Quel dépistage de la trisomie 21 fœtale en 2015 : Marqueurs

Quel dépistage de la trisomie 21 fœtale
en 2015 :
Marqueurs sériques maternels ou tests
génétiques non invasifs ?
Françoise Muller et ABA
Biochimie Prénatale
Hôpital Robert Debré
[email protected]
DEPISTAGE de la T21
Passé (avant 2010)
- Age maternel seul (seuil 38 ans)
- CN : seuil variable 3mm, 95ème percentile, 99ème
- MSM2T sans combinaison avec la mesure de CN
- Signes échographiques ET2 et ET3
80 000 amniocentèses
1917 T21 dépistées
Présent (2010
(2010--2015)
- CN seuil à 3,5 mm
- MSM1T + CN
- MSM2T + CN
- MSM2T sans mesure de CN
- Signes Echographiques ET2 et ET3
- Age maternel ≥ 38 ans (rattrapage)
45 000 amniocentèses
1976 T21 dépistées
Futur
- CN (seuil à 3,5 mm) et ET2 et ET3 ?
- DPNI à toutes les patientes ?
- Suppression des MSM ?
18 000
amniocentèses
2200 T21 dépistées ?
RESULTATS
2009
2010
2011
2012
2013
Nombre de naissances vivantes
824 641
832 799
823 394
821 047
811 510
Diagnostics invasifs (DI)
(% des accouchements)
79 105
(9,6%)
55 568
(6,7%)
45 043
(5,5%)
41 639
(5,1%)
42 292
(5,2%)
DI pour MSM > 1/250
33 135
28 199
22 175
20 002
21 359
DI pour CN ≥ 3,5mm
5 359
4 307
3 628
3 446
3 651
DI pour AM ≥ 38ans
24 378
6 615
3 385
2 418
1 770
DI pour autre indication
16 233
16 447
15 855
15 767
15 912
Nb T21 diagnostiquées
en prénatal/post-natal
1 918/-
1 934/453
Taux de dépistage de la T21
81%
1 944/535 1 971/488 1 976/498
78,4%
80,2%
79,9%
DPNI (cffDNA
(cffDNA test) : ADN fœtal dans sang maternel
• 1997 à 2008 , Dennis Lo : 10 ans pour trouver la bonne technique.
• 2008, Dennis Lo : Massive parallel sequencing (MPS) = Next generation
sequencing (NGS) = shot gun.
Ce que l’on sait en 2015 :
• ADN foetal représente 3 à 6% de l’ADN total
• ADN fœtal est présent dès 7 sa
• ADN fœtal est rapidement dégradé (pas de persistance d’une grossesse
antérieure)
• 700 000 grossesses étudiées : sensibilité de quasi 100% et spécificité de 98%.
Mais principalement chez des patientes à risque accru de T21 (âge maternel,
anomalies échographiques, ATCD Tri 21, MSM1T).
2015 : American Congress of Obstetrician and Gynecologists : DPNI n’est PAS
validé dans les populations à bas risque.
risque
Cinq Industriels
- Sequenom (San Diego) : shotgun MPS - Natera (panorama) : MPS ciblée
- Verinata Health (Illumina): Shotgun MPS - LabCorp (Informa Seq)
- Ariosa (Harmony) : MPS ciblée
Blablabla
DPNI (cffDNA
(cffDNA test) : ce qui est connu en 2015
MAIS ….
• Limites techniques : échec de résultat (3%) et faux-positifs (1%)
- Obésité
- Prélèvement effectué avant 10 sa
- Jumeaux bichoriaux
- Vanishing twin
- Mosaïque maternelle
- Cancer maternel
• Coût indiscutablement élevé (400 à 650 Euros)
• Disponibilité du test limitée en France :
Deux laboratoires en 2013, deux en 2014, trois en 2015 : Necker
et Cerba puis Biomnis.
Necker : STIC de recherche
Laboratoires en Chine et aux USA (contrôle de qualité ?).
Réglementation du prénatal ? Statut de LBM ?
DPNI (cffDNA
(cffDNA test)
Mais aussi ….
• Diminution massive du nombre de gestes invasifs et donc de pertes fœtales
Mais encore ….
• Vers le séquençage du génome complet …
DPNI aujourd’hui en France (et …. ailleurs)
Le DPNI est réalisé
• Chez les patientes à risque > 1/250 par les MSM, sauf si le profil est atypique
(PAPP-A très basse, hCGβ tès basse, hCGβ très élevée, AFP > 2,5 MoM).
• Chez les patientes de 38 ans et plus.
• Dans les grossesses gémellaires.
Le DPNI n’est PAS réalisé
• Si la mesure de CN est supérieure à 3,5 mm (3 mm).
• En cas d’anomalie dépistée à l’échographie.
• Si un jumeau évanescent a été mis en évidence à l’échographie.
• Si le risque de T21 par les MSM est < 1/250
DPNI et futures
stratégies de dépistage de la
Trisomie 21 en France
En résumé : DPNI
Le DPNI présente indiscutablement pour le dépistage de la
trisomie 21 des performances bien supérieures à toutes les
autres méthodes de dépistage.
Intégration du DPNI dans la politique actuelle de dépistage est au
cœur des discussions.
Différentes stratégies mises en place selon les pays.
Elles sont évolutives en fonction des critères de coût et de
disponibilités de la technique.
Problématique : DPNI vs MSM1T
• En France : Dépistage de la trisomie 21 mis en place à l’échelon
national.
• Dépistage a un fort taux de couverture (85%).
• Organisation réglementée
réglementée, encadrée.
• En dehors de l’aspect coût/bénéfice
coût/bénéfice, il faut prendre en compte
l’aspect organisationnel avec les effets délétères potentiels liés
à la suppression d’examens réalisés depuis de nombreuses
années par de nombreux professionnels et pour un grand
nombre de patientes.
Stratégies envisagées
• Hypothèse 1. DPNI : dépistage conditionnel, après MSM1T,
MSM1T pour
les patientes le plus à risque (1/100 - 1/1000).
• Hypothèse 2. DPNI : combiné aux MSM1T,
MSM1T on regarde le risque et
les MoM des marqueurs (on ajoute les profils atypiques).
• Hypothèse 3. DPNI : à la place des MSM1T.
• Hypothèse 4. On supprime MSM1T et ECHO1T.
On suppose le coût élevé du DPNI résolu par le transfert des
moyens des amniocentèses et des caryotypes évités et des
moyens dédiés aux MSM (si on les supprime).
Stratégies, Hypothèse 4
DPNI à toutes les patientes et suppression de ECHO1T et
des MSM
ECHOGRAPHIE 1T : son bénéfice ne saurait être remis en cause !
• ECHOGRAPHIE 1T
- défini l’âge gestationnel
- défini grossesse multiple
- détection de malformations (anencéphalie, anomalies des
membres, cardiopathies, ….)
- dépiste 50% des cas de T21, T18, T13
- ….
Hypothèse qui n’a aucun sens en France, mais évoquée dans les
pays sans grand développement de l’échographie.
Stratégies, Hypothèse 3
DPNI et ECHOT1 à toutes les patientes et suppression
des MSM.
MSM.
A quoi servent les MSM ?
MSM1T et dépistage de la T21
•
•
•
•
•
Mesure de clarté nucale (< 3,5 mm)
Mesure de LCC
MoM hCGβ
MoM PAPP-A
Calcul de risque de Tri 21
• Coût : B185 = 50 euros et 32 euros pour MSM2T
• 520 000 patientes MSM1T chaque année (+ 180 000 MSM2T)
• 16300 gestes invasifs (BT et PLA) (3,2%)
• 815 cas de Tri 21 dépistés et diagnostiqués (MSM1T)
De façon plus globale, la politique actuelle de dépistage de la T21
(ET1 + ET2 + MSM) concerne 8585-95% des femmes enceintes, et
permet de dépister 80% des cas de T21 (2000 cas) au prix de 5,2%
de gestes invasifs (vs 10% en 2009).
MSM1T et dépistage de la T18
• hCG
hCGβ
β MoM ou PAPP
PAPP--A < 0,25 MoM : le risque de T18 est multiplié
par 100.
Dépiste 70% des cas de T18.
• hCG
hCGβ
β MoM et PAPP
PAPP--A < 0,5 MoM : le risque de T18 est multiplié
par 50.
Dépistent 81% des cas de T18.
Les MSM1T avec CN < 3,5 mm permettent de dépister 80% des
cas de T18 dès le 1er trimestre, … encore fautfaut-il que quelqu’un
regarde les profil atypiques et fasse une ECHO appropriée !
MSM1T et Cornélia de Lange
• MoM PAPP
PAPP--A : < < 0,2 MoM (concerne 0,01% des patientes)
• Risque de Cornélia de Lange multiplié par >>> 100.
100.
• Signes échographiques relativement frustres
Spaggiari E, et al : Ultrasound Obstet Gynecol.
2013;41:341-2. Ultrasound detection of eyelashes: a
clue for prenatal diagnosis of Cornelia de Lange
syndrome.
MSM1T et risque vasculaire (pré(pré-éclampsie)
• Risque combinant à 11-13 sa : caractéristiques maternelle,
pression artérielle, PAPP-A, PlGF permet de dépister 72-80%
des patientes à risque accru de pré-éclampsie sévère pour
10% de faux-positifs.
• Il faut mettre ce dépistage en place !
• Il y a une prévention (aspirine) !
Stratégies, Hypothèses 1 et 2
ECHO1T, MSM1T puis DPNI aux patientes à risque
intermédiaire et aux patientes avec profil atypique
•
•
•
•
•
•
On réserve le geste invasif aux patientes les plus à risque
On diminue le nb d’amniocentèse « inutiles »
On ne déstabilise pas un dépistage national efficace et encadré
On dépiste efficacement et précocement la T18 (MSM1T)
et on met en place le dépistage de la pré
pré--éclampsie MSM1T.
ATTENTION si on réalise le DPNI chez les patientes entre 1/250
et 1/1000, on ne dépistera que 60% des cas de TRI 21 qui
n’étaient pas dans le groupe à risque > 1/250 et non 100%.
• ATTENTION : que feront les 3% de femmes avec « absence de
résultat » au DPNI ? Si un caryotype est réalisé …. On a tout
perdu !
DPNI
Questions posées à un groupe d’experts cliniciens
internationaux (J Ultrasound Med 2015 34:363
34:363--369)
1. Est-ce un test de screening ou de diagnostic ?
Pour 100% : test de screening
2. Comment s’inscrit le DPNI dans les autres tests de dépistage ?
Majorité : DPNI doit faire suite au dépistage par MSM1T qui fait un
premier tri : soit pour les patientes à risque élevé qui
refusent le geste invasif, soit pour les patientes à risque intermédiaire.
3. N’est-il pas ennuyeux qu’une méthode sensible à 100% soit précédée d’un test
de dépistage moins efficace ?
Majorité : le coût du test est le facteur limitant. La combinaison avec
MSM1T permet de bénéficier des avantages des MSM1T pour un
compromis coût/bénéfice optimal.
Questions posées à un groupe expert en 2015
4. Période optimale 11-13 sa ou 13-15 sa ?
Pas de réponse claire sur ce sujet
Ne pas oublier que le mosaicisme placentaire est l’une des causes des
faux-positifs du DPNI et donc que la vérification d’un DPNI positif doit se
faire par PLA et non par BT.
5. Le coût élevé du DPNI est-il prohibitif pour une politique de santé publique ?
Le coût pratiqué à ce jour ne permet pas une utilisation en santé
publique.
6. DPNI et dépistage d’autres anomalies génétiques ?
Pourquoi pas, afin d’organiser une prise en charge adéquate.
Questions posées à un groupe expert en 2015
7. Y a-t’il une limite éthique au dépistage « tout génome » ?
DPNI, même limité à la trisomie 21, doit être précédé d’une consultation
de génétique.
génétique
Formation des professionnel indispensable.
Limitation et contrôle des laboratoires : indispensable.
8. Avenir du dépistage prénatal dans les 10 ans ?
Unanimité pour souligner l’intérêt de ECHOT1 :
Dépistage des anomalies morphologiques accessibles ET1
Doppler des artères utérines
MSM1T pour le dépistage en plus des autres anomalies (pré(pré-éclampsie)
CONCLUSION
• DPNI : très attractif pour les patientes et les médecins.
• Information très claire doit être prévue sur ce que le DPNI peut faire … et ne
peut pas faire (consultation génétique).
• ECHO1T : indispensable avant DPNI.
• Si DPNI positif : confirmation par geste invasif (PLA et non BT).
• Un test négatif doit être interprété en fonction des autres anomalies
chromosomiques et morphologiques fœtales possibles.
• Faux négatif est possible. Absence de résultat est possible.
• D’une façon ou d’une autre, le DPNI fera partie du paysage du dépistage de la
T21 : quand, comment, quel financement ?
• Diminution de la perte fœtale pour les patientes à risque intermédiaire de T21.
Au total
• Actuellement : aucun professionnel ne considère que
le DPNI doit être proposé comme première étape de
dépistage, mais qu’il doit succéder aux MSM1T.
• Les MSM1T ont un présent et un avenir !