Diagnostic déficit immunitaire-Item 115bis (PDF, 3289 Ko)
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Diagnostic déficit immunitaire-Item 115bis (PDF, 3289 Ko)
Déficit immunitaire Module Médecine Interne 2011-2012 Pascal Sève Service de Médecine Interne, Croix Rousse, Lyon Q115 bis-Module 8. • Diagnostic d’un déficit immunitaire chez l’enfant et chez l’adulte Quand suspecter un déficit immunitaire? • Infections+++ – Bactériennes récurrentes – Sévères (méningite, ostéomyélite, pneumopathie) – Présentation atypique, anormalement sévère, chronique ou échec d’un traitement conventionnel – Pathogène inattendu ou opportuniste (mycobactéries, Nocardia, Aspergillus, Pneumocystis…) – Verrues ou molluscum contagiosum profus – Candidose extensive – Complications vaccinales (BCGite…) – Abcès profonds, abcès cutanés récidivants – Diarrhée prolongée ou récurrente A chaque déficit, ses infections… • Infections et déficits de l’immunité humoral – 70% des DIP – Infections bactériennes par bactéries extracellulaires • Germes encapsulés : Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae (opsonisation) • Entérobactéries (Salmonella, Campylobacter, Shigella), Staphylococcus ou Streptococcus (bactéricidie) – Localisation • ORL, pulmonaires (DDB) • Digestives • Peuvent mettre en jeu le pronostic vital Quelles étiologies rechercher?(1) • Hypo-et agammaglobulinémie congénitale – Agammaglobulinémie congénitale ou maladie de Bruton • • • • Lié à l’X Mutation du gène BTK Pas de lymphocytes B Révélation dans l’enfance – Syndrome hyperIgM • • • • Défaut de commutation isotypique Déficit CD40L Déficit CD4 associé Révélation dans l’enfance Quelles étiologies rechercher?(2) • Hypo-et agammaglobulinémie congénitale – Déficit immunitaire commun variable+++ • • • • • • • 1/50000 Plusieurs maladies hétérogènes Trouble de maturation des lymphocytes B Défaut de production IgG (<5g/L) +/ IgA +/- IgM Révélation dans la 2ème ou 3ème décennie Infections ORL, pulmonaires et digestives Autres manifestations (CF) – Déficit sélectif en IgA ou IgG2 • Infections digestives récidivantes • Infections pulmonaires récidivantes Quelles étiologies rechercher?(3) • Hypogammaglobulinémies acquises – Cryoglobulinémie (Fausse hypog) – Hémopathies lymphoïdes • Myélome, LLC, Waldenstöm…. – Entéropathies exsudatives – Syndrome néphrotique – Traitement immunosuppresseur Déficit immunitaire commun variable+++ • Le plus fréquent des DIP de l’adulte: – Prévalence en France =1/20000 – Variable suivant les ethnies • 20% forme familiales • Sex ratio=1 • Maladies hétérogènes – Dimunution IgG<5 g/L +/- IgA +/- IgM – Anomalie de la maturation des lymphocytes B • ICOS, TACI • Diagnostic à l’âge adulte-retard diagnostic Déficit immunitaire commun variable • Signes d’alerte – – – – – – – – Infections des VAS (85%)-DDB (50%) Infections bactériennes sévères Diarrhée chronique ou récidivante Hépatopathie avec hypertension portale Splénomégalie (40%) PTI, anémie hémolytique auto-immune (15%) Maladie granulomateuse systémique Déficit immunitaire primitif avec hypogammaglobulinémie dans la famille Déficit immunitaire commun variable • Diagnostic : – Dosage pondéral des Immunglobulines – Phénotypage lymphocytaire B – Diagnostic différentiel • Autres déficit primitifs de l’immunité humoral – Agammaglobulinémie – HyperIgM – Déficit IgA, sous classes IgG • Déficits secondaires (Cf) – Hémopathies » IEPS et urine, imagerie thoracique et abdominale bilan médullaire Déficit immunitaire commun variable • Bilan – Recherche des complications (TDM thorax, abdo, EFR, gastroscopie, examen ORL, PCR VHC) • Traitement – Immunoglobulines Polyvalentes • Sc • IV • IgG>7 g/L – Vaccination sauf vaccins vivants – Education (splénectomisé) Voie classique C1, C2, C3, C4 Complexe Antigène-Anticorps Voie des Lectines Voie alterne MBL, MASP 1 et 2 Facteur D, I, H Et properdine Liaison d’une lectine Surface des pathogènes Surface Des pathogènes Activation du complément C3a, C5a C3b C5-9 Recrutement Cellules inflammatoires Opsonisation Pathogène Mort Des pathogènes Déficit en complément • Déficit voie alterne (D,P) et facteurs tardifs – Neisseria meningitidis • Déficit en C3, voie classique, facteurs H et – Bactéries encapsulées • Pneumocoque, méningocoque et Haemophilus influenzae Neutropénie et déficit portant sur les polynucléaires et/ou les phagocytes mononucléés • Neutropénie – Pnn<500/mm3 : risque majeur – Pnn<100 : risque inéluctable – Durée • Germes – BGN : Entérobactéries (E Coli, Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Morganella...) et BGN anaérobies stricts (Pseudomonas, acinetobacter) – Gram positif : Staphylococcus aureus ou à coagulase négative, Streptococcus – Levures : Candida, Aspergillus, Mucorales Neutropénie et déficit portant sur les polynucléaires et/ou les phagocytes mononucléés • Urgence infectiologique – Hospitalisation – Antibiothérapie probabiliste • Etiologies – Acquise • • • • Chimiothérapie Leucémie Radiothérapie Immunologique – Congénitale • Neutropénies cycliques • Syndrome de Shwachman-Diamond Neutropénie et déficit portant sur les polynucléaires et/ou les phagocytes mononucléés – Acquise • • • • Corticothérapie Chimiothérapie Radiothérapie Syndrome myélodysplasique – Mêmes germes – Infections intracellulaires • Mycobactérium, Listeria • Salmonella Neutropénie et déficit portant sur les polynucléaires et/ou les phagocytes mononucléés – Congénitale • Déficit chimitactisme – Maladie de Chediak-Higashi – Syndrome d’hyperIgE (Buckley) • Déficit phagocytose • Déficit bactéricidie – Granulomatose septique chronique – Déficit myélopéroxydase • Cas particulier déficit axe interféron gamma/interleukine 12 A chaque déficit, ses infections… • Infections et déficits de l’immunité cellulaires – Infections virales (Herpes Virus) et Virus JC – Parasites à développement intracellulaire – Champignons – Bactéries : mycobactéries, Salmonella et Listeria • Déficits acquis>>>Congénitaux Déficits congénitaux • • • • Rares et hétérogènes : Précoces-graves Seuls traitements : allogreffe et thérapie génique Purs : – Déficit primitifs en CD4 ou CD7 – Déficit en IL-2 – Déficit en transduction du signal • Combinés – – – – – Mutation de la chaine gamma du récepteur de l’IL-2 Syndrome hyperIgM Déficit d’expression des molécules CMH-II Ataxie-télangiectase Déficit en Rag, artémis (recombinaison VDJ) Complications non infectieuses des déficits immunitaires • Cancer – X100 – Déficits immunitaires congénitaux • Bruton et DICV+++ – Lymphomes et adénocarcinome gastrique – Déficit immunitaire acquis • Immunosuppresseurs au long cours • VIH – LMNH et maladie de Hodgkin (EBV) – Sarcome de Kaposi (HHV8) – Cancers du canal anal ou du col utérin (HPV) Complications non infectieuses des déficits immunitaires • Lymphoprolifération non maligne – Déficits immunitaires humoraux = DICV (30%) • • • • • Splénomégalie Adénopathies Hépatomégalie Intestin : Hyperplasie nodulaire Poumons : Pneumopathie lymphoïde interstitielle • Vs. Granulomatoses (cutanée, digestive, hépatosplénique) Complications non infectieuses des déficits immunitaires • Auto-immunité – Déficit lymphocytes T et B – Rupture de la tolérance périphérique ou centrale – Etiologies • DICV (20%) • VIH • APECED, IPEX, ALPS – Expression cliniques • • • • • Cytopénies autoimmunes+++ Thyroidites Lupus, Sjôgren Biermer Vitiligo Quand suspecter un déficit immunitaire? • Signes d’appel : infections+++ – Infections récurrentes des voies respiratoires hautes et basses • >8 otites/an (pendant automne et hiver) chez les <4 ans • >4 otites/an (pendant automne et hiver) chez les >4 ans • >2 pneumonies par an ou sinusites/an – Infections sévères avec des germes encapsulées • 1 épisode de sepsis ou méningite suffit – Infections à bactéries pyogènes récurrentes (cutanée, invasive, tissulaire) – Infections récurrentes avec le même pathogène – Infections inhabituelles et/ou évolution inhabituelle – Cassure de la courbe staturo-pondérale et/ou diarrhée persistante – ATCD familaux de DI ou de signes cliniques similaires • Manifestations auto-immunités ou néoplasie (Cf) Démarche diagnostique • Antécédents familiaux – Consanguinité – Mortalité infantile précoce et inexpliquée – Manifestations similaires chez les parents • Examen clinique – – – – Absence ou hypoplasie du tissu lymphoïde Organomégalie, polyadénopathies Retard staturopondéral Albinisme, dysmorphie, cheveux anormaux, télangiectasies (AT), eczéma (hyperIgE, WA) Tenir compte âge+++ et type d’infections+++ <3 mois Infections à germes atypiques et opportunistes *Déficit immunité cellulaire *Polynucléaires neutrophiles Enfant Tenir compte des autres signes -Retard de croissance, signes généraux, anomalie des organes lymphoïdes, signes cliniques spécifiques Adulte Rechercher un déficit immunitaire secondaire -Déficit immunitaire commun variable -Déficit IgA et sous classe -Granulomatose septique familiale Déficits immunitaires secondaires+++ • Causes mécaniques – Obstruction ou rupture de la barrière • Mucoviscidose, sténose des voies urinaires, fuites LCR, dermatite atopique, brulures… • Causes immunologiques – – – – – – Pertes d’immunglobulines Traitement immunosuppresseurs Infections Maladies néoplasiques Diabète Malnutrition Comment explorer un déficit immunitaire?(1) • Examens en Première Intention • 1-NFP – Lymphopénie (tenir compte de l’âge) • Déficit de l’immunité cellulaire – Neutropénie • <500/mm3 • Refaire les dosages – Cytopénies auto-immunes Comment explorer un déficit immunitaire?(2) • 2-Dosage pondéral des immunoglobulines – Ininterprétable avant l’âge de 4 mois – Interpréter les taux selon l’âge – Diminution des Taux • Déficit de l’immunité humorale • Déficit immunitaire combiné • 3-Sérologies vaccinales – Antitétanique, Diphtérie, Polio, Pneumocoque, haemophilus – Ininterprétable avant l’âge de 6 mois – Ac antipeptidique : Coopération T-B – Ac antipolysaccharidique : Lymphocytes B Comment explorer un déficit immunitaire?(3) – 2 Examens en 2ème intention (si anomalie) – 1-Phénotypage des lymphocytes du sang périphérique • A interpréter en valeur absolue et selon l’âge du patient • Immunofluorescence (cytomètre de flux) – CD19 et CD20 = lymphocytes B – CD3 = Lymphocytes T » CD4/CD8 – CD16 et CD56 = lymphocytes – CD27+= B mémoires IgM-IgD- Comment explorer un déficit immunitaire?(4) – 2-Tests de prolifération lymphocytaire • Tranformation lymphoblastique – Mitogènes – Antigènes (vaccinaux = tétanos, tuberculine, poliovirus ou infections) » Interprétable que dans l’année après la vaccination Comment explorer un déficit immunitaire?(5) • Dosage des sous-classes d’immunoglobulines – IgA – IgG 1-4 Comment explorer un déficit immunitaire?(6) • Etude fonctionnelle des polynucléaires – Mouvement et Adhésion • Etude du chimiotactisme spontané et en présence de substances chémoattractantes – Phagocytose • Test de réduction au nitrobleu de Tétrazolium (Microscopie) • Cytométrie de flux au 2’-7’-dichlorofluoroscéien diacétate • Chimioluminescence Comment explorer un déficit immunitaire?(7) • Explorations du complément – CH50 = si baisse dosage • C1 à C9 – Infections répétées à ménigocoques =voie terminale – Voie alterne : AP50 si baisse dosage • Composés D, H, I et properdine En résumé+++ Anomalie NFP, Ig, sérologies Sérologies↓ Après revaccination Lymphopénie isolée Et controlée Lymphocytes N ou B Diminution des IgG Sérologies ↓ Phénotypage lymphocytaire T, B, NK Prolifération lymphocytaire T Lymph T=N; B=N ou ↓ Prolifération T=Nle Déficit Humorale Lympho B =0 Lymphocytes T=N ou ↓ Proliférations T basses Agammaglobulinémie Défcit Immunitaire Combiné Lympho T=0 Déficit immunitaire Combiné sévère NFP, Ig, sérologies Normale Infections bactériennes Et ou/fongiques Récurrentes Fonctions phagocytaires (NBT et chimiotactisme) Dosage IgE Infections bacériennes récurrentes Sous-classes IgG Corps de Jolly CH50, AP50 Granulomatose septique chronique (NBT) Asplénie/ Hyposplénisme Défaut d’adhésion leucoytaire (chimiotactisme) Déficit en complément Syndrome hyperIGE Déficit immunité humorale Votre diagnostic? • Mr X, 15 ans • Infections de la peau et des parties molles – Topographie variable – Répétées, lésions multiples – Staphyloccus aureus, entérobactéries… Réponse Neutropénie et Déficit de la phagocytose Diabète • Explorations des Polynucléaires Neutrophiles – = Dermohypodermite des membres inférieurs • Zona, récidive de varicelle, infections herpétiques récidivantes, molluscum contagiosum ou verrues vulgaires Déficit immunité cellulaire, VIH, lymphome Votre diagnostic? • Monsieur V, 34 ans • Infections ORL : sinusites, otites à répétition depuis l’enfance • 3 pneumonies à pneumocoques Réponse Déficit de l’immunité humorale • EPS, dosage pondéral des Ig • Rechercher un déficit secondaire : causes immunologiques et anatomiques (compression extrinsèque, CE, DDB, tumeurs, fistule) • Mycobactérie, protozoaire, champignons Déficit immunité cellulaire, VIH, Vos diagnostics? • Mr V, 18 ans, 3 méningites à ménigocoques • Mme C, 25 ans, 2ème méningite à pneumocoques – ATCD de Traumatisme crânien • Mr V, 35 ans, 6 épisodes de pyélonéphrite Réponses Déficit du complément • C3, C4, CH50 Causes ORL ou brèche ostéoméningée – Déficit en Ig, splénectomie ou asplénie Causes locales – Bilan urologique Take home messages • Connaitre signes d’alerte – Infections répétées, sévères, germes opportunistes – Autres : • Retard de croissance • Diarrhée chronique • Auto-immunité • Tenir compte du type d’infection et de l’âge • Eliminer les déficits immunitaires secondaires – Mécaniques – Immunologiques : VIH, hémopathies Take home messages – Démarche diagnostic • Bilan de 1ère intention : NFP, Dosage pondéral des IgG, sérologies vaccinales • Bilan de deuxième intention – Phénotypage lymphocytaire et test de prolifération lymphocytaires si anomalie de ce bilan – Dosage des sous classes, CH50, AP50, étude des polynucléaires si pas d’anomalie – Connaitre le déficit immunitaire commun variable Pour en savoir plus • Déficits immunitaires: Optimiser leur approche. Revue du Praticien. 2007;57:1665-702. Annexes Généralités • Rôle du système immunitaire : – Protéger l’hôte des différents pathogènes – Tolérance du soi • Les acteurs : – Immunité innée/adapatative – Acteurs cellulaires/humoraux Les acteurs de la défense immunitaire Défenses non Spécifiques spécifiques Non spécifiques Défenses spécifiques 1ère ligne 2ème ligne 3ème ligne Peau Cellules phagocytaires Muqueuses Sécrétion Complément (voie lectines et voie alterne) Substances antimicrobiennes Lymphocytes T Lymphocytes B Anticorps Complément (voie classique) Flore Défenses antibactériennes pyogènes • Immunité innée – Acteurs humoraux • Complément • IgM – Acteurs cellulaires • Polynucléaires neutrophiles • Macrophages • Immunité adaptative – IgG spécifique • Voie classique du complément • Phagocytose (récepteurs Fc des PNN et macrophages) Défenses antipathogènes à développement intracellulaire • Immunité adaptative – Lymphocytes T CD4 – Ex : Mycobacterium tuberculosis • Rôle de l’Interféron Gamma pour le recrutement des macrophages • Phagocytose de l’agent infectieux par les macrophages – Radicaux libres de l’O2 – NO… Défenses antivirales • Immunité innée – Primoinfection virale – Acteurs cellulaires • Cellules NK – Cytotoxiques pour les cellules infectées – Production d’interféron-a • Immunité adaptative – Acteurs cellulaires • Lymphocytes CD4+ • Lymphocytes CD8+ (cytotoxique) • Lymphocytes B spécifiques : IgM puis IgG Défenses antifongiques • Infection muqueuse • IgA • Polynucléaires neutrophiles • Infection systémiques et viscérales • • • • • Macrophages Complément IgM Polynucléaires neutrophiles Rôle secondaire de l’immunité acquise (Cf infections bactériennes à pyogènes) Défenses antiparasitaires • Infections chroniques • Cellules effectrices – Macrophages – Polynucléaires neutrophiles – Polynucléaires éosinophiles (helminthes) • Autres intervenants – Anticorps et complément : parasites extracellulaires – Lymphocytes T : parasites intracellulaires Splénectomie et asplénie fonctionnelle • Rôle rate – Clairance vasculaire des bactéries circulantes – Synthèse rapide d’anticorps dirigé contre la capsule du pneumocoque • Conséquences : infections à germes encapsulés • Prévention – Vaccination – Antibiothérapie : Pénicilline V pendant au moins 2 ans – Antibiothérapie • Asplénie fonctionnelle – Drépanocytose, lupus, maladie coeliaque... – Corps de Jolly Granulomatose septique chronique • Déficit de la Nicotinamide-Adénine-Dinicléotide Phosphate (NADPH) oxydase – Production anions superoxydes (O2-) – Déficit composant membranaire (gp91phox, p22phox) et cytosolique (p47phox, p67phox) – Lié à l’X ou autosomique récessive • Infections bactériennes et fongiques répétées impliquant les germes catalase-positives dés l’enfance – – – – – Adénophlegmons, ostéomyélites, lésions cutanées Granulomes Staphylocoques BGN Aspergillus • Diagnostic – Test au Nitrobleu de tétrazolium – Test génétique • Traitement – Antibioprophylaxie par Cotrimoxazole et antifongique Déficit axe interféron gamma/interleukine 12 IL-12 LT CD4+ Macrophages IFN-g •Infections disséminées à mycobactéries •Atypiques : Mycobacterium avium, M. chelonae Autres bactéries intracellulaires Déficit immunité cellulaire acquis (1) Hémopathies – Infections rarement révélatrices – Maladie de Hodgkin : VZV – LLC : pneumocystis et Herpes Virus • Alemtuzumab et Fludarabine – Leucémies à tricholeucocytes : Mycobactéries et Légionnella Déficit immunité cellulaire acquis (2) • Transplantation d’organes et autogreffe de moelle ou allogreffe de cellules souches 0 1 mois Infection du greffon Infection bactérienne Candida 6 mois Infection virale (CMV, EBV) Pneumocystose, Listériose Pneumocystose, Listériose Crytococcose, Nocardiose Aspergillose, Nocardiose Déficit immunité cellulaire acquis (2) • Les maladies systémiques • Ex : Lupus érythémateux systémique – Principale cause de mortalité – Infections urinaires, cutanées, pulmonaires – Bactérienne +++ : Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa – Intracellulaires : Nocardia, Salmonella, Listeria, Mycobacterium tuberculosis – Pneumocystose.. Traitement immunosuppresseurs (4) Déficit B *Cyclophosphamide *Ac. antilymphocytaires *Inhibiteurs du métabolisme des *Alemtuzumab bases puriques et pyrimidiques *Sirolimus Déficit T *Corticothérapie *Ac. antilymphocytaires *Inhibiteurs du métabolisme des *Alemtuzumab bases puriques et pyrimidiques *Sirolimus Neutropénie *Chimiothérapies aplasiantes *Inhibiteurs du métabolisme des bases puriques et pyrimidiques *IFN a Déficit monocytes *Anti-TNF-a *Corticothérapie *Alemtuzumab VIH+++(5) Déficit immunité cellulaire acquis (6) • Autres – Age – Diabète – Dénutrition, malnutrition – Cirrhose Virus HSV 1/2 Atteinte cutanéomuqueuse sévère Atteinte viscérale : encéphalite, hépatite, digestive VZV Zona disséminé Hémopathies, CS Encéphalite, hépatite, pneumopathie Greffe, VIH, Mie Syst CMV Rétinite, Encéphalite, Digestive, Pneumopathie, Hématopoiétique VIH, Greffe, allog, anti-CD52 EBV Lymphome post-tranplantation Hodgkin Greffe, VIH, allog, Purtilio HHV8 Sarcome de Kaposi Lymphome des séreuses VIH, greffe, LLC Papovavirus Leucocéphalite Multifocale Progressive/Pyélonéphrite, JC et BK encéphalite, rétinite Hémopathies, Greffe, VIH, Mie Syst Déficits congénitaux VIH, greffe, allog Parasites Pneumocystose Pneumopathie hypoxémiante Forme disséminée VIH, allog, LLC, Mie Syst Déficits congénitaux Toxoplasmose Abcès cérébraux, rétinite, pneumopathie Forme disséminée VIH, hémopathie (MDH), allog, greffe Cryptosporidiose Diarrhée profuse Microsporidiose Cholangite VIH, greffe Lambliase Diarrhée, malabsorption, syndrome ulcéreux VIH Anguillulose Diarrhée, malabsorption Forme maligne extradigestive Corticoides, Immunosuppresseur, greffe, allog Champignons Candidose Formes muqueuses : bouche/oesophage Forme disséminée : Sepsis et abcès à distance VIH, Corticoides, Hémopathies, allog Déficits congénitaux Cryptococcose Méningo-encéphalite Atteinte extra-neurologiques : Fongémie, pneumopathie... VIH, greffe, Corticoides, Hémopathies Déficits congénitaux Histoplasmose Forme disséminée : Cutanée, ggaire, SNC, digestive, pulmonaire, hématopoïétique VIH, hémopathies, allog, Immunosuppresseurs, Corticoïdes, Mie systémiques Déficits congénitaux Bactéries Salmonelles Entérocolite Septicémie avec localisations septiques (os, SNC, rate) Hémopathies (Tricho), CS, Mie Sys Déficits congénitaux Listériose Septicémie+/- localisations Hémopathies (LA, viscérales LNH) Greffes, IS, âge, SNC:méningite, rhombencéphalite cirrhose, Mie Sys Infections à Formes extrapulmonaires mycobactérium Fièvre au long cours tuberculosis hémopathies, cancer, Immunosuppresseurs, anti-TNFa, CS, VIH, age, IRénal, Mie systémiques Mycobactéries atypiques Formes sévères disséminées et multiviscérales VIH, IS, hémopathies, allogreffe Nocardiose Pneumopathie abcédée Méningoencéphalite, abcès s/cuta Greffe, CS, IS, hémopathies, VIH...