lettre d`intention

Transcription

lettre d`intention

LETTRE D'INTENTION
EN VUE DE LA SOUMISSION D’UN PROJET
DANS LE CADRE DU PHRC INTERREGIONAL 2016
A retourner au plus tard le 10 mai 2016 à l’adresse électronique suivante :
[email protected]
DRCI : CHU BORDEAUX
x INSTITUT BERGONIE
CHU MARTINIQUE
CHU MONTPELLIER
CHU NIMES
CHU POINTE-A-PITRE
CENTRE C. REGAUD CHU LA REUNION
CHU LIMOGES
ICM
CHU POITIERS
CHU TOULOUSE
INFORMATIONS GENERALES
Titre du projet :
Valeur pronostique du G8 en termes de critères de réussite (ou d’échec) de la
chirurgie dans une population âgée opérable pour un cancer digestif.
Acronyme :
(15 caractères maximum)
COMPAS (Chirurgie Oncologique et Morbi-mortalité chez les Personnes AgéeS)
Investigateur coordonnateur (joindre CV)
Prénom, Nom : Grégoire DESOLNEUX
Fonction : praticien hospitalier
Spécialité : chirurgie digestive
Service : Chirurgie Oncologique
Adresse électronique : [email protected]
Groupe hospitalier : Institut Bergonié
Téléphone : 05.56.33.32.61
(à cocher)
_ Médecin
Chirurgien-Dentiste
Biologiste
Infirmière
Autres paramédicaux
Première soumission de ce projet à un appel à projets DGOS ?
OUI
X NON
Si "NON", préciser l'année de soumission antérieure(1) :………PHRC-I 2015………………
Financement(s) antérieur(s) dans le cadre des appels à projet de la DGOS
(Lister avec : année, numéro de référence, état d’avancement)
AUCUN
Etablissement-coordonnateur responsable du budget pour le Ministère de la santé
INSTITUT BERGONIE, BORDEAUX
(1) Dans le cas d’une re-soumission, compléter l’item « COMMENTAIRES DES EXPERTS ET REPONSES
CORRESPONDANTES »
1
Domaine de Recherche
(Si oncologie, organe, localisation tumorale) : Chirurgie digestive oncologique, Oncogériatrie
Méthodologiste (joindre CV)
Nom : PULIDO, Marina
Téléphone : 05.24.07.19.29 Adresse électronique : [email protected]
Economiste de la santé (si nécessaire)
Nom :
Téléphone :
Adresse électronique :
Structure responsable de la gestion de projet
INSTITUT BERGONIE, Unité de Gestion de la Recherche Clinique (UGRC).
Structure responsable de l’assurance qualité
INSTITUT BERGONIE, Unité de Recherche et d’Epidémiologie Cliniques (UREC).
Structure responsable de la gestion de données et des statistiques
INSTITUT BERGONIE, Département de Recherche clinique et d’Information Médicale
(DRIM), Unité de Recherche et d’Epidémiologie Cliniques (UREC), pôle datastats (CTD)
Nombre prévisionnel de centres d’inclusion (NC)
9 centres
2
Co-investigateurs (1 à N)
Nom, Prénom
DESOLNEUX Grégoire
EVRARD Serge
MERTENS Cécile
RULLIER Éric
RAINFRAY Muriel
MERTENS Cécile
MEURETTE Guillaume
DE DECKER Laure
RICHER Jean-Pierre
TOUGERON David
VALERO Simon
MATHONNET Muriel
LABROUSSE Arielle
DUPRE Aurélien
PEYRAT Patrice
ALBRAND Gilles
NOC Maxime
SARASIBAR Mikel
MARTENOT Mathieu
MAIRE Véronique
JACQUIN Alexandre
BUREAU Caroline
(2)
Service, spécialité, Tél, e-mail
Chirurgien
[email protected]
Chirurgien
[email protected]
Gériatre
[email protected]
Chirurgien
[email protected]
Gériatre
[email protected]
Gériatre,
cé[email protected]
Chirurgien
[email protected]
Gériatre
[email protected]
Chirurgien
[email protected]
Chirurgien
[email protected]
Gériatre
[email protected]
Chirurgien
[email protected]
Gériatre
[email protected]
Chirurgien
[email protected]
Chirurgien
[email protected]
Gériatre
[email protected]
Chirurgien
[email protected]
Gériatre
[email protected]
Chirurgien
[email protected]
Gériatre
[email protected]
Chirurgien
[email protected]
Gériatre
[email protected]
Etablissement
INSTITUT BERGONIE
BORDEAUX
CHU BORDEAUX
CHU NANTES
CHU POITIERS
CHU LIMOGES
CENTRE LEON
BERARD
LYON
CH PAU
CH LIBOURNE
CLINIQUE BORDEAUX
NORD
http : //htaglossary.net
3
PROJET DE RECHERCHE
Rationnel (contexte et hypothèses)
(maximum 320 mots)
Le vieillissement de la population, combiné à l’augmentation d’incidence de certains cancers,
entraîne une augmentation de l’incidence et de la prévalence des cancers digestifs chez les
personnes âgées. En 2012, plus de 115000 cas de cancer (32,4%) sont diagnostiqués chez
des plus de 75 ans. Le pronostic est souvent plus péjoratif en raison d’un diagnostic tardif et
de comorbidités associées. Cette population est souvent considérée « fragile » avec un
risque de sur- ou sous-traitement (1)
La survie nette à 10 ans pour cancer colorectal passe de 60% chez les 15-44 ans à 45%
pour les plus de 75 ans.
L’évaluation gériatrique standardisée permet de catégoriser cette fragilité et d’améliorer la
prise en charge, ceci étant devenu une pratique courante en oncologie médicale.
La chirurgie demeure la pierre angulaire du traitement curatif des cancers digestifs. Or
l’essentiel des travaux de recherche en oncogériatrie s’est intéressé aux traitements
médicaux. Néanmoins, l’évaluation gériatrique standardisée a été retrouvée comme
prédictive de la morbidité post-opératoire en chirurgie carcinologique, en particulier
mammaire (2).
Le taux de mortalité de la chirurgie colorectale élective est estimé aux alentours de 3%, avec
une morbidité postopératoire de 30%, jusqu’à 60% chez les patients de plus de 70 ans (3). Il
est de plus en plus reconnu que les complications post-opératoires, en plus du risque
immédiat ont un effet délétère sur le pronostic à long terme et sur la capacité des patients à
récupérer leur degré d’autonomie préopératoire.
Des études récentes suggèrent que l’EGS et le G8 pourraient être utiles dans la prédiction
des complications en chirurgie oncologique (4,5). Nous manquons actuellement de données
sur les facteurs prédictifs de non réalisation d’un traitement oncologique optimal chez ces
patients.
Notre hypothèse est que l’on peut, grâce au G8, identifier en préopératoire des patients
fragiles, à haut risque de complications ou de perte d’autonomie, chez qui il ne pourra pas
être réalisé le traitement oncologique optimal (par exemple une chimiothérapie adjuvante
post-opératoire).
Originalité et caractère innovant
(maximum 160 mots)
L’analyse en 2013 du registre des essais cliniques en cancérologie dénombre sur 122 essais
ouverts aux plus de 18 ans, seuls 14 dédiés à l’oncogériatrie dont un seul chirurgical non
spécifiquement dédié aux cancers digestifs (rapport InCA mars 2015).
Cette étude a pour but d’apprécier le caractère discriminant d’un test simple, le G8,
réalisable en consultation préopératoire par le chirurgien, dans la prédiction de la morbimortalité post-opératoire et dans l’échec d’une prise en charge oncologique optimale (retard
ou impossibilité de traitement adjuvant) et d’identifier une population qui pourra tirer bénéfice
d’une évaluation gériatrique standardisée en préopératoire.
Le G8 a été validé en oncologie médicale par l’étude ONCODAGE mais les données
manquent quant à la prédiction de la morbidité opératoire et des causes d’échec d’une prise
en charge oncologique optimale (déviation par rapport aux standards, aux recommandations
de RCP).
(2)
4
Objet de la Recherche
Technologies de santé (cocher & préciser) :
médicaments
dispositifs médicaux
X actes;
organisations du système de soins (incluant les services de santé) (2).
Î préciser : Intervention gériatrique
Si pertinent :
date du marquage CE :
Autorisation de Mise sur le Marché :
Mots Clés (5)
Oncogériatrie, cancer, chirurgie digestive, G8, morbi-mortalité
Objectif Principal
(A cocher)
X Description d’hypothèses
Efficacité
Organisation des soins
Faisabilité
Sécurité Efficience
Tolérance
Impact budgétaire
(A cocher)
Etiologie
Causalité (3)
Diagnostic
_ Pronostic
Recherche sur les méthodes
Recherche qualitative
Autre
Thérapeutique
(impact sur des critères de jugement cliniques "durs") (4)
Thérapeutique
(impact sur des critères de jugement intermédiaires) (5)
Observance
Pratique courante
(Préciser, maximum 48 mots)
Les performances du G8 pour la détection des sujets âgés avec un cancer nécessitant une
EGA sont connues (Soubeyran et al. Plos One 2014). Son intérêt en termes de critère
d’opérabilité pour la population spécifique des patients âgés opérables reste à démontrer.
Notre objectif est d’évaluer la valeur pronostique du G8 en termes d’échec ou de réussite de
la chirurgie dans une population âgée opérable pour un cancer digestif.
Objectifs Secondaires
Les objectifs secondaires sont les suivants :
- Chez tous les patients (G8 normal et anormal) : Evaluer la valeur pronostique du G8 en
termes d’échec de la chirurgie dans des sous-groupes spécifiques : patients métastatiques ;
patients non métastatiques.
- Sous-groupe de patients opérables ayant un G8 anormal : (1) évaluer la valeur pronostique
de l’échec de la chirurgie des paramètres gériatriques (comorbidités, nutrition, mobilité,
dépendance, dépression, cognition) et biologiques mesurés avant la chirurgie et (2) décrire
la prise en charge gériatrique mise en place au terme de l’EGA.
- A titre exploratoire, nous étudierons des seuils alternatifs au seuil actuellement validé du
G8 (seuil de 14), afin d’identifier un seuil optimal permettant d’identifier les patients à risque
d’échec de la chirurgie.
(2)
5
Critère d'évaluation principal (en lien avec l’objectif principal)
Le questionnaire G8 est un outil de détection permettant aux oncologues d'identifier parmi
les patients âgés atteints d’un cancer, les patients susceptibles de bénéficier d'une EGA. Le
questionnaire est composé de 8 items avec un score compris entre 0 (mauvais pronostic) et
17(bon pronostic). Le score est considéré altéré si celui-ci <=14 (Bellera et al. Annals Oncol
2012).
L’échec de la chirurgie est défini par une des situations suivantes :
- Chirurgie prévue en RCP mais non réalisée (quelle que soit la cause),
- Traitement post-opératoire initialement prévu en RCP post-chirurgie mais non réalisée ou
retardé (2 semaines ou plus par rapport aux recommandations en vigueur).
- Décès précoce (dans les 6 mois) après la chirurgie,
- Institutionnalisation (EHPAD, USLD) dans les 6 mois après la chirurgie,
- Survenue de complications post-opératoires graves (Grades III et plus selon la
classification Clavien-Dindo) dans les 30 jours post-chirurgie,
La fréquence et le pourcentage de patients avec échec de la chirurgie seront reportés. La
valeur pronostique de l’échec de la chirurgie du score G8 sera estimée à l’aide d’un modèle
de régression logistique ajusté sur le statut métastatique, la localisation cancéreuse, des
facteurs spécifiques à la chirurgie (pose d’une stomie, type de geste, etc.).
Critères d'évaluation secondaires (en lien avec les objectifs secondaires)
Les paramètres gériatriques préopératoires pronostiques de l’échec de la chirurgie
que nous étudierons sont les suivants :
- Le questionnaire ‘G8’ est un outil de dépistage gériatrique (Soubeyran et al. PLos One 2014 ;
Bellera et al. Annals Oncol 2012),
- Les Comorbidités seront évaluées avec le questionnaire ‘Cumulative Illness Rating
Scale-Geriatric’ (CIRS-G, Extermann et al. J Clin Oncol 1998),
- L’Etat nutritionnel sera évalué avec le questionnaire ‘Mini Nutritional Assessement’ (MNA;
Guigoz et al. Facts Res Gerontol 1994),
-
L’existence ou non de dépendances fonctionnelles pour les activités de la vie courante
sera évaluée selon deux échelles : l’échelle ‘Instrumental Activities of Daily Living’ (IADL,
Lawton & Brody, Gerontologist 1969),et l’échelle ‘Activities in Daily Living questionnaires’ (ADL,
Katz et al. JAMA 1963),
-
La mobilité de base sera mesurée par le test du ‘Timed Get Up and Go’ (Podsialo 1991,
Bishoff 2003)
-
Les Fonctions cognitives seront évaluées avec le questionnaire ‘Mini Mental State
Examination’(MMSE; Folstein et al. J Psychiatr Res 1975),
L’humeur sera évaluée par l’échelle ‘Geriatric Depression Scale’ (GDS-15; Sheikh et al. Clin
Gerontol 1986),
Les paramètres biologiques préopératoires pronostiques de l’échec de la chirurgie
que nous étudierons sont les suivants : Albumine, Protéine C Réactive, Clairance de la
créatinine et Créatinine.
Les autres paramètres préopératoires pronostiques de l’échec de la chirurgie que nous
étudierons sont les suivants : qualité de vie (EORTC QLQ-ELD14, Wheelwrigh et al. BJC
2013), risque anesthésique (score ASA), poids.
6
Concernant la prise en charge gériatrique, nous décrirons les interventions proposées au
terme de l’EGA :
- Modifications thérapeutiques et équilibration des pathologies chroniques (en accord avec
le médecin généraliste),
- Traitement de la douleur,
- Intervention nutritionnelle,
- Augmentation de l’activité physique,
- Kinésithérapie,
- Soutien psychologique,
- Prévention de la confusion (en cas d’hospitalisation),
- Prise en charge des troubles du sommeil,
- Prise en charge sociale,
- Mise en place d’un plan d’aide à domicile.
Population d’étude
(Principaux critères d’inclusion et de non inclusion)
Critères d’inclusion :
1. Patient âgé de 70 ans et plus.
2. Patient porteur d’un cancer digestif opérable (selon critères cliniques et anesthésiques).
3. Chirurgie programmée.
4. Chirurgie par résection de la tumeur primitive ou de métastases, avec association
possible d’ablathermie.
5. Conditions de vie 0 à 3 (index OMS).
6. Espérance de vie estimée supérieure à 6 mois.
7. Consentement éclairé signé.
8. Patients affiliés à un régime de sécurité sociale français en conformité avec la loi
française relative à la recherche biomédicale (Article 1121-11 du Code français de Santé
Publique).
Critères de non inclusion :
1. Intervention chirurgicale récente (< 3 mois).
2. Chirurgie en urgence.
3. Voie d’abord extra-abdominale.
4. Patient incapable de suivre et de respecter les procédures de l’essai pour des raisons
géographiques, sociales ou psychologiques.
5. Patient placé sous tutelle ou curatelle.
6. Patient incapable de comprendre les questionnaires de qualité de vie.
7. Patient déjà inclus dans l’étude.
Plan expérimental
(A cocher) :
Méta-analyse
Etude contrôlée randomisée
Si oui :
Ouvert
Simple Aveugle
Double Aveugle
Revue systématique
Etude pragmatique
Etude quasi-expérimentale (cohortes non randomisées, …)
X Etude de cohorte prospective
Etude cas-contrôle
Etude transversale
Etude de cohorte rétrospective
Recherche dans les bases de données médico-administratives
Modélisation
Série de cas
Autre
Etude qualitative
7
Etude de cohorte prospective multicentrique. Les patients éligibles seront inclus de façon
consécutive dans les centres participants.
L’opérabilité sera définie par le chirurgien à partir des bilans clinique, biologique,
radiologique et anesthésique.
Le chirurgien fera passer le G8 en consultation à tous les patients opérables, âgés de 70 ans
et plus.
La chirurgie sera réalisée selon les procédures en vigueur.
Chez les sujets avec un score G8 altéré (détectés « susceptibles de bénéficier d’une EGA) :
une évaluation gériatrique sera réalisée en préopératoire par le gériatre dans les 15 jours
précédant la chirurgie, et par l’infirmière en onco-gériatrie pour les visites à J30 (+/- 7 jours)
et à 6 moiset un an (+/- 7 jours).
Si Analyse Médico-économique : NON APPLICABLE
(A cocher) :
Analyse coût-utilité
Analyse coût-efficacité
Analyse coût-bénéfices
Analyse d’impact budgétaire
Analyse de minimisation de coûts
Analyse coût-conséquence
Analyse coût de la maladie
Autre
(préciser 320 mots)
Niveau de maturité de la technologie de santé*
(1 chiffre + 1 lettre)
En cas d’essai sur un médicament, phase : NON APPLICABLE
(A cocher)
I
II
I/II
III
IV
Si groupe comparateur : NON APPLICABLE
Groupe expérimental
(préciser, maximum 48 mots)
Groupe contrôle
(préciser, maximum 48 mots]
Durée de la participation de chaque patient
(3 chiffres : jours / mois / années)
12 mois
Durée prévisionnelle de Recrutement (DUR)
(2 chiffres, en mois)
24 mois
8
Nombre de patients / observations prévu(e)s à recruter (NP)
(3 chiffres et Justification de la taille de l’échantillon maximum 80 mots)
Le critère de jugement principal de cette étude est le taux d’échec de la chirurgie chez des
patients opérables pour un cancer digestif. La littérature suggère des taux de 8% pour la
mortalité et 27% pour les complications graves à 30 jours (Koenig et al. J Ger Oncol 2015).
Nous estimons ainsi un taux d’échec de la chirurgie de l’ordre de 40%. Le recrutement de
300 patients nous permettra d’estimer ce taux avec un intervalle de confiance à 95% de
l’ordre de (34% ; 45%). Nous estimons pouvoir recruter un total de 300 patients âgés de 70
ans et plus sur 2 ans.
Nombre de patients / observations à recruter / mois / centre ((NP/DUR)/NC)
(2 chiffres + justification si plus de 2 patients/mois/centre)
Entre 2 et 10 patients/mois/centre.
Population large car toutes chirurgies oncologiques digestives, essai non thérapeutique et
réseau d’oncogériatrie habitué et efficace en recrutement (cf. essai ONCODAGE).
Nombre attendu de patients éligibles dans les centres
Nom, Prénom
DESOLNEUX Grégoire
RULLIER Eric
MEURETTE Guillaume
RICHER Jean-Pierre
MATHONNET Muriel
DUPRE Aurélien
NOC Maxime
MARTENOT Mathieu
JACQUIN Alexandre
Ville, Pays
Bordeaux
Bordeaux
Nantes
Poitiers
Limoges
Lyon
Pau
Libourne
Bordeaux
Recrutement
attendu
par mois
2-3
2-3
2
1-2
2-3
2-3
2
1-2
2
Total
40
40
30
25
40
40
30
25
30
Participation d’un réseau de recherche
- Le réseau UCOG et la SoFOG (Société Francophone d’Oncologie Gériatrique)
- La Plateforme Cancer et Personnes âges Ligue Nationale contre le Cancer, Bordeaux,
- On envisage également de solliciter la Plateforme Qualité de vie et Cancer, Canceropôle
du Grand Est.
Participation de partenaires industriels
AUCUN
9
Autres éléments garantissant la faisabilité du projet
Equipe travaillant depuis de nombreuses années dans le domaine de l’oncogériatrie avec de
nombreuses publications internationales reconnues.
Intervention peu intrusive.
Réseau d’Unité de Coordination en OncoGériatrie (UCOG) formé aux interventions requises
dans notre étude.
Faisabilité d’une étude prospective en oncogériatrie démontrée par notre groupe avec l’étude
ONCODAGE, 1600 patients inclus en 18 mois avec l’aide des UCOG (Unité de coordination
en oncogériatrie).
Bénéfices attendus pour le patient et/ou pour la santé publique
A travers cette étude, nous espérons pouvoir identifier une valeur du G8, prédictive de ce qui
sera considéré comme un échec de la prise en charge chirurgicale : mortalité, morbidité de
grade >3 selon la classification de Dindo et Clavien, perte d’autonomie avec
institutionnalisation du patient, non-réalisation du traitement oncologique optimal défini en
RCP (par exemple retard ou non réalisation d’une chimiothérapie/radiothérapie postopératoire). En effet, la prise en charge actuelle des cancers est souvent multimodale,
reposant sur des associations chirurgie et traitement médical (chimiothérapie, radiothérapie).
Peu de données sont disponibles sur les causes de non-réalisation du traitement optimal
chez les personnes fragiles (complications liées à la chirurgie ? récupération moindre ?
Souhait du patient ? Avis de l’oncologue,…)
La réalisation systématique en préopératoire d’une évaluation gériatrique standardisée chez
tous patient de plus de 70 ans entraîne un coût élevé, est demandeuse de temps et tous les
patients n’en tireront pas bénéfice (étude Oncodage). Le seuil actuel pour définir une
population fragile en oncologie médicale est 14. Nous espérons également identifier un seuil
optimal de prédiction de la morbidité et de la mortalité opératoire.
Ceci devrait permettre de mieux sélectionner les patients qui tireront bénéfice d’une EGS en
préopératoire d’une chirurgie carcinologique pour pathologie digestive. Cette étude devrait
permettre d’obtenir des informations pour définir la population de patients âgés vulnérables
pour lesquels des solutions alternatives à la chirurgie devront être discutées, en appréciant
au mieux la balance bénéfice/risque et de mieux comprendre pourquoi certains patients ne
bénéficieront d’une prise en charge optimale telle que définie par les standards
thérapeutiques.
10
BIBLIOGRAPHIE
Merci de joindre 5 articles maximum justifiant l’intérêt du projet
au niveau national / international.
1. Handforth C, Clegg A, Young C, Simpkins S, Seymour MT, Selby PJ, et al. The prevalence and
outcomes of frailty in older cancer patients: a systematic review. Ann Oncol Off J Eur Soc Med
Oncol ESMO. 2014 Nov 17;
2. PACE participants, Audisio RA, Pope D, Ramesh HSJ, Gennari R, van Leeuwen BL, et al. Shall we
operate? Preoperative assessment in elderly cancer patients (PACE) can help. A SIOG surgical
task force prospective study. Crit Rev Oncol Hematol. 2008 Feb;65(2):156–63.
3. Kristjansson SR, Nesbakken A, Jordhøy MS, Skovlund E, Audisio RA, Johannessen H-O, et al.
Comprehensive geriatric assessment can predict complications in elderly patients after elective
surgery for colorectal cancer: A prospective observational cohort study. Crit Rev Oncol Hematol.
2010 Dec;76(3):208–17.
4. Feng MA, McMillan DT, Crowell K, Muss H, Nielsen ME, Smith AB. Geriatric assessment in surgical
oncology: a systematic review. J Surg Res. 2015 Jan;193(1):265–72.
5. Kenig J, Zychiewicz B, Olszewska U, Richter P. Screening for frailty among older patients with
cancer that qualify for abdominal surgery. J Geriatr Oncol. 2015 Jan;6(1):52–9.
NIVEAU APPROXIMATIF DE FINANCEMENT DEMANDE
[GIRCI SOOM, maximum par projet : 300 k€]
(en k euros)
204 K€
DONT CO-FINANCEMENT :
MOTS CLES
Domaine du coordinateur
Domaine du rapporteur suggéré
COMMENTAIRES DES EXPERTS (6)
(citer)
Expert n°1
• Originalité : Recherche permettant à court/moyen terme de modifier les pratiques chirurgicales
oncologiques des sujets âgés. Validation prospective de tests existants (G8...). Cohorte
prospective permettant des recherches ultérieures.
• Méthodologie : Peu de méthodologie car étude non comparative donc sans nécessité de calcul
d’effectif.
• Faisabilité : Nombre de centres suffisant pour recruter le nombre de patients envisagés et
permettant de constituer cette cohorte prospective.
• Qualité rédactionnelle : Dossier complet et facilement analysable.
• Utilité : (impact direct des résultats attendus sur la prise en charge des patients) : Recherche
(6) Item à compléter si le projet a déjà été soumis à un appel à projets de la DGOS
11
devant permettre de valider des pratiques déjà mises en œuvre dans nombre de centres
prenant en charge des patients âgés et nécessitant une chirurgie carcinologique. Permettra
certainement de faire évoluer des pratiques avec des données factuelles supplémentaires
prospectives.
• Adéquation des objectifs et des moyens : (démonstration que les méthodes de la recherche
permettront d’obtenir des données apportant un haut niveau de preuve)
• Publications antérieures : Sur le sujet : 2 publications majeures (Soubeyran et al. PLos One 2014
; Bellera et al. Annals Oncol 2012).Aucune publication du porteur de projet dans ce topique.
• Conclusion : Avis très favorable, projet méritant d’être soutenu afin de faire progresser la prise en
charge de cette population qui ne cesse que d’augmenter et qui devient dans grand nombre
de centre de chirurgie carcinologique une part prépondérante de l’activité.
Expert n°2
• Originalité : Peu de publications sur ce thème.Impact sur la prise en charge des patients âgés
atteints de cancer. Impact économique.
• Méthodologie : Points forts : complète et précise. Points faibles : je m’interroge sur l’impossibilité
d’analyser les mesures préconisées par le gériatre suite à la consultation d’onco-gériatrie en
l’absence de groupe témoin.Le CH d’Angers n’a pas désigné de gériatre.
• Faisabilité : Satisfaisante.
• Qualité rédactionnelle : Satisfaisante.
• Utilité : (impact direct des résultats attendus sur la prise en charge des patients) : Identification des
déterminants de la morbi-mortalité post-opératoire. Mise en place de mesures afin améliorer
les facteurs identifiés. Identification de la population âgée à risque.
• Adéquation des objectifs et des moyens : (démonstration que les méthodes de la recherche
permettront d’obtenir des données apportant un haut niveau de preuve) : Méthodologie
satisfaisante sous réserve de l’absence de groupe témoin pour évaluer les mesures
gériatriques.
• Publications antérieures : Une à deux publications annuelles depuis 2012 dans des revues
internationales satisfaisantes.
• Conclusion : Projet de recherche intéressant, étude prospective, critères de jugement principal et
secondaires satisfaisants, impact sur la population ciblée, actions possibles et impact
économique potentiel. : J’ai retrouvé deux publications récentes sur le sujet non citées : Choi
et al J Am Coll Surg 2015 et Kenig et al J of Geriatr Oncology 2015.
Expert n°3
• Hypothèse, Objectifs : L’objectif global de la recherche est différent entre le synopsis et le corps
du protocole. Synopsis : Notre hypothèse est que l’on peut identifier une population a risque
de morbi-mortalité plus élevée, pour laquelle on pourra ultérieurement évaluer l’intérêt d’une
intervention gériatrique préopératoire. Protocole : L’objectif de l’étude est d’évaluer la
pertinence d’une EGS chez les patients > 70 ans devant être opérés d’une chirurgie
carcinologique intra-abdominale et son impact sur la morbi-mortalité à J30 et les modalités de
retour à domicile et le degré d’autonomie. Il s’agira également d’évaluer la pertinence du G8
en screening pré-chirurgical L’objectif principal annoncé dans le protocole est la recherche
des facteurs pronostiques de morbi- mortalité post-opératoire chez des patients âgés ( 70
ans) opérés pour une chirurgie digestive oncologique. Cela permettra donc de savoir si les
outils de l’EGS peuvent prédire la survenue de morbi- mortalité et effectivement identifier une
population à risque de morbi-mortalité plus élevée. Cependant, « la pertinence et l’impact
d’une EGS » ne sera pas directement évaluée puisqu’aucune prise en charge formalisée n’est
prévue à l’issue de cette évaluation. Aucun bénéfice direct pour le patient n’est attendu
contrairement à ce qui est annoncé dans le paragraphe1.4 : « La réalisation de cette
évaluation gériatrique standardisée en préopératoire devrait être bénéfique pour le patient
grâce à une prise en charge plus complète et optimisée, notamment sur les plans nutritionnel,
cognitif, kinésithérapique et même social. » Un des résultats attendus est l’évaluation de la
12
pertinence du G8 en screening pré-chirurgical mais ce résultat est acquis depuis l’étude
ONCODAGE et la généralisation de son utilisation est inscrite dans l'action 23.4 du Plan
Cancer 2009-2013.
• Méthodologie Points forts : L’utilisation de la classification de Clavien-Dindo est adaptée pour
quantifier le risque de morbi-mortalité à J30.Les outils constituant l’EGS sont clairement
décrits. Points faibles : Compte tenu du fait que l’outil G8 a été validé dans le cadre de l'essai
ONCODAGE et que la généralisation de son utilisation était inscrite dans l'action 23.4 du Plan
Cancer 2009-2013, il est surprenant qu’il ne soit pas utilisé dans cette étude pour screener la
population devant bénéficier d’une EGS. Dans le paragraphe « Procédure à l’étude », il est
d’ailleurs noté que « tous les patients ne tireront pas bénéfice d’une EGS standardisée
préopératoire, ce qui aurait par ailleurs un coût élevé pour la société. » Certains facteurs
prédictifs majeurs de la morbi-mortalité à J30 n’apparaissent pas dans ce protocole :
localisation du cancer (colon droit/gauche, rectum...), pose d’une stomie, type de geste. Il
regrettable de ne pas évaluer la pertinence d’une EGS par des sous-analyses dans des
populations particulières.
D’autre part, il est noté qu’au terme de l’EGS, une prise en charge gériatrique de type soins de
support pourra être proposée aux patients. La mise en place de ces interventions constituant l’intérêt
majeur de l’EGS, pourquoi ne pas avoir prévu d’évaluer cela dans le protocole ? Il est regrettable que
seules des « informations succinctes relatives à la mise en place de soins(s) de support » soient
recueillies puisque ce peut être un facteur de confusion majeur dans l’analyse des objectifs
secondaires (survie globale à 1 an et lieu de résidence à 1 an).
Les traitements post-chirurgicaux ne sont également pas recueillis.
L’utilité d’une EGS systématique à J30 et à un an n’est pas clairement détaillée dans le protocole.
L’intérêt de la description de ces paramètres sans prendre en compte le type de chirurgie, la prise en
charge post-chirurgicale et la mise en place de soins de support semble limité.
Enfin, le nombre de sujets semble trop faible au regard de l’objectif principal. Une vingtaine de
facteurs pronostiques seront testés. Avec 300 patients et 30% de morbi-mortalité, 90 évènements
sont donc attendus. La rapport nombre d’évènements sur le nombre de variables testées est inférieur
à 5 ce qui est bien en-dessous du seuil minimal fixé par Concato et Peduzzi (A simulation study of the
number of events per variable in logistic regression analysis ; J Clin Epidemiol 1996;49(12):1373-9.)
Le plan d’analyse statistique pour l’objectif principal est très succinct.
• Faisabilité : L’expérience de l’équipe dans le domaine garantit la faisabilité du projet.
• Résultats attendus Perspectives : La caractérisation de cette population particulière et la
définition d’une population plus vulnérable en regard de la morbi-mortalité est intéressante
dans la mesure où peu de données sont actuellement disponibles. Cependant, les critères de
décision de mise en place de soin de support ne sont pas clairement identifiés ; la prise en
charge chirurgicale et le parcours de soin post-chirurgical ne sont pas recueillis. Ces facteurs
déterminants de l’évolution post-opératoire à moyen et long terme ne seront pas contrôlés
dans cette étude. Dans ce contexte, les conséquences en terme de santé publique seront très
limitées et cette recherche ne permettra pas directement une mise en place d’« actions
correctrices pour améliorer la réhabilitation post-opératoire et le degré d’autonomie de ces
patients, voire de discuter des solutions alternatives à la chirurgie. » Pour avoir des bénéfices
en terme de santé publique, il aurait fallu juger de l’efficacité de la mise en place d’un plan
gériatrique associé à cette évaluation standardisée dans une étude contrôlée randomisée.
• Aspects financiers : Le suivi à un an des patients (non justifié par l’objectif principal) engendre un
surcoût financier. L’EGS pour tous les patients sans screening préalable par le G8 est couteux
alors que « tous les patients ne tireront pas bénéfice d’une EGS standardisée préopératoire »
(étude ONCODAGE)
• Conclusion : Compte tenu du design, de l’objectif principal de l’étude, du nombre de patients inclus
et des nombreux facteurs de confusion non pris en compte, les résultats apportés par cette
étude seront très préliminaires.
13
ET REPONSES CORRESPONDANTES (6)
(maximum 320 mots)
1. « Méthodologie satisfaisante sous réserve de l’absence de groupe témoin pour évaluer les mesures
gériatriques. »
Nous avons changé l’objectif principal de notre étude. Nous ne cherchons plus à mettre en
évidence le bénéfice de l’EGA. Nous centrons désormais notre projet sur l’utilisation du G8 en
tant que critère d’opérabilité chez des sujets opérables. Tous les patients opérables
bénéficieront du G8 seront évalués concernant l’échec/succès de la chirurgie.
2. « la pertinence et l’impact d’une EGS » ne sera pas directement évaluée puisqu’aucune prise en
charge formalisée n’est prévue à l’issue de cette évaluation. Aucun bénéfice direct pour le patient
n’est attendu contrairement à ce qui est annoncé dans le paragraphe1.4 : « La réalisation de cette
évaluation gériatrique standardisée en préopératoire devrait être bénéfique pour le patient grâce à une
prise en charge plus complète et optimisée, notamment sur les plans nutritionnel, cognitif,
kinésithérapique et même social. »
Cf. réponse au point 1.
3. Un des résultats attendus est l’évaluation de la pertinence du G8 en screening pré-chirurgical mais
ce résultat est acquis depuis l’étude ONCODAGE et la généralisation de son utilisation est inscrite
dans l'action 23.4 du Plan Cancer 2009-2013.
4. il est surprenant qu’il ne soit pas utilisé dans cette étude pour screener la population devant
bénéficier d’une EGS. Dans le paragraphe « Procédure à l’étude », il est d’ailleurs noté que « tous les
patients ne tireront pas bénéfice d’une EGS standardisée préopératoire, ce qui aurait par ailleurs un
coût élevé pour la société. »
5. L’utilité d’une EGS systématique à J30 et à un an n’est pas clairement détaillée dans le protocole.
L’intérêt de la description de ces paramètres sans prendre en compte le type de chirurgie, la prise en
charge post-chirurgicale et la mise en place de soins de support semble limité.
Le type de chirurgie et les soins post-opératoires seront colligés. L’EGS ne sera réalisée que
chez les patients screenés avec un G8 anormal.
6. Aucun bénéfice direct pour le patient n’est attendu contrairement à ce qui est annoncé dans le
paragraphe1.4 : « La réalisation de cette évaluation gériatrique standardisée en préopératoire devrait
être bénéfique pour le patient grâce à une prise en charge plus complète et optimisée, notamment sur
les plans nutritionnel, cognitif, kinésithérapique et même social. »
N’est plus applicable, l’objectif principal a été modifié.
7. les critères de décision de mise en place de soin de support ne sont pas clairement identifiés ; la
prise en charge chirurgicale et le parcours de soin post-chirurgical ne sont pas recueillis. Ces facteurs
déterminants de l’évolution post-opératoire à moyen et long terme ne seront pas contrôlés dans cette
étude. Dans ce contexte, les conséquences en terme de santé publique seront très limitées et cette
recherche ne permettra pas directement une mise en place d’« actions correctrices pour améliorer la
réhabilitation post-opératoire et le degré d’autonomie de ces patients, voire de discuter des solutions
alternatives à la chirurgie. »
Pour avoir des bénéfices en terme de santé publique, il aurait fallu juger de l’efficacité de la mise en
place d’un plan gériatrique associé à cette évaluation standardisée dans une étude contrôlée
randomisée.
Ces éléments seront recueillis dans cette étude.
8. Certains facteurs prédictifs majeurs de la morbi-mortalité à J30 n’apparaissent pas dans ce
protocole : localisation du cancer (colon droit/gauche, rectum…), pose d’une stomie, type de geste.
Ces facteurs seront pris en compte (cf critère de jugement principal)
9. le nombre de sujets semble trop faible au regard de l’objectif principal. Une vingtaine de facteurs
pronostiques seront testés. Avec 300 patients et 30% de morbi-mortalité, 90 évènements sont donc
attendus. Le rapport nombre d’évènements sur le nombre de variables testées est inférieur à 5 ce qui
est bien en-dessous du seuil minimal fixé par Concato et Peduzzi.
Nous estimons que nous observerons environ 40% d’échec de la chirurgie (cf. calcul nb de
sujets). Par ailleurs, avec la re-définition de notre critère de jugement principal, l’analyse
14
principale sera une modélisation logistique portant sur les 300 sujets opérables et avec
désormais un nombre de covariables réduit (les paramètres gériatriques seront exclus) : le
score du G8, facteurs liés à la chirurgie (stomie), âge, sexe. Nous nous assurerons avant la
réalisation de l’analyse finale, de sélectionner un maximum de 10 covariables.
• Publications antérieures 凂Sur le sujet : 2 publications majeures (Soubeyran et al. PLos One 2014 ;
Bellera et al. Annals Oncol 2012).凂Aucune publication du porteur de projet dans ce topique.
ÆRéponse : Il s’agit effectivement d’un projet porté par un chirurgien de l’Institut mais en
étroite collaboration avec l’équipe médicale et d’oncogériatrie, reconnue pour son travail sur le
sujet.
• Méthodologie凂Points forts : complète et précise. 凂Points faibles : je m’interroge sur l’impossibilité
d’analyser les mesures préconisées par le gériatre suite à la consultation d’onco-gériatrie en
l’absence de groupe témoin.凂Le CH d’Angers n’a pas désigné de gériatre.
ÆRéponse : L’objectif principal de l’étude a été modifié (cf supra). Le CHU d’Angers a été retiré
des centres participants.
• deux publications récentes sur le sujet non citées : Choi et al J Am Coll Surg 2015 et Kenig et al J
of Geriatr Oncology 2015.
ÆRéponse : Le travail de l’équipe de Kenig a été inclus dans les références. Nous n’avons pas
retenu l’article de Choi pour la lettre d’intention, étant limités à 5 références et ce travail
portant sur des femmes exclusivement, plus jeunes (à partir de 65 ans).
15
LETTRE D'INTENTION
[email protected]
DRCI : CHU BORDEAUX
; INSTITUT BERGONIE
CHU MARTINIQUE
CHU MONTPELLIER
CHU NIMES
CHU POINTE-A-PITRE
CHU LIMOGES
ICM
CHU POITIERS
CHU TOULOUSE
Titre du projet : Apport d’un traitement percutané local dans la prise en charge palliative de
patients porteurs de métastases hépatiques et/ou pulmonaires d’un cancer colorectal
métastatique non évolutifs après un traitement chimiothérapique. Essai randomisé de phase II.
Acronyme : ATTRAPE II
Prénom, Nom : Marianne FONCK
Fonction : Oncologue
Service : Oncologie Médicale
Groupe hospitalier : INSTITUT BERGONIE
Spécialité : GASTRO INTESTINAL
[email protected]
Téléphone : 05.56.33.32.42
(à cocher)
Biologiste
Infirmière
; Médecin
Chirurgien-Dentiste
OUI
; NON
Si "NON", préciser l'année de soumission antérieure(1) : PHRC 2011 puis PHRC-K 2013
AUCUN
CORRESPONDANTES »
1
INSTITUT BERGONIE
Cancers colorectaux métastatiques au niveau hépatiques et pulmonaires
(Si oncologie, organe, localisation tumorale) :
Nom : Dr Stéphanie Hoppe
Téléphone : 05.56.33.33.33
Economiste de la santé non applicable
Nom :
Téléphone :
INSTITUT BERGONIE
INSTITUT BERGONIE
INSTITUT BERGONIE
6
2
Nom, Prénom
Palussière Jean
Lebrun-Ly Valérie
Smith Denis
Trillaud Hervé
De Baere Thierry
Ducreux Michel
Gaubert Jean –Yves
Seitz Jean Francois
Samalin Emmanuelle
(2)
Radiologie, Radiologue, 05.56.33.37.50
[email protected]
Oncologie, Oncologue, 05.55.05.63.96
[email protected]
[email protected]
[email protected]
[email protected]
[email protected]
[email protected]
[email protected]
[email protected]
Etablissement ; ville
Institut Bergonié, Bordeaux
CHU DUPUYTREN,
Limoges
Hôpital Saint André,
Bordeaux
Hôpital Saint André,
Bordeaux
Institut Gustave Roussy,
Villejuif
Villejuif
Hôpital de La Timone,
Marseille
Hôpital de La Timone,
Marseille
ICM Val d’Aurelle,
Montpellier
3
PROJET DE RECHERCHE
(maximum 320 mots)
More therapeutic options are now available in the treatment of metastatic colorectal cancer,
requiring a multidisciplinary strategy to effectively manage this patients. Despite the advent
of more effective chemotherapy combinations with targeted drugs and improvement in
surgical techniques, only 30% of patients benefit from surgical management of liver and/or
lung metastases with an overall survival rate at 5 years of 20 to 40%. Parallel with this
progress, the techniques for local destruction of tumours using minimally invasive
radioguided surgery have developed in recent years, providing a widening of potential
indications for local treatments, a reduction in morbidity and mortality, and decreased costs.
Destruction by radiofrequency is very effective in the treatment of tumours under 3 cm in
size. Over 3 cm and up to 5 cm, the use of microwaves is preferred. This technique is
effective on more voluminous lesions because the rise in temperature is more rapid and
more regular, which overcomes the effects of cooling in contact with the blood vessels.
This approach has raised a lot of hope, but many questions remain with regard to:
the impact of this treatment on the improvement of local control, on overall progression
free survival;
its place in a treatment strategy
the target population
We assume that radiological ablathermy could extend chemotherapy-free interval for
metastatic colorectal cancer which didn’t benefit from surgical approach, with a significant
improvement of quality of life. This hypothesis is currently supported by the results of the
EORTC CLOCC trial and is consistent with our data (in our series including 209 patients, the
median DFS is 7.6 months and the free chemotherapy survival median time after thermal
ablation for lung metastasis is 12.2 months). In future this project could change the pattern of
care for metastatic colorectal cancer by offering an alternative to a discontinuous
chemotherapy treatment.
(maximum 160 mots)
Management of colorectal cancer is rapidly changing thanks to joint progress of chemotherapy and
radio-surgical techniques. The development of local treatment provides high hopes for the future of
non-invasive cancer treatment even though the actual place in the antitumor therapeutic arsenal is
difficult to determine. We propose to assess the role of radiofrequency in the palliative treatment of
patients with unresectable metastatic colorectal cancer, controlled (non-progressive) after first-line
chemotherapy patients. Based on the above studies, we hypothesize that the median progression-free
survival (PFS) of radiofrequency is greater than 3 months. We believe that therapeutic break that
follows induces a significant improvement in the quality of life of the patient and in tolerance of
chemotherapy. The direct (hospitalization, chemotherapy treatments and management of their
toxicities) and indirect (travel) costs should also be considerably reduced.
médicaments
; actes;
Î préciser :
Si pertinent :
(2)
4
Mots Clés (5)
Liver and lung metastases deriving from colorectal cancer / Percutaneous and radio-guided treatment
Radiofrequency / Microwaves
Objectif Principal
(A cocher)
; Description d’hypothèses
Efficacité
Faisabilité
Tolérance
Impact budgétaire
(A cocher)
Etiologie
Causalité (3)
Diagnostic
Pronostic
Autre
; Thérapeutique
Thérapeutique
Observance
Pratique courante
To assess efficacy of local percutaneous treatment of liver and/or lung metastases in terms of
progression free survival in patients with advanced colorectal cancer controlled by chemotherapy.
1. To provide confirmatory data on the efficacy of treatment with chemotherapy alone for liver and/or
lung metastases in terms of progression free survival in patients with advanced colorectal cancer
controlled by chemotherapy.
2. For each of the 2 treatments studied, we will assess:
- Toxicity of treatment,
- Overall survival,
- Quality of life,
- Clinical, biological and morphological factors associated with progression free survival
3. In patients treated with local percutaneous treatment, to assess efficacy in terms of local response
(at the sites treated, i.e., liver, lung) at months.
The primary evaluation criterion is progression free survival (PFS): clinical or radiological progression
as well as death will be considered as failures of treatment.
- Tolerance for each treatment will be evaluated according to the classification of the toxicity scale
NCI-CTCAE. Tolerance will be assessed at each visit.
- Overall survival is defined as the time between the date of randomization and the death of the death.
- Quality of life will be assessed using the Quality of Life Questionnaire QLQ-C30 of the EORTC
during each visit.
- Radiologic response will be assessed at 5 months (full or partial) according to RECIST criteria. The
evaluation of tumor patients will at baseline, 1 month, then every 2 months up to 9 months.
5
Inclusion criteria :
1.
2.
3.
4.
5.
Colorectal cancer histologically established previously
Primary tumor resected
Liver or lung metastasis, non-progressive with chemotherapy, and with no indication of surgery
Patients who received at least 4 cycles of chemotherapy.
Thorax-abdomen-pelvis CT scan and PET scan performed within 8 weeks before inclusion finding
no more than 5 metastatic nodules (liver, lung, liver alone, lung alone) and size 5cm
6. Absence of extrahepatic or extrapulmonary metastases.
7. Maximum of 8 weeks since the last cycle of chemotherapy.
8. Decision of local treatment made by Multidisciplinary committee
9. Patient more than 18 years-old.
10. OMS performance status 2
11. Life expectancy 3 monts
12. Patient affiliated to a social security system
13. For women of reproductive age: use of contraception
14. Information of patient, signed and dated informed consent
Non-inclusion criteria :
1. History of cancer except carcinoma in situ of the cervix or basal cell carcinoma of the skin.
2. Patient who couldn’t be treated or monitored regularly according to the criteria of the study for
psychological, social, family or geographical reason, patient deprived of liberty or under guardianship.
3. Pregnant or lactating women.
Plan expérimental
(A cocher) :
Méta-analyse
; Etude contrôlée randomisée
Si oui :
; Ouvert
Simple Aveugle
Double Aveugle
Revue systématique
Etude pragmatique
Etude de cohorte prospective
Etude cas-contrôle
Etude transversale
Modélisation
Série de cas
Autre
Etude qualitative
(Préciser, maximun 320 mots)
There is few data available with regard to efficacy of radioguided treatment. We therefore believe that
a Phase 2 trial is more appropriate than a Phase 3 comparative trial. However, after randomization,
we propose to include a second group of patients treated by chemotherapy. This second ‘standard’
treatment arm will enable us to estimate treatment efficacy in similar populations. At the end of this
trial, if the radioguided treatment is effective, we will then have the postulates necessary for
implementation of a comparative trial.
$50ORFDOSHUFXWDQHRXVWUHDWPHQW
&KHPRWKHUDS\
5DQGRP
$50FRQWLQXDWLRQRIFKHPRWKHUDS\
6
‘Experimental’ ARM 1: Liver and lung metastases of less than 5 cm, under or equal to 5 in numbers,
will be treated percutaneously by radiological guidance under conditions of safety and precision.
Tumours under 3 cm will preferentially be treated by radiofrequency; those between 3 to 5 cm will
preferentially be treated by microwaves.
Patients will not receive chemotherapy after local treatment. A new line of chemotherapy, left to the
discretion of the investigator, will be given in the case of new disease evolution on the sites treated or
in the case of appearance of new lesion(s).
‘Standard’ ARM 2: These patients will continue their chemotherapy treatment at the discretion of the
referring doctor who will determine the strategy to be adopted (continuation of identical treatment,
adjustment, continuation, pause). The indication for a new line of chemotherapy will meet the same
criteria as for arm 1.
Si Analyse Médico-économique :
(A cocher) :
Autre
* https://www.medicalcountermeasures.gov/federal-initiatives/guidance/about-the-trls.aspx
En cas d’essai sur un médicament, phase :
(A cocher)
I
; II (drug versus device)
I/II
III
IV
Si groupe comparateur :
Liver and lung metastases of less than 5 cm, under or equal to 5 in numbers, will be treated
percutaneously by radiological guidance. Tumors under 3 cm will preferentially be treated by
radiofrequency; those between 3 to 5 cm will preferentially be treated by microwaves.
Groupe contrôle
These patients will continue their chemotherapy treatment at the discretion of the referring doctor who
will determine the strategy to be adopted (continuation of identical treatment, adjustment, continuation,
pause).
9 months
7
24 months
‘Experimental’ Arm 1: We want to demonstrate that median PFS of radioguided treatment is greater
than 3 months. Hypotheses are: median PFS of 3 (H0) and 5 months (HA); 85% power, (2-sided) 5%
type 1 error; 24-month accrual; minimum 9-month follow-up. Required sample size: 35 eligible
assessable patients. To account for not assessable patients, 40 will be included.
‘Standard’ arm 2: the same number of subjects.
Total : 40 (arm 1) + 40 (arm 2) = 80 patients.
1 patient every two months
Nom
Fonck
Prénom
Marianne
Ville
Bordeaux
Pays
Recrutement attendu
par mois
Total
France
1 patient every two
months
13
Smith
Denis
Bordeaux
France
1 patient every two
months
13
Gaubert
Jean Yves
Marseille
France
1 patient every two
months
13
Lebrun-Ly
Valérie
Limoges
France
1 patient every two
months
13
Samalin
Emmanuelle
Montpellier
France
1 patient every two
months
13
Villejuif
France
De Baere
Thierry
1 patient every two
months
13
8
This technique isn’t currently widespread and carried out only in a few centers in France, which
acquire a specific recruitment and a 'reference center' status.
For example in 2012, two of the participating centers performed about a hundred local percutaneous
treatments in the management of patients with pulmonary metastases deriving from colorectal cancer.
Radiofrequency technique is promising in the treatment of hepatic and pulmonary metastases of
colorectal cancer. She knows at this time a development whose importance justifies a study in terms
of efficacy, toxicity, quality of life of patients and health economic evaluation. This research is likely to
change the standard of care for these metastatic cancers by offering an alternative to discontinuous
chemotherapy. We believe that this therapeutic break could induce a significant improvement in the
quality of life of the patient and in tolerance of chemotherapy. The direct (hospitalization,
chemotherapy treatments and management of their toxicities) and indirect (travel) costs should also
be considerably reduced.
9
BIBLIOGRAPHIE
1 T. Ruers, C. J. Punt, F. van Coevorden, I. Borel Rinkes, J. A. Ledermann, G. J. Poston, W.
Bechstein, M. Lentz, M. Mauer, B. Nordlinger. Final results of EORTC intergroup randomized
study 40004 (CLOCC) evaluating the benefit of radiofrequency ablation (RFA) combined with
chemotherapy for unresecable colorectal liver metastases. J Clin Oncol 28:15s, 2010 (suppl; abstr
3526)
2
de Baère T, Aupérin A, Deschamps F, Chevallier P, Gaubert Y, Boige V, Fonck M, Escudier B,
Palussiére J. Radiofrequency ablation is a valid treatment option for lung metastases: experience
in 566 patients with 1037 metastases. Ann Oncol. 2015 May;26(5):987-91.
3
Gillams A, Goldberg N, Ahmed M, Bale R, Breen D, Callstrom M, Chen MH, Choi BI, de Baere T,
Dupuy D, Gangi A, Gervais D, Helmberger T, Jung EM, Lee F, Lencioni R, Liang P, Livraghi T, Lu
D, Meloni F, Pereira P, Piscaglia F, Rhim H, Salem R, Sofocleous C, Solomon SB, Soulen M,
Tanaka M, Vogl T, Wood B, Solbiati L. Thermal ablation of colorectal liver metastases: a position
paper by an international panel of ablation experts, The Interventional Oncology Sans Frontières
meeting 2013. Eur Radiol. 2015 Dec;25(12):3438-54
4
Stang A, Fischbach R, Teichmann W, Bokemeyer C, Braumann D. A systematic review on the
clinical benefit and role of radiofrequency ablation as treatment of colorectal liver metastases. Eur
J Cancer. 2009 Jul;45(10):1748-56.
5
Gillams A, Khan Z, Osborn P, Lees W. Survival after Radiofrequency Ablation in 122 Patients with
Inoperable Colorectal Lung Metastases. Cardiovasc Intervent Radiol. 2013 Jun;36(3):724-30
(en k euros)
192 K€
MOTS CLES
Domaine du coordinateur : radioguided treatment, colorectal cancer, hepatic and pulmonary
metastases
(citer)
(maximum 320 mots)
10
LETTRE D'INTENTION
A retourner au plus tard le 10 mai 2016 à l’adresse électronique
suivante :[email protected]
DRCI : CHU BORDEAUX
X INSTITUT BERGONIE
CHU MARTINIQUE
CHU MONTPELLIER
CHU NIMES
CHU POINTE-A-PITRE
CHU LIMOGES
ICM
CHU POITIERS
CHU TOULOUSE
Titre du projet : Performances diagnostiques de la biopsie utérine échoguidée préchirurgicale dans la prise en charge des tumeurs utérines suspectes de sarcomes
Acronyme : BIOPSAR
Prénom, Nom : Frédéric GUYON
Fonction : Chirurgien
Service : Chirurgie
Groupe hospitalier : INSTITUT BERGONIE
Spécialité : Oncologie gynécologique
Téléphone : 05 56 33 78 30
(à cocher)
_ Médecin
Chirurgien-Dentiste
Biologiste
Infirmière
OUI
_ NON
Si "NON", préciser l'année de soumission antérieure(1) : 2015
NON APPLICABLE /AUCUN FINANCEMENT ANTERIEUR
Institut Bergonié, Centre de Lutte Contre le Cancer de Bordeaux et du Sud-Ouest
CORRESPONDANTES »
1
(Si oncologie, organe, localisation tumorale) : oncologie, endomètre
Nom : BELLERA, Carine
Téléphone : 05.56.33.04.95
Nom : NON APPLICABLE
Téléphone :
Institut Bergonié, Unité de Gestion de la Recherche Clinique
Institut Bergonié, Unité de Recherche Epidémiologique et Clinique
Institut Bergonié, Unité de Recherche Epidémiologique et Clinique (CTD)
10 dont la moitié dans l’inter région SOOM
Nom
Pr Querleu
Dr Croce
Chirurgie, Chirurgien, [email protected]
Biopathologie, Anatomopathologiste, [email protected]
Service, spécialité, e-mail
Institut Bergonié,
Bordeaux
Etablissement
Pr Brun
Dr Conri,
Chirurgie gynécologique, chirurgien, [email protected]
CHU Bordeaux
Pr Aubard
CHU Limoges
Pr Boukerrou
CHU La réunion
Pr Janky
Chirurgie gynécologique, chirurgien [email protected]
CHU Guadeloupe
Pr Darai
CHU Tenon Paris
Pr Golfier
CHU Lyon
Pr leveque
CHU Rennes
Pr Morice
Pr Collinet,
Pr Cosson
Institut Gustave
Roussy
CHU Lille
2
PROJET DE RECHERCHE
(maximum 320 mots)
Les risques d’évolution défavorable de sarcomes utérins découverts sur pièce de
myomectomie ou d’hystérectomie ayant fait l’objet d’un morcellement sont connus1. Ils ont
fait récemment l’objet d’une attention médiatique considérable aux Etats-Unis, ayant conduit
au retrait par les industriels des morcellateurs mécaniques, et plus généralement à une
grande réticence à l’utilisation du morcellement, méthode connue de longue date permettant
d’opérer par des incisions minimales et/ou par chirurgie ambulatoire les fibromyomes utérins.
L’impact de la morcellation de la pièce opératoire pour des patientes opérées de pathologie
utérine a priori bénigne a fait l’objet d’une méta analyse récente1. Les conclusions sont en
faveur d’une augmentation du risque de rechute (globale et locale) et d’une diminution de la
survie globale en cas de fractionnement de la pièce opératoire.
Comme la reprise chirurgicale n’est pas efficace, que l’irradiation adjuvante n’améliore pas la
survie globale bien qu’elle réduise, dans certains cas, le risque de récidive locale et que
l’impact de la chimiothérapie adjuvante n’a pas été établi, il n’y a pas de traitement
susceptible d’améliorer le pronostic des patientes ayant accidentellement subi le
morcellement d’un sarcome utérin2,3. Le risque d’une attitude maximaliste d’interdiction est
de refuser aux patientes atteintes de fibromes, dont le risque de sarcome est jugé largement
inférieur à 1%, le bénéfice de techniques permettant de réduire l’impact de la chirurgie.
Il n’y a pas de critère radiologique, cytologique, histologique ou biologique fiable de
diagnostic préopératoire des léiomyosarcomes utérins. L’objectif de ce projet serait donc de
documenter la pratique de biopsies pré opératoires écho guidées trans-utérines dont
l’avantage théorique est de fournir un diagnostic d’élimination du sarcome et donc de
permettre une chirurgie à abord minimal sans risque, tout en respectant les impératifs de la
chirurgie du sarcome par la pratique d’une biopsie sans risque de contamination4.
(maximum 160 mots)
Les sarcomes utérins sont rares. Le diagnostic repose sur l’analyse anatomopathologique
des tumeurs. Il n’y a pas de diagnostic différentiel possible fibrome-sarcome par les
examens biologiques, radiologiques et cliniques. Seule une biopsie pré chirurgicale de la
tumeur myométriale permettrait d’adapter l’acte chirurgical à la pathologie. Deux cas de
biopsie pré chirurgicale ont été rapportés à ce jour45,. La valeur diagnostique de ce geste
n’est cependant pas connue avec précision. La prévalence faible du léiomyosarcome ne
permet pas de l’évaluer sur la population entière. Cette prévalence est augmentée en cas de
fibromes à croissance rapide ou évolutifs après la ménopause. C’est dans ce groupe à
risque plus élevé qu’est justifiée la pratique d’une biopsie préopératoire, suivie d’une
hystérectomie sans morcellement. L’étude histologique utérine constituera la validation de la
valeur diagnostique de la biopsie, le risque additionnel étant minimal.
Le résultat attendu est l’évaluation de la sensibilité et de la spécificité de la biopsie pour le
diagnostic préopératoire du léiomyosarcome utérin.
(2)
3
Médicaments
Dispositifs médicaux
_ Actes;
Organisations du système de soins (incluant les services de santé) (2).
Î préciser :
Si pertinent :
Mots Clés (5)
Myomes, Fibromes, Sarcomes, hystérectomie, morcellation, biopsie, laparoscopie
Objectif Principal
(A cocher)
_ Description d’hypothèses
_ Efficacité
Faisabilité
Tolérance
Impact budgétaire
(A cocher)
Etiologie
Causalité (3)
_ Diagnostic
Pronostic
Autre
Thérapeutique
Thérapeutique
Observance
Pratique courante
Evaluer la performance des biopsies utérines écho-guidées dans le diagnostic
anatomopathologique des tumeurs utérines suspectes de sarcomes. Une comparaison de la
performance diagnostique de la lecture locale et centralisée sera associée.
(2)
4
•
•
•
•
•
•
Evaluer la performance diagnostique des biopsies utérines écho-guidées dans le
diagnostic anatomopathologique des tumeurs utérines suspectes de sarcomes, suite à la
relecture centralisée des biopsies utérines.La sensibilité de l’examen dans la prédiction
des sarcomes sera particulièrement étudiée,
Performances diagnostiques de l’imagerie (IRM couplée à l’échographie) dans le
diagnostic anatomopathologique des tumeurs utérines suspectes de sarcomes.
Complications chirurgicales.
Description épidémiologiques des sarcomes utérins et des différents types
anatomopathologiques tumoraux retrouvés à la biopsie utérine.
Evaluation de la survie globale et de la survie sans récidive à 3 ans selon la nature
anatomopathologique tumorale diagnostiquée sur la pièce d’hystérectomie.
Evaluation de la tolérance (échelle analogique de douleur), inventaire exhaustif des
incidents en cours de biopsie et des effets secondaires, inventaire prospectif des
complications.
•
•
•
•
•
On s’intéressera aux performances diagnostiques de la biopsie écho-guidée.
Le critère principal sera l’exactitude.
Les résultats de l’analyse anatomopathologique de la biopsie écho-guidée seront
catégorisés selon les deux modalités suivantes : (1) bénin ou (2) malin ou fibrome
atypique.
L’outil de référence, ou gold-standard, sera la pièce opératoire. Les résultats de l’analyse
anatomo-pathologique de la pièce opératoire seront catégorisés selon les modalités
suivantes : (1) bénin ou (2) malin ou fibrome atypique.
Les résultats de l’analyse anatomopathologique de la biopsie écho-guidée seront
comparés aux résultats de l’analyse à partir de la pièce opératoire à partir du tableau cidessous :
3LqFHRSpUDWRLUH
0DOLQ
%pQLQ
0DOLQ
93
)3
%LRSVLH
%pQLQ
pFKRJXLGpH
7RWDO
)1
91
93
)1
)391
Avec VP : Vrai positif ; FN : Faux négatif ; FP : Faux négatif ; VN : Vrai négatif
L’exactitude est définie par la proportion de résultats exacts, c’est à dire la somme des
vrais positifs et vrais négatifs divisée par le nombre total de patients. L’exactitude varie de 0
(100% de faux positifs et faux négatifs) à 1 (100% de vrais positifs et vrais négatifs).
(3) Etude visant à déterminer les causes d’une pathologie, le risque d’être exposé à un médicament, un polluant
(4) Exemple : réduction de la mortalité lors de la survenue d’infactus du myocarde
(5) Exemple : réduction du cholestérol sérique, amélioration sur une échelle de douleur
5
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
On s’intéressera à d’autres indicateurs intrinsèques de la performance diagnostique de la
biopsie écho-guidée. Les critères seront la sensibilité, la spécificité, le taux de faux
négatifs, le taux de faux positifs, l’indice de Youden.
Sensibilité (Se): proportion de tumeurs classées ‘malignes’ par le nouvel outil, parmi les
sujets classés ‘malignes’ par l’outil de référence. Il s’agit de la quantité VP/(VP+FN), qui
varie entre 0 et 1.
Spécificité (Sp): proportion de tumeurs classées ‘bénignes’ par le nouvel outil, parmi les
sujets classés ‘bénignes’ par l’outil de référence. Il s’agit de la quantité VN/(FP+VN) ), qui
varie entre 0 et 1.
L’indice de Youden (J) est la somme de la sensibilité et de la spécificité : J = Se+ Sp – 1.
La valeur de l’indice de Youden varie de -1 à 1. La valeur diagnostique d’un test est
d’autant plus grande que l’indice de Youden est proche de 1.
Evaluation des valeurs prédictives et négatives.
Une relecture centralisée de la biopsie écho-guidée sera réalisée dans un centre expert.
Les performances de la biopsie écho-guidée seront évaluées à partir de cette lecture
centralisée à partir des mêmes indicateurs (exactitude, Se, Sp, etc.).
Les performances diagnostiques de l’imagerie (IRM couplée à l’échographie) dans le
diagnostic anatomopathologique des tumeurs utérines suspectes de sarcomes seront
évaluées à partir de l’estimation de l’exactitude, de la sensibilité, spécificité et indice de
Youden.
Les complications chirurgicales seront décrites jusqu’à J30 à partir de la classification
Clavien Dindo.
Description épidémiologiques des sarcomes utérins et des différents types
anatomopathologiques tumoraux retrouvés à la biopsie utérine (Leiomyosarcome,
sarcome du stroma endométrial, STUMPs, fibromes cellulaires ou avec atypies)
Survie globale : délai entre la chirurgie et la date de décès, quel que soit la cause.
Survie sans récidive : délai entre la chirurgie et la date de récidive ou décès.
Critères d’inclusion (Critères ISGE-ACOG) :
Age > 35 ans
Patiente prise en charge pour tumeur utérine évocatrice de fibrome suspecte selon au
moins une des caractéristiques suivantes :
- Tumeur à croissance rapide, définie par une augmentation de la taille de la tumeur
supérieure ou égale à 30% sur un an à partir des examens radiologiques (échographie)
- Tumeur évolutive en post ménopause
Soit clinique (métrorragies, douleurs et/ou pesanteur pelviennes, hydrorrhée, masse
palpable, symptomatologie en rapport avec une compression des organes de voisinage tel
que pollakiurie, dysurie, symptômes digestifs)
Soit radiologique.
- Patiente sous tamoxifène
- Prédisposition génétique
• Critères échographiques de l’utérus augmenté de volume (taille > 8 cm, présence et
distribution de la vascularisation, lésion(s) unique ou multiples, signal échographique
(homogène, hétérogène, nécrose, aspect kystique), présence ou non de calcification
• Patiente relevant d'une prise en charge chirurgicale par hystérectomie sous cœlioscopie
avec morcellement.
• Patiente ayant donné son consentement éclairé signé
• Patiente affiliée à un régime de sécurité sociale.
•
•
6
•
•
•
•
•
•
•
Contre-indication(s) générale(s) à la réalisation d’un échoendoscopie
Bilan anesthésique défavorable (ne permettant pas une anesthésie générale).
Troubles de la coagulation.
Désir de grossesse
Femme enceinte ou allaitante.
Impossibilité de se soumettre au suivi médical de l’essai pour des raisons
géographiques, sociales ou psychiques.
Patient privé de liberté et majeur faisant l’objet d’une mesure de protection légale ou hors
d’état d’exprimer son consentement.
Plan expérimental
(A cocher) :
Méta-analyse
Si oui :
Ouvert
Simple Aveugle
Double Aveugle
Revue systématique
Etude pragmatique
_ Etude de cohorte prospective
Etude cas-contrôle
Etude transversale
Modélisation
Série de cas
Autre
Etude qualitative
Inclusion de patientes référées pour la prise en charge d’un fibrome à croissance rapide,
évolutif en post-ménopause ou devenant symptomatique en post ménopause. Pour chaque
patiente réalisation d’une échographie-Doppler, d’une IRM et d’une biopsie d’endomètre.
Puis réalisation de biopsies utérines échoguidées avant la prise en charge chirurgicale.
Plusieurs biopsies (4-5) seront réalisées orientées par les examens radiologiques et
l’analyse anatomopathologique portera sur l’ensemble de ces dernières. Lors de
l’intervention description de la cavité abdominale et pelvienne puis exérèse en bloc de la
tumeur. Pièce adressée à l’état frais orientée à l’anatomopathologiste.
Surveillance pendant 3 ans tous les 4 mois pendant 2 ans puis 2 fois par an si sarcome, 2
fois par an si fibrome atypique (STUMPs, fibrome mitotique, fibrome avec atypie).
Pas de surveillance pour les fibromes bénins
La surveillance sera clinique, couplée à des examens radiologiques (Radiographie
Pulmonaire face et profil, échographie pelvienne, un scanner thoraco-abdomino-pelvien sera
réalisé uniquement si anomalie clinique ou radiologique.
7
(A cocher) :
Autre
(Préciser 320 mots)
En cas d’essai sur un médicament, phase : NON APPLICABLE
(A cocher)
I
II
I/II
III
IV
Si groupe comparateur : NON APPLICABLE
Groupe contrôle
3 ans de suivi
24 mois
Il y a à ce jour peu de données dans la littérature concernant le taux d’exactitude attendu
dans l’évaluation de la performance de la biopsie écho-guidée. Nous estimons pouvoir
recruter un total de 250 patients sur 2 ans. Le tableau ci-dessous indique la taille de
l’intervalle de confiance (IC95) pour l’estimation du taux d’exactitude en fonction de différents
taux observés :
Taux d’exactitude observé
20%
40%
60%
80%
IC 95%
(15% ; 25%)
(34% ; 46%)
(54% ; 66%)
(75% ; 85%)
8
1 à 2 patientes / mois / centre
Nom
Dr Guyon,
Pr Querleu
Dr Conri, Pr Brun
Pr Aubard
Pr Boukerrou
Pr Janky
Pr Daraï
Pr Golfier
Pr Leveque
Pr Morice
Pr Collinet
Ville, Pays
Institut Bergonié
Bordeaux
CHU Bordeaux
CHU Limoges
CHU Réunion
CHU Guadeloupe
CHU Tenon Paris
CHU Lyon
CHU Rennes
IGR
CHU Lille
Recrutement attendu
par mois
Total
1à2
30
1à2
1à2
<1
<1
1à2
1à2
1à2
1à2
1à2
30
27
16
16
27
27
27
27
27
La morcellation de tumeur potentiellement maligne a retenu l’attention de la Société
Française d’Onco Gynécologie (SFOG). Cette étude s’inscrit dans le cadre d’une
réflexion soulevée par cette société avec son soutien.
NON
Le traitement des fibromes utérins répond à une prise en charge multi nodale intégrant, seul
ou en association, traitements médicaux, chirurgicaux, approche de radiologie
interventionnelle (embolisation artérielle, cryomyolyse ou destruction des myomes par des
faisceaux d’ultrasons guidés par IRM). L’intérêt est une approche minimale invasive pour
réduire la morbidité des traitements. S’assurer de la bénignité apparaît comme un préalable
indispensable au développement de telles approches
9
Le traitement des fibromes utérins reste un enjeu de santé publique. A l’âge de 50 ans
l’incidence est de 70% et supérieur à 80% chez les femmes afro-américaines. En dépit du
développement d’alternative à la chirurgie, l’hystérectomie reste le traitement de référence
avec respectivement 55000 et 600000 procédures annuelles au Royaume-Uni et aux USA.
Les bénéfices des techniques minimales invasives sont publiés, associés à une réduction
des durées d’hospitalisation, de réhabilitation et une diminution du taux de complication. Le
morcellement a permis l’augmentation des chirurgies gynécologiques minimales invasives
(voies vaginale, laparoscopique ou robotique), en facilitant l’extraction de tumeurs
volumineuses. Les risques induits par une chirurgie inadéquate de sarcomes utérins
découverts fortuitement sur pièce opératoire sont connus. Bogani objective, en cas de
morcellation de leiomyosarcome occulte, une diminution de la survie globale et une
augmentation du taux de rechute1. Ce risque est faible même s’il ne fait pas consensus. La
médiatisation d’un cas a conduit la FDA a proposé le retrait des morcellateurs, attitude
réduisant l’accès, pour ces patientes, aux techniques innovantes ou minimales invasives, qui
ont fait leurs preuves pour un risque d’environ 1%.
Afin d’éviter un tel écueil, une solution serait la sélection de patientes traitées pour fibrome
mais à risque d’être atteintes d’un sarcome. Le diagnostic pré chirurgical d’un sarcome utérin
est un challenge puisqu’il n’existe pas de critères cliniques, radiologiques ou biologiques
spécifiques. Une solution serait de disposer du diagnostic anatomopathologique avant tout
geste chirurgical. La réalisation d’une biopsie écho guidée des tumeurs myométriales serait
une option. Tulandi rapporte deux cas pour lesquels des biopsies de fibromes utérins ont été
réalisées4. L’intérêt est de proposer un diagnostic d’élimination des sarcomes pour pouvoir
réaliser une chirurgie minimale invasive avec éventuel morcellement. Les règles
carcinologiques sont respectées : pratique de biopsies conforme à la prise en charge des
sarcomes et réduction du risque de morcellation réduite aux difficultés opératoires puisque le
diagnostic pré opératoire est connu.
10
BIBLIOGRAPHIE
1- Bogani G, Cliby WA, Aletti GD. Impact of morcellation on survival outcomes of patients
with unexpected uterine leiomyosarcoma: a systematic review and meta-analysis.
Gynecol.Oncol., 2015, 137 : 167-172
2- Park JY, Kim DY, Suh DS et al. Prognostic factors and treatment outcomes of patients
with uterine sarcoma: analysis of 127 patients at a single institution, 1989-2007. J.Cancer
Res.Clin.Oncol., 2008, 134:1277-1287.
3-Reed NS1, Mangioni C, Malmström H, Scarfone G, Poveda A, Pecorelli S, Tateo S,
Franchi M, Jobsen JJ, Coens C, Teodorovic I, Vergote I, Vermorken JB; European
Organisation for Research and Treatment of Cancer Gynaecological Cancer Group. Phase
III randomized study to evaluate the role of adjuvant pelvic radiotherapy in the treatment of
uterine sarcomas stages I and II: an European Organisation for Research and Treatment of
Cancer Gynaecological Cancer Group Study (protocol 55874). Eur J Cancer. 2008
Apr;44(6):808-18.
4-Tulandi T, Ferencczy A. Biopsy of uterine leiomyomata and frozen sections before
laparoscopic morcellation. JMIG, 2014, Sept-Oct., 21(5): 963-6.
5- Bell SW1, Kempson RL, Hendrickson MR. Am J Surg Pathol. Problematic uterine smooth
muscle neoplasms. A clinicopathologic study of 213 cases. 1994 Jun;18(6):535-58.
(en k euros)
299 K€ (en k euros)
L’étude a été estimée à un montant de 364 K€ avec un montant très important de surcoûts
hospitaliers induits par la prise en charge des IRM et des biopsies.
L’Institut Bergonié s’est engagé à prendre à sa charge 65 K€ en autofinancement.
MOTS CLES
Domaine du coordinateur : Oncologie gynécologique
Domaine du rapporteur suggéré : Gynécologie chirurgicale
11
(citer)
(maximum 320 mots)
EXPERT METHODOLOGIQUE
L’expert méthodologique a émis un avis très favorable, avec une note de 49,5 sur un
maximum de 56. La conception de l’étude a donc été conservée.
EXPERT 1
Le choix de l’exactitude pour critère principal est justifié par le double objectif d’éviter la
morcellation de sarcomes et d’éviter des laparotomies inutiles. La généralisation des
laparotomies qui a été suggérée à la suite de la polémique nord-américaine sur le sujet
s’associe à des risques immédiats et ultérieurs qui doivent aussi être pris en compte. Il est
exact que la sensibilité est un critère important, qui a été retenu comme le critère secondaire
prioritaire.
La réalisation de la biopsie sera effectuée selon la technique proposée par Tulandi et coll. La
description de l’IRM a été ajoutée. Un protocole opératoire standard sera joint au protocole
de l’étude
Les critères d’inclusion comportent l’âge supérieur à 35 ans, donc l’inclusion de patientes
préménopausées.
L’accord CPP et l’autorisation ANSM ne sont en effet pas obtenus à ce stade de rédaction du
projet. Il s’agit d’une erreur dans le protocole de l’étude.
La note d’information et le consentement éclairé seront ajoutés dans le protocole de l’essai.
Comme suggéré par l’expert, la surveillance systématique des fibromes a été abandonnée. En
revanche, la surveillance médicalement nécessaire des sarcomes et des tumeurs à malignité
incertaine a été maintenue.
12
EXPERT 2
La réalisation de biopsies diverses sous contrôle d’imagerie est maintenant bien codifiée, avec
une tolérance acceptable compte tenu de l’enjeu majeur représenté par la prévention
d’accidents carcinologiques de la morcellation. L’IRM est indiquée en routine pour les
fibromes suspects.
Il est exact que la réalisation peut être difficile, et c’est un objectif secondaire de l’étude que
d’en apprécier la faisabilité, la tolérance, et les effets secondaires.
La remarque s’applique aux retombées hors étude. L’expertise nécessaire en matière
d’interprétation histologique et de techniques de biologie moléculaire des sarcomes est
organisée en France, avec l’existence de centres de référence. Si la biopsie pré opératoire se
révèle informative à la suite de l’étude, les prélèvements indiscutablement bénins seront
directement utilisables. Les prélèvements malins justifieront l’adressage dans un centre de
référence sarcome. Les prélèvements douteux pourront faire l’objet d’un deuxième avis en
centre expert.
La publication mentionnée n’est pas référencée dans PubMed. On se réfère pour la réponse à
l’article Thomassin-Nagara I, Dechoux S, Bonneau C, Morel A, Rouzier R, Carette MF, Darai
E, Bazot M. How to differentiate benign from malignant myometrial tumours using MR
imaging. Eur Radio 2013 ;23 :2306-14. Les critères proposés par Dechoux et coll. pour la
caractérisation IRM des sarcomes est fondé sur une analyse rétrospective de 25 tumeurs
malignes ou à malignité incertain et n’a pas fait l’objet d’une validation externe. L’étude
proposée donnera les moyens de cette validation sur une série prospective.
Il est clair que la morcellation est contre-indiquée dans les deux circonstances : IRM
suspecte, ou biopsie suspecte.
Cette affirmation est au cœur de la polémique actuelle, et donne une répose prématurée à une
question non résolue qui fait l’objet de l’étude proposée. L’innocuité de la morcellation dans
un sac n’a jamais été démontrée. De fait, il existe des risques de contamination par projection
de cellules dans l’abdomen au cours de la manœuvre, de contamination des instruments
utilisés pour la morcellation et en conséquence de contamination secondaire de l’abdomen ou
de la paroi, et un risque de rupture du sac. Par ailleurs, la morcellation a l’inconvénient
majeur d’altérer la pièce, rendant potentiellement l’analyse définitive plus complexe.
13
LETTRE D'INTENTION
[email protected]
DRCI : CHU BORDEAUX
X INSTITUT BERGONIE
CHU MARTINIQUE
CHU MONTPELLIER
CHU NIMES
CHU POINTE-A-PITRE
CHU LIMOGES
ICM
CHU POITIERS
CHU TOULOUSE
Titre du projet : Radiothérapie peropératoire de métastases osseuses associé à une
cimentoplastie : étude de faisabilité et mesure de l’effet antalgique
Acronyme : Cimento-IORT
Prénom, Nom : Adeline PETIT
Fonction : Médecin spécialiste de CLCC
Service : Radiothérapie
Spécialité : Radiothérapie
Téléphone : 05 56 33 33 66
(à cocher)
_ Médecin
Chirurgien-Dentiste
Biologiste
Infirmière
;
OUI
NON
Si "NON", préciser l'année de soumission antérieure(1) :………………………………………….
y
y
y
CORRESPONDANTES »
1
Institut Bergonié – 229 Cours de l Argonne - 33076 Bordeaux
(Si oncologie, organe, localisation tumorale) : Métastases osseuses de tumeurs solides
Nom : Dr Stéphanie Hoppe
Téléphone :
NON APPLICABLE
Nom :
Téléphone :
INSTITUT BERGONIE, Unité de Gestion de la Recherche Clinique (UGRC).
1
Nom, Prénom
Buy Xavier
Labrèze Laurent
Belhomme Sarah
Breton Callu Christel
(2)
Département de radiologie
interventionnelle, Radiologue
interventionnel
[email protected]
Département du CARE, Algologue,
[email protected]
Département de radiothérapie,
Physicien médical,
[email protected]
Département de radiothérapie,
Radiothérapeute
[email protected]
Etablissement
Institut Bergonié
Institut Bergonié
Institut Bergonié
Institut Bergonié
2
PROJET DE RECHERCHE
(maximum 320 mots)
Environ 30 à 40% des patients atteints de cancer développeront des métastases osseuses
au cours de leur maladie. Ces métastases sont source de douleurs dans plus de 95% des
cas mais aussi de retentissement fonctionnel et de complications (fractures, compressions
neurologiques). Leur prise en charge inclut la radiothérapie externe (à but antalgique,
décompressif, de stérilisation tumorale et de consolidation osseuse) et la cimentoplastie.
Ces deux modalités de prise en charge sont fréquemment utilisées successivement pour un
même patient. L’appareil de radiothérapie Intrabeam® (Carl Zeiss, Allemagne) est un
appareil de radiothérapie mobile de dernière génération qui permet une irradiation peropératoire, en dose unique au niveau du site tumoral, avec une faible pénétration des
rayonnements en profondeur ce qui limite les effets aux organes à risque de voisinage. Ce
type d’irradiation est utilisée en pathologie mammaire mais a été proposé en combinaison
avec la cimentoplastie pour la prise en charge des métastases osseuses en utilisant un
applicateur dédié. Ainsi, il est possible, en un seul temps, de combiner l’effet de stabilisation
mécanique de la cimentoplastie et de contrôle tumoral de la radiothérapie tout en limitant le
nombre et la durée de séjours chez des patients fragiles et douloureux. Cette approche
innovante a été utilisée en Allemagne mais n’est pas encore diffusée en France. L’équipe
réalisant la vertébroplastie doit avoir bénéficié d’une formation pratique à l’utilisation
d’Intrabeam. A ce jour, seule une équipe en France a réalisé dans ces conditions cette
procédure.
Les résultats attendus sont une efficacité antalgique rapide (telle qu’elle est déjà démontrée
avec la cimentoplastie et la radiothérapie utilisées de manière successive) mais aussi
durable dans le temps. Ils sont aussi d’améliorer la qualité de vie des patients en diminuant
le nombre de séjours hospitaliers et en prévenant les évènements osseux (fracture,
tassement, compressions neurologiques). Ceci conditionne l’autonomie ultérieure du patient.
Les résultats de cette étude pilote monocentrique pourront servir à l’élaboration de futurs
essais cliniques.
(maximum 160 mots)
La technique choisie est différente celle publiée par l’équipe de l’université de Mannheim.
L’accès à la tumeur osseuse est ici réalisé par voie per-cutanée avec mise en place d’un
trocart osseux par voie transpéduculaire, par un radiologue interventionnel et vérification de
son positionnement par une imagerie tridimensionnelle (et non scopie en deux dimensions).
A ce jour, seule une équipe en France a réalisé cette procédure dans ces conditions, d’où le
caractère monocentrique de cette étude pilote. Cette approche plus précise et innovante
s’inscrit dans une volonté de meilleur contrôle de la dose d’irradiation délivrée afin de
permettre d’inclure une population plus large, en terme de topographie lésionnelle et
d’inclure des cas de ré-irradiation.
De plus, la technique de consolidation vertébrale pourra ici se limiter à une vertébroplastie
sans emploi de ballonnets d’expansion vertébrale, les deux techniques étant jugées
équivalentes en terme d’amélioration antalgique et de stabilisation vertébrale, avec une
procédure plus courte en faveur de la vertébroplastie.
(2)
3
médicaments
X actes;
Î préciser : ZĂĚŝŽƚŚĠƌĂƉŝĞƉĞƌͲŽƉĠƌĂƚŽŝƌĞĂƐƐŽĐŝĠĞăƵŶĞĐŝŵĞŶƚŽƉůĂƐƚŝĞ
Si pertinent :
Mots Clés (5)
Métastases osseuses, radiothérapie per-opératoire, cimentoplastie, antalgie, consolidation
osseuse
Objectif Principal
(A cocher)
Description d’hypothèses
X Efficacité
Faisabilité
Tolérance
Impact budgétaire
(A cocher)
Etiologie
Causalité (3)
Diagnostic
Pronostic
Autre
Thérapeutique
X Thérapeutique
Observance
Pratique courante
L’objectif principal de cette étude est l’effet antalgique immédiat associée à la procédure.
(2)
4
Les objectifs secondaires sont les suivants :
- Evaluation de la réponse antalgique à 3 et 6 mois
- Evaluation du contrôle tumoral à 3 et 6 mois
- Evaluation de la qualité de vie à 1, 3 et 6 mois
- Evaluation de la toxicité de la procédure, en particulier toxicité cutanée, survenue de
collapsus vertébral secondaire sur le niveau traité ou survenue de fuites de ciments
associées à leur caractère symptomatique ou non)
- Nécessité ou non de ré-intervention dans les 6 mois suivant la procédure, pour une
même localisation métastatique
- Analyse descriptive complète de la procédure
L’effet antalgique sera mesuré par la consommation d’antalgiques (opioïdes ou non) en
rapport avec la localisation traitée, à l’inclusion, à 1, 3 et 6 mois.
L’évaluation du contrôle tumoral sera faite à 1 mois et 3 mois par une IRM et à 6 mois par
IRM, ou un TDM selon l'évaluation oncologique prévue.
Le contrôle tumoral est défini par une dé-vascularisation tumorale c’est à dire par l’absence
de prise de contraste résiduelle. La prise de contraste résiduelle est définie :
- En IRM par une augmentation de 15% du signal sur des séquences injectées avec
séquence en soustraction,
- En TDM par une augmentation de 15 unités huddersfield, mesurée dans les parties
molles,
ET l’absence de progression dans les parties molles selon RECIST (response evaluation
criteria in solid tumours) 1.1,
ET absence d'extension intracanalaire en cas de traitement de lésion rachidienne.
L’évaluation de la qualité de vie sera faite à l’inclusion, avant traitement puis à 1, 3 et 6 mois.
La qualité de vie sera évaluée selon le questionnaire QLQC30 de l’EORTC (Aaronson et al.,
1993). Cette auto-évaluation, comprend 30 questions qui évaluent 5 aspects du
fonctionnement du patient (physique, émotionnelle, rôle, cognitive et sociale), échelles de
symptômes (fatigue, des nausées et des vomissements, des douleurs et la sante mondiale /
qualité de vie) et d’autres dimensions (dyspnée, insomnie, perte d'appétit, constipation,
diarrhée, et des difficultés financières). Des scores peuvent être obtenus pour les échelles
multi-items. Une différence de 10 points sur une échelle de 100 points sera considérée
comme cliniquement significative (Osoba et al., 1998).
Le taux de complications neurologiques sera évalué selon l’échelle NCI – CTC AE (Common
Terminology Criteria for Adverse Events) v4.0 [25].
L’évaluation de la tolérance de la procédure sera évaluée selon la classification de l’échelle
de toxicité NCICTCAE V4.0. En particulier description, de toxicité cutanée, de la survenue
d’un collapsus vertébral secondaire sur le niveau traité ou de survenue de fuites de ciment
symptomatiques vs non symptomatiques.
Une description complète de la procédure en termes de temps d’intervention, de dose
délivrée sera renseignée
La nécessité ou non de ré-intervention dans les 6 mois suivant la procédure, pour la même
localisation, traduisant un échec de la procédure sera renseignée.
5
Critères d’inclusion :
-Age > 18 ans ;
-Score OMS > 3 ;
-Métastases osseuses (condensantes ou lytique) algiques de moins de 3 cm ;
-Localisation vertébrale ou périphérique ;
-Douleur rachidienne focale > 3/10 en échelle numérique ;
-Evolution tumorale menaçante en territoire déjà irradié ;
-Indication de la procédure validée en RCP ;
-Consentement éclairé (daté et signé) avant toute procédure spécifique à l’étude ;
-Affiliation à un régime de Sécurité Sociale (Article L1121-11 du Code de la Santé Publique).
- Extension tumorale intracanalaire (s’étendant dans le canal rachidien) ;
- Patient présentant une indication chirurgicale pour geste dé compressif et stabilisation
osseuse ;
- Patient contre-indiqué pour une anesthésie générale ;
- Patient non communiquant ;
- Patient privé de liberté et majeur faisant l’objet d’une mesure de protection légale ou hors
d’état d’exprimer son consentement ;
- Patiente enceinte, susceptible de l’être, ou en cours d’allaitement.
Plan expérimental
(A cocher) :
Méta-analyse
Si oui :
Ouvert
Simple Aveugle
Double Aveugle
Revue systématique
Etude pragmatique
Etude cas-contrôle
Etude transversale
Modélisation
X Série de cas
Autre
Etude qualitative
6
Il s’agit d’une étude pilote unicentrique. La vertébroplastie est réalisée par un radiologue
interventionnel formé à l’utilisation d’Intrabeam,
avec possibilité de vérification du
positionnement de l’applicateur par une imagerie tridimensionnelle. A ce jour, seule une
équipe en France a réalisé cette procédure dans ces conditions.
L’étude prévoit d’inclure des patients sur une période de 2 ans, soit 20 patients. L’analyse
étant descriptive, un écart entre le nombre d’inclusion théorique et le nombre d’inclusion réel
est envisageable, en fonction du screening sur cette période.
Sont concernés, des patients présentant des métastases osseuses de tumeurs solides,
ostéocondensantes ou ostéolytiques dont le volume et la topographie sont accessibles à un
traitement focal d’irradiation peropératoire par la source d’Intrabeam. L’indication sera
validée en réunion de concertation pluridisciplinaire douleur après avoir visualisé la
localisation à traiter sur une imagerie de coupe de moins de 2 mois (TDM ou IRM). Les
patients doivent être symptomatiques de la lésion qui fera l’enjeu du traitement focal et il
n’est pas défini de critère d’exclusion fonction de l’histologie, de l’évolution de la maladie
métastatique ou de la ligne de traitement spécifique.
Les patients répondant aux critères d’éligibilité de l’étude seront inclus prospectivement et
consécutivement par les investigateurs de l’étude. Afin de répondre aux critères de jugement
les patients seront évalués à l’inclusion, à 1, 3 et 6 mois, selon un calendrier de suivi
protocolaire, incluant une évaluation de la consommation d’antalgique, de la douleur, du
performance statut, des toxicités, de la qualité de vie ainsi qu’une évaluation par IRM à 1, 3
et 6 mois. L’étude s’intégrant dans une démarche de soins de support chez des patients en
phase palliative, le maintient du suivi protocolaire devra être compatible avec l’évolution de
l’état général du patient et sa capacité à bénéficier du suivi prévu et de sa capacité à réaliser
les examens complémentaires. Le cas échéants, les données pourront être enregistrées
comme données manquantes, à la discrétion de l’investigateur.
(A cocher) :
Autre
NON APPLICABLE
(A cocher)
I
II
I/II
III
IV
7
NON APPLICABLE
Groupe contrôle
NON APPLICABLE
6 mois
24
20
1
Nom
PETIT
Prénom
Adeline
Ville
Pays
Bordeaux France
Recrutement attendu
par mois
1
Total
20
Non
Non
8
L’institut Bergonié possède un équipement de radiothérapie intraopératoire (Intrabeam®)
ainsi que l’environnement nécessaire à son utilisation sur le plateau de radiologie
interventionnel. L’équipe de radiologues interventionnels a une expertise reconnue en
vertébroplastie et a été formé à l’utilisation pratique d’Intrabeam®. Des patients ont déjà été
traités par cette technique hors protocole.
L’étude sera encadrée et surveillée par un comité de pilotage qui devra s’assurer de la mise
en place et du suivi régulier de l’étude.
Les études de radiothérapie stéréotaxique et de la radio-chirurgie expose montrent tout
comme la radiothérapie externe, la régression de la symptomatologie douloureuse peut
mettre plusieurs semaines et d’autre part du fait des fortes doses il existe un risque de
fracture osseuse de 39%.
Il est démontré en revanche que la vertébroplastie assure une stabilité mécanique avec un
effet antalgique précoce. Utiliser la radiothérapie intra-opératoire en dose unique de manière
couplée à un temps de cimentoplastie permettrait d’allier les avantages des deux modalités
thérapeutiques tout en palliant aux limites et effets secondaires de chaque technique prise
indépendamment. Pour le patient, et parallèlement en terme de santé publique, la
combinaison en un temps de ces modalités thérapeutiques permet de limiter le nombre et la
durée de séjours, dans une population de patient fragiles et douloureux. L’efficacité
antalgique et la prévention d’événement osseux par cette prise en charge a également un
bénéfice attendu en qualité de vie, réduction des hospitalisation et maintien d’autonomie
chez des patients en situation oncologique palliative.
9
BIBLIOGRAPHIE
Rose PS, Laufer I, Boland PJ, Hanover A, Bilsky MH, Yamada J, Lis E. Risk of fracture after single
fraction image-guided intensity-modulated radiation therapy to spinal metastases. J Clin Oncol. 2009
Oct 20;27(30):5075-9
Schneider F, Greineck F, Clausen S, Mai S, Obertacke U, Reis T, Wenz F.Development of a novel
method for intraoperative radiotherapy during kyphoplasty for spinal metastases (Kypho-IORT). Int J
Radiat Oncol Biol Phys. 2011 Nov 15;81(4):1114-9.
Wenz F, Schneider F, Neumaier C, Kraus-Tiefenbacher U, Reis T, Schmidt R et al. Kypho-IORT-a
novel approach of intraoperative radiotherapy during kyphoplasty for vertebral metastases. Radiat
Oncol. 2010;5:11.
Reis T, Schneider F, Welzel G, Schmidt R, Bludau F, Obertacke U et al. Intraoperative radiotherapy
during kyphoplasty for vertebral metastases (Kypho-IORT): first clinical results. Tumori.
2012;98(4):434-40.
Schmidt R, Wenz F, Reis T, Janik K, Bludau F, Obertacke U. Kyphoplasty and intra-operative
radiotherapy, combination of kyphoplasty and intra-operative radiation for spinal metastases: technical
feasibility of a novel approach. Int Orthop. 2012 Jun;36(6):1255-60
(en k euros)
ϵϬ͕ϯŬΦ
>͛ĠƚƵĚĞĂĠƚĠĞƐƚŝŵĠĞăƵŶŵŽŶƚĂŶƚĚĞϭϵϭ<Φ͘
>͛/ŶƐƚŝƚƵƚĞƌŐŽŶŝĠƐ͛ĞƐƚĞŶŐĂŐĠăƉƌĞŶĚƌĞăƐĂĐŚĂƌŐĞϭϬϬ<ΦĞŶĂƵƚŽĨŝŶĂŶĐĞŵĞŶƚĐŽƌƌĞƐƉŽŶĚĂŶƚ
ŶŽƚĂŵŵĞŶƚăů͛ĂĐŚĂƚĚƵŵĂƚĠƌŝĞůŶĠĐĞƐƐĂŝƌĞƉŽƵƌƌĠĂůŝƐĞƌů͛ĠƚƵĚĞ;ĐŽŶƐŽŵŵĂďůĞƐĞƚƐǇƐƚğŵĞĚĞ
ĚŽƐŝŵĠƚƌŝĞƐĂŶƐĨŝůͿ
MOTS CLES
Domaine du coordinateur : Radiothérapie per-opératoire
Domaine du rapporteur suggéré : Radiothérapie- Métastases osseuses
(citer)
(maximum 320 mots)
10
LETTRE D'INTENTION
[email protected]
DRCI : CHU BORDEAUX
_ INSTITUT BERGONIE
CHU MARTINIQUE
CHU MONTPELLIER
CHU NIMES
CHU POINTE-A-PITRE
CHU LIMOGES
ICM
CHU POITIERS
CHU TOULOUSE
Title of the project: Pharmacokinetic-guided dosing of Pazopanib in Sarcoma
Patients : A randomized phase 2 study
Acronyme : PHAZE
Prénom, Nom : Maud, TOULMONDE MD,
Fonction : praticien
Service : Oncologie médicale
[email protected]
Spécialité : Oncologie médicale
Téléphone :
05.56.33.33.33
(à cocher)
_ Médecin
Chirurgien-Dentiste
Biologiste
Infirmière
_ OUI
NON
Si "NON", préciser l'année de soumission antérieure(1) :………………………………………….
Centre Régional de Lutte Contre le Cancer de Bordeaux et du Sud-ouest
Institut Bergonié
229 cours de l’Argonne
CORRESPONDANTES »
1
33076 Bordeaux Cedex
Medical oncology, Advanced/metastatic soft tissue sarcoma
(Si oncologie, organe, localisation tumorale) :
Nom : PULIDO Marina
Téléphone : 0524071929
Nom :
Téléphone :
Institut Bergonié, DRCI, Unité de Gestion de la Recherche Clinique
Institut Bergonié, Unité de Recherche et d’Epidemiologie Cliniques
Institut Bergonié / Centre de Traitement de données de Bordeaux (CTD – INCa)
5 centres (Bordeaux, Toulouse, Lyon, Villejuif, Montpellier)
2
Nom, Prénom
Toulmonde, Maud
Italiano Antoine
Cousin, Sophie
Cabart, Mathilde
Chakiba, Camille
Chevreau, Christine (PI)
Le Cesne, Axel (PI)
Blay, Jean-Yves (PI)
Cupissol, Didier (PI)
(2)
Oncologie médicale, 05.56.33.32.44,
[email protected]
[email protected]
[email protected]
[email protected]
[email protected]
[email protected]
[email protected]
[email protected]
Oncologie médicale, 04.67.61.31.51
[email protected]
Etablissement
IUCT Oncopôle, Toulouse
Villejuif
Centre Léon Bérard, Lyon
ICM, Montpellier
3
PROJET DE RECHERCHE
(maximum 320 mots)
Number of factors affect the efficacy of a drug or treatment regimen in patients with cancer;
these include patient and tumour characteristics, tumour biology, and systemic exposure to
the drug. Among these, parameters of drug exposure are most amenable to regular
monitoring, and may potentially provide insight towards dose optimisation. Emerging
evidence corroborates the association of clinical and biologic effects of small-molecule
tyrosine kinase inhibitors with the level of systemic exposure. For example, tumour response
rates, time to progression, and overall survival were significantly better in patients with renal
cell carcinoma (RCC) who achieved a target threshold exposure to sunitinib plus its primary
active metabolites. Similarly, clinical benefit is reduced when plasma concentrations of
imatinib decrease to below ‫׽‬1000ngml−1 in patients with gastrointestinal stromal tumours
or patients with chronic myeloid leukaemia
Pazopanib is a multitargeted tyrosine kinase inhibitor, with activity against vascular
endothelial growth factors 1, 2, and 3, and platelet-derived growth factors. Pazopanib is
registered for the treatment of advanced renal cell cancer and is the only approved targeted
therapy for soft-tissue sarcomas. Indeed, a phase 3 clinical trial in relapsed or metastatic
soft-tissue sarcoma, showed that median progression-free survival (PFS) was 4·6 months
(95% CI 3·7–4·8) for pazopanib compared with 1·6 months (0·9–1·8) for placebo (hazard
ratio [HR] 0·31, 95% CI 0·24–0·40; p<0·0001). Preclinical studies have demonstrated that the
inhibitory activity of pazopanib towards VEGFR2 phosphorylation, angiogenesis, and tumour
growth is concentration dependent. In these models, the in vivo activity of pazopanib
required steady-state concentrations of at least 40M (17.5gml−1) during the entire
dosing interval rather than transient maximal concentrations. Accordingly, two recent clinical
studies which investigated the relationship between the pharmacokinetic of pazopanib and
markers of clinical efficacy in RCC and GIST patients showed that steady-state trough
concentration (C) threshold of >20.5gml−1 was associated with improved efficacy and
safety.
We hypothesize that pharmacokinetics-guided dosing of pazopanib improve outcome of
sarcoma patients.
(maximum 160 mots)
Molecular-targeted therapies with tyrosine kinase inhibitors (TKIs) such as pazopanib have
provided a major breakthrough in cancer treatment. These agents are given orally and
demonstrated to be substrates for drug transporters. In clinical settings, TKIs are mainly used
at a fixed dose, but wide interpatient variability has been observed in their pharmacokinetics
and/or pharmacodynamics. Therapeutic drug monitoring may represent a crucial tool to
overcome these problems and to improve patient outcome. We propose here the first clinical
study aiming to demonstrate that dose individualization of TKIs can improve patient
progression-free survival.
médicaments
_ actes;
(2)
4
Î préciser :
This is a randomized non comparative phase II trial investigating pharmacokinetic-guided
dosing of Pazopanib in soft-tissue sarcoma patients.
Si pertinent :
Mots Clés (5)
Medical Oncology / Soft-tissue sarcoma / Food effect / Pazopanib
Objectif Principal
(A cocher)
Description d’hypothèses
_ Efficacité
Faisabilité
Tolérance
Impact budgétaire
(A cocher)
Etiologie
Causalité (3)
Diagnostic
Pronostic
Autre
_ Thérapeutique
Thérapeutique
Observance
Pratique courante
To evaluate the antitumor activity of pazopanib given for metastatic disease in terms of 6month non-progression (CR, PR or SD more than 24 weeks, as per RECIST v1.1
criteria) in patients who have progressed after chemotherapy, or relapsed less than 12
months after initial treatment completion (neoadjuvant or adjuvant therapy) and for whom
residual concentration of Pazopanib is <20µ after 1 month of treatment. Antitumor activity
of Pazopanib will be investigated for two modes of administration: administration of
Pazopanib during and outside meals.
For each of the two modes of administration of Pazopanib (during and outside meals):
Ͳ To evaluate the antitumor activity of Pazopanib in terms of objective response at 6 months
(CR or PR as per RECIST v1.1 criteria), best overall response under treatment (as per
RECIST v1.1 criteria), 1-year progression-free survival (as per RECIST v1.1 criteria) and 1year overall survival (OS).
Ͳ To evaluate the safety of Pazopanib.
Ͳ To describe the pharmacokinetics (PK) of Pazopanib at 1 month for all patients and at each
month until progression only for randomized patients.
(2)
5
Ͳ Exploratory analyses: to describe progression-free survival in subgroups of Pazopanib
concentration (<20µ vs. 20µ) after randomization.
The EORTC suggested that 3 and 6-month non-progression rates are more relevant
endpoints in STS phase II trials*. Thus the chosen primary endpoint is 6-month nonprogression rate defined as the percentage of patients remaining alive and progression-free
(CR, PR or SD according to RECIST 1.1) 6 months after first administration of study drug.
Disease status at 6 months will be centrally reviewed for all patients by an independent
expert radiologist blinded to the treatment. Reviewed data will be used for the primary
efficacy analysis.
*Van Glabbeke M, Verweij J, Judson I, et al: Progression-free rate as the principal end-point for phase II trials in soft-tissue
sarcomas. Eur J Cancer 38:543-9, 2002
Ͳ
Objective response is defined as complete or partial response confirmed 4 weeks after
initial documentation, as per RECIST v1.1 criteria.
Ͳ
Best overall response is the best response recorded from randomization until
disease progression/recurrence (taking as reference for progressive disease the
smallest measurements recorded since the treatment started), as per RECIST v1.1
Ͳ
Ͳ
Ͳ
Ͳ
criteria.
1-year Progression-Free Survival (PFS) defined as the time from randomization to the
first occurrence of disease progression or death (of any cause), whichever occurs first.
1-year Overall Survial (OS) defined as the time from randomization to death (of any
cause).
Toxicity graded using the common toxicity criteria from the NCI v4.0.
Pharmacokinetics (PK): pazopanib trough concentration (Cmin).
Inclusion criteria:
1. Patients with histologically confirmed soft-tissue sarcoma (accepted histologies as per
Market Authorization) by central review (Pr. Coindre team), except in cases in which
diagnosis is already confirmed by the RRePS Network,
2. Treatment with pazopanib according to drug approval label
3. Age > 18 years,
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) < 2,
5. Measurable disease according to RECIST v1.1 outside any previously irradiated fields,
6. Adequate hematological, renal, metabolic and hepatic function:
a. Hemoglobin 9 g/dl (patients may have received prior red blood cell [RBC] transfusion, if
clinically indicated); absolute neutrophil count (ANC) 1.5 x 109/l, and platelet count 100 x
109/l.
b. Alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST) < 2.5 x upper limit of
normality (ULN) (< 5 in case of extensive liver involvement) and alkaline phosphatase (AP) <
2.5 x ULN
c. Total bilirubin < 1.5 x ULN
d. Albumin 25 g/l
e. Serum creatinine 1,5 mg/dl (133 mol/L) or if serum créatinine > 1,5 mg/dl, creatinine
clearance 50 ml/mn(according to Cockroft formula).
f. Prothrombin Time (PT) or INR 1,2 x LSN or Activated Partial Thromboplastin Time
(aPTT) 1,2 x LSN
6
g. UPCR < 1. In case of UPCR 1, to be eligible, patients must have proteinuria <1g/24 h
7. Women of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test within 72
hours prior to receiving the first dose of trial medication. Both women and men must agree to
use a medically acceptable method of contraception throughout the treatment period and for
one month after discontinuation of treatment. Acceptable methods of contraception include
intrauterine device (IUD), oral contraceptive, subdermal implant and double barrier,
8. No prior or concurrent malignant disease diagnosed or treated in the last 2 years except
for adequately treated in situ carcinoma of the cervix, basal or squamous skin cell carcinoma,
or in situ transitional bladder cell carcinoma,
9. Recovery to grade 1 from any adverse event (AE) derived from previous treatment
(excluding alopecia of any grade and non-painful peripheral neuropathy grade 2) according
to the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE, version 4.0),
10. Voluntarily signed and dated written informed consent prior to any study specific
procedure,
11. Patients with a social security in compliance with the French law relating to biomedical
research (Article 1121-11 of French Public Health Code).
Non-inclusion criteria :
1. Previous treatment with Pazopanib,
2. Previous enrolment in the present study,
3. Patient unable to follow and comply with the study procedures because of any
geographical, social or psychological reasons.
Plan expérimental
(A cocher) :
Méta-analyse
_ Etude contrôlée randomisée
Si oui :
_ Ouvert
Simple Aveugle
Double Aveugle
Revue systématique
Etude pragmatique
Etude cas-contrôle
Etude transversale
Modélisation
Série de cas
Autre
Etude qualitative
This is a randomized non comparative phase II trial investigating two modes of administration
of pazopanib in patients with soft-tissue sarcomas and low steady state through
concentration ,
This is a 2-arm non-comparative randomized (2:1) study in STS with 2 patients randomized
in arm A (Pazopanib administered during meals) for one patient in arm B (standard:
Pazopanib administered outside meals).
Patient will be treated by Pazopanib, 800 mg once daily, continuous and Day 1 is defined as
the first dose of Pazopanib’s administration.
7
At the end of cycle 1 (ie. Day 28 +/-2 days), blood Pazopanib concentration will be centrally
measured.
Patients for which residual concentration of Pazopanib is <20µ will be randomized
between 2 groups, with 2 patients randomized in arm A for one patient in arm B.
Ͳ Arm A (experimental group) will receive Pazopanib orally 400 mg twice daily during meal,
Ͳ Arm B (control group) will receive Pazopanib orally 800mg once daily, Pazopanib should
be taken at least 1 hour before or 2 hours after food as standard
Randomization will be stratified by number of metastatic sites (1, > 1).
(A cocher) :
Autre
(A cocher)
I
_ II
I/II
III
IV
Experimental group
Pazopanib will be administered once daily, on a continuous and fed basis, at 400 mg orally
twice dealy. Treatment should be taken during meals.
A treatment cycle consists of 4 weeks. Treatment may continue until disease progression or
study discontinuation (withdrawal of consent, intercurrent illness, unacceptable adverse
event or any other changes rendering further treatment unacceptable, etc.
Control group
Pazopanib will be administered once daily, on a continuous and fasted basis, at 800 mg
once daily orally. Treatment should be taken at least 1 hour before or 2 hours after food.
A treatment cycle consists of 4 weeks. Treatment may continue until disease progression or
study discontinuation (withdrawal of consent, intercurrent illness, unacceptable adverse
event or any other changes rendering further treatment unacceptable, etc.
8
Each patient will be treated until progression and followed for 12 months.
36 months
282 patients will be recruited.
Two-arm non-comparative randomized (2:1) study in STS with two patients randomized in
arm A (Pazopanib administered during meals) for one patient in arm B (Pazopanib
administered outside meals).
Arm A: Pazopanib administered during meals (experimental arm)
Previous clinical trials showed that Pazopanib taken outside meals demonstrated a median
PFS of 4 months* since first dose administration in sarcoma patients. Starting from
randomization (about one month after first intake of Pazopanib), median PFS is estimated
around 3 months in the control group (25% 6-month non-progression rate). We expect a
median PFS of 5 months in the experimental arm (43% 6-month non-progression rate).
The trial will be powered to detect an 18% difference in non-progression rate at 6 months,
from 25% to 43% with a 5% type 1 error rate and 85% power:
Hypotheses for arm A:
Ͳ Single-arm phase II trial
Ͳ 1-stage Fleming design
Ͳ Primary endpoint: 6-month non-progression rate
Ͳ Statistical hypotheses
- 5% type 1 error rate and 85% power
- 25% non-progression rate at 6 months (null hypothesis),
- 43% acceptable non-progression rate at 6 months (alternative hypothesis),
Ͳ A total of 46 eligible and assessable patients is required
Ͳ If at the end of recruitment, 16 patients or more are progression-free at 6 months (out of
the 46 eligible and assessable patients), Pazopanib will be considered worthy or further
testing with this mode of administration.
Arm B: Pazopanib administered outside meals
Ͳ Control arm / No statistical hypotheses
Ͳ 2:1 randomization ratio in favour of Arm A, therefore 23 patients will be included in this
arm.
A total of 69 (46+23) eligible and assessable patients will be necessary. To account for not
eligible/assessable patients (+/- 10%), 76 patients with a low Pazopanib concentration (<
20µg/ml) at 1 month will be randomized.
Assuming, 30% of included patients have a low Pazopanib concentration at 1 month, it will
be necessary to include 254 patients to reach the 76 randomized patients for the phase II
trial. Moreover, to account for 10% of patients in progression at 1 month for whom no
9
measure of plasma Pazopanib concentration will be available, 282 patients have to be
recruited.
About 1-2 patients/months/center.
Nom
Prénom
Ville
Pays
Recrutement attendu
par mois
Total
TOULMONDE
Maud
Bordeaux
France
1-2 patients/months
58 patients
CHEVREAU
LE CESNE
BLAY
CUPISSOL
Christine
Axel
Jean-Yves
Disier
Toulouse
Villejuif
Lyon
Montpellier
France
France
France
France
1-2 patients/months
1-2 patients/months
1-2 patients/months
1-2 patients/months
56 patients
56 patients
56 patients
56 patients
The four centers involved in the project are reference centers for STS (NETSARC labelled by
the French NCI) and for early phase trials (CLIP2 network labelled by the French NCI).
Collaboration is planned for the pharmacokinetics with Pr Mathieu Molimard (Bordeaux,
France).
All the centers involved in the project are reference centers for clinical research in the field of
STS with high potential accrual and are labelled by the French NCI for early phase clinical
trials.
If accepted, this project will be submitted for review to patient’s committee.
The treatment of many malignancies has been improved in recent years by the introduction
of molecular targeted therapies. These drugs interact preferentially with specific targets that
are mutated and/or overexpressed in malignant cells. A group of such targets are the
tyrosine kinases, against which a number of inhibitors (tyrosine kinase inhibitors, TKIs) have
been developed. Imatinib, a TKI with targets that include the breakpoint cluster regionAbelson (bcr-abl) fusion protein kinase and mast/stem cell growth factor receptor kinase (cKit), was the first clinically successful drug of this type and revolutionized the treatment and
prognosis of chronic myeloid leukemia and gastrointestinal stromal tumors. This success
paved the way for the development of other TKIs for the treatment of a range of
hematological malignancies and solid tumors. To date, 14 TKIs have been approved for
clinical use and many more are under investigation. All these agents are given orally and are
substrates of a range of drug transporters and metabolizing enzymes. In addition, some TKIs
are capable of inhibiting their own transporters and metabolizing enzymes, making their
disposition and metabolism at steady-state unpredictable. A given dose can therefore give
rise to markedly different plasma concentrations in different patients, favoring the selection of
resistant clones in the case of subtherapeutic exposure, and increasing the risk of toxicity if
10
dosage is excessive. By demonstrating the crucial role of therapeutic drug monitoring, this
project will help to provide practical guidance on the implications of pharmacokinetic-guided
dosing in patient management and to improve cancer patient outcome.
11
BIBLIOGRAPHIE
Olivier Mir, Claire Cropet, Maud Toulmonde, Axel Le Cesne, Mathieu Molimard, Emmanuelle
Bompas, Philippe Cassier, Isabelle Ray-Coquard, Maria Rios, Antoine Adenis, Antoine
Italiano, Olivier Bouché, Emmanuelle Chauzit, Florence Duffaud, François Bertucci, Nicolas
Isambert, Julien Gautier, Jean-Yves Blay, David Pérol, PAZOGIST study group of the French
Sarcoma Groupe-Groupe d'Etude des Tumeurs Osseuses (GSF-GETO). Pazopanib plus
best supportive care versus best supportive care alone in advanced gastrointestinal stromal
tumours resistant to imatinib and sunitinib (PAZOGIST): a randomised, multicentre, openlabel phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016 May Pages 632-641
Suttle AB, Ball HA, Molimard M, Hutson TE, Carpenter C, Rajagopalan D, Lin Y, Swann S,
Amado R, Pandite L.Br J Cancer. 2014 Nov 11;111(10):1909-16. doi: 10.1038/bjc.2014.503.
Epub 2014 Oct 28. Relationships between pazopanib exposure and clinical safety and
efficacy in patients with advanced renal cell carcinoma.
(en k euros)
300 K€
L’étude a été estimée à un montant de 331 K€
L’Institut Bergonié s’est engagé à prendre à sa charge 31 K€ en autofinancement.
MOTS CLES
Domaine du coordinateur Oncologie médicale, thérapies ciblées
(citer)
(maximum 320 mots)
12

lettre d`intention

Transcription

Documents pareils

Prochain atelier du jeudi soir au CIJA

Cancéropôle du grand Sud

CURRICULUM VITAE

Arnautu Galette Bordeaux

ARC promoteur junior, Institut Bergonié, CLCC Bordeaux

Pensez au CHU Sainte-Justine pour votre emploi

convocation judiciaire

Plan tram et hôtels

Liste de teintes peintures murales N° Couleur N°2 Coquille d`œuf N

Maisons et villas sur Lege Cap Ferret Réf