind, ist ein vorhandener RF ein Indikator für
RA.
Tabelle 3.8: Unterscheidung zwischen reaktiver Arthritis und RA
Reaktive Arthritis
Vorangegangene Infektion
(Gastrointestinal-, Urogenital-,
Respirationstrakt)
Spontaner, insidiöser Beginn
Serologischer Nachweis (Antikörper
gegen infektiöse Organismen)
–
–
RF (ca. 75–80 %); geringe Krankheitsspezifität
HLA-B 27 (70 – 80 %)
Häufigkeit von HLA-B27 nicht erhöht
(4–13 % bei gesunden euro-kaukasischen Kontrollpersonen)
–
Urethritis, Zervizitis
Hautläsionen
Extraartikuläre Manifestationen (grippeähnliche Symptome, Rheumaknoten
Enthesopathien
Synovitis
94
Reaktive Arthritis
Wandernde Arthritis
Tendenz zu familiärer Häufung
Schwache familiäre Assoziation
3.2.2.3 Arthritis psoriatica
Klinische Merkmale
Unter Psoriasis versteht man eine chronische, entzündliche Hautkrankheit, von der ungefähr 2 % der kaukasischen Bevölkerung
betroffen sind. Typische Merkmale sind scharf begrenzte, gerötete, durch übermäßige Abschilferung von Epithelzellen mit silbernen Schuppen bedeckte Herde und häufig psoriatische Nagelveränderungen (siehe Abb. 3.18 und 3.19). Ärzte unterscheiden
einschließlich der gemeinen Placken-Psoriasis vier verschiedene
Formen von Psoriasis. Bislang noch vagen Vermutungen zufolge
stellt die Psoriasis eine Autoimmunkrankheit dar. Dieser Ansatz
wird bekräftigt durch den Frauenüberschuss unter den Patienten
(obwohl das Verhältnis kleiner ist als 2:1), durch die wahrscheinlich polygene Vererbung, die beobachteten HLA-Assoziationen
und die Anhäufung von T-Lymphozyten in der Dermis sowie das
gute Ansprechen von Läsionen auf topisch angewandte Kortiko
steroide. Die relevanten Autoantigene konnten jedoch noch nicht
identifiziert werden.
Etwa 5–8 % der Patienten mit Psoriasis entwickeln eine entzündliche Oligo- oder Polyarthritis (Gesamtprävalenz: 0,1 %),
die der rheumatoiden Arthritis in vielen Aspekten ähnelt. Unter
scheidungsmerkmale sind Sero
negativität in Bezug auf den
Rheumafaktor, das Fehlen von
Rheumaknoten, die Beteiligung
distaler Gelenke
(besonders
der Finger, siehe Abb. 3.20),
Abb. 3.18: Typischer Nagelbefund bei
Arthritis psoriatica
95
Abb. 3.19: Füße eines
Mannes mit Arthritis
psoriatica mit Nagelveränderungen, Hauterythemen und
typischer „Wurstzehe“
Enthesopathie (Entzün
dung der An
sätze von
Bändern und Sehnen
am Knochen) und häufig Spondylarthropathie.
Ferner ist die Gelenkbeteiligung bei etwa 40 % der Fälle asymmetrisch ausgeprägt (siehe Abb. 3.21). Bei symmetrischem Auftreten
ist die Arthritis nicht zu unterscheiden von der RA, da in beiden
Fällen die kleinen Gelenke von Händen und Füßen, Handgelenke,
Sprunggelenke, Knie und Ellenbogen betroffen sind. Anders als
bei RA führt die Beteiligung der DIP-Gelenke allerdings häufig
zu Daktylitis („Wurstfingern“). Bei der Mehrheit der Fälle (75 %)
geht die Psoriasis der Gelenkbeteiligung voraus, bei 15 % der
Fälle ist ein synchrones Auftreten zu beobachten und bei 10 %
tritt die Arthritis vor der Psoriasis auf.
Ungefähr 70  % der Patienten mit Symptomen des Achsenskeletts
sind Träger des HLA-B27-Allels, 25 % der Patienten weisen dieses
Allel nicht auf. Zu den typischen radiologischen Befunden gehört
die Proliferation an Sehnenansätzen.
Normalerweise ist keine Beziehung
zwischen der Aktivität von Haut- und
Gelenksymptomen vorhanden. Zur
Beurteilung der Krankheitsaktivität
können serologische Messungen von
BSG und CRP herangezogen werden.
Bei Fällen von leichter Arthritis psoriatica wird eine Therapie mit NSAIDs
angewandt. Fälle mit progressivem
Verlauf werden mit DMARDs, z. B.
Sulfasalazin oder Methotrexat und mit
Abb. 3.20: Entzündung des distalen Inter
phalangealgelenks bei Arthritis psoriatica
96
Abb. 3.21: Oligoarthritis bei Arthritis
psoriatica manifestiert an einem großen
Gelenk (rechtes Knie) und kleinen
Gelenken (typischerweise einem oder
zwei Interphalangealgelenken und einem
daktylitischen Finger oder Zeh)
Zytostatika/Immunsuppressiva,
z.B. Azathioprin und CyclosporinA oder einer Kombinationstherapie
behandelt. Unlängst wurden auch
TNF-α-Hemmer erfolgreich eingeführt (siehe Kap. 1.4 „Therapie
von RA“).
Konventionelle Unterscheidung zwischen
Arthritis psoriatica und RA (ohne Berücksichtigung von Anti-CCP-Antikörpern)
Ein Anteil von 5–8 % der PsoriasisPatienten entwickelt eine Arthritis
psoriatica. In den meisten Fällen
geht die Psoriasis der Arthritis voraus. Häufig sind alle Gelenke eines
Fingers oder Fußes („Strahlbefall“,
Daktylitis) sowie die Weichteile betroffen. Dieses Krankheitsmuster ist auch bei Lyme-Arthritis und
reaktiver Arthritis, nicht aber bei RA
zu beobachten. Einige Patienten mit
Arthritis psoriatica entwickeln auch
Schmerzen und Steifigkeit im unteren
Rücken (ähnlich wie bei Spondylitis
ankylosans), während die Beteiligung des Achsenskeletts bei der RA
auf den Bereich der Halswirbelsäule
beschränkt ist. In manchen Fällen
entwickelt sich eine symmetrische
Abb. 3.22: Verdeckte Psoriasis
in der Gesäßspalte
97
Polyarthritis, die klinisch nicht von rheumatoider Arthritis zu unterscheiden ist. Patienten mit Arthritis psoriatica sind normalerweise seronegativ in Bezug auf den RF. Die häufigste Organmanifestation neben der Arthritis ist die Uveitis (Augenentzündung).
Wenn die Krankheit voll ausgeprägt ist, können Röntgenaufnahmen zur Unterscheidung von der RA herangezogen werden. Bei
Auftreten einer asymmetrischen, seronegativen Oligoarthritis (besonders in Zusammenhang mit Daktylitis oder DIP-Gelenkbeteiligung) kann häufig eine zuvor nicht erkannte Psoriasis in einer
Körperfalte, dem behaarten Kopf oder den Nägeln festgestellt
werden (Abb. 3.22).
Die Diagnosen von Arthritis psoriatica und rheumatoider
Arthritis schließen sich nicht gegenseitig aus. Sie können als simultane, voneinander unabhängige Störungen koexistieren.
Tabelle 3.9: Unterscheidung zwischen Arthritis psoriatica und RA
Gleichzeitige Psoriasis
Normalerweise keine Hautbeteiligung
–
Betrifft möglicherweise die Fingerspitzen; Daktylitis
Fingerspitzen nicht betroffen
Kann mit Kreuzschmerzen einhergehen (Iliosakralgelenk)
Beteiligung des Achsenskeletts auf
Halswirbelsäule beschränkt
Enthesopathien
–
HLA-B27 (bei Symptomen des
Achsenskeletts 70 %, ohne diese
Symptome 25 %)
Häufigkeit von HLA-B27 nicht erhöht
(4–13 % bei gesunden Euro-Kaukasiern)
Uveitis ist die häufigste extra
artikuläre Organmanifestation
Symptome etc.; siehe Tab. 1.1)
98
Normalerweise seronegativ in Bezug
auf RF
RF (ca. 75–80 %); niedrige Krankheitsspezifität
Radiologische Unterscheidung
(Proliferation an Sehnenansätzen)
Radiologische Unterscheidung
(Gelenkspaltverschmälerung, Erosionen, Dekalzifikation)
3.2.2.4 Entzündliche Darmerkrankung
Klinische Merkmale
Die entzündliche Darmerkrankung (Inflammatory Bowel Disease:
IBD) betrifft meist Erwachsene im Alter zwischen 25 und 45 Jahren. Sie besteht aus zwei separaten, eigenständigen Krankheitsbildern, die eine Darmentzündung verursachen und zu Arthritis
führen können:
– Unter Morbus Crohn (Enteritis regionalis Crohn) versteht man eine Entzündung aller Schichten der Dünn- oder
Dickdarmwand (Prävalenz: 500–1.000/Million)
– Colitis ulcerosa ist gekennzeichnet durch Ulzerationen und
Entzündungen der Dickdarmschleimhaut (Prävalenz: 750/
Million).
Bauchschmerzen, die häufig mit blutiger Diarrhoe einhergehen,
sind das primäre Symptom der entzündlichen Darmerkrankung.
Die Arthritis bildet die am häufigsten auftretende extraintestinale
Manifestation der chronischen Colitis ulcerosa und ist gleichzeitig ein Merkmal des Morbus Crohn. Etwa 30 % der IBD-Patienten leiden unter Arthritis. Zu den Symptomen von IBD-Arthritis
gehören Schmerzen, Schwellungen und Steifigkeit der Gelenke.
Die mit der entzündlichen Darmerkrankung assoziierte Arthritis
kann sich entweder auf das Achsenskelett oder auf die peripheren
Gelenke beziehen. Arthritis des Achsenskeletts tritt in Form von
Spondylitis ankylosans (1–25 % bei Colitis ulcerosa, 2–7 % bei
99
Morbus Crohn) oder in Form von Sakroileitis auf. Der Schweregrad der Arthritis steht dabei nicht unbedingt mit dem der Darmkrankheit in Zusammenhang. Eine Erkrankung der peripheren
Gelenke tritt bei bis zu 20 % der Patienten mit IBD (besonders bei
Morbus Crohn) auf. Bei der peripheren Arthritis können ein oder
mehrere Gelenke betroffen sein, und die Symptome wandern oft
von einem Gelenk zum anderen. Am häufigsten beteiligt sind Knie,
Sprunggelenke und MTP-Gelenke. Der Schweregrad der Arthritis
korreliert bei diesen Fällen mit dem der Darmerkrankung. Die
Entzündung der Gelenke ist normalerweise asymmetrisch. Sie hält
nur über einen kurzen Zeitraum (2–6 Wochen) an, kann danach
zwar wiederkehren, verursacht aber keine permanente Deformität.
Die Entwicklung einer Chronizität tritt möglicherweise zusammen mit radiologisch sichtbaren, erosiven Läsionen auf. Periphere
Enthesopathien sind nicht selten. Patienten mit IBD-Arthritis sind
normalerweise seronegativ in Bezug auf den Rheumafaktor und
entwickeln keine Rheumaknoten. Bei Colitis ulcerosa soll mit der
operativen Entfernung des Dickdarms eine heilende Wirkung auf
die erkrankten peripheren Gelenke erzielt werden können.
Eine akute Uveitis ist bei 3–11 % der Patienten festzustellen.
Ebenfalls vorkommen können Eisenmangelanämie, Leukozytose,
Thrombozytose sowie Erhöhung von BSG und CRP. Die Häufigkeit
von HLA-B27 ist bei Patienten mit IBD vermehrt, insbesondere in
Zusammenhang mit Spondylitis (60 %) und Sakroileitis (40 %).
Ein Anteil von 50–80 % der Patienten mit Colitis ulcerosa
ist positiv in Bezug auf p-ANCA, während 60 % der Patienten
mit Morbus Crohn Antikörper gegen Saccharomyces cerevisiae
(ASCA) besitzen. ASCA sind hoch krankheitsspezifisch, p-ANCA
hingegen können auch bei einer Reihe anderer Krankheitszustände
nachgewiesen werden, z. B. bei bis zu 50 % der Patienten mit
RA.
Bei der Behandlung der IBD-Arthritis werden nicht-steroidale
Antirheumatika (NSAIDs, siehe Kap. 1.4 „Therapie von RA“),
wie Ibuprofen, Naproxen-Natrium oder Indometacin eingesetzt.
Alternativ werden Sulfasalazin und 5-Aminosalicylate oder
Immunsuppressiva (z. B. Methotrexat) verwendet. Bei schweren
Symptomen werden Kortikosteroide verschrieben. Der chimärische Antikörper Infliximab wurde von der FDA für die Behandlung
100
von Morbus Crohn zugelassen. Daneben sind Krankengymnastik
sowie Ruhe bei schweren Schüben wichtig.
Konventionelle Unterscheidung zwischen entzündlicher Darmerkrankung und
RA (ohne Berücksichtigung von Anti-CCP-Antikörpern)
Die Symptome der mit IBD einhergehenden peripheren Arthritis
sind Schmerzen, Schwellungen und Steifigkeit der Gelenke. Je
schwerer die entzündliche Darmerkrankung, desto schwerer sind
die Symptome der peripheren Arthritis. Die Abgrenzung gegenüber der RA wird durch die Tatsache erleichtert, dass der Arthritisentwicklung in den meisten Fällen Darmsymptome vorausgehen.
Darüber hinaus helfen die unterschiedlichen Entzündungsmuster
(normalerweise asymmetrisch, wandernde Beteiligung von Hüften, Knien und Sprunggelenken) und die kurze Dauer der Arthritis
bei IBD sowie das Vorhandensein des Rheumafaktors und die typischen extraartikulären Manifestationen bei rheumatoider Arthritis bei der Unterscheidung zwischen den beiden Erkrankungen.
Tabelle 3.10 Unterscheidung zwischen IBD-Arthritis und RA
Entzündliche Darmerkrankung
Meist vorausgehende Darmsymptome
Keine Darmsymptome
–
Gelenkentzündung normalerweise asymmetrisch
Symmetrische Gelenkentzündung
Arthritis nicht destruktiv
Erosive Krankheit
Symptome wandern häufig von einem Gelenk
zum anderen
Gelenksymptome dauern nur 2–6 Wochen an
Chronische Krankheit
Häufig periphere Enthesopathie
–
101
Entzündliche Darmerkrankung
HLA-B27 erhöht (60 % bei Patienten
mit Spondylitis, 40 % bei Patienten mit
Sakroileitis)
Keine vermehrte Häufigkeit
von HLA-B27 (4–13 % bei
gesunden Euro-Kaukasiern)
–
RF (ca. 75–80 %); geringe
Krankheitsspezifität
Colitis ulcerosa: 50–80 % p-ANCA
Morbus Crohn: bis zu 60 % ASCA
Hautbeteiligung (Erytheme)
p-ANCA: bis zu 50 % der
RA-Patienten
Extraartikuläre Manifestationen (Rheumaknoten, grippeähnliche Symptome etc.; siehe
Tab. 1.1)
3.2.3 Bakterielle (infektiöse) Arthritis
Klinische Merkmale
Die bakterielle (septische oder infektiöse) Arthritis wird durch
eine direkte Infektion des betreffenden Gelenks verursacht. Die
Bakterien können entweder von einer Infektion in anderen Körperregionen ausgehend in das Gelenk eindringen oder unmittelbar
nach einer Operation oder Verletzung dort auftreten. Am häufig
sten erfolgt die hämatogene Aussaat, wobei zugrunde liegende,
immunschädigende Zustände prädisponierende Faktoren bilden.
Die bakterielle Arthritis setzt normalerweise plötzlich (über
Nacht) ein, ebenfalls möglich ist ein verzögerter Krankheitsbeginn. In jedem Fall schwillt das infizierte Gelenk an, entzündet
sich und schmerzt (siehe Abb. 3.23, 3.24 und 3.25). Die infektiöse
Arthritis wird oft von Fieber und Schüttelfrost begleitet.
Anders als bei der reaktiven Arthritis ist die Infektion oft monoarthritisch ausgeprägt. Am häufigsten betroffen sind Knie, Hüfte,
Handgelenk, Iliosakralgelenk oder Wirbelkörper. Die Bakterien
102
Abb. 3.23: Septische Arthritis der Schulter,
erkannt anhand von Distention, erhöhter
Hauttemperatur und Druckempfindlichkeit
sind in der Regel sowohl in der Synovia
als auch im Blut nachweisbar.
Die jährliche Inzidenz bewegt sich
zwischen 15 und 30/100.000 in der
Allgemeinbevölkerung und zwischen
30 und 70/100.000 bei RA-Patienten
und Patienten mit Gelenkprothesen.
Akute bakterielle Gelenkinfektionen können nach ihren typischen Er
regern in zwei allgemeine Gruppen
unterteilt werden: Gonokokkeninfektionen und Infektionen durch
andere Erreger.
Die bakterielle Arthritis aufgrund einer disseminierten (durch
Neisseria gonorrhoeae verursachten) Gonokokkeninfektion tritt
meist bei jungen, gesunden Erwachsenen auf. Bei mehr als 50 %
der Patienten entwickelt sich eine Polyarthritis mit meist migratorischer oder additiver und asymmetrischer Ausprägung. Die Blut
kultur fällt bei weniger als 10 %, die Kultur der Gelenkflüssigkeit
bei etwa 25 % der Patienten positiv aus. Ein Anteil von 30–50 %
der Patienten entwickelt Hautläsionen (kleine Papeln, Pusteln
oder Bläschen mit erythematöser Basis) am Rumpf und an den
distalen Extremi
täten.
Bei den häufiger vorkommenden, nicht durch
Abb. 3.24 und Abb.
3.25: Durch Salmonella ausgelöste,
reaktive Oligoarthritis bei einem
jungen Mann
103
Gonokokken verursachten Infektionen zählen Staphylococcus aureus (68 % der Fälle) und Streptococci (20 % der Fälle) zu den
wichtigsten infizierenden Organismen. Auch Mykobakterien oder
Pilze können beteiligt sein. In diesem Fall verläuft die infektiöse
Arthritis im Gegensatz zu der akuten bakteriellen Form chronisch.
Der nicht durch Gonokokken verursachte Typ der bakteriellen Arthritis tritt häufig bei sehr jungen und älteren Menschen sowie bei
Personen mit geschwächtem Immunsystem (Patienten mit behandelten Autoimmunkrankheiten, HIV-Patienten, Drogenkonsumenten) auf. Bei mehr als 85 % der Erkrankten entwickelt sich eine
Monoarthritis. Die Blutkultur ist bei ungefähr 50 % der Fälle, die
Kultur der Gelenkflüssigkeit bei 85–95 % der Fälle positiv.
Die Behandlung umfasst hohe Dosen Antibiotika, die das
Problem normalerweise innerhalb von 3 bis 6 Wochen beseitigen.
Mit einer ersten Antibiotikatherapie sollte so rasch wie möglich begonnen werden, ohne die Endergebnisse der Kulturen abzuwarten.
Nach Vorliegen der Ergebnisse kann die Therapie entsprechend
modifiziert werden. Die Antibiotika werden anfangs meist parenteral verabreicht. Darüber hinaus werden am betroffenen Gelenk
täglich (oder sogar häufiger) Saug-Spül-Drainagen durchgeführt,
bis sich keine Flüssigkeit mehr ansammelt. Bei schwer zugänglichen Gelenken oder, wenn der Patient nicht rasch (innerhalb von
5 Tagen) auf die Antibiotikabehandlung anspricht, ist möglicherweise ein operativer Eingriff erforderlich.
Konventionelle Unterscheidung von bakterieller Arthritis und RA
Für die Diagnose einer bakteriellen Arthritis und zur Unterscheidung von der rheumatoiden Arthritis ist die Analyse der Synovialflüssigkeit von äußerster Wichtigkeit. Die Gelenkaspiration
und nachfolgende Gram-Färbung, Kultur, Leukozytenzählung
sowie Kristalluntersuchung der Gelenkflüssigkeit unter dem Polarisationsmikroskop sind unerlässlich. Die Präsenz infizierender
Organismen bei der septischen Arthritis unterscheidet die beiden
Krankheiten voneinander, während bei Gicht und Pseudogicht
doppelbrechende Kristalle (negativ doppelbrechend: Gicht, positiv doppelbrechend: Pseudogicht) ein charakteristisches Merkmal
bilden.
104
Anhand einer Röntgenaufnahme können destruktive Veränderungen in Form von Gelenkspaltverschmälerungen und Erosionen
nach 10–14 Tagen der Infektion sichtbar gemacht werden.
Hier ist anzumerken, dass die septische Arthritis auch bei
RA-Patienten auftreten kann. Bei diesen chronisch kranken
Patienten mit reduzierter Gelenkfunktion, die unter Behandlung
mit Immunsuppressiva stehen, können lokale Injektionen von
Steroiden das Risiko zusätzlich erhöhen. In diesem Fall ist die
bakterielle Arthritis nur schwer zu diagnostizieren, da sie einem
Schub der rheumatoiden Arthritis ähneln kann.
Tabelle 3.11: Unterscheidung zwischen bakterieller Arthritis und RA
Bakterielle Arthritis
Häufig Monoarthritis (bei nicht durch
Gonokokken verursachten Infektionen)
Polyarthritis
Meist Isolierung von Bakterien aus der
Synovia möglich
Keine Bakterien in der Synovia
Polyarthritis meist migratorisch oder
additiv und asymmetrisch
Permanente, symmetrische Arthritis
–
Fieber
Schüttelfrost
(Rheumaknoten, Rheumafaktor,
grippeähnliche Symptome etc., siehe
Tab. 1.1)
3.2.4 Virale Arthritis
Klinische Merkmale
Zahlreiche Virusinfektionen sind mit Polyarthritis assoziiert. In
Westeuropa und Nordamerika sind (entsprechend der zugrunde
liegenden Infektion) fünf Formen der viralen Arthritis von Be-
105
deutung: HIV, Parvovirus B19, Röteln, Hepatitis B und Hepatitis
C. In Afrika, im westpazifischen Raum und in Südamerika lösen
eine Reihe von Moskitoviren Polyarthritisepidemien aus. Zu den
Begleitsymptomen von viraler Arthritis gehören im Allgemeinen
Fieber, Hautausschläge, Atemwegs- oder Magen-Darm-Symptome, Erhöhung der Leberenzymwerte und regionale Lymphadenopathie (Lymphknoten abnormal in Größe, Konsistenz oder Anzahl). Ein charakteristisches Merkmal ist die nur kurz (Tage bis
Wochen) anhaltende Gelenkbeteiligung.
Ein Anteil von 5–10 % der mit Parvovirus B19 infizierten Kinder
und etwa 78 % der infizierten Erwachsenen entwickeln deutliche
Gelenksymptome. Die Arthritis ist normalerweise symmetrisch
ausgeprägt. Sie setzt 1–3 Wochen nach der Erstinfektion (über den
Respirationstrakt) ein. Bei den meisten Patienten ist innerhalb von
2 Wochen eine Besserung zu beobachten. Die Arthritis limitiert
sich bei 90 % der Erkrankten selbst, bei 10 % verläuft sie chronisch und dauert bis zu 10 Jahre.
Hepatitis B in der präikterischen Phase und Hepatitis C können
als RA-ähnliche Krankheiten in Erscheinung treten (typisch symmetrische Polyarthritis, oft Beteiligung von Händen und Knien,
Morgensteifigkeit), und der Nachweis von RF bei Patienten mit
Hepatitis-C-assoziierter Arthritis oder Kryoglobulinämie erschwert die Differenzierung zusätzlich (siehe Kap. 2.2 „Was ist
ein Rheumafaktor?“). Leberfunktionsproben ermöglichen hier
eine Unterscheidung. Die Arthritis geht der viralen Hepatitis oft
voraus. Mit Eintreten des Ikterus löst sich die Arthritis in der
Regel auf, ohne Spuren zu hinterlassen.
Die HIV-Infektion kann von akuten Arthralgien begleitet
werden, die gleichzeitig mit der anfänglichen Virämie auftreten
und wenige Tage andauern. Im Falle von AIDS kann sich eine
Oligoarthritis der unteren Extremitäten oder eine permanente
Polyarthritis entwickeln. Zusätzlich kann eine reaktive Arthritis
oder Arthritis psoriatica vorliegen.
Die Behandlung besteht vorwiegend aus der Verabreichung
von NSAIDs (nicht-steroidalen Antirheumatika, siehe Kap.
1.4 „Therapie von RA“), wie Aspirin oder Ibuprofen, um die
Symptome des Bewegungsapparats zu kontrollieren.
106
Abb. 3.26: Klassisches Wangenbild
(„Ohrfeige“) eines Kindes mit
viraler Arthritis, verursacht durch
Parvovirus
Konventionelle Unterscheidung zwischen viraler Arthritis und RA
Eine Möglichkeit der Diagnose von viraler Arthritis ist die Bestimmung von virusspezifischen Antikörpern, z. B. Anti-Parvovirus-B19-IgM-Antikörpern, deren Werte über einen Zeitraum von
zwei Monaten nach der akuten Infektion erhöht sind.
Bei einem anderen Diagnoseansatz macht man sich die
Erkenntnis zunutze, dass die virale Arthritis sich selbst limitiert,
und beobachtet den Arthritisverlauf in dem Zeitraum, bevor die
Diagnose einer rheumatoiden Arthritis gestellt werden kann (laut
ACR-Kriterien ist eine Symptomdauer von mindestens 6 Wochen
erforderlich).
Schließlich kann die virale Arthritis anhand der Präsenz spezifischer, extraartikulärer Manifestationen von RA ebenfalls unterschieden werden (Beispiel siehe Abb. 3.26).
Der Rheumafaktor kann nicht zur Differenzierung dienen, da er
bei etwa 25 % der Fälle von Hepatitis B/C und gemischter Kryoglobulinämie und manchmal auch bei Parvovirus nachweisbar ist.
Tabelle 3.12: Unterscheidung zwischen viraler Arthritis und RA
Virale Arthritis
Serologischer Nachweis
(Anti-Virus-Antikörper, z. B. Anti-Parvovirus-B19-IgM oder AK gegen virale
Oberflächenantigene, z. B. Hepatitis B)
–
Kurze Dauer (Tage bis Wochen) der
Gelenkbeteiligung
Normalerweise progressive chronische Krankheit
107
–
Andere extraartikuläre Manifestationen (Hautausschläge, Symptome des
Respirations- und Gastrointestinaltrakts, Lymphadenopathie)
(Rheumafaktor, Rheumaknoten,
grippeähnliche Symptome etc., siehe
Tab. 1.1)
RF (25 % bei infektiöser Hepatitis,
Kryoglobulinämie)
3.2.5 Osteoarthritis
Klinische Merkmale
Radiologische Studien haben gezeigt, dass Osteoarthritis (degenerative Arthritis) durch das Brechen von Knorpeln gekennzeichnet
ist, was zu Schmerzen bei der Bewegung, Bewegungseinschränkungen sowie Steifigkeit führt. Dieser Prozess geht normalerweise
nicht mit einer Entzündung einher. Bei Osteoarthritis handelt es
sich um die am häufigsten vorkommende Gelenkerkrankung der
Welt. Die Prävalenz steigt dabei mit zunehmendem Alter. Osteoarthritis tritt bei der Mehrheit der Bevölkerung bis zum 65. Lebensjahr und bei etwa 80 % der Menschen über 75 Jahren auf
und wird gehäuft in den Knien von Übergewichtigen festgestellt.
Viele Gelenke mit pathologischen oder radiologischen Osteoarthritis-Befunden bleiben jedoch symptomfrei. Die Bezeichnung
Osteoarthritis umfasst ein breites und heterogenes Spektrum von
idiopathischen Gelenkerkrankungen. Die Krankheit kann entsprechend ihrer Verteilung (z. B. Hüfte oder Knie), prädisponierender Faktoren (z. B. lokales Trauma, genetische Disposition) oder
entsprechend des Krankheitsausgangs in Untergruppen eingeteilt
werden.
Osteoarthritis kann alle Gelenke, einschließlich der Gelenke
der gesamten Wirbelsäule betreffen. Zu den am häufigsten beteiligten Gelenken gehören Hüften, Knie und Finger,
aber auch Lenden- und Halswirbelsäule. Nutzungsbedingte
Gelenkschmerzen, Steifigkeit aufgrund von Inaktivität und redu-
108
zierte Gelenkfunktion sind die wichtigsten Symptome. Weitere
Anzeichen sind Druckempfindlichkeit um das betroffene Gelenk,
feste Schwellungen des Gelenkrands, Gelenk-Crepitatio (Knarren
oder Sperren) und Instabilität. Die Gelenkbeteiligung ist in der
Regel asymmetrisch. Die Schmerzen sind typischerweise morgens am ausgeprägtesten, lassen bei normaler Bewegung nach und
werden im späteren Tagesverlauf wieder stärker. Bei Anspannung
nehmen die Schmerzen ebenfalls zu. Anders als bei der RA dauert die Morgensteifigkeit im Allgemeinen weniger als 30 Minuten.
Im Endstadium können die betroffenen Gelenke bei Osteoarthritis
und RA gleich aussehen.
Bei der Osteoarthritis werden 5 verschiedene Grade radiologischer Veränderungen unterschieden. Die Röntgenaufnahme
lässt typische Merkmale erkennen, wie Gelenkspaltverschmäle
rung, Osteophytose, subchondrale Läsionen etc. (siehe Abb. 3.27)
Weitere Informationen können Magnetresonanz-Tomographie und
Szintigraphie liefern.
Die Behandlung umfasst Dehnungsübungen, chiropraktische
Handgriffe, Wassertherapie und die Anwendung von schmerzlindernden Medikamenten, wie Paracetamol (nicht verschreibungspflichtige Medikation) oder NSAIDs (siehe Kap. 1.4 „Therapie
von RA“). In einigen Fällen können intraartikuläre Injektionen
von Kortikosteroiden angezeigt sein. Auch operative Eingriffe
sind manchmal erforderlich.
Abb. 3.27: Hypertrophe
Osteoarthritis mit Osteophytbildung
109
Konventionelle Unterscheidung zwischen Osteoarthritis und RA
Bei der Osteoarthritis wird der degenerative Prozess des Knorpels
im Unterschied zur RA im Allgemeinen nicht von einer Entzündung begleitet. In einigen Fällen kann sich im betroffenen Gelenk
jedoch eine Entzündung entwickeln („aktivierte Arthritis“), die
eine Unterscheidung von der rheumatoiden Arthritis erschwert.
Die Gelenkbeteiligung ist bei der Osteoarthritis im Normalfall
asymmetrisch ausgeprägt und verschlimmert sich, wenn das
Gelenk unter Spannung steht. Zu den typischen Regionen der
Osteoarthritis-Beteiligung gehören die Endgelenke der Finger,
ein Knie oder eine Hüfte, der Hals und der untere Rücken.
Die Verteilung der Osteoarthritis in den Gelenken unterscheidet sich folglich von der Verteilung bei RA und kann daher zur
Abb. 3.28a
Abb. 3.28b
Abb. 3.28a/b Verteilungsmuster von Arthritis in der Hand (Abb. 3.28a) und im
Handgelenk (Abb. 3.28b) für Osteoarthritis (OA), rheumatoide Arthritis (RA) und
Pseudogicht oder CPPD-Ablagerungskrankheit
110
Differenzierung der Krankheit von rheumatoider Arthritis herangezogen werden. Schwere symmetrische entzündliche Arthritis der
Ellenbogen und Schultern verweist fast immer auf RA. Auch in der
Hand und im Handgelenk sind unterschiedliche Verteilungsmuster
der betroffenen Gelenke zu beobachten (siehe Abb. 3.28). Die
Radiologie kann ebenfalls eine Hilfe bei der Abgrenzung der beiden Krankheiten voneinander darstellen.
Da die Osteoarthritis sehr häufig vorkommt, kann sie bei manchen Patienten gleichzeitig mit rheumatoider Arthritis bestehen.
Tatsächlich wird bei den RA-Patienten, die sich Gelenkersatzoperationen unterziehen müssen, als endgültige Ursache der Gelenkzerstörung normalerweise Osteoarthritis festgestellt, die sekundär
zur anfangs RA-bedingten Schädigung aufgetreten ist.
Tabelle 3.13: Unterscheidung zwischen Osteoarthritis und RA
Osteoarthritis
Normalerweise asymmetrische
Verteilung der Arthritis
Normalerweise symmetrische Arthritis
Keine Entzündung
Entzündungsprozess in der Synovialis
–
Andere Verteilung der betroffenen
Gelenke (Fingerendgelenke, Knie,
Hüfte, unterer Rücken)
Andere Gelenkbeteiligung
(proximale Gelenke der Finger und
Zehen, Sprunggelenke, Handgelenke,
Schultern)
Andere Arthritismuster in den
Gelenken, z. B. den Händen und im
Handgelenk, verglichen mit RA (siehe
Abb. 3.28)
Andere Arthritismuster in den
Gelenken, z. B. den Händen und im
Handgelenk, verglichen mit Osteoarthritis (siehe Abb. 3.28)
111
Osteoarthritis
Morgensteifigkeit normalerweise
weniger als 30 Minuten; Schmerzen
nehmen im Verlauf des Tages und bei
Aktivität zu
Morgensteifigkeit über mindestens
eine Stunde
auf RF
–
Anderes Röntgenbild in frühen
Krankheitsstadien
Anderes Röntgenbild in frühen
Krankheitsstadien
3.2.6 Gicht (Arthritis urica)
Klinische Merkmale
Die Gicht war bereits im Altertum bekannt. Die Beschreibungen
dieser Krankheit gehen auf die Zeit Babyloniens zurück. Heutzutage liegt die Prävalenz bei der erwachsenen Bevölkerung bei ungefähr 1 %. Männer sind häufiger betroffen als Frauen (5:1), und
der Altersgipfel der Inzidenz liegt bei Männern bei 40–50 Jahren
und bei Frauen bei über 60 Jahren. Die Gicht wird durch eine Entzündungsreaktion auf Mononatrium-Uratmonohydrat-Kristalle
ausgelöst, die sich bei Menschen mit Hyperurikämie (Uratkonzentration im Serum oder Plasma > 7,0 mg/dl) bilden. Die Hyper
urikämie ist eine Voraussetzung für die Entwicklung von Gicht,
genügt jedoch für deren Auslösung allein nicht aus.
Die Gicht setzt normalerweise plötzlich (über Nacht) ein und
äußert sich mit Röte, Überwärmung und extremen Schmerzen
des betroffenen Gelenks. Zu den hauptsächlich
beteiligten
Gelenken gehören das erste Metatarsophalangealgelenk (Groß
zehengrundgelenk) (90 %), das Fußwurzelgelenk, Knie, Hände
und Ellenbogen. Die unteren Gliedmaßen sind häufiger beteiligt
112
als die oberen Gliedmaßen. In den meisten Fällen klingt ein Anfall
innerhalb von 1–7 Tagen ab. Im Allgemeinen tritt eine vollständige Remission mit symptomfreien Intervallen auf, denen oft
polyartikuläre Anfälle folgen, die nur schwer von rheumatoider
Arthritis zu unterscheiden sind. Zu den Merkmalen der gichtbedingten Arthritis, die den RA-Merkmalen ähneln können, gehören
Polyarthritis, symmetrische Beteiligung, Gelenkschwellungen,
subkutane Knoten und die subakute Präsentation von Anfällen.
Bei den ersten Anfällen bleiben die radiologisch nachweisbaren
Veränderungen normalerweise auf die Weichteile beschränkt. In
fortgeschritteneren Erkrankungsstadien können Erosionen sichtbar werden, anders als bei der RA tritt jedoch keine gelenknahe
Osteoporose oder Gelenkspaltverschmälerung ein. Im späten
Krankheitsprozess sind die radiologischen Befunde denen von
RA sehr ähnlich.
Ferner kann sich im Spätstadium der Krankheit eine chronische,
progressive, erosive und destruktive Arthritis mit Tophi (intradermale Uratkristallablagerungen, siehe Abb. 3.29) und schweren
Deformationen entwickeln. In diesem Fall klingen die Symptome
zwischen Exazerbationen nur unvollständig ab. Der Rheumafaktor
wurde bei beachtlichen 30 % der Patienten mit chronisch-tophöser
Gicht festgestellt.
Neben der direkten Ursache, der Hyperurikämie, wurden auch
indirekte Risikofaktoren für Gicht identifiziert: Fettleibigkeit
(Obesitas), Diabetes, Hyperlipidämie, Hypertonie, Atherosklerose,
Alkoholgenuss und Niereninsuffizienz.
Die Koexistenz von Gicht und RA kommt viel seltener als
bislang angenommen vor. Seit 1881 wurden in den USA nur
Abb. 3.29: Gichttophus am
ersten MetatarsophalangealGelenk. Patienten leiden
normalerweise mindestens
10 Jahre an Gicht, bis sich
Tophi ausbilden
113
10 Fälle beschrieben, obwohl unter Berücksichtigung der dortigen
Prävalenz der Krankheiten 10.617 Patienten mit RA und Gicht zu
erwarten gewesen wären.
Zur Behandlung von akuten Anfällen werden nicht-steroidale
Antirheumatika (NSAIDs, siehe Kap. 1.4 „Therapie von RA“)
(z.B. Indometacin, Diclofenac oder Naproxen), Colchicin oder
Kortikosteroide eingesetzt. Als vorbeugende Maßnahmen werden
niedrig dosiertes Colchicin oder NSAIDs angewandt, Risikofak
toren für Hyperurikämie (z. B. regelmäßiger Alkoholgenuss, purin
reiche Nahrung, Fettleibigkeit) möglichst ausgeschaltet und bei
Bedarf Urikosurica (zur Steigerung der Uratausscheidung) oder
Urikostatika (zur Minderung der Uratsynthese) verabreicht.
Konventionelle Unterscheidung zwischen Gicht und RA (ohne Berücksichtigung
von Anti-CCP-Antikörpern)
Der klassische Gichtanfall ist klinisch vergleichsweise leicht zu
erkennen. Im Gegensatz zur RA äußert sich Gicht typischerweise
mit plötzlichem Einsetzen und einer akuten Entzündung eines einzelnen Gelenks, in den meisten Fällen der großen Zehe. Probleme
bei der Differenzierung können jedoch andere Krankheitsbilder,
wie beispielsweise polyartikuläre Gicht bereiten.
Die Untersuchung der Synovialflüssigkeit ist ein hilfreiches
Mittel bei der Unterscheidung zwischen Gicht und rheumatoider
Arthritis: Bei Gicht werden zusätzlich zu einem Entzündungsherd
negativ doppelbrechende (anisotrope) Uratkristalle festgestellt,
die von polymorphkernigen Leukozyten phagozytiert werden.
Bei rheumatoider Arthritis sind nur die Entzündungszeichen
(Leukozytenzahl: 2.000–75.000/µl Synovialflüssigkeit) vorhanden.
Die Uratkonzentration im Serum ist bei Gichtpatienten erhöht.
Dies ist allerdings kein spezifisches Kriterium, da viele Menschen
mit Hyperurikämie keine Gicht entwickeln.
Eine weitere Möglichkeit zur Abgrenzung von Gicht gegenüber der rheumatoiden Arthritis ist die Tatsache, dass die
Gelenksymptome bei Gicht normalerweise intermittierend auftreten, während sie bei rheumatoider Arthritis in den meisten Fällen
kontinuierlich präsent sind.
114
Tabelle 3.14: Unterscheidung zwischen Gicht und RA
Gicht
In den meisten Fällen Entzündung
eines einzelnen Gelenks
Negativ doppelbrechende Kristalle in
der Synovialflüssigkeit
–
Intermittierende Symptome
Normalerweise progressiver Verlauf
Normalerweise plötzliches Einsetzen
In den meisten Fällen insidiöses
Auftreten
Uratkonzentration im Serum erhöht
(nicht spezifisch)
Kein Hyperurikämie-Bezug
RF bei bis zu 30 % der Fälle von
chronisch-tophöser Gicht
In frühen Erkrankungsstadien andere
radiologische Befunde als bei RA
In frühen Erkrankungsstadien andere
radiologische Befunde (gelenknahe
Osteoporose, Gelenkspaltverschmälerung) als bei Gicht
3.2.7 CPPD-Ablagerungskrankheit
(CPPD: Calciumpyrophosphat-Dihydrat)
Klinische Merkmale
Bei der CPPD-Ablagerungskrankheit (CPPD: Calciumpyrophosphat-Dihydrat) handelt es sich um eine kristall-induzierte Krankheit, die in klinischer Hinsicht der Gicht ähnelt. Epidemiologische
Daten sind spärlich, es wird jedoch davon ausgegangen, dass überwiegend Frauen betroffen sind. Die Prävalenz steigt mit dem Alter
drastisch an (10–15 % im Alter von 65–75 Jahren; 30–60 % im
Alter > 85 Jahren).
Von der CPPD-Ablagerungskrankheit sind viele verschiedene
115
Formen bekannt, vom Syndrom der indolenten Arthritis bis zu
dem des akut überwärmten Gelenks. Etwa 5 % der Patienten entwickeln eine chronische Arthritis. Es werden zwei Haupttypen der
CPPD-Ablagerungskrankheit beschrieben: Pseudogicht (akute
Synovitis) und chronische Pyrophosphat-Arthropathie.
Die akute Pseudogicht äußert sich in den meisten Fällen
monoartikulär. Zu den am häufigsten beteiligten Gelenken gehören Knie, Handgelenk, Ellenbogen, Schulter, Hüfte und
Sprunggelenk. Synovitis tritt normalerweise akut auf und limitiert
sich selbst. Die klassische Manifestation der Pseudogicht ist die
häufigste Ursache akuter Monoarthritis bei älteren Menschen.
Dabei sind akute Attacken möglicherweise das einzige Symptom.
Die typische Attacke entwickelt sich rasch, meist innerhalb von
6–24 Stunden, und geht mit starken Schmerzen, Steifigkeit und
Schwellungen einher. Ein Trauma, Operationen oder Ischämie
können eine Attacke provozieren. Die symptomfreien Intervalle
zwischen den Schmerzattacken dauern in der Regel länger als bei
Gicht. Im Rahmen der Pseudogicht können Kalzifikationen in den
Menisken und in Sehnen oder Kapseln der Schulter oder entlang
der Wirbelsäule auftreten.
Die chronische Pyrophosphat-Arthropathie äußert sich in chronischen Schmerzen, Steifigkeit am Morgen und bei Inaktivität
sowie funktionellen Einschränkungen. Die Symptome beschränken sich häufig auf nur wenige Gelenke (meist Knie, aber auch
Handgelenke, Schultern, Ellenbogen, Hüften). Die betroffenen
Gelenke weisen üblicherweise Zeichen von Osteoarthritis auf. Eine
Differenzierung kann anhand des Gelenkbeteiligungsmusters (siehe Abb. 3.28), der oft stark ausgeprägten Entzündungskomponente
und des Auftretens akuter Attacken gelingen.
Die Behandlung umfasst die Gabe nicht-steroidaler Antirheu
matika (NSAIDs, siehe Kap. 1.4 „Therapie von RA“) und bei
der monoarthritischen Form auch intraartikuläre Injektionen von
Glukokortikoiden.
Konventionelle Unterscheidung zwischen CPPD-Ablagerungskrankheit und RA
Die Pseudogicht ähnelt der Gicht (siehe Kap. 3.2.6 „Gicht“) und
unterscheidet sich in den meisten Fällen von der RA. Die Gelenk-
116
Abb. 3.30 (rechts): Chrondrokalzinose, lineare Kalzifikation
Abb. 3.31: Chondrokalzinose im
Handgelenk einer Frau mit Pseudogicht
symptome treten meist intermittierend auf, während sie bei der
RA häufig permanent existieren.
Röntgenaufnahmen sind bei Vorliegen einer Chondrokalzinose
(Kalzifikation von Knorpeln)
zwar sehr hilfreich (siehe Abb. 3.30 und 3.31), CPPD-Ablagerungen können jedoch auch vorhanden sein, wenn auf dem Röntgenbild keine Kalzifikation erkennbar ist.
Bei älteren Patienten mit chronischer Pyrophosphat-Arthropathie
können die Symptome den RA-Symptomen ähneln. Als Haupt
unterscheidungsmerkmale dienen die selten vorkommende MTPGelenkbeteiligung, ein selten systemischer Krankheitsbeginn,
das Fehlen extraartikulärer Merkmale, das Fehlen einer starken
Seropositivität in Bezug auf den Rheumafaktor sowie charakteristische radiologische Befunde.
Eine definitive Bestätigung für das Vorliegen einer CPPDAblagerungskrankheit kann darüber hinaus eine Gelenkaspiration
mit Demonstration von positiv doppelbrechenden (anisotropen) Calciumpyrophosphat-Kristallen in Neutrophilen der
Synovial
flüssigkeit des entzündeten Gelenks bringen. Die
Harnsäurekristalle der
echten Gicht sind negativ doppelbrechend. Die
Gelenkaspiration weist
Abb. 3.32: Akute Synovitis
(„Pseudogicht“) in den
Handgelenken
117
eine höhere diagnostische Sensitivität als radiologische Befunde
auf.
Typisch sind schließlich auch die Verteilungsmuster der Arthritis
in Hand und Handgelenk (siehe Abb. 3.28 und Abb. 3.32).
Tabelle 3.15: Unterscheidung zwischen CPPD-Ablagerungskrankheit und RA
Chronische PyrophosphatArthropathie
Positiv doppelbrechende Kristalle in der
Synovialflüssigkeit
–
Selten MTP-Gelenkbeteiligung
MTP-Gelenke sind betroffen
Andere Verteilungsmuster der betroffenen Gelenke in Hand und Handgelenk
(siehe Abb. 3.28)
–
–
ACR-Kriterien
–
Symptome etc., siehe Tab. 1.1)
–
3.2.8 Fibromyalgie
Klinische Merkmale
Die Fibromyalgie ist gekennzeichnet durch Müdigkeit, Steifigkeit und weit verbreitete Schmerzen in Muskeln und Weichteilen.
Dieser Symptomkomplex betrifft ungefähr 2 % der Allgemeinbevölkerung und tritt bei Frauen siebenmal häufiger (meist im Alter
zwischen 30 und 50 Jahren) auf als bei Männern. Zu den Risikofaktoren gehören eine Krankengeschichte des Patienten oder seiner
Familienmitglieder hinsichtlich Depression, vorangegangene phy-
118
sische oder emotionale Traumata, rheumatische Erkrankungen und
HIV-Infektion. Normale Laborwerte sind bei der Fibromyalgie die
Regel und unterscheiden die Krankheit von der Polymyalgia rheumatica. Es sind keine Entzündungszeichen, Gelenkveränderungen
oder Bewegungseinschränkungen festzustellen. Gelegentlich kann
Morgensteifigkeit auftreten, was die Differenzierung von der rheumatoiden Arthritis erschweren kann. Eine Synovitis ist bei der Fibromyalgie nur in seltenen Fällen nachweisbar.
Für eine Diagnose ist das Vorhandensein von so genannten
Druckpunkten (definierte, nichtartikuläre Schmerzpunkte) an bis
zu 18 spezifischen Körperregionen von Bedeutung. Die Diagnose
basiert auf dem positiven Befund von mehreren (mindestens 11
von 18) Druckpunkten sowie den Berichten des Patienten über
chronische, generalisierte, diffuse Schmerzen über mindestens
3 Monate sowie Müdigkeit und/oder Schlafstörungen.
Die Behandlung umfasst regelmäßige, leichte Kranken
gymnastik, ein schlafförderndes Antidepressivum in niedriger
Dosierung und Analgetika, wie beispielsweise Acetaminophen,
zur Schmerzbewältigung.
Konventionelle Unterscheidung zwischen Fibromyalgie und RA
Im frühen Verlauf der Krankheit können rheumatoide Arthritis
und Osteoarthritis der Fibromyalgie ähneln.
Charakteristisch für die Fibromyalgie sind das Vorhandensein definierter Druckpunkte und diffuse, generalisierte Muskelschmerzen.
Typische Symptome der rheumatoiden Arthritis, die bei ihrer
Differenzierung von Fibromyalgie helfen, sind Morgensteifigkeit,
die sich bei Bewegung bessert, Gelenküberwärmung und -schwellungen.
Fibromyalgie und rheumatoide Arthritis können auch gleichzeitig auftreten. Im Rahmen einer Studie wurde bei 13 % der Patienten
mit rheumatoider Arthritis und bei 10 % der OsteoarthritisPatienten eine gleichzeitige Fibromyalgie festgestellt.
119
Tabelle 3.16: Unterscheidung zwischen Fibromyalgie und RA
Fibromyalgie
Druckpunkte in Verbindung mit generalisierten Schmerzen
–
Gelegentlich Morgensteifigkeit
Morgensteifigkeit (über mindestens
eine Stunde), Gelenküberwärmung,
Schwellungen
Normale Laborwerte
RF (75–80 %), geringe Krankheitsspezifität; erhöhte BSG- und/oder
CRP-Werte
Keine Entzündungszeichen
Entzündete Synovialis;
2.000–75.000 Leukozyten/mm3
Synovialflüssigkeit
–
ACR-Kriterien
–
3.2.9 Polymyalgia rheumatica
Klinische Merkmale
Bei der Polymyalgia rheumatica handelt es sich um eine systemische Entzündungskrankheit, die primär bei Patienten im Alter von
über 50 Jahren auftritt. Frauen sind doppelt so häufig betroffen
wie Männer. Die Krankheit ist in den nordeuropäischen Ländern
häufiger verbreitet. In den USA entwickeln Schätzungen zufolge
500/100.000 Menschen der Allgemeinbevölkerung im Alter von
über 50 Jahren eine Polymyalgia rheumatica. Die Krankheit beginnt meist insidiös, sie kann aber auch über Nacht einsetzen. Das
Durchschnittsalter der Patienten bei Krankheitsbeginn liegt bei
70 Jahren. Die Erkrankung dauert typischerweise 2 bis 3 Jahre.
120
Die Patienten leiden in der Regel unter symmetrischen (Muskel-)
Schmerzen und Steifigkeit im Nacken, in den Schultern und in
der Hüftgegend im Gegensatz zur vorwiegenden Hand- und Fußbeteiligung bei der rheumatoiden Arthritis. Die Steifigkeit ist das
beherrschende Merkmal. Sie ist beim Aufwachen oder nach einer
Ruhepause stärker ausgeprägt und dauert normalerweise länger
als 30 Minuten. Die Synovitis fällt gegebenenfalls leichter aus als
bei der RA und bleibt fast immer auf die Handgelenke und Hände
beschränkt. Obwohl die Symptome vorwiegend in den Muskeln
auftreten, ist noch nicht genau bekannt, ob es sich um eine Erkrankung der Gelenke, der Muskeln oder der Arterien handelt. Zu
den charakteristischen Befunden zählen Müdigkeit, grippeähnliche Symptome, Fieber, Gewichtsverlust, Depression, dramatisch
erhöhte BSG und Anämie. Elektromyographie und Biopsie weisen
nicht auf eine selektive Muskelschwäche oder eine Muskelerkrankung hin. Die Kreatinkinasewerte sind normal.
Die Wirkung von geringen Dosen von Kortikosteroiden, meist
Prednison, kann (innerhalb von 24–48 Stunden) dramatisch sein.
Bei Behandlung verschwinden die Symptome oft rasch. Die
Therapie wird in der Regel mit geringer Dosis über einen Zeitraum
von sechs Monaten bis zu zwei Jahren fortgesetzt. Bei Rückfällen
oder ernsthaften Kortikosteroid-bedingten Nebenwirkungen wurden auch mit Azathioprin und Methotrexat als Ersatzmittel bereits
Behandlungserfolge erzielt.
Häufig tritt gleichzeitig eine Arteriitis temporalis (HortonRiesenzellarteriitis) auf (in den USA bei etwa 15 % der Patienten
mit Polymyalgia rheumatica). Diese Erkrankung ist gekennzeichnet durch eine Entzündung der Arterien im Kopf (meist
der Arteria temporalis), im Nacken und in den Armen, die zu
einer Arterienverengung und Reduktion des Blutflusses führt.
Symptome wie Kopfschmerz, Sehstörungen (Verschwommenoder Doppelsehen) und Schmerzen des Kiefermuskels müssen mit
Vorsicht beobachtet werden. Daneben kann durch eine physische
Untersuchung eine abnormale Schläfenarterie festgestellt werden (schmerzempfindlich auf Druck, entzündet, mit reduziertem
Puls). Aufgrund der Gefahr der permanenten Erblindung empfiehlt sich in den meisten Fällen eine Biopsie der Schläfenarterie.
Eine Arteriitis temporalis sollte sofort nach der Diagnosestellung
121
behandelt werden. Die Therapie besteht aus einer hohen Dosis von
Kortikosteroiden (Prednison) über einen Zeitraum von etwa zwei
Monaten und anschließender Reduzierung der Dosis. Bei richtiger
Behandlung sind Rezidive der Horton-Riesenzellarteriitis selten.
Konventionelle Unterscheidung zwischen Polymyalgia rheumatica und RA
Eine Unterscheidungsmöglichkeit zwischen Polymyalgia rheumatica und rheumatoider Arthritis ergibt sich aus den unterschiedlichen anatomischen Regionen, die jeweils betroffen sind.
Während bei rheumatoider Arthritis eine symmetrische Beteiligung vorwiegend von Händen und Füßen vorliegt, zeigen sich
die Symptome von Polymyalgia rheumatica hauptsächlich in den
Schultern und in der Hüftgegend. Darüber hinaus unterscheidet
sich die Polymyalgia rheumatica von rheumatoider Arthritis durch
das typische Fehlen von Synovitis der kleinen Gelenke, erosiver
oder zerstörender Krankheit, Rheumafaktor und Rheumaknoten.
Weitere Hilfen bei der Differenzierung bieten Skelettszintigraphie
und Ultraschalluntersuchung der Schulter. Schließlich ist bei Poly
myalgia rheumatica die BSG drastisch erhöht, und es ist ein sehr
schnelles Ansprechen auf Kortikosteroide zu beobachten.
Polymyalgia rheumatica und rheumatoide Arthritis können
gleichzeitig auftreten und ihre Klassifizierung stellt in manchen
Fällen ein Problem dar. Besonders RA-Patienten mit spätem
Krankheitsbeginn können unter polymyalgischen Symptomen
leiden, die manchmal nur schwer von Polymyalgia rheumatica zu
unterscheiden sind. Derzeit stehen keine eindeutigen klinischen
Merkmale oder Routinelabormarker zur Verfügung, die eine frühe Unterscheidung zwischen Polymyalgia rheumatica und RA mit
polymyalgischem Beginn erlauben.
122
Tabelle 3.17: Unterscheidung zwischen Polymyalgia und RA
Polymyalgia rheumatica
Hauptsächlich Beteiligung von
Schultern und Hüftgegend (Ultraschalluntersuchung der Schultern).
Füße sind nur selten betroffen
Hauptsächlich Beteiligung von Händen
und Füßen
Keine erosive oder destruktive Gelenkerkrankung, keine auffallenden
Schmerzen oder Schwellungen der
peripheren Gelenke
Synovitis mit Schmerzen, Schwellungen, Druckempfindlichkeit und
späteren Erosionen
–
ACR-Kriterien
–
Extraartikuläre Manifestationen (Rheumaknoten etc., siehe Tab. 1.1)
auf RF
Dramatisch erhöhte BSG
BSG möglicherweise moderat erhöht
Sehr schnelles Ansprechen auf
Kortikosteroide
Langsames Ansprechen auf Glukokortikoide
Assoziiert mit Arteriitis temporalis
–
3.2.10 Behçet-Krankheit
Klinische Merkmale
Bei der Behçet-Krankheit handelt es sich um eine seltene Vaskulitis mit einer Prävalenz von ungefähr 40/Million in den USA. Die
Krankheit setzt meist im dritten Lebensjahrzehnt ein und tritt bei
Männern doppelt so häufig auf wie bei Frauen. Das Syndrom ist
gehäuft entlang der alten Seidenstraße in den Mittelmeerländern
und bestimmten asiatischen Ländern, besonders in Japan, zu beobachten. Die Ursache ist unbekannt.
123
Zu den üblicherweise auftretenden Symptomen gehören bei fast
allen Patienten wiederkehrende, schmerzhafte Ulzera am Mund,
die denen bei aphthöser Stomatitis ähneln. Vergleichbare Ulzera
bilden sich an den Genitalien. Weitere Symptome folgen nach
Tagen bis Jahren, wie beispielsweise Augenveränderungen (rezidivierende Uveitis), Meningoenzephalitis, Erkrankungen der großen Gefäße oder Hautläsionen (Papeln, Pusteln, Bläschen etc.).
Ein Anteil von 50–60 % der Patienten leidet unter einer asymmetrischen Polyarthritis, die relativ leicht, sich selbst limitierend und nicht destruktiv ist. Sie betrifft vorwiegend die Knie,
Sprunggelenke und Handgelenke und dauert in der Regel wenige
Wochen.
Das Syndrom ist im Allgemeinen chronisch und gut in den Griff
zu bekommen. Remissionen und Rezidive können von Wochen bis
zu Jahren anhalten und sich sogar über mehrere Jahrzehnte erstrecken. Die Behandlung erfolgt hauptsächlich symptomatisch und
umfasst bei Bedarf Methotrexat und Cyclosporin-A.
Konventionelle Unterscheidung zwischen Behçet-Krankheit und RA
Die Behçet-Krankheit kann von der rheumatoiden Arthritis durch
ihre Multiorganbeteiligung und den rezidivierenden Verlauf unterschieden werden. Darüber hinaus fehlen die extraartikulären
Manifestationen der RA.
Tabelle 3.18: Unterscheidung zwischen Behçet-Krankheit und RA
Behçet-Krankheit
Multiorganbeteiligung (Mundulzera,
Hautläsionen, Augenveränderungen)
Extraartikuläre Manifestationen (Rheumaknoten, grippeähnliche Symptome
Asymmetrische, leichte Arthritis
Symmetrische, erosive Arthritis
–
ACR-Kriterien
124
Behçet-Krankheit
–
Strikt rezidivierender Verlauf
Häufig permanente Symptome,
progressiver Verlauf
3.2.11 Lyme-Arthritis
Klinische Merkmale
Die Krankheit ist nach einem kleinen Ort in Connecticut (USA)
benannt, wo 1976 erstmals eine vermehrte Häufigkeit von Arthritis mit negativem Rheumafaktor beschrieben wurde. Die LymeArthritis wird durch Bisse von Ixodes ricinus (Holzbock) in Europa, von Ixodes scapularis(Rehzecken) im Nordosten und mittleren
Norden der USA und von Ixodes pacificus an der Westküste der
USA ausgelöst, die mit den Spirochaeten Borrelia burgdorferi infiziert sind. Bei einer infizierten Zecke, die weniger als 24 Stunden
am Körper haftete, ist die Übertragung einer Infektion unwahrscheinlich. Nahezu 100 % der Übertragungen erfolgen jedoch,
wenn mehr als 74 Stunden nach dem Anklammern der infizierten
Zecke vergangen sind.
Die Krankheit ist weltweit verbreitet. Der Krankheitsbeginn liegt
meist zwischen Mai und November, mit einem Erkrankungsgipfel
in den Monaten Juni und Juli.
In Stadium I (erste Wochen bis Monate) entwickelt sich ein
Erythema chronicum migrans, ein rotes Erythem, häufig mit
teilweiser zentraler Abblassung, das sich 3 bis 32 Tage nach der
Infektion an der Bissstelle bildet und sich zentrifugal bis zu einer
Größe von mehr als 5 cm ausbreiten kann. Ein Erythema chronicum migrans ist bei 60–70 % der Patienten mit Lyme-Arthritis
zu beobachten. Darüber hinaus können grippeähnliche Symptome
auftreten.
Stadium II (disseminierte Krankheit) beginnt Wochen bis
Monate nach dem Biss/Erythem. Dieses Stadium kann bei 15 %
aller Patienten mit einer neurologischen Beteiligung, wie bei-
125
spielsweise Meningitis, Enzephalitis, Chorea etc. einhergehen.
Ein Anteil von 5 % der Erkrankten zeigt in diesem Stadium möglicherweise eine Herzbeteiligung. Darüber hinaus werden kurze
Attacken von entzündlicher Mono- oder Polyarthritis in den großen Gelenken, vor allem der Knie, beobachtet. Arthritis tritt in
den USA bei etwa 60 % der Patienten mit unbehandelter LymeBorreliose auf.
Stadium III (chronische, permanente Krankheit) ist gekennzeichnet durch chronische, neurologische Symptome, chronische
Arthritis und chronische Hautbeteiligung (vorwiegend in Europa).
Zu den Arthritis-Symptomen gehören anfangs asymmetrische,
oligoartikuläre, intermittierende Schmerzen und Schwellungen.
Die Arthritis-Episoden werden häufig im zweiten oder dritten
Jahr der Erkrankung länger und dauern dann eher Monate als
Wochen. Bei ungefähr 20 % der unbehandelten Patienten setzt
während dieser Periode eine chronische Arthritis ein. Der chronischen Lyme-Arthritis liegen wahrscheinlich immungenetische
Faktoren (Häufung von HLA-DR4 oder HLA-DR2) zu Grunde.
Nur eine Minderheit der Erkrankten entwickelt radiologisch sichtbare Läsionen.
Die Diagnose basiert auf dem Nachweis von Antikörpern gegen Borrelia burgdorferi mittels ELISA, der durch einen Western
Blot bestätigt wird. Falsch negative Ergebnisse können in den ersten 3 bis 4 Wochen der Krankheit erzielt werden, falsch positive
Ergebnisse können durch Treponema pallidum, Escherichia coli
und einige andere Krankheitszustände verursacht werden.
Die Behandlung besteht aus Antibiotikagaben in definierter
Dosis und Abfolge.
Konventionelle Unterscheidung zwischen Lyme-Arthritis und RA
Das arthritische Stadium der Lyme-Krankheit ist der rheumatoiden Arthritis sehr ähnlich und geht ebenfalls mit episodischer
Krankheitsaktivität und Synovitis einher. Bei Kindern ähnelt es in
hohem Maße der mono- oder oligoartikulären Form der juvenilen
rheumatoiden Arthritis.
Unterscheidungsfaktoren sind die neurologische und kardiovaskuläre Beteiligung im Fall der Lyme-Arthritis sowie der
126
Anamnesehinweis auf einen Zeckenbiss und ein Erythema chronicum migrans. Schließlich ist auch der Nachweis von Antikörpern
gegen Borrelia burgdorferi ein charakteristisches Merkmal. Auf
der anderen Seite fehlen die meisten typischen Merkmale von
rheumatoider Arthritis (Knoten, Rheumafaktor, Morgensteifigkeit,
ACR-Kriterien).
Tabelle 3.19: Unterscheidung zwischen Lyme-Arthritis und RA
Lyme-Arthritis
Zeckenbiss
–
Erythema chronicum migrans
(60–70 %)
–
Neurologische und kardiovaskuläre
Beteiligung (20 %)
(Rheumaknoten etc., siehe Tab. 1.1)
Antikörper gegen Borrelia burgdorferi
–
–
ACR-Kriterien
auf RF
Normalerweise keine radiologischen
Veränderungen
Radiologische Veränderungen (Erosionen, Gelenkspaltverschmälerung,
gelenknahe Osteopenie, Dekalzifikation)
3.2.12 Glukokortikoid-Entzugssyndrom
Die Symptome eines Glukokortikoidentzugs werden häufig mit
RA verwechselt. Die betroffenen Patienten, die auf nicht-rheumatische Erkrankungen behandelt werden, können unter diffusen polyartikulären Schmerzen, besonders in den Händen leiden, wenn
die Glukokortikoid-Dosis zu abrupt herabgesetzt wird.
127
3.2.13 Weitere medizinische Gegebenheiten, die mit Arthropathie
einhergehen können
Zusätzlich gibt es eine Reihe von Störungen und Gegebenheiten,
die gelegentlich zu RA-ähnlichen Symptomen führen können:
– Paraneoplastische Syndrome (besonders im Fall von
Leukämie, Lymphom, Brustkrebs)
– Schilddrüsenerkrankung (Hyper- oder Hypothyreose)
– Bakterielle Endokarditis
– Orale Kontrazeptiva
–Sarkoidose
–Hämochromatose
– Familiäres Mittelmeerfieber
–Hämoglobinopathien
–Hämophilie
–Hyperlipoproteinämie
– Hypertrophe Osteoarthropathie
– Multizentrische Retikulohistiozytose
–Polychondritis
– Rheumatisches Fieber
–Sweet-Syndrom
–Ochronosis
– Purpura Schoenlein-Henoch
–Lipidstoffwechselstörungen
– Akute Leukämie
– Cheiroarthropathia diabetica
–Plasmozytom
– Multiples Myelom
128
4 Zusammenfassung
Bei der rheumatoiden Arthritis handelt es sich um eine weit verbreitete Autoimmunerkrankung (Prävalenz: 0,8–1 %) mit erheblichen Auswirkungen im Gesundheitssektor. Sie ist gekennzeichnet
durch eine entzündliche Gelenkzerstörung, die zu progressiver
Funktionseinschränkung und erhöhter Mortalität führt. Aufgrund
einer beträchtlichen Anzahl klinisch ähnlicher Krankheiten (z. B.
Bindegewebeerkrankungen, Spondylarthropathien, bakterieller
und viraler Arthritis, Gicht und Fibromyalgie) kann insbesondere bei einer neu aufgetretenen Krankheit nicht immer eine klare
Diagnose gestellt werden. In Kapitel 3 sind die wichtigsten Kriterien für die Differenzialdiagnose der RA 12 relevanten Krankheitsgruppen gegenübergestellt. Ein stetig wachsender Bestand
wissenschaftlicher Erkenntnisse deutet darauf hin, dass Gelenkdestruktion und Funktionsabbau durch frühzeitiges therapeutisches
Eingreifen gemildert werden können. Vor allem mit Hilfe einer
frühen und aggressiveren Therapie mit DMARDs konnten bereits
Erfolge erzielt werden. Hierfür ist eine eindeutige Diagnose zu
einem frühen Zeitpunkt erforderlich.
Die Diagnose von RA stützt sich zwar hauptsächlich auf klinische Merkmale, aber auch hoch spezifische und sensitive serologische Marker können hilfreich sein. Der Rheumafaktor ist ein bewährter Marker für rheumatoide Arthritis, obwohl seine Spezifität
für die Krankheit begrenzt ist. Er wurde erstmals 1940 beschrieben. In der jüngeren Vergangenheit wurden Anti-CCP-Antikörper
als neue Marker-Antikörper für rheumatoide Arthritis eingeführt.
Sie weisen eine hervorragende Krankheitsspezifität auf. AntiCCP-Antikörper wurden auch im Serum von Patienten mit RF-negativer RA gefunden, obwohl die Sensitivität beider Assays ähnlich ist. Eine kombinierte Analyse kann daher im Vergleich zum
ausschließlichen RF-Test die Sensitivität steigern. Aufgrund ihrer
beträchtlich höheren Spezifität bieten Anti-CCP-Antikörpertests
die Möglichkeit, (frühe) RA besser von anderen entzündlichen
Polyarthritiden zu unterscheiden als RF-Tests. In mehreren Studien
konnte nachgewiesen werden, dass Anti-CCP-Antikörper und RF
bis zu mehrere Jahre vor Auftreten klinischer Symptome bereits
129
bei RA-Patienten vorhanden sein können. Dieses Ergebnis legt die
Vermutung nahe, dass der Nachweis von Anti-CCP-Antikörpern
auch beim Identifizieren von RA-Patienten noch vor dem Auftreten
von Symptomen und destruktiver Synovitis nützlich sein kann.
Ferner können Anti-CCP-Antikörper als Vorhersagewert für
Röntgenprogression dienen. Die beschriebenen Antikörper können folglich in Kombination mit dem Rheumafaktor, aber auch
eigenständig, eine wesentliche, zusätzliche Unterstützung bei der
eindeutigen und frühzeitigen Diagnose von RA bieten.
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141
Bildnachweis
Alle klinischen Bilder wurden freundlicherweise von Professor
Alan Tyndall, Universität Basel, zur Verfügung gestellt.
142
Index
A
ACR-Kriterien 24
Activity Score 21
Adalimumab 34
Agglutinationstests 39
Amyloidose 89
ANCA 100
Anti-68kD-Antikörper 52
Anti-CCP-Antikörper 44, 55
Definition 44
Sensitivität 49, 56
Spezifität 49, 56
Titer 59
Vorhersagewert 59
zweite Generation 50
Anti-dsDNA-Antikörper 60
Anti-Keratin-Antikörper 45
Anti-Ku-Antikörper 84
Anti-Mi-2-Antikörper 83
Anti-PM-Scl-Antikörper 84
Anti-RA-33-Antikörper 51
Anti-U1-snRNP-Antikörper 86
Antibiotika 93, 104
Antimalariamittel 30
Antiperinukleärer Faktor (APF) 44
Arachidonsäure 32
Arteriitis 121
Arthritis Impact Measurement
Scales 22
Arthritis psoriatica 95
Ätiologie 95
Behandlung 96
Unterscheidung von RA 97
Arthritis urica siehe Gicht 112
Arthroskopie 18
Aspirin 32
Azathioprin 33
B
Bakterielle Arthritis 102
Ätiologie 103
Behandlung 104
Basismedikamente 29
Bechterew-Krankheit siehe
Spondylitis ankylosans 90
Behçet-Krankheit 123
Ätiologie 123
Betamethason 35
Biologicals 35
BiP 52
Blutsenkungsgeschwindigkeit 23
Borrelia burgdorferi 125
143
Index
C
C-reaktives Protein 23
Calciumpyrophosphat-Ablagerungskrankheit siehe CPPD-Ablagerungskrankheit 115
Campylobacter 92
Celebrex 33
Celecoxib 33
Chlamydia 92
Chromosom 6 12
Chondrocalcinosis 117
Citrullin 47
Citrullinierte Peptide 49
Citrullinierung 47
Colchicin 114
Colitis ulcerosa 99
Cortisol 35
Cortison 35
COX-2-spezifische NSAIDs 33
COX-Hemmer 32
CPPD-Ablagerungskrankheit 115
Ätiologie 115
Behandlung 116
Cyclooxygenase 33
Cyclooxygenase-Hemmer 32
Cyclophosphamid 34
D
D-Penicillamin 30
Depression 118
Dexamethason 35
Diclofenac 32
144
Disease Activity Score 22
Disease modifying anti-rheumatic
drugs (DMARDs) 29
DMARDs 29
Nebenwirkungen 30
Doppelbrechende Kristalle 104, 117
E
ELISA 39
Endoxan 34
Entzündliche Darmerkrankung 99
Behandlung 100
Epstein-Barr-Virus 13
Erythema chronicum migrans 125
Etanercept 34
F
Felty-Syndrom 23
Fibrin 50
Fibromyalgie 118
Ätiologie 118
Behandlung 119
Filaggrin 47
Functional Disability Index 22
Funktionskapazität 12
G
Gemeinsames Epitop 13
genetische Suszeptivität 51
Gicht 112
Index
Ätiologie 112
Behandlung 114
Gleichzeitiges Vorkommen 57
Glukokortikoid-Entzugssyndrom 127
Glukokortikoide 35
Gold 30
Gonokokkeninfektion 103
gouty tophus 113
H
Haupthistokompatibilitätskomplex 12
Hepatitis 57, 106
HIV 92, 106, 119
HLA-B27 90, 93, 96, 100
HLA-Typen 13
Human Leukocyte Antigen 12
Hydroxychloroquin 30
Hyperämie 18
Hyperurikämie 112
I
Ibuprofen 32
Immunsuppressiva 33
Imuran 33
Indirekte Immunfluoreszenz 39
Indometacin 32, 93
Infektiöse Arthritis siehe
Bakterielle Arthritis 102
Infliximab 34, 101
Interleukin-1-Rezeptor 35
Iridozyklitis 89
Isotypen 38, 42
Ixodes 125
K
Kineret 35
Konjunktivitis 93
Kortikosteroide 35, 114
Nebenwirkungen 35
Kosten 12
Krankheitsbeginn 14
Kryoglobulinämie 42
L
Langwirksame Antirheumatika
(LWAR) 29
Lasernephelometrie 39
Latexfixationstest 39
Leflunomid 30
Lumiracoxib 33
Lyme-Arthritis 125
Behandlung 126
M
Magnetresonanz-Tomographie 18
Meningoenzephalitis 124
Methotrexat 30
Methylprednisolon 35
Mischkollagenose 86
Mononatrium-UratmonohydratKristalle 112
Morbus Crohn 99
Moskitoviren 106
145
Index
Multiple Sklerose 51
Myelinbasisprotein 51
Mykobakterien 104
Myositis-Overlap-Syndrom 84
N
Nabumeton 32
Naproxen 32
Nebenwirkungen 30, 32, 35
Neisseria gonorrhoeae 103
New York-Kriterien 89
Nicht-steroidale Antirheumatika
(NSAR) 32
Nicht durch Gonokokken verursachte
Infektion 103
Non-steroidal anti-inflammatory
drugs (NSAIDs) 32
NSAIDs
Nebenwirkungen 32
O
Oprisine 33
Osteoarthritis 108
Ätiologie 108
Behandlung 109
Osteopenie 18
P
PADI-2-Gen 51
PADI-4-Gen 51
146
Palindromer Rheumatismus 21
Pannus 16
Paracetamol 109
Paramethason 35
Parvovirus B19 106
Peptidylarginin-Desaminase 4
(PADI 4) 50
Peptidylarginyl-Desaminase (PAD) 47
Pilze 104
Piroxicam 32
Polymyalgia rheumatica 58, 120
Ätiologie 120
Behandlung 121
Polymyositis/Dermatomyositis
Behandlung 84
Prednisolon 35
Prednison 35
Prexige 33
Profilaggrin 47
Prostacycline 32
Prostaglandine 32
Pseudogicht siehe CPPD-Ablagerungskrankheit 116
Psoriasis 95
Purinanalog 33
Pyrophosphat-Arthropathie siehe
CPPD-Ablagerungskrankheit 116
R
Radioimmunassay 39
Radiologie 18
RA 33 51
Reaktive Arthritis 92
Index
Behandlung 93
Rehzecken 125
Reiter-Krankheit siehe Reaktive
Arthritis 92
Remission 21
Rheumafaktor 24, 38, 52
Prävalenz 53
Prvalenz 40
Sensitivität 39, 53, 56
Spezifität 39, 53, 56
Vorhersagewerte 53
Rheumaknoten 17
Activitiy Score 21
Anfälligkeit 12
Ätiologie 10
Definition 10
Diagnose 14
Differenzialdiagnosen 67
Epidemiologie 11
erste Symptome 14
genetische Assoziation 12
Inzidenz 12
Klassifikationskriterien 24
Krankheitsaktivität 21
Labormarker 23
Pathogenese 13
Prävalenz 11
Therapie 28
Riesenzellarteriitis 121
ROC-Analyse 64
ROC-Analysen 57
Rom-Kriterien 89
Röteln 106
S
Sa-Antikörper 50, 51
Saccharomyces cerevisiae 100
Salmonella 92, 103
Schwanenhals 18
Schwangerschaft 21
Septische Arthritis siehe Bakterielle
Arthritis 102
Shigella 92
Sicca-Syndrom 23
Sjögren-Syndrom 23
Spirochaeten 125
Spondylitis ankylosans 88
Ätiologie 88
Behandlung 90
Klassifizierungskriterien 89
Stanford Health Assessment
Questionnaire 21
Staphylococcus aureus 104
Streptococci 92, 104
Sulfasalazin 30
Symmetrische Arthritis 25
Synovialdeckzellen 16
Synovialproliferation 16
Szintigraphie 18
T
T-Lymphozyten 12
Tierversuch 50
TNF-a-Hemmer 34
Tophus 113
Trauma 119
147
Index
Triamcinolon 35
Tumor-Nekrose-Faktor 34
U
Ulzera 124
Undifferenzierte Bindegewebe
erkrankung
Undifferenzierte Bindegewebe
erkrankung (UCTD) 85
Undifferenzierte Polyarthritis 26
Uveitis 89, 93, 98, 100, 124
V
Verlaufsstadien 19
Verlaufsstadium 18
Vimentin 50, 51
Virale Arthritis 105
Behandlung 106
148
Vorhersagemarker 62
Vorhersagewert 61
W
Waaler- Rose-Test 39
Weichteilschwellungen 18
Y
Yakima-Indianer 13
Yersinia 92

Rheumatoide Arthritis – ein Handbuch

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