Traitement de l`hypersomnolence - CMSE *** Centre de Médecine

Traitements médicamenteux
de l’hypersomnolence
Modalités pratiques
Isabelle Arnulf
Unité des pathologies du sommeil, Hôpital PitiéSalpêtrière, Paris
Centre national de référence narcolepsie et
hypersomnie (Y. Dauvilliers, coordonnateur)
Conflits d’intérêt Dr I. Arnulf
Période
2004‐2009
Industrie
pharmaceu8que
ou
prestataire
Coordonnateur
études
phase
II
Bioprojet,
Artelion
Inves7gateur
études
phase
II
et
III
UCB,
Bioprojet,
GSK,
Boehringer‐
Ingelheim
Conseil
UCB,
Bioprojet,
GSK,
BI
Invita7on
à
des
congrès
Céphalon,
UCB,
GSK
Orateur
rémunéré
UCB,
GSK,
Astra‐Zeneca
NB: honoraires versés à l’Association pour le Développement
de la Recherche en Pneumologie
Objectif de l’atelier
•  Connaître les niveaux de preuve pour utiliser
les stimulants de l’éveil
•  Savoir utiliser en routine les stimulants avec
AMM : Modasomil®, Ritaline®, Xyrem®
•  En cas de somnolence résistante à ces
traitements, savoir utiliser (sinon référer sur
les centres de compétence) les médicaments
en ATU :Téronac®, Captagon®, Dexédrine®
•  Connaître les prix des traitements
Traitements stimulants de
l’éveil
•  Caféine
•  Modafinil (Modiodal® 100 mg, Modasomil ®)
•  Méthylphénidate (Ritaline® 10 mg, Ritaline LP®,
Concerta LP®)
•  GHB (Xyrem ®)
•  Mazindol (Téronac ® 1 mg)
•  Fénétylline (Captagon ® 50 mg)
•  Dextroamphétamine (Dexamine ® 5 mg)
Coût mensuel des stimulants
(prix conseillé en France) et AMM
Ritaline 10 mg, 4 cp/j = 28 €/mois ; AMM NC
Ritaline LP 40 mg/j
= 44 €/mois
Dexedrine 20 mg/j
= 56 €/mois
Concerta 36 mg/j = 60 €/mois
Téronac 4 mg/j
= 140 €/mois
Modasomil 400 mg/j = 380 €/mois ; AMM NC+HI
et somnolence résiduelle sous PPC
Xyrem 4,5 g*2/j
= 1082 €/mois ; AMM NC
Caféine : bloque les récepteurs à l’adénosine
Effet anti-rebond de sommeil
Modafinil (Modasomil®)
•  Stimulant non amphétaminergique (mais bloque
la recapture de dopamine)
•  Tolérance excellente sauf anxiété ou agressivité
chez 5% des sujets, rares céphalées,
tachycardie, nausée, insomnies
•  Effet réduit si associé aux alpha ou
bétabloquants, ou chez certains sujets
(polymorphisme enzyme COMT)
•  Inducteur enzymatique : attention AVK, Lthyroxine, antiépileptiques, pilule
oestroprogestative
Indication
•  Narcolepsie, hypersomnie idiopathique
•  Somnolence résiduelle sous PPC après
élimination des autres diagnostics
(privation de sommeil chronique,
jambes sans repos, dépression,
syndrome de fatigue chronique,
narcolepsie, hypersomnie)
Essais randomisés du Modafinil dans le SAOS
Ref
N
Dose
Bénéfice
Effets secondaires
Arnulf
1997
6, co,
da, vp
Avant
PPC
400
baisse TST diurne
mémoire +
HTA: 1
Kingshott
2001
30, co,
da, vp
+PPC
400
ESS mieux
TME mieux
Nausées, bouche sèche
Baisse usage PPC
Pack
2001
77, gp,
da, vp
+PPC
200
400
ESS:12.4 to 9.6
TILE 7.4 to 8.6 min
Céphalée : 23%
Nervosité : 6.2%
PPC usage inchangé
Schwartz
2003
125, gp,
da, vp
+PPC
200
400
ESS: 14.4 to 7.8 to
3.3
Anxiété: 30%
Céphalée : 28%
Baisse usage PPC
Black
2005
305 gp,
da, vp
+PPC
200
400
ESS:-4.5
TME 12.6 vs. 15 min
Céphalée : 26%
Nausée : 10%
PPC usage inchangé
Modalités de prescription (CH)
•  Ordonnance normale
•  En France : TILE obligatoires avant
prescription dans la SDE résiduelle
•  100 mg, 1 le matin pendant 2-3 j, puis,
si insuffisant, 2 le matin, puis 2 matin 1
midi, puis 2 matin 2 midi, selon réponse
•  Le bénéfice est quasi-immédiat
•  Et si cela ne suffit pas ?
•  Dans notre série, 50% de répondeurs
lors de somnolence résiduelle « posthypoxique »
•  Pas de recommandation existante :
niveau IV
•  Raisonnement par analogie à
l’hypersomnie idiopathique à temps de
sommeil normal
2° intention : méthylphénidate
•  Ritaline 10 mg, Ritaline LP 20, 30, 40 mg
(Novartis), Concerta LP 18, 36 et 54 mg
(Janssens Cilag)
•  Ancien médicament (Ritaline) : bon recul,
coût faible
•  Bloque recapture des monoamines:
Dopamine> Noradrénaline>Sérotonine
Ritaline ® 10 mg :
•  1 - 0 - 0 pendant deux jours
•  1 - 1 - 0 pendant deux jours
•  2 - 1 - 0 pendant deux jours
•  2 - 2 - 0 pendant vingt-deux jours
Voir Poids, TA et ECG avant de démarrer
Si malade « cardiaque » : avis du cardiologue
avant de prescrire ce sympathomimétique
Effets secondaires :
sympathomimétiques
•  Fréquents :
–  Sueurs ++
–  Baisse d’appétit à midi
•  Rares
–  Tachycardie
–  Tremblement d’attitude
•  Exceptionnels :
–  Tics, TOC, abus
Conditions de délivrance (CH)
• 
• 
• 
• 
Tableau B : carnet à souche. Délivrance/28 j
Indiquer ALD 100%,
Doses et durée du traitement en toutes lettres
Indiquer « traitement annuel » sur la première
prescription annuelle si MT renouvelle
•  Indiquer : « chevauchement autorisé si deux
ordonnances »
Formes de Ritaline à libération
prolongée
•  Concerta® 18 mg puis 36 mg le matin pour
28 j (max 54 mg)
•  36 mg Concerta = 40 mg Ritaline
•  Mêmes règles de prescription
•  Moins d’effets sympathomimétiques
•  Moins « booster » que la Ritaline, mais moins
de yoyo (coups de pompe en fin de dose)
•  Parfois ne suffit pas pour maintenir la
vigilance sur toute la journée (+ 1 à 2 Ritaline
à 16 h)
•  Pas d’arrêt le WE (inutile, ne limite pas le risque
d’accoutumance)
•  En dessous de 60 mg/ j : le risque
d’accoutumance ou de dépendance est très
faible. La dépendance est moindre avec les
formes LP.
•  Revoir le patient au moins une fois après 1 mois
pour vérifier le bénéfice et les effets 2ndaires, puis
passer la main au médecin traitant (avec une
lettre)
Bénéfices de la Ritaline : notre
expérience
•  Très bon éveillant
•  Pro-cognitif : meilleure attention/concentration
au travail
•  Différence avec Modiodal® :
–  Pas de maux de tête
–  Pas d’agressivité ou d’anxiété généralisée
–  Pas d’induction enzymatique (pas de pb avec
pilule, AVK, Levothyrox, Antiépileptiques)
•  Meilleur profil de patients : somnolents
hyperactifs
•  En cas d’échec
Les médicaments en
Autorisation Temporaire
d’Utilisation en France
•  Téronac (Mazindole)
•  Captagon (Fénétylline)
•  Dexedrine, Dexamine
(Dextroamphétamine)
Les règles de l’ ATU
•  Le patient doit « résister » aux traitements
préalables disponibles en officine :
•  Initiation : accord AFSAPS pour en général 3 mois
•  Renouvellement : accord pour 6 mois, sous réserve
de re-soumettre le formulaire en indiquant le
bénéfice et les effets 2ndaires
•  L’ATU transite par la pharmacie hospitalière de
proximité, qui doit s’approvisionner (temps++)
AFSAPS
Hôpital de XXX
Médecin Pharmacien
1
Pharmacien
2
5
Expert anonyme
3
4
Patient
Etapes 2, 3, 4, 5 : 7-21 j
Hôpital de XXX
Médecin Pharmacien
6
Pharmacie centrale des hôpitaux
Pharmacien
8
9
Patient
7
Etapes 6-7 : approvisionnement
à l’étranger, soumis aux aléas de
douanes, des papiers, et parfois
des chaînes de production
Téronac® (mazindol)
•  Bloque recapture de la dopamine, de la noradrénaline, + effet
agoniste dopaminergique direct (même mécanisme d’action que le
Bupropion (Zyban®) à 100-400 mg)
•  Stimulant de l’éveil et anticataplectique
•  Effets secondaires
• 
• 
• 
• 
Baisse d'appétit
Irritabilité
Douleurs musculaires,
Sympathomimétiques : bouche sèche, tachycardie, augmentation
pression artérielle, sueurs, dysurie
•  Potentiel addictif : léger
•  Risque HTAP : exceptionnel (un cas dans la littérature chez
une jeune obèse)
Doses
•  1 à 6 mg/j, ordonnance normale (CH)
•  En 1 à 2 prises (1/2 vie longue)
•  On monte par palier
–  1 mg le matin pour 7 j
–  2 mg le matin pour 7 j
–  3 mg le matin pour 7 j
–  4 mg le matin pour 7 j
–  Revoir le malade
Captagon® (Fénétylline)
•  50 mg : 1/2 puis monter, max 2 matin, 1 midi
•  Action nooanaleptique et
sympathomimétique , anorexigène par
mécanisme identique à celui de la
méthamphétamine.
•  Action bronchodilatatrice, analeptique
cardiorespiratoire et diurétique par
mécanisme identique à celui de la
théophylline.
Dextroamphétamine
(Dexédrine®, Dexamine®)
•  Force la libération de dopamine, de
noradrénaline (rupture vésicules)
•  Dose de 4 à 9 cp à 5 mg/j
•  Cas résistants aux traitements précédents
•  Mise en place : surveillance TA, ECG, poids
•  Une écho cardiaque tous les ans
•  Si dyspnée ou HTAP : arrêt du traitement
(progressif !).
•  Notre avis : ne prescrire que si on a de
l’expérience
Effets secondaires
–  Baisse d'appétit
–  Irritabilité
–  Sympathomimétiques : bouche sèche, tachycardie,
augmentation pression artérielle, sueurs
–  Théoriquement : risque d'HTAP
–  Complications psychiatriques aux fortes doses ou au
sevrage
–  Potentiel addictif possible
–  Tolérance possible : prévention (discutée) par "drug
holidays"
Suivi du traitement
•  Evaluation à un mois de l’efficacité et
des effets secondaires
•  Adaptation des doses
•  Pour le renouvellement du traitement (3
puis 6 mois), remplir une nouvelle fois
ATU en précisant bénéfices et effets
adverses
NB : amphétamines et
pseudoamphétamines
•  La seule amphétamine en thérapeutique en France
est la dextroamphétamine (Dexédrine). La
métamphétamine n’est plus utilisée : l’amphétamine
vide les vésicules de noradrénaline. Risque surtout
au sevrage.
•  Ritaline et Téronac ne sont pas des amphétamines :
leur mécanisme d’action est majoritairement
dopaminergique (inhibiteur de la recapture
présynaptique). Il faut de fortes doses (>60 mg
Ritaline, >6 mg Téronac) pour voir apparaître un effet
noradrénergique.
« Petites astuces »
•  Si le patient somnolent est aussi
déprimé, et qu’il lui faut un antidépresseur, penser à donner un
antidépresseur « stimulant » le matin et
non sédatif : ex fluoxétine (Prozac®),
Venlafaxine (Effexor)
•  Penser aux « bonnes nuits » et bons
réveils : mélatonine 0,5 à 3 mg le soir
Autres systèmes d’éveil à stimuler ?
Saper, Nature 2005
Les futurs stimulants
•  Classe des anti-H3
•  Antagonistes de l’adénosine
•  Stimulants des récepteurs à
l’hypocrétine
•  Stimulation électrique cérébrale
profonde de noyaux d’éveil
Les futurs stimulants
•  Classe des anti-H3 : pro-histamine
–  Bloque la recapture présynaptique
cérébrale d’histamine
–  augmentent l’histamine cérébrale, pas
ailleurs
–  Phases II positives dans la narcolepsie et
dans la somnolence des parkinsoniens
Anti-H3 (tiprolisant) 40 mg chez 22 narcoleptiques
Lin, Neurobiol Dis 2008
Anti-H3 (tiprolisant) 40 mg chez
parkinsoniens somnolents
N=26
N=12
Etude de dose (phase IIb) en double
aveugle vs. placebo chez 107
parkinsoniens
•  Mesure : changement du score d’Epworth entre
V1 et VF
Placebo
(n=21)
5 mg
(n=22)
10 mg
(n=22)
Mean (std)
-2.1 ±3.5
-4.3± 4.4
-2.7±3.7
Median
-1
-3
-2
20 mg
(n=21)
40 mg
(n=22)
ITT population
-5.4±4.0
-4.5 ± 4.4
-3.8±4.1
-5
-3
(n=107)
-3
•  Doses monotoniques (p=0.017)
•  Dose minimale efficace : 20 mg (p= 0.035)
Arnulf, Eur Neuropsychopharmacol 2009
Autres systèmes d’éveil à stimuler ?
Saper, Nature 2005
Stimuler électriquement les circuits d’éveil ? PPN
Arnulf, soumis 2009
•  25 Hz :stimule le noyau d’éveil : réveil le
matin, patients plus alertes ++ (6
patients, Epworth normalisée)
•  80 Hz : bloque le noyau d’éveil
Conclusion
•  Seul le patient peut dire s’il se sent
suffisamment éveillé par le traitement
(score d’Epworth + son avis)
•  S’assurer aussi qu’il y a une bonne
prise en charge psychologique en
parallèle (dépression : motif d’échec de
nombreux traitements, y compris dans
les hypersomnies neurologiques et
post-hypoxiques)
Documents disponibles de
notre centre de référence
•  Selon modalités françaises
•  Liste des stimulants et mode d’usage
•  Notices d’information pour le patient et
le médecin traitant, en français sur le
Téronac et la Dexédrine