Prescription de TEP-18FDG devant une élévation isolée d`un

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MARQUEURS TUMORAUX
Prescription de TEP- FDG
devant une élévation isolée
d’un marqueur tumoral
18
Pierre-Jean Lamy(1),
Frédéric Comte(2),
Marie-Claude Eberlé-Pouzeratte(3)
INNOVATION
(1) Laboratoire de biologie spécialisée, Centre
régional de lutte contre le cancer, Val d’Aurelle-Paul
Lamarque. 34298 Montpellier cedex 5.
(2) Service de médecine nucléaire,
Hôpital Gui de Chauliac, 34000 Montpellier.
(3) Service de médecine nucléaire, CRLC
Val d’Aurelle-Paul Lamarque.
Cancer du sein : cellules tumorales
(microscopie par fluorescence).
Nous remercions les Éditions John Libbey
Eurotext et les auteurs montpelliérains
de nous permettre de reproduire dans
10 000 BIO cet article de synthèse. Dans la
première partie était abordée l’évolution du
concept de marqueur tumoral, la cinétique
des marqueurs tumoraux et la place de la
TEP-18FDG en cancérologie. Dans la seconde
partie sont présentés trois exemples de cette
synergie d’exploration paraclinique : cancers
colorectaux, du sein et de l’ovaire.
Deuxième partie de « Apport combiné des marqueurs tumoraux
et de la Tomographie par TEP-18FDG dans le suivi des cancers »
Bull Cancer. 2005 Oct 1;92(10):858-64
D
ans la première partie de ce dossier
consacré aux marqueurs biologiques tumoraux
publié dans le 10 000 BIO précédent (n°74),
les auteurs ont exposé l’évolution du concept
de « marqueur tumoral » et leur regain d’intérêt suscité
par l’arrivée du PET scan. La deuxième partie
qui suit sera principalement consacrée à l’association
synergique biologie/ médecine nucléaire déclinée
à trois cancers (colorectal, sein, ovaire).
La synergie entre les marqueurs tumoraux
et la TEP-18FDG prend tout son sens dans
le suivi post-opératoire et/ou chimio-thérapeutique et/ou radio-thérapeutique des
cancers dans le cadre de la recherche de
la maladie occulte (tableau). Elle permet
aussi de sélectionner des patients pour
la TEP-18FDG en réduisant le risque de
faux négatifs. L’étude rétrospective de
Pecking et al.(1) sur 411 patients traités
pour un cancer primaire et suivis au centre René Huguenin montre une sensibilité
globale de la TEP de 96,5 % quand elle
est prescrite sur une élévation isolée des
marqueurs tumoraux. L’étude d’Israël et
al.(2) montre que la TEP, avec une sensibilité de 93 % et une spécificité de 67 %,
a induit un changement dans la prise
en charge thérapeutique chez 33 % des
patients dont la suspicion de récurrence
n’était mise en évidence que par une élévation des marqueurs. De nombreuses
R O C H E D I A G N O STI C S - 10 0 0 0 B I O N° 7 5 - N OV E M B R E 2 0 0 6 autres études concordantes ont déjà été
réalisées dans les cancers colorectaux,
du sein et de l’ovaire.
TEP-18FDG
et cancer colorectal
C’est dans cette localisation que l’utilisation de l’ACE est la mieux codifiée. Les
Standards Options et Recommandations
(SOR), recommandations pour la pratique clinique en cancérologie digestive, ont fait apparaître, depuis février
2002, l’ACE comme standard (niveau de
preuve B2, c’est à dire preuves de qualité
correcte reposant sur des études rétrospectives ou prospectives cohérentes)
pour le diagnostic de récidive(3). Une
étude récente(4) a même corrélé la valeur
de l’ACE circulant au volume tumoral
métabolique mesuré par TEP-18FDG chez
des patients en récidive. Mais le débat
reste vif sur l’utilité du dosage de l’ACE
en routine car il se heurte souvent à la
non confirmation par l’imagerie conventionnelle. Depuis plusieurs années, des
études concordantes ont montré que
le dosage de l’ACE était un bon indicateur pour la prescription de TEP. Dans
une étude datant de 1998, Flanagan
et al.(5) montrent que, chez 22 patients
présentant une élévation anormale et
isolée de l’ACE (entre 10 et 45 ng/ml), la
TEP-18FDG était anormale dans 17 cas.
La confirmation du diagnostic obtenu
par le suivi clinique ou l’analyse d’échantillons tissulaires a permis de déterminer
une valeur prédictive positive (VPP) de
la TEP de 88 % et une valeur prédictive
négative (VPN) de 100 %. Sur un nombre plus important de patients, Flamen
et al.(6), confirment ces résultats fondés
sur des analyses de patients. Zervos
et al.(7) signalent le rôle important de
l’ACE : ils affirment que la TEP-18FDG
doit être prescrite avec précaution chez
les patients symptomatiques sans image
radiologique et sans élévation de l’ACE.
En effet, sur 4 patients avec un ACE normal et une TEP positive, 3 se sont révélés
être des faux positifs. Ils conseillent pour
ces derniers un suivi renforcé par l’ACE
et de réserver la TEP lors d’une variation
de l’expression du marqueur.
Dans leur étude, Maldonado et al.(8),
montrent que la TEP, avec une sensibilité et une spécificité de respectivement
94 et 83 %, avait induit un changement
thérapeutique pour 68 des 72 patients
suivis. Simo et al.(9) montrent que 48 %
des patients ont subi une modification
importante de leur traitement sans pour
autant conclure sur un éventuel bénéfice
de ces adaptations thérapeutiques. C’est
probable quand on sait que 60 à 90 %
des patients avec une élévation isolée
de l’ACE présentent des récurrences
à la laparotomie et que 50 % d’entre
eux pourraient bénéficier d’une chirurgie efficace (survie à 5 ans de 40 %).
Or, la TEP-18FDG confirme dans 90 %
des cas le diagnostic par laparotomie
de patients pouvant bénéficier d’une
résection chirurgicale(10). Contrairement à
l’immuno-scintigraphie anti-ACE, la TEP
est donc une alternative pour améliorer
la détection de la maladie occulte, la
localisation des lésions et le choix de
la thérapeutique. En présence d’une
multifocalité, le choix de la chirurgie
devant être tempéré.
TEP-18FGD
et cancer du sein
La TEP-18FDG a démontré sa capacité de
détection des tumeurs mammaires avec
une résolution avoisinant les 5 mm. Mais
le diagnostic n’est pas l’indication première dans cette localisation. L’étude d’Avril
et al.(11) en montre les limites, notamment
pour les petites tumeurs (T1) et les cancers intra-lobulaires qui sont moins bien
détectés que les cancers invasifs intracanalaires. La question de savoir si la TEP
peut mieux faire que la
scintigraphie est à mettre en parallèle avec le
fait que les techniques
d’imageries sont en forte
concurrence en pathologie mammaire : la mammographie reste l’examen de choix, alors
que l’on peut utiliser aussi l’échographie
et que la résonance magnétique nucléaire
(RMN), encore sous évaluation, est prometteuse(12). La TEP permet dans certains
cas la détection des métastases ganglionnaires, mais ne permet pas de remplacer
la recherche du ganglion sentinelle par
lymphoscintigraphie/biospie(13).
Selon les SOR, la TEP peut être proposée
en cas de suspicion de récidives locales
ou métastatiques. Dans cette indication,
elle a montré dans plusieurs études(14-16)
des résultats concordants en termes de
sensibilité et de spécificité (respectivement de 92 à 96 % et de 75 à 90 %) qui
font conclure à la validité de l’exploration
pratiquée devant une élévation du marqueur sérique CA 15.3. Tous les auteurs
précisent que l’utilisation d’un marqueur
tumoral améliore les résultats de la TEP.
Le CA 15.3 et l’ACE sont les marqueurs
de choix dans le suivi des cancers
mammaires. Le CA 15.3 est un antigène de différenciation de l’épithélium
mammaire, produit du gène MUC 1, dont
les valeurs usuelles chez le sujet sain
sont inférieures à 25-30 U/mL. L’ANAES
(Agence Nationale d’Accréditation et
d’Evaluation en Santé), évaluant l’apport
du CA 15.3 dans la recherche des récurrences, rendait en 1999 un rapport aux
conclusions défavorables à son utilisation
en routine(17). Pourtant, les résultats cités
montrent une valeur prédictive positive
du CA 15.3 variant entre 81 et 91 % avec
une spécificité supérieure à 75 %, valeurs
supérieures à de nombreux examens
diagnostiques utilisés en cancérologie.
On comprend d’autant moins la sévérité
de ce jugement à la lecture de certaines
conclusions du rapport. Il est en effet
montré que le délai
moyen entre l’augmentation de la valeur du
CA 15.3 au-dessus du
seuil et la confirmation
clinico-radiologique
de la rechute était
compris entre 3 et 14
mois. De plus les résultats préliminaires de trois études(18, 19, 20)
montrent un retard de survenue des
métastases cliniques et une augmentation de la durée de survie chez les patientes traitées dès l’ascension d’un des deux
marqueurs CA 15.3 et/ou ACE. Ces
résultats préliminaires sont restés sans
suite mais devraient aujourd’hui pouvoir être confirmés par une large étude
incluant la TEP. Alors que c’est la cinétique d’augmentation du CA 15.3 qui
doit être prise en compte pour la recherche de métastases, la prescription de
TEP-18FDG devant une élévation du
marqueur, fut-elle faible voire inférieure
au seuil, devrait permettre une meilleure
prise en charge des patientes à risque de
métastases, amélioration évaluable par
une augmentation de la survie globale.
R O C H E D IAG N O STI C S - 10 0 0 0 B I O N ° 75 - N O V E M B R E 200 6
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INNOVATION
MARQUEURS TUMORAUX
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MARQUEURS TUMORAUX
TEP-18FGD
et cancer de l’ovaire
détecter les métastases ovariennes. Ce
marqueur, de la famille des mucines, n’est
pas exprimé par l’ovaire normal. Devant
une masse pelvienne, une valeur normale
de CA 125 permet d’éliminer presque
totalement un cancer ovarien non mucineux ; 95 % des patientes présentant un
cancer de l’ovaire cliniquement évident
ont des taux élevés du CA 125 (supérieurs à 30-35 U/ml). Ce marqueur est
en revanche exprimé dans les tissus qui
dérivent des épithéliums coelomiques
(péricarde, plèvre, péritoine, épithélium
INNOVATION
Le cancer de l’ovaire est un cancer
particulièrement redoutable avec plus de
75 % des cas diagnostiqués à un stade
avancé. Malgré le taux de réponse initial
élevé, la survie sans échec reste faible
(< 30 % à 5 ans). Dans cette localisation,
la TEP se révèle être un examen hautement spécifique(21, 22, 23).
Le CA 125, produit du gène MUC-16,
est le marqueur biologique de choix pour
RÉF.
Marqueur tumoral
Effectifs
Sensibilité
(%)
Spécificité
(%)
VPP (%)
VPN (%)
(2)
ACE CA 19.9
CA 15.3 CA 125
411
96
25
50
87
(3)
ACE CA 19.9
CA 15.3 CA 125
PSA Thyroglobuline
MCA
36
93
67
93
67
(4)
ACE
22
100
71
88
100
(5)
ACE
50
79
43
89
25
(7)*
ACE
15
NC
NC
93
NC
(8)
ACE
72
94
83
97
83
(9)
ACE
58
92
100
100
87
(10)
ACE
28
89
50
96
25
(14)
CA 15.3
119
94
60
96
46
(15)
CA 15.3 ACE
30
96
33
93
50
(16)
CA 15.3 ACE
38
92
75
89
82
(21)
CA 125
24
91
92
(22)
CA 125
28
95
87
(23)
CA 125
19
100
(25)
CA 125
90
96
90
80
Tableau : Performance de la TEP-18FDG dans la détection de la récidive
suspectée par une élévation isolée des marqueurs tumoraux.
VPP : valeur prédictive positive / VPN : valeur prédictive négative
* absence de suivi des TEP négatives / NC : non calculable
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87
mullérien). Une valeur élevée, non spécifique, peut donc se rencontrer dans de
nombreuses affections gynécologiques
dont l’endométriose, dans les épanchements péritonéaux et pleuraux de toute
origine et dans les hépatopathies.
L’intérêt essentiel du dosage est d’apprécier l’efficacité du traitement médical ou
chirurgical d’un cancer ovarien, le taux
sérique de CA 125 évoluant en fonction
de la masse de tissu tumoral.
Son élévation au-delà du seuil de 35 U/
ml est bien corrélée à la TEP. Dans une
étude récente, Mentzel et al.(24) montrent
que les patientes avec une TEP normale
ont des taux de CA 125 en moyenne de
13 contre 167 pour les patientes TEP
positives. Dans cette étude, seule une
patiente avait une TEP positive avec un
CA 125 inférieur au seuil de 30 U/ml. Les
auteurs concluent qu’une élévation du
CA 125 au-delà du seuil est une indication
majeure de TEP-18FDG. La méta-analyse
de Havrilesky et al.(25) sur la place de la
TEP dans les cancers ovariens, réalisée à
partir de dix publications dont trois(22, 26, 27)
portaient sur l’indication de TEP après
élévation isolée du CA 125, confirme
ce résultat. Les auteurs montrent que,
lors d’une élévation de CA 125 avec
une imagerie conventionnelle négative,
la sensibilité et la spécificité de la TEP
pour la détection des récurrences sont
globalement de 0.96 (0.88-0.99) et 0.80
(0.44-0.97) respectivement, concluant
ainsi à l’intérêt de la TEP dans cette
indication.
Marqueurs tumoraux
et TEP-18FDG :
une association
synergique pour la
recherche de métastases
La détection de la « maladie occulte »
dans les cancers colorectaux, mammaires
et ovariens est améliorée par la très grande sensibilité de la TEP au 18FDG, alors
que les autres techniques d’imageries ne
localisent pas encore le foyer de récidive.
MARQUEURS TUMORAUX
Contact Roche Diagnostics :
[email protected]
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INNOVATION
Les marqueurs tumoraux, dont l’indication essentielle est le suivi post thérapeutique des tumeurs primaires peuvent
permettre un examen précocement positif et très fiable lorsqu’ils sont utilisés
de façon judicieuse. Ils sont par ailleurs
simples à utiliser, peu invasifs et peu
onéreux. Le coût d’un marqueur tumoral est inférieur à 19 euros. L’élévation
isolée d’un marqueur tumoral semble
confirmer dans de nombreux cancers
l’utilité d’un examen par TEP-18FDG. En
augmentant la spécificité de l’exploration,
les marqueurs tumoraux devraient permettre une meilleure prescription de la
TEP à condition de disposer d’un seuil de
différenciation fiable, faisant concorder le
diagnostic de récidive biochimique avec
la mise en évidence de la maladie métastatique. Pour cela, la connaissance du
taux initial du marqueur, ainsi qu’un suivi
régulier, par la même technique dans un
même laboratoire, s’avèrent indispensables. Néanmoins, la TEP, même couplée
aux marqueurs tumoraux n’aura d’intérêt
que si elle induit des conduites thérapeutiques nouvelles. Il faudra alors évaluer le
bénéfice de l’avance au diagnostic pour
le patient. Cela ne pourra être validé que
sur la base d’études dédiées incluant
d’emblée un suivi par les marqueurs
tumoraux et la TEP.
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