Qualification des instruments de laboratoire
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Qualification des instruments de laboratoire
Qualification des instruments de laboratoire Marie-Dominique Blanchin Journées Qualité et Chimie 2010 14 octobre 2010 Autrans Introduction Pourquoi faut-il vérifier régulièrement le matériel de laboratoire ? Garantir la fiabilité des résultats (répondre aux exigences métrologiques) Journées Qualité et Chimie - Autrans 12-15 octobre 2010 2 Introduction : exigences réglementaires ISO 9001:2008 - Systèmes de management de la qualité ISO/IEC 17025:2005 - Laboratoires d'étalonnages et d'essais ISO 15189 : 2007- Biologie médicale BPF ligne directrice 13 - Pharmacie Journées Qualité et Chimie - Autrans 12-15 octobre 2010 3 Introduction : instances FDA AFFSAPS ICH Journées Qualité et Chimie - Autrans 12-15 octobre 2010 4 Introduction : que disent les textes ? ISO 9001, section 7.6: Maîtrise des dispositifs de laboratoire . "Les équipements de mesure doivent être étalonnés ou vérifiés à intervalles spécifiés par rapport à des étalons internationaux…, réglés…, identifiés…, protégés contre des réglages susceptibles d'invalider les résultats de mesure, protégés contre tout dommage…" Journées Qualité et Chimie - Autrans 12-15 octobre 2010 5 Introduction : que disent les textes ? ISO 17025 : Extraits sur les équipements de laboratoire . « personnel autorisé , identification , numéro de série , fabricant , vérification de conformité , instructions du fabricant , plan de maintenance , dates et copies des rapports , étalonnage , ajustages , critères d’ acceptation , certificats d'étalonnage" Journées Qualité et Chimie - Autrans 12-15 octobre 2010 6 Introduction : que disent les textes ? ISO 15189 BFP ligne13 qualification et validation " Le matériel de mesure , de pesée, d'enregistrement, de contrôle doit être étalonné et vérifié à intervalles définis et par des méthodes appropriées. Les comptes rendus de ces contrôles doivent être conservés" Planification, documentation, qualification. Journées Qualité et Chimie - Autrans 12-15 octobre 2010 7 Introduction : que disent les textes ? AFFSAPS "Etablissement de la preuve, en conformité avec les principes des bonnes pratiques de fabrication, que la mise en œuvre ou l'utilisation de tout processus, procédure, matériel, matière première, article de conditionnement ou produit, activité ou système, permet réellement d'atteindre les résultats escomptés" FDA "la validation établit la preuve documentée avec un haut degré d'assurance qu'un procédé scientifique produira régulièrement les résultats escomptés en terme de qualité et de spécifications" Journées Qualité et Chimie - Autrans 12-15 octobre 2010 8 Introduction Appareils Qualifiés Qualification :" processus démontrant de façon tangible et documentée qu'un équipement est capable de répondre aux exigences spécifiées" un appareil doit faire ce pourquoi il a été conçu. Entretenus Étalonnés Vérifiés Documents associés Journées Qualité et Chimie - Autrans 12-15 octobre 2010 9 Etapes de la qualification 4 étapes Avant l'achat : qualification de la conception (QC) Après l'achat : qualification à l'installation (QI) qualification opérationnelle (QO) qualification des performances (QP) Journées Qualité et Chimie - Autrans 12-15 octobre 2010 10 Etapes de la qualification QC – Qualification de la Conception Vérification documentée que les installations, systèmes et équipements conviennent aux usages auxquels ils seront destinés Avant l'achat Fournisseur : conception Utilisateur : vérification Identifier les besoins, les spécifications, justifier l'acquisition, établir le budget,… Journées Qualité et Chimie - Autrans 12-15 octobre 2010 11 Etapes de la qualification QI – Qualification à l'Installation Vérification documentée: s'assurer que les systèmes et équipements reçus, tels qu'ils ont été installés ou modifiés sont conformes à la conception et aux recommandations du fabricant " adéquation entre ce qui doit être installé et les systèmes et équipements réellement livrés " Sur équipements neufs, ou ayant subi des modifications Appareil conforme (commande, bon de livraison, installé au bon endroit,…) Journées Qualité et Chimie - Autrans 12-15 octobre 2010 12 Etapes de la qualification QO – Qualification Opérationnelle Vérification documentée : installations, systèmes et équipements fonctionnent comme prévu sur toute la gamme d'exploitation dans l'environnement appareil fonctionne comme prévu selon les spécifications définies soit test modulaire soit test holistique Journées Qualité et Chimie - Autrans 12-15 octobre 2010 13 Etapes de la qualification QP – Qualification des Performances (1) Vérification documentée que les installations, systèmes et équipements tels qu'ils sont installés sont en mesure de fonctionner de manière efficace et reproductible dans des conditions réelles d'analyse, de production,… Vérification des performances du système complet "Confirmation que l'appareillage continue régulièrement à fonctionner comme prévu" Journées Qualité et Chimie - Autrans 12-15 octobre 2010 14 Etapes de la qualification QP – Qualification des Performances (2) Tests basés sur des applications types de l'appareil Souvent semblables à la QO; spécifications différentes À intervalles réguliers Après réparation, déplacement, ou longue période de temps sans utilisation Réalisés de façon classique ou automatique : logiciel intégré QP : partiellement couverte par tests de conformité Journées Qualité et Chimie - Autrans 12-15 octobre 2010 15 Démarche pour établir des tests QO/ QP Etudier l'appareillage : modules , fonctionnement, spécifications Consulter la documentation Définir l'usage de l'appareil Définir les caractéristiques à évaluer Définir les paramètres à enregistrer Étudier les facteurs d'influence Journées Qualité et Chimie - Autrans 12-15 octobre 2010 16 Démarche pour établir des tests QO/ QP Rédiger une procédure détaillée du test Établir des spécifications Exécuter les tests personnel qualifié Analyser les résultats Rédiger un rapport Journées Qualité et Chimie - Autrans 12-15 octobre 2010 17 Qualification pendant toute la vie d'un instrument Fréquence des vérifications Suivant appareillage, Suivant application, Suivant utilisation. Journées Qualité et Chimie - Autrans 12-15 octobre 2010 18 En vue d'une amélioration (audit ?) Clairement identifié Utilisé pour ce dont il est fait Instructions d'utilisation Maintenance (rapports) Tracabilité du matériel (certificats d'étalonnage) Protocoles de vérification Rapports de vérification Planning de vérification Journées Qualité et Chimie - Autrans 12-15 octobre 2010 19 Exemples Balances Pipettes automatiques Thermomètres Hygromètres Enceintes climatiques Spectrophotomètres pH-mètres Chromatographes en phase liquide Journées Qualité et Chimie - Autrans 12-15 octobre 2010 20 Qualification des instruments de mesure Balances Pipettes automatiques Thermomètres Hygromètres Enceintes climatiques pHmètres Spectrophotomètres Chromatographes en phase liquide Journées Qualité et Chimie - Autrans 12-15 octobre 2010 21 Balances Définitions classe : classe d'instruments de mesure échelon réel : valeur exprimée en unités de masse de la différence entre deux indications successives échelon de vérification : valeur exprimée en unités de masse pour la classification et la vérification d'un instrument poids : masse marquée légale poids étalon : poids servant à la vérification d'instruments de mesure, entre 1 mg et 50 kg Journées Qualité et Chimie - Autrans 12-15 octobre 2010 22 Balances Vérification Opérations préliminaires Fidélité 6 pesées successives 2 poids différents (max/2 et max) Erreur = écart entre le plus petit et le plus grand résultat < emt Journées Qualité et Chimie - Autrans 12-15 octobre 2010 23 Balances Justesse Pesées en charges croissantes et décroissantes 5 poids max, max3/4, max/2, max/4, min Erreur = valeur lue – valeur vraie < emt Charges excentrées Max/3 Erreur = valeur lue – valeur vraie < emt Journées Qualité et Chimie - Autrans 12-15 octobre 2010 24 Qualification des instruments de mesure Balances Pipettes automatiques Thermomètres Hygromètres Enceintes climatiques pH-mètres Spectrophotomètres Chromatographes en phase liquide Journées Qualité et Chimie - Autrans 12-15 octobre 2010 25 Pipettes automatiques Caractéristiques Volume délivré par la pipette Volume vérifié par méthode gravimétrique Définitions Volume nominal Volumes contrôlés Volume nominal pour pipettes à volume fixe Volumes mini, intermédiaire, maxi pour pipettes à volume variable Journées Qualité et Chimie - Autrans 12-15 octobre 2010 26 Pipettes automatiques Equipement Balance, thermomètre, récipient de pesée, eau, cône Mesures Dix mesures par volume Perte par évaporation Journées Qualité et Chimie - Autrans 12-15 octobre 2010 27 Pipettes automatiques Exploitation des résultats Volume moyen = (masse moyenne + évaporation moyenne)* Z Justesse Z =[1/(ρ eau. ρ air)]*[1- (ρair/ρeau)] volume moyen - volume nominal, µl Répétabilté CV % = (écart-type/volume moyen)*100 Journées Qualité et Chimie - Autrans 12-15 octobre 2010 28 Qualification des instruments de mesure Balances Pipettes automatiques Thermomètres Hygromètres Enceintes climatiques pH-mètres Spectrophotomètres Chromatographes en phase liquide Journées Qualité et Chimie - Autrans 12-15 octobre 2010 29 Thermomètres Caractéristique Température Critères Homogénéité Stabilité Journées Qualité et Chimie - Autrans 12-15 octobre 2010 30 Thermomètres Comparaison des écarts entre indications de l'instrument à vérifier et celles de l'instrument étalon 4 relevés pour 3 températures minimum plage utilisation Mini Maxi 0°C Journées Qualité et Chimie - Autrans 12-15 octobre 2010 31 Qualification des instruments de mesure Balances Pipettes automatiques Thermomètres Hygromètres Enceintes climatiques pH-mètres Spectrophotomètres Chromatographes en phase liquide Journées Qualité et Chimie - Autrans 12-15 octobre 2010 32 Hygromètres Caractéristique Humidité relative Critères Homogénéité Stabilité Comparaison des écarts entre indications de l'instrument à vérifier et celles de l'instrument étalon Séries de 10 relevés pour 3 HR EMT Journées Qualité et Chimie - Autrans 12-15 octobre 2010 33 Qualification des instruments de mesure Balances Pipettes automatiques Thermomètres Hygromètres Enceintes climatiques pH-mètres Spectrophotomètres Chromatographes en phase liquide Journées Qualité et Chimie - Autrans 12-15 octobre 2010 34 Enceintes climatiques Caractéristiques Critères Température thermomètres Humidité hygromètres Homogénéité Stabilité Justesse : écart indication Points de vérification Utilisation spécifique valeur de consigne Conditions variables 3 points (mini, maxi et valeur médiane) En présence de spécimens Journées Qualité et Chimie - Autrans 12-15 octobre 2010 35 Enceintes climatiques 6 5 2 1 9 8 7 3 4 Journées Qualité et Chimie - Autrans 12-15 octobre 2010 36 Qualification des instruments de mesure Balances Pipettes automatiques Thermomètres Hygromètres Enceintes climatiques pH-mètres Spectrophotomètres Chromatographes en phase liquide Journées Qualité et Chimie - Autrans 12-15 octobre 2010 37 pH-mètres Équation de Nernst E = E0 + 2,303 RT/nF log aH+ Pente = 59,16 mV/unité pH (25°C) Effet de la température sur le réponse de l'électrode Journées Qualité et Chimie - Autrans 12-15 octobre 2010 38 pH-mètres Vérification Avec tampons "traçables" (±0,01 unité pH) Étalonner avec pH 7, ajuster le potentiel à 0 Noter les potentiels donnés par 4 tampons entre pH 2 et 10 Tracer la courbe potentiel = f(pH) Calculer la pente Critères d'acceptation : pente 95-105% de la valeur théorique (59,16 mV/unité pH 25°C) Journées Qualité et Chimie - Autrans 12-15 octobre 2010 39 Qualification des instruments de mesure Balances Pipettes automatiques Thermomètres Hygromètres Enceintes climatiques pH-mètres Spectrophotomètres Chromatographes en phase liquide Journées Qualité et Chimie - Autrans 12-15 octobre 2010 40 Spectrophotomètres UV-visible Contrôle des longueurs d'onde Contrôle des absorbances Contrôle de la lumière parasite Contrôle de la résolution Bruit Dérive Tests PE 6 Journées Qualité et Chimie - Autrans 12-15 octobre 2010 41 Spectrophotomètres UV-visible Contrôle des longueurs d'onde Perchlorure d'holmium Dichromate de potassium Solution contrôle de l'absorbance λ max : 235, 257, 313, 350 et 430 nm Contrôle des absorbances Dichromate de potassium (solution 60mg/l dans H2SO4 0,005M) à4λ A = A(1%,1cm) * C * l ou ε*C*l Journées Qualité et Chimie - Autrans 12-15 octobre 2010 42 Spectrophotomètres UV-visible Contrôle de la lumière parasite KCl Absorbance > 2 Contrôle de la résolution Toluène 0,02% hexane R = A269 nm / A266 nm Bruit et dérive Enregistrement pendant une heure Bruit en UA, Dérive en UA/heure Spécifications (constructeur ou interne) Journées Qualité et Chimie - Autrans 12-15 octobre 2010 43 Spectrophotomètres UV-visible 5 10 15 20 25 minutes Journées Qualité et Chimie - Autrans 12-15 octobre 2010 44 Qualification des instruments de mesure Balances Pipettes automatiques Thermomètres Hygromètres Enceintes climatiques pH-mètres Spectrophotomètres Chromatographes en phase liquide Journées Qualité et Chimie - Autrans 12-15 octobre 2010 45 Chromatographes CLHP Tests proposés Pompe Injecteur Enceinte thermostatée Détecteur Journées Qualité et Chimie - Autrans 12-15 octobre 2010 46 Chromatographes CLHP Matériel et conditions opératoires Chronomètres, sondes de températures Verrerie Colonne silice greffée C18 "courte" réservée à cet usage Phase mobile : méthanol – eau (60-40) Solution test : caféine ou parahydroxybenzoate de méthyle Journées Qualité et Chimie - Autrans 12-15 octobre 2010 47 Chromatographes CLHP : détecteurs Détecteur UV Exactitude des longueurs d'onde Spectre d'un solution étalon (barrette de diodes) ou réponse d'un solution test à des λ encadrant la λ maximale de l'analyte Perchlorate d'erbium ou caféine Comparaison du spectre avec celui obtenu avec un spectrophotomètre Critère d'acceptation : ± 2 nm Journées Qualité et Chimie - Autrans 12-15 octobre 2010 48 Chromatographes CLHP : détecteurs Détecteur UV Exactitude des longueurs d'onde Spectre d'un solution étalon (barrette de diodes) ou réponse d'un solution test à des λ encadrant la λ maximale de l'analyte Perchlorate d'erbium ou caféine Critère d'acceptation : ± 2 nm caféine Journées Qualité et Chimie - Autrans 12-15 octobre 2010 49 Chromatographes CLHP : détecteurs Détecteur UV Linéarité des absorbances 5 solutions tests de concentration différentes Courbe réponse = f(concentration), r2 ≥ 0,99 ou facteur réponse moyen + 2 % ≤ facteur de réponse ≤ facteur de réponse moyen – 2% Journées Qualité et Chimie - Autrans 12-15 octobre 2010 50 Chromatographes CLHP : détecteurs Détecteur UV Bruit et dérive Enregistrement pendant une heure Bruit en UA Dérive en UA/heure Spécifications (constructeur ou interne) Journées Qualité et Chimie - Autrans 12-15 octobre 2010 51 Chromatographes CLHP : détecteurs Détecteur Fluo Exactitude des longueurs d'onde Test Raman excitation (350 nm) et émission (397 nm) Anthracène excitation (249 nm) et émission (402 nm) Linéarité des absorbances (conditions bien définies) Bruit et dérive Journées Qualité et Chimie - Autrans 12-15 octobre 2010 52 Chromatographes CLHP : pompes Débit Exactitude : 2 mesures de volumes à 2 ou 3 débits sur chaque vanne; tolérance ± 5% Régularité : six injections, CV% sur Tr ≤ 1% Test de fonctionnement des électrovannes Identification des voies Exactitude du test de proportionnalité Linéarité du gradient Journées Qualité et Chimie - Autrans 12-15 octobre 2010 53 Chromatographes CLHP : pompes Pompe 2 voies A : solvant B : solvant + chromophore Journées Qualité et Chimie - Autrans 12-15 octobre 2010 54 Chromatographes CLHP : pompes Pompe 4 voies test en les faisant fonctionner par paire: - A/B 50/50 pour le 0 - C/D 50/50 pour le 100 - A/C 90/10 - A/D 90/10 - B/C 90/10 - B/D 90/10 Chaque seuil doit être à 10% +/- 0.5% de la hauteur du 100% Journées Qualité et Chimie - Autrans 12-15 octobre 2010 55 Chromatographes CLHP : pompes Volume de retard du gradient Volume de phase mobile entre formation du gradient et arrivée de la PM dans la colonne Acétone ou caféine Journées Qualité et Chimie - Autrans 12-15 octobre 2010 56 Chromatographes CLHP : injecteurs Répétabilité 6 injections même solution test CV % aires ≤ 2% Effet mémoire Injection d'un blanc Critère d'acceptation ≤ 0,1% Journées Qualité et Chimie - Autrans 12-15 octobre 2010 57 Chromatographes CLHP : injecteurs Linéarité (pour les injecteurs boucle à volume variable) 5 volumes r2 ≥ 0,99 Facteur réponse moyen + 2 % ≤ facteur de réponse ≤ facteur de réponse moyen – 2% Thermostatisation exactitude stabilité Journées Qualité et Chimie - Autrans 12-15 octobre 2010 58 Chromatographes CLHP : fours Exactitude Température affichée / température attendue Norme ± 2°C Stabilité Relevés de température toutes les 5 min pendant 1h Étendue ≤ 0,5 °C Journées Qualité et Chimie - Autrans 12-15 octobre 2010 59 Conclusion Importance de la vérification des instruments de mesure et de la validation des méthodes d'analyses Résultats fiables Journées Qualité et Chimie - Autrans 12-15 octobre 2010 60 Bibliographie Quelques documents à consulter C.C.CHAN, H. LAM, Y.C.LEE and X.M. ZHANG - Analytical method validation and instrument performance verification, Ed J.Wiley&sons, 2004 EDQM Qualification of equipment, PA/PH/OMCL (07) 17 DEF, 2007 H. FABRE, M.D.BLANCHIN et C.PERRIN – Qualification de l'appareillage, Techniques de l'ingénieur, SL 290, 2008 Quelques normes ISO 8655 : 2003 diluteurs, dispenseurs, pipettes à piston FD X07-017-2 balances; FD X 07-028 et 029 thermométres, NF X15- 117 et 120 hygromètres ISO 4787, 4791, ISO/TR 20461, NF B35-309 verrerie ……. Journées Qualité et Chimie - Autrans 12-15 octobre 2010 61