traitement 1ère ligne

Transcription

CENTRE HOSPITALIER
UNIVERSITAIRE DE REIMS
Leucémie lymphoïde chronique :
traitement de 1ère ligne
Alain DELMER
Hématologie Clinique
CHU de Reims
DES hémato
25 sept. 2015
La leucémie lymphoïde chronique en 2015 (2)

nombreuses avancées dans la compréhension des mécanismes
physiopathologiques de progression tumorale : anomalies génétiques,
sélection clonale, signalisation du BCR, rôle du microenvironnement, …

une maladie toujours incurable … mais faudra-t-il toujours chercher à
l’éradiquer ? (si les nouveaux agents sont capables de la contrôler de façon durable)

une maladie du sujet âgé potentiellement fragile (comorbidités)  traitements agressifs non réalisables  stratégies moins toxiques éventuellement
sans chimiothérapie (mais le « chemo-free » n’est pas obligatoirement
synonyme de « toxicity-free »)

un standard de traitement de 1ère ligne pour les sujets « fit » (à la condition
qu’il n’existe pas de caractéristiques génétiques défavorables)

moins de consensus pour les patients « unfit » mais maintenant un nouveau
standard

de nouveaux agents interagissant avec la signalisation du BCR (inhibiteurs
de BTK et de PI3K) ou inhibant BCL2 très prometteurs et dont il va falloir
définir les meilleures modalités d’utilisation (timing, associations, …)
DES Hématologie □ 25 septembre 2015
2
LLC □ recommandations IWCLL
Hallek et al., Blood 2008
3
LLC □ qui traiter ? (1ère ligne mais aussi lignes ultérieures)


stades C

immunologique (AHAI, thrombopénie immunologique)

AHAI « simple » et AHAI « complexe »

« infiltratif »
stades A et B avec critères de « maladie active »
4
LLC □ critères de maladie « active » □ IWCLL 2008
au moins un des critères suivants

insuffisance médullaire progressive (apparition ou aggravation de cytopénies :
anémie et/ou thrombopénie)

splénomégalie volumineuse (débord sous-costal > 6 cm) ou progressive ou
symptomatique

adénopathies volumineuses (au moins 10 cm !) ou progressives ou
symptomatiques

progression de la lymphocytose avec augmentation de plus de 50% sur 2 mois
ou temps de doublement (TDL) inférieur à 6 mois (avec lymphocytes > 30 G/l)

cytopénie auto-immune (AHAI ou PTI) ne répondant pas aux corticoïdes

signes généraux
5
LLC □ évaluation pré-thérapeutique □ IWCLL 2008
NGI : not generally indicated
6
LLC □ bilan minimal avant traitement* (SFH)

recherche de comorbidités (fonction rénale, scores type CIRS)

signes d’hémolyse ? (rétic, LDH, bili, hapto et Coombs)

FISH : del(11q) et del(17p)

scanner TAP

sérologies HCV et HBV

congélation cellules recommandée
* hors essai clinique
Hématologie 2012
7
âge et comorbidités des patients atteints de LLC
8
Facteurs influençant le choix du traitement (1ère ligne et suivantes)

Paramètres liés au patient lui-même




âge
comorbidités telles qu’appréciées par le score CIRS (Cumulative Illness
Rating Scale) dans les essais du groupe allemand (et d’autres groupes en
Europe) ou autres échelles
critères UK de non éligibilité à l’association FCR : âge > 75 ans, performance status ECOG 2 ou 3, maladie cardiaque (NYHA class II), maladie
pulmonaire, insuffisance rénale (DFG < 30 ml/min), autre comorbidité
significative incompatible avec une chimiothérapie FCR
Caractéristiques biologiques de la LLC

un seul paramètre (lié à la LLC par elle-même) modifie l’attitude
thérapeutique aujourd’hui : la présence d’une anomalie de la voie p53
 délétion 17p par FISH
 mutation de TP53 (quand disponible)
9
Traitement de 1ère ligne
Différents cas de figure

Sujets « fit »  capables de tolérer du FCR

Sujets « unfit »  traitement avec fludarabine contre-indiqué

Patients avec délétion 17p

Nouvelles drogues en 1ère ligne ?
10
LLC □ médicaments avec AMM (2015)
agent
termes de l’AMM
chlorambucil (Chloraminophène*)
LLC
fludarabine (Fludara*)
LLC 1ère ligne et rechute
rituximab (Mabthéra*)
LLC : en association avec chimiothérapie en
1ère ligne et en rechute
alemtuzumab (Campath*)
LLC réfractaire à la fludarabine
LLC en 1ère ligne si del(17p)
utilisation SC mais AMM IV
bendamustine (Levact*)
LLC 1ère ligne si inégilibité pour la fludarabine
ofatumumab (Arzerra*)
LLC double réfractaire (à la fludarabine et au
Campath)
ibrutinib (Imbruviva*)
LLC dès 1ère rechute et 1ère ligne si del(17p)
idelalisib (Zydelig*) (avec ritux)
LLC dès 1ère rechute et 1ère ligne si del(17p)
11
LLC □ évolution des traitements de 1ère ligne (avant 2010)
type
d’approche
exemple
réponse
globale
réponse
complète
MRD
« négative »
durée
rémission
agents
alkylants
CLB
40-60%
< 10%
non
attendue
1 à 2 ans
fludarabine
60-80%
8-20%
rare (< 15%)
1.5 à 3 ans
FC
80-90%
25-35%
quelques
(15-25%)
3 à 4 ans
Ac monocl.
campath
80%
20-25%
quelques
(7%)
1.5 ans
analogues
+ alkylants
+ anticorps
FCR
95%
50-70%
majorité
(> 50%)
> 4 ans
analogues
des purines
analogues
+ alkylants
adapté de Tam & Keating, Best Pract Res Clin Haematol 2007
12
sujets fit
13
LLC □ 1ère ligne □ immunochimiothérapies (1)
études non randomisées
N pts
median
age
OR
CR
median
PFS
OS
FR (1)
104
63 yrs
77% (s)
90% (c)
28% (s)
47% (c)
42 mo
85 mo
FCR (2)
300
57 yrs
95%
72%
80 mo
77% (all, 6 yrs)
88% (CR, 6 yrs)
R-FCM (3)
67
60 yrs
93%
82%
ND
ND
FCR-Lite (4)
50
58 yrs
100%
77%
ND
ND
PCR (5)
64
63 yrs
91%
41%
32.6 mo
median NR
ND : non disponible ; NR :non atteinte ; (s): sequential and (c) concomitant
(1) Byrd et al. JCO 2011 ; (2) Tam et al., Blood 2008 ; (3) Bosch et al. JCO 2009 ;
(4) Foon et al., JCO 2009 ; (5) Kay et al., Blood 2007
14
études randomisées
N pts
median
age
OR
CR
median
PFS
OS
FC
409
61 yrs
80%
22%
32.8 mo
83% (3 yrs)
FCR
409
61 yrs
90%
44%
51.8 mo
87% (3 yrs)
CLL8 GCLLSG (1)
CLL 2007 FMP (GCFLLC-MW & GOELAMS) (2)
FCR
82
57 yrs
91%
34%
FCCam
83
57 yrs
90%
19%
NR
(82% at 3 yrs)
NR
(72% at 3 yrs)
90% (3 yrs)
86.5% (3 yrs)
(1) Hallek et al., Lancet 2010
(2) Lepretre et al., Blood 2012
15
études non randomisées
N pts
median
age
OR
CR
median
PFS
OS
campath (1)
149
59 yrs
83%
24%
14.6 mo
median NR
CFAR (2)
60
59 yrs
92%
70% (a)
57% (s)
38 mo (a)
15 mo (d)
median NR
FCO (3)
61
56 yrs
77% (l)
73% (h)
32% (l)
50% (h)
ND
ND
BR (4)
117
64 yrs
91%
33%
70% (2 yrs)
NR
76% (1.5 yr)
ND
ND : non disponible ; NR : non atteinte ; (a): ensemble de la cohorte and (d): del(17p) ;
(l): O = 500 mg and (h): O = 1000 mg
(1) Hillmen et al., JCO 2007 ; (2) Parikh et al., Blood 2011 ; (3) Wierda et al., Blood 2011 ;
(4) Fischer et al., JCO 2012
16
FCR □ le standard de 1ère ligne des sujets « fit »
MDACC (Houston)*
(n = 300)
CLL8 (GCLLSG)**
(n = 408)
Réponse complète (RC)
72 %
44 %
Réponse globale (ORR)
95 %
90 %
PFS (médiane)
80 mois
57 mois
Survie globale
médiane non atteinte
77 % à 6 ans
médiane non atteinte
69 % à 6 ans
*Keating M.D et al., J Clin Oncol, 2005. 23(18):4079-88
*Tam C.S et al., Blood, 2008. 112(4): 975-80
**Hallek M. et al., Lancet, 2010. 376(9747):1164-74
17
FCR □ toxicités retardées □ étude CLL8 (FC vs FCR)
neutropénies
retardées
FC
FCR
après 2 mois
8.8%
16.6%
p = 0.007
> 12 mois
3.7%
3.9%
NS
seconds cancers
136
Tumeurs solides
74
LAM/SMD
24
Richter
38
incidence non différente entre
les bras FC et FCR
sauf pour Richter (moins fréquents
dans bras FCR)
Fischer, ASH 2012
18
CLL10 □ FCR vs. BR (1ère ligne - sujets fit) (1)
FCR
(n = 282)
61.0
30.5%
55.3%
5.27
Age médian (ans)
Age > 65 ans
IGVH non muté
Nbre médian de cycles
Réponse
Réponse globale
95.4%
RC (RC + RCi)
39.7%
RC
35.1%
RP
55.7%
MRD non détectable (fin de traitement)
48.6%
Sang
Moelle osseuse
BR
(n= 279)
62.1
38.7%
67.8%
5.41
95.7%
30.8%
30.4%
64.9%
p value
0.131
0.042
0.003
0.022
1.0
0.034
38.4%
(137/282)
(107/279)
26.6%
11.1%
(75/282)
(31/279)
Délétions 17p exclues □ Essai de non infériorité □ Suivi médian 35.9 mois
Eichhorst et al., ASH 2014
19
Survie sans progression
PFS médiane (mois)
PFS médiane (mois) après
appariement sur le statut IgVH
IGVH non muté
IGVH muté
Patients ≤ 65 ans
Patients > 65 ans
Survie globale
Survie globale à 3 ans
FCR
(n = 282)
BR
(n= 279)
55.2
non atteinte
(n = 201)
42.7
non atteinte
53.6
non atteinte
41.7
43.1
(n = 197)
33.6
52.0
38.5
48.5
< 0.001
0.005
90.6%
92.2%
0.897
p value
0.017
0.153
< 0.001
0.170
Délétions 17p exclues □ Essai de non infériorité □ Suivi médian 35.9 mois
20
patients ≤ 65 ans
patients > 65 ans
1
1
0,8
0,8
53.6 mo
0,6
non
atteinte
0,6
38.5 mo
0,4
0,4
0,2
0,2
48.5 mo
p = 0,17
p < 0,001
0
0
0
12
24
36
48
60
Mois
0
12
24
36
48
60
Pas de différence de survie globale
21
Effets secondaires
Neutropénie grade 3/4
Thrombopénie grade 3/4
Infections grade 3/4
pendant traitement
après traitement
FCR
(n = 282)
BR
(n= 279)
p value
84.2%
21.5%
39.1%
22.6%
11.8%
59.0%
14.4%
26.8%
17.3%
3.6%
< 0.001
0.03
< 0.001
0.1
< 0.001
35.2%
47.7%
6.1%
27.5%
20.6%
3.6%
0.1
< 0.001
0.244
4.6%
2.1%
0.107
(cinq 1ers mois)
patients ≤ 65 ans *
patients > 65 ans*
Cancers secondaires #
Mortalité liée au
traitement
* pendant et après traitement (5 premiers mois)
# LAM et SMD, FCR n = 6 et BR n = 1
22
MRD non détectable : l’objectif à atteindre (aujourd’hui)
étude maladie résiduelle par cytométrie en flux (sang et moelle) en cours de traitement
et à 2 mois de la dernière cure de FC ou FCR
493 pts étudiés sur les 817 inclus
3 catégories de MRD : < 10-4 (faible), ≥ 10-4 à < 10-2 (intermédiaire), et ≥ 10-2 (élevée)
N pts
%
PFS
(mo)
OS
(mo)
< 10-4
141
49%
68.7
NA
≥ 10-4 - < 10-2
104
36%
40.5
NA
≥ 10-2
45
16%
15.4
48.4
niveau MRD
MRD < 10-4
FC
FCR
35%
63%
Bottcher et al., JCO 2012
23
MRD après traitement □ valeur prédictive □ CLL8 trial
signification pronostique MRD « négative » (< 10-4) indépendante du bras de
traitement
survie sans progression
survie globale
Bottcher et al., JCO 2012
24
Qui est susceptible de répondre durablement au FCR ? (1)
survie sans progression (PFS)
PFS prolongée après FCR chez les
patients IgVH mutés
1,0
0,8
Survie cumulée
PFS (médiane)
0,6
FCR IGHVmuté: non atteint
FC IGHVmuté : 42 mois
FCR IGHVnon muté : 42 mois
FC IGHVnon muté : 29 mois
0,4
0,2
0
0 12 24 36 48 50 72 84 96
étude CLL8 GCLLSG
suivi médian 5.9 ans
Mois
Fischer et al., IWCLL 2013
25
Qui est susceptible de répondre durablement au FCR ? (2)
Survie globale prolongée après
FCR chez les patients IgVH
mutés (plateau  guérison ?)
survie globale (OS)
1,0
Survie cumulée
0,8
Survie globale (médiane)
0,6
FCR IGHVmuté: non atteint
FC IGHVmuté : non atteint
FCR IGHVnon muté : 86 mois
FC IGHVnon muté : 75 mois
0,4
0,2
0
0
12 24 36 48 50 72 84 96
étude CLL8 GCLLSG
Mois
Fischer et al., IWCLL 2013
26
PFS potentiellement très prolongée si IgVH muté
1,0
Proportion sans progression
0,8
N
Evènements
IgVH muté
82
33
IgVH non muté
131
114
non connu
87
39
IgVH muté
0,6
statut IgVH
non connu
0,4
p < 0,0001
0,2
IgVH non muté
0
0 12
24
36
48 50
72
84
données du MDACC
Houston, TX
96 108 120 132 144 156 168
Mois
Wierda et al., IWCLL 2013
27
Progression rapide après FCR □ facteurs de risque
Risque élevé de progression après FCR
MRD > 10-2
OU
MRD entre 10-4 et 10-2 ET del(17p) ou
TP53 muté ou IgVH non muté
1,0
Proportion sans progression
0,8
0,6
0,4
22 mois
0,2
0
69 mois
étude CLL8 GCLLSG
HR = 6,4
p < 0,0001
0
6
12 18 24
30 36 42 48 54 60 66 72 79
Mois
Fisher et al., IWCLL 2013
Fink et al., Leukemia 2013
28
LLC □ évaluation après traitement □ IWCLL 2008
29
utilité de l’imagerie dans la surveillance des patients ?
Limited clinical relevance of imaging techniques in the follow up of patients
with advanced chronic lymphocytic leukemia : results of a meta-analysis.

1372 pts (essais CLL4, CLL5 et CLL8 du GCLLSG)

2111 imageries dont 569 scanners réalisés durant le suivi

481 progressions

372 (77%) d’entre elles détectées par la clinique ou l’hémogramme

scanner ou échographie décisifs (PD) dans 44 (9%) et 29 (6%) cas

re-traitement basé sur l’imagerie (ggl > 5 cm) dans 2 sur 176 cas (1%)

masse tumorale initiale (ganglion > 5 cm) sans impact pronostique sur la survie
sans progression ou la survie globale

suivi des patients = examen clinique et hémogramme (IWCLL 2008)
Eichhorst et al., Blood 2011
30
sujets fit mais plus âgés
31
Étude LLC 2007 SA (1/3) □ > 65 ans - 1ère ligne - entretien R
Entretien
MabThera 500mg/m²
Toutes les 8 semaines
pendant 2 ans
Progression
de la
maladie
C1
FCR
S0
C2
R
S2
FCR
S4
C3
R
S6
E
v
a
l
u
a
t
i
o
n
FCR
S8
Sortie
d’étude
C4
FCR
S12
E
v
a
l
u
a
t
i
o
n
M22
Bras A
12ème et dernière
adm. de
rituximab
3 ans
M0
RC et
RP
R
1ère adm. de
rituximab
Suivi
Observation
M0
M0 = J7 maximum après
randomisation
Progression
ou maladie
stable
M22
Bras B
Sortie
d’étude
J75-J90
après C4
L’évaluation post-C2 repose sur l’examen clinique et l’hémogramme.
L’évaluation post-C4 est plus complète et repose sur les critères NCI-WG.
Entretien MabThera 500 mg/m²: Arrêt du traitement d’entretien si maladie progressive.
Stratification au moment de la randomisation : type de réponse (RC vs. PR) et statut IGVH
32
Analyse des 200 premiers patients (i)

200 pts  194 évaluables (6 exclus) □ stades B (65.5%) et C (34.5%)
RMH 4 ou 5 □ CIRS ≤ 6 □ DFG ≥ 60 ml/min □ del(17p) exclues
âge médian 71 ans (65-85) □ del(11q) 18% □ VH non muté 56%

induction reçue en intégralité (4 cycles de FCR) : 167 pts (86%)
randomisés : 158 pts (drop out 19%)

neutropénie grade 3/4 ≈ 50% (incidence stable de C1 à C4)
décès pendant l’induction (tous de nature infectieuse) : 6 pts (3.1%)

réponse à l’induction
critères NCI
critères IWCLL
ORR
CR
nPR
PR
96.3%
19.7%
2.7%
73.9%
19.7%
63.3%
CRi
13.3%
Dartigeas et al., Leukemia & Lymphoma 2015
33
Analyse des 200 premiers patients (ii)

cytométrie en flux 6 couleurs □ sang / moelle □ fin induction + 3 mois

peu d’échantillons manquants  exhaustivité pour étude sang : 93.5% et
moelle : 83.5% (pour les 156 pts randomisés)

réponse complète
immunophénotypique
LLC 2007 SA
CLL 2007 FMP
(FCR x 4 + 2 R)
(bras FCR x 6)
sang
58.1%
67%
moelle
38.8%
42%
sang + moelle
36.3%
40%
Dartigeas et al., Leukemia & Lymphoma 2015
34
Etude OFOCIR/ALLG CLL5 □ FCR à doses réduites
Inclusion et randomisation
0-1 mois
Cohorte 1
FR5 cycles 1-3
Cohorte 2
FCR3 cycles 1-3
Réponse clinique - post cycle 3
3-4 mois
Cohorte 1
FR5 cycles 1-3
Cohorte 1
« FR5 »
Cohorte 2
« FCR3 »
= réduction de dose de 40%
Cohort 3
« FCR5 »
= pleine dose
Cohorte 2
FCR3 cycles 1-3
Cohorte 3
FCR5 cycles 1-3
6-7 mois
Evaluation de la réponse clinique - post cycle 6
8-9 mois
Evaluation de la réponse selon IwCLL - 2 mois post 6
20-21 mois
Suivi - 12 mois après staging final
RR
Traitement
Cohorte 3
FCR5 cycles 1-3
Fludarabine
p.o
Cyclophosphamide
p.o
24 mg/m²
J 1-5
_
Cycle 1:
375 mg/m² JO
Cycles 2-6 : 500 mg/m² J1
24 mg/m²
J 1-3
150 mg/m²
J 1-3
Cycle 1:
375 mg/m² JO
24 mg/m²
J 1-5
150 mg/m²
J 1-5
Cycle 1:
375 mg/m² JO
Rituximab i.v.
Mulligan et al., IWCLL 2015
35
Etude OFOCIR/ALLG CLL5 □ FCR à doses réduites
PFS
OS
100
80
75 %
60
65 %
65 %
40
FR5
FCR3
FCR5
20
Survie globale (%)
Survie sans progression (%)
100
97 %
90 %
83 %
80
60
40
FR5
FCR3
FCR5
20
0
0
0
3
6
9
12
Mois après randomisation
15
18
0
3
6
9
12
15
18
Mois après randomisation
RR
Mulligan et al., IWCLL 2015
36
Traitement d’entretien par un anti-CD20
rituximab
1,0
0,8
ofatumumab
1,0
rituximab
0,6
ofatumumab
0,8
0,6
0,4
0,4
observation
p = 0,007
0,2
0
0
10
observation
0,2
20
30
40
50
Mois
0
0
10
Patients 238
à risque 236
Entretien rituximab après immunochimiothérapie
(1re et 2e ligne)
Analyse intermédiaire (n = 263)
PFS à 17 mois : 85,1% (entretien) versus 75,5%
(bras observation)
Plus d’infections dans le bras rituximab
20
30
Temps depuis la randomisation (mois)
145
106
78
47
25
13
Ofatumumab versus abstention après une 2e ou 3e
ligne (essai PROLONG)
Analyse intermédiaire (n = 474)
PFS 28,6 mois pour OFA versus 15,2 mois
(HR = 0,48 ; p < 0,0001)
Pas d’excès de toxicité dans le bras OFA
Greil et al., ASH 2014
Van Oers et al., ASH 2014
37
sujets unfit
38
LLC □ 1ère ligne □ chlorambucil
dose de CLB
N pts
ORR
CR
PFS (med)
1
40 mg/m² q4wks
181
37%
4%
14 mo
2
40 mg/m² q4wks
148
55%
2%
11.7 mo
3
10 mg/m² D1-D7 q 4 wks
366
72%
7%
20 mo
4
0.4 mg/kg q2wks
105
59%
0%
17.8 mo
125
41%
2%
9.3 mo
(dose escalation up to 0.8 mg/kg)
5
0.8 mg/kg q2wks (6 months)
1
2
3
4
5
CLB vs F, Rai et al. NEJM 2000
CLB vs alemtuzumab, Hillmen et al. (UK), JCO 2007
CLB vs F vs FC, Catovsky et al. (UK CLL4 trial), Lancet 2007
CLB vs F (elderly pts), Eichhorst et al. (GCLLSG CLL3 trial), Blood 2009
CLB vs bendamustine; Knauf et al., JCO 2009
39
LLC □ 1ère ligne □ sujets âgés □ chlorambucil + rituximab

100 pts (âge médian 70 ans, extrêmes : 43-86)

comparaison à cohorte historique (bras CLB de l’étude LRF CLL4)
appariement sur stade, statut VH, 11q et âge

CLB 10 mg/m²/j J1-J7 (toutes les 4 semaines) x 6 cycles
rituximab 375 mg/m² J1 C1 puis 500 mg/m² J1 C2 à C6
RC
OR
stable/PD
non évaluables
CLB + R (n = 100)
9 (9%)
82 (82%)
15(15%)
3 (3%)
CLB (CLL4) (n = 200)
12 (6%)
132 (66%)
60 (30%)
8(4%)

PFS médiane : 23.5 mois
Hillmen et al., ASH 2010
40
CLL11 □ Clb vs Clb + rituximab vs Clb + obinutuzumab
Progression-free survival
PFS - Clb + ritux vs Clb seul
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
39
14
3
5
1
2
0
0
0
0
0
Time (months)
No. at risk
R-Clb: 233 225 219 190 146 114
Clb: 118 101 89 68 36 18
72
11
49
6
31
4
Goede et al., ASH 2013 et NEJM 2014
41
PFS - Clb + GA101 vs Clb seul
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
39
34
3
12
1
4
0
1
0
0
0
Time (months)
No. at risk
G-Clb: 238 220 218 207 188 156 122
Clb: 118 101 89 68 36 18 11
93
6
60
4
42
Overall survival
Survie globale - Clb + GA101 vs Clb seul
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Total number of deaths:
G-Clb, 22 (9%); Clb, 24 (20%)
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
39
71
29
34
15
14
5
2
0
0
0
Time (months)
No. at risk
G-Clb: 238 226 223 221 215 211 170 144 115
Clb: 118 109 105 103 102 94 70 56 44
43
CLL11 □ Clb + rituximab vs Clb + obinutuzumab
Taux de réponse
ORR (%)
CRb (%)
PRc (%)
SD (%)
PD (%)
not evaluabled (%)
GA101 + CLB
(n = 333)
R + CLBa
(n = 329)
78
21
58
5
4
13
65
7
58
15
11
9
a Assessment
not reached by data cut-off in 1 patient in R-Clb arm; as assessed by iwCLL criteria
3 months after end of treatment
b Confirmed by imaging and bone marrow, and includes incomplete CR
c Includes nodular PR
d Due to missing data or withdrawal from study treatment prior to response assessment
ORR, overall response rate; CR, complete response; PR, partial response; SD, stable disease; PD,
progressive disease
44
Maladie résiduelle (MRD) - Clb + ritux vs Clb + obinutuzumab
As measured by central laboratory assessment (ASO-RQ-PCR)
at 3 months after end of treatment; bone marrow samples
were usually only taken from patients thought to be in CR
45
PFS - Clb + GA101 vs Clb + rituximab
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
39
34
14
12
5
4
2
1
0
0
0
Time (months)
No. at risk
G-Clb: 330 307 302 278 213 156 122
R-Clb: 330 317 309 259 163 114 72
93
49
60
31
46
CLL11 □ actualisation (+ 1 an de recul supplémentaire)
Goede et al., Leukemia 2015
47
COMPLEMENT 1 □ Clb vs Clb + ofatumumab
Clb + ofatumumab 221 pts □ Clb 226 pts □ âge médian 69 ans
ORR 82% vs. 69%, CR 14% vs. 1%, MRD(-) sang 8% vs. < 1%
PFS 22,4 mois vs. 13,1 mois
Hillmen et al., Lancet 2015
48
MaBle □ R + chlorambucil vs R + bendamustine
Patients non éligibles pour la fludarabine □ 1ère ligne ou rechute
1ère ligne (n = 241)
Réponse globale
Survie sans progression (SSP)
2nde ligne (n = 116)
Réponse globale
Ensemble de la cohorte (n = 357)
Réponse globale
Réponse complète
R-benda
R-chlorambucil
n = 121
91%
24%
39,6 mois
n = 57
88%
16%
n = 178
90%
21%
n = 120
86%
9%
29,9 mois
n = 59
86%
2%
n = 179
85%
7%
Michallet et al. IWCLL 2015
49
MaBle □ R + chlorambucil vs R + bendamustine
Michallet et al. IWCLL 2015
50
délétion 17p
51
Étude CLL2O (2/4) □ del(17p) et LLC F-réfractaires □ campath

135 pts inclus (janv. 2008 à déc. 2011)  131 éligibles (26 centres)

del(17p) 1ère ligne : 42 pts □ del(17p) rechutes : 28 pts □ F-réfractaires : 61 pts

entretien par alemtuzumab : 37% des pts, durée médiane 42 semaines (2 à 112)

greffe allogénique: 25% des pts (âge médian 57 ans)
Résultats
del(17p) 1ère ligne
(n = 42)
del(17p) rechute
(n = 28)
F-réfractaires
(n = 61)
Réponse globale
97%
79%
69%
Réponse complète
21%
4%
3%
PFS médiane
32.8 mo
10.3 mo
9.7 mo
Survie médiane
> 60 mo
21.4 mo
17.3 mo
NB : ORR 68% et PFS 11.3 mo après FCR dans étude CLL8 pour del(17p)
Stilgenbauer et al., ASH 2014
52
Étude CLL2O (3/4) □ del(17p) et LLC F-réfractaires
Survie sans progression : selon cohorte de patients
del(17p) 1ère ligne
Stilgenbauer et al., ASH 2014
53
Proposition algorithme
54
Algorithme de traitement □ 1ère ligne
Stilgenbauer et al.
Education program
ASCO 2015
55
56
57
LLC □ indications greffe allogénique de CSH
Allo-SCT is a reasonable treatment option for eligible patients with previously
treated, poor-risk CLL.
Criteria for poor-risk disease:
- non-response or early relapse (within 12 months) after purine
analogue-containing therapy;
- relapse (within 24 months) after purine analogue combination therapy
or treatment of similar efficacy (i.e., autologous SCT);
- p53 deletion/mutation (del 17p13) requiring treatment.
These patients should be discussed with a transplant center as early as possible
to avoid extensive cytotoxic pretreatment or disease transformation.
Dreger et al., Leukemia 2007
58

traitement 1ère ligne

Transcription

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