COMMISSION DE LA TRANSPARENCE Avis 20 mars 2013

COMMISSION DE LA TRANSPARENCE
Avis
20 mars 2013
Le projet d’avis adopté par la Commission de la Transparence le 5 décembre 2012
a fait l’objet d’une audition le 6 février 2013
et d’un examen des observations du laboratoire le 20 mars 2013
RASILEZ 150 mg, comprimés pelliculés
Boîtes de 30 (CIP : 399 008-4)
RASILEZ 300 mg, comprimés pelliculés
Boîtes de 30 (CIP : 399 009-0)
Laboratoires NOVARTIS PHARMA SAS
aliskiren
Code ATC : C09XA02 (inhibiteur de la rénine)
Liste I
Date de l’AMM : 22 août 2007 (procédure centralisée)
Motif de la demande : Réévaluation du service médical rendu et de l’amélioration du service
médical rendu, à l’initiative de la Commission de la transparence (en application de l’article
R-163-21 du Code de la Sécurité Sociale),
Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique
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CONTEXTE DE L’EVALUATION
L’étude ALTITUDE est la première étude qui a évalué l’intérêt de la spécialité RASILEZ
(Aliskiren) en termes de morbi-mortalité. Cette étude, réalisée chez des patients diabétiques
de type II avec une atteinte rénale, a du être arrêtée prématurément en raison :
- d’un excès d’événements cardiovasculaires (en particulier des accidents vasculaires
cérébraux non fatals et des décès d'origine cardiovasculaire) et d’une incidence plus
élevée de complications rénales, d’hyperkaliémies, d’hypotensions, observés dans le
groupe aliskiren, en association à un traitement conventionnel comprenant
notamment un IEC ou un ARA II, par rapport au groupe placebo.
- de la non atteinte de l’objectif fixé dans l’étude ; la probabilité de démontrer
l’hypothèse de supériorité par rapport au placebo, de départ, devenant nulle.
Considérant les données cliniques récentes et en particulier l’arrêt prématuré de l’étude
ALTITUDE, la Commission de la transparence a souhaité réévaluer le Service Médical
Rendu (SMR) de la spécialité RASILEZ (aliskiren).
Une réévaluation du rapport bénéfice/risque de l’aliskiren a, par ailleurs, été effectuée par
l’EMA dans le cadre de l’article 20 du règlement (CE) n°726/2004 initié par la commission
européenne à la suite de l’information transmise par le laboratoire concernant l’arrêt
prématuré de l’étude ALTITUDE et un avis favorable, sous réserve de restrictions, a été
rendu par l’EMA le 21 février 2012 (cf. annexe 1).
Suite à la réévaluation du rapport bénéfice / risque de l’aliskiren par l’EMA, des
modifications du RCP ont été effectuées (décision de la CE du 20 avril 2012). Elles
consistent en des contre-indications de l’utilisation concomitante d’aliskiren avec des ARAII
ou des IEC chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale et des
précautions d’emploi chez les autres patients.
Elles apparaissent en gras dans le texte ci-dessous.
A noter que deux autres études de morbi-mortalité sont actuellement en cours, chez des
patients hypertendus ou non ; une dans l’insuffisance cardiaque aiguë et la seconde dans
l’insuffisance cardiaque chronique.
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2.1.
CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT
Principe actif
Aliskiren
2.2.
Indication thérapeutique
« Traitement de l’hypertension artérielle essentielle (HTA) »
2.3.
Posologie
« La dose recommandée de Rasilez est de 150 mg une fois par jour. Chez les patients dont
la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée, la posologie peut être augmentée
jusqu’à 300 mg une fois par jour.
L’effet antihypertenseur est notable dans les deux semaines (85 à 90 %) suivant l’initiation
du traitement avec une dose de 150 mg une fois par jour.
Rasilez peut être utilisé seul ou en association avec d’autres antihypertenseurs à
l’exception de l’utilisation en association avec des inhibiteurs de l’enzyme de
conversion de l’angiotensine (IEC) ou des antagonistes des récepteurs de
l’angiotensine II (ARAII) chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance
rénale (débit de filtration glomérulaire (DFG) < 60 ml/min/1,73 m2).
Rasilez doit être pris avec un repas léger une fois par jour, de préférence à la même heure
chaque jour. Rasilez ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse.
Insuffisance rénale : Aucun ajustement de la dose initiale n’est nécessaire chez les patients
présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Rasilez n’est pas recommandé
chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG < 30 ml/min/1,73 m2).
L’utilisation concomitante de Rasilez avec des ARAII ou des IEC est contre-indiquée
chez les patients présentant une insuffisance rénale (DFG < 60 ml/min/1,73 m2).
Insuffisance hépatique : Aucun ajustement de la dose initiale n’est nécessaire chez les
patients présentant une insuffisance hépatique légère à sévère.
Patients âgés (plus de 65 ans) : La dose initiale recommandée d’aliskiren chez les patients
âgés est de 150 mg. Chez la plupart des patients âgés aucune réduction supplémentaire
cliniquement significative de la pression artérielle n’est observée avec une augmentation de
la dose à 300 mg.
Enfants et adolescents (moins de 18 ans)
Rasilez ne doit pas être utilisé chez l’enfant et les adolescents en dessous de 18 ans compte
tenu de l’absence de données concernant la sécurité et l’efficacité (voir rubrique 5.2 RCP).»
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2.4.
Contre-indication
« • Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
• Antécédents d’angiœdèmes avec l’aliskiren.
• Angiœdème héréditaire ou idiopathique.
• Second et troisième trimestres de grossesse.
• L’utilisation concomitante d’aliskiren est contre-indiquée avec la ciclosporine et
l’itraconazole, deux inhibiteurs hautement puissants de la gp-P, ainsi qu’avec d’autres
inhibiteurs puissants de la gp-P (ex. quinidine),
• L’utilisation concomitante d’aliskiren avec des ARA II ou des IEC est contreindiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG <
60 ml/min/1,73 m2».
2.5.
Mises en garde et précautions d’emploi
L’aliskiren doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance
cardiaque congestive sévère (classe fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association
[NYHA]).
En cas de diarrhée sévère et persistante, le traitement par Rasilez doit être arrêté.
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
Des cas d’hypotension, de syncope, d’accident vasculaire cérébral, d’hyperkaliémie,
et des modifications de la fonction rénale (incluant une insuffisance rénale aiguë) ont
été rapportés chez des sujets prédisposés, en particulier lors de l’association de
médicaments agissant sur ce système. Le double blocage du système rénineangiotensine-aldostérone par l’association d’aliskiren avec un inhibiteur de l’enzyme
de conversion de l’angiotensine (IEC) ou un antagoniste des récepteurs de
l’angiotensine II (ARAII) n’est donc pas recommandé.
L’utilisation de l’aliskiren en association avec des ARAII ou des IEC est contreindiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale
(DFG < 60 ml/min/1,73 m2).
Angiœdèmes
Comme avec d’autres substances agissant sur le système rénine-angiotensine, des cas
d’angiœdèmes ou des symptômes évocateurs d’un angiœdème (gonflement du visage, des
lèvres, de la gorge et/ou de la langue) ont été rapportés chez des patients traités par
l’aliskiren.
Un certain nombre de ces patients avaient des antécédents d’angiœdème ou des
symptômes évocateurs d’un angiœdème, qui, dans certains cas, avaient fait suite à
l’utilisation d’autres médicaments susceptibles de provoquer un angiœdème, incluant les
inhibiteurs du SRAA (inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine ou
antagonistes des récepteurs de l’angiotensine).
Les patients ayant des antécédents d’angiœdème peuvent avoir un risque accru de
développer un angiœdème pendant le traitement par l’aliskiren. Des précautions doivent
donc être prises en cas de prescription d’aliskiren chez les patients ayant des antécédents
d’angiœdème et ces patients doivent être surveillés étroitement pendant le traitement, en
particulier en début de traitement.
En cas de survenue d’un angiœdèmes, Rasilez doit être rapidement arrêté et un traitement
approprié ainsi qu’une surveillance doivent être mis en place jusqu’à disparition complète et
durable des signes et des symptômes. De l’adrénaline doit être administrée en cas d’atteinte
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de la langue, de la glotte ou du larynx. De plus, des mesures nécessaires doivent être mises
en place afin de maintenir les voies aériennes dégagées.
Patients ayant une déplétion sodée et/ou volémique
Chez les patients présentant une déplétion volémique et/ou sodée importante (par exemple,
patients recevant de fortes doses de diurétiques) une hypotension symptomatique peut
survenir après l’initiation du traitement par Rasilez. Cette déplétion doit être corrigée avant
l’administration de Rasilez, ou alors le traitement doit être instauré sous surveillance
médicale étroite.
Insuffisance rénale
Au cours des études cliniques, Rasilez n’a pas été étudié chez les patients hypertendus
présentant une insuffisance rénale sévère (créatinine sérique ≥ 150 µmol/l ou 1,70 mg/dl
chez les femmes et ≥ 177 µmol/l ou 2,00 mg/dl chez les hommes, et/ou DFG
estimé < 30 ml/min/1,73 m2), des antécédents de dialyse, un syndrome néphrotique ou une
hypertension rénovasculaire.
Rasilez n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale
sévère (DFG < 30 ml/min/1,73 m2).
Comme pour les autres substances agissant sur le système rénine-angiotensine, des
précautions doivent être prises lorsque l’aliskiren est administré en présence de conditions
prédisposant à une dysfonction rénale telles qu’une hypovolémie (ex. due à une perte de
sang, à une diarrhée sévère et prolongée, à des vomissements prolongés, etc.), une maladie
cardiaque, une maladie hépatique, un diabète ou une maladie rénale. L’utilisation
concomitante d’aliskiren avec des IEC ou des ARAII est contre-indiquée chez les
patients présentant une insuffisance rénale (DFG < 60 ml/min/1,73 m2). Une insuffisance
rénale aiguë, réversible à l’arrêt du traitement, a été rapportée chez des patients à risque
recevant l’aliskiren au cours de sa commercialisation. En cas de survenue de tout signe
d’insuffisance rénale, l’aliskiren doit être rapidement arrêté.
Des augmentations de la kaliémie ont été observées avec l’aliskiren au cours de la
commercialisation et celles-ci peuvent être exacerbées par l’utilisation concomitante
d’autres substances agissant sur le SRAA ou par les anti-inflammatoires non
stéroïdiens (AINS). Conformément à la pratique clinique courante, il est conseillé de
contrôler régulièrement la fonction rénale y compris les électrolytes sériques si une
administration concomitante est jugée nécessaire.
Sténose de l’artère rénale
Aucune donnée issue d’essais cliniques contrôlés n’est disponible concernant l’utilisation de
Rasilez chez les patients présentant une sténose unilatérale ou bilatérale de l’artère rénale,
ou une sténose sur rein unique. Toutefois, comme avec les autres substances agissant sur
le système rénine-angiotensine, le risque d’insuffisance rénale, y compris d’insuffisance
rénale aiguë, est augmenté lorsque les patients présentant une sténose de l’artère rénale
sont traités par l’aliskiren. Par conséquent, des précautions doivent être prises chez ces
patients. En cas de survenue d’une insuffisance rénale, le traitement doit être arrêté.
Inhibiteurs modérés de la gp-P
L’administration concomitante de 300 mg d’aliskiren avec 200 mg de kétoconazole ou
240 mg de vérapamil a entraîné une augmentation de 76 % ou 97 % de l’ASC de l’aliskiren,
respectivement. Par conséquent, des précautions doivent être prises lorsque l’aliskiren est
administré avec des inhibiteurs modérés de la gp-P tels que le kétoconazole ou le
vérapamil. »
Avis 3 suite audition – corrections matérielles 03042013
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MEDICAMENTS COMPARABLES
3.1.
Classement ATC (2012)
C
:
Système cardio-vasculaire
C09 :
Médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine
C09X :
Autres modificateur du système rénine angiotensine
C09XA :
Inhibiteurs de la rénine
C09XA02:
aliskiren
3.2.
Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique
Il n’existe pas de médicament de même classe pharmaco-thérapeutique.
3.3.
Médicaments à même visée thérapeutique
Autres médicaments indiqués dans le traitement de l’hypertension artérielle essentielle :
- classes de médicaments ayant démontré une réduction de la morbi-mortalité
cardiovasculaire : bêtabloquants, diurétiques, inhibiteur calciques, inhibiteurs de
l’enzyme de conversion (IEC), inhibiteurs de l’angiotensine II (ARA II).
- classes de médicaments n’ayant pas démontré de bénéfice en termes de mortalité :
alpha-bloquants, antihypertenseurs centraux.
4
RAPPEL DES AVIS DE LA COMMISSION ET DES CONDITIONS D'INSCRIPTION
Avis de la commission du 6 février 2008 (Inscription)
SMR :
« L’hypertension artérielle essentielle peut, par ses complications, engager le pronostic vital.
Cette spécialité entre dans le cadre d’un traitement préventif.
Le rapport efficacité / effets indésirables, évalué sur la diminution des chiffres tensionnels,
est important.
Il existe des alternatives médicamenteuses.
Les besoins thérapeutiques sont couverts par d’autres médicaments antihypertenseurs
(diurétiques thiazidiques, bêtabloquants, inhibiteurs calciques, inhibiteurs de l’enzyme de
conversion et antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II). En l’absence de
démonstration d’une réduction de la morbimortalité, RASILEZ doit être actuellement
considéré comme un traitement de deuxième intention.
Le service médical rendu par cette spécialité est important. »
ASMR :
« RASILEZ n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) dans le cadre
du traitement médicamenteux de l’hypertension artérielle essentielle. Il représente un moyen
thérapeutique supplémentaire utile. »
5
DONNEES DE PRESCRIPTION
Selon les données DOREMA (IMS-EPPM, cumul mobile annuel août 2012), RASILEZ a fait
l’objet de 547 000 prescriptions (284 000 prescriptions de RASILEZ 300 mg et 263 000
prescriptions de RASILEZ 150 mg).
RASILEZ est majoritairement prescrit dans l’hypertension artérielle (91 à 94,6% des
prescriptions en fonction des dosages).
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ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES
En réponse à la demande de réévaluation du service médical rendu de la spécialité
RASILEZ (aliskiren) par la Commission de la Transparence, le laboratoire a déposé un
dossier reposant sur une revue de la littérature et des rapports d’études.
Seront développées :
les études dont l’objectif était de déterminer l’efficacité de l’aliskiren en termes de morbimortalité dans une population de patients diabétiques avec atteinte rénale : étude
ALTITUDE1
les études et méta-analyses dont l’objectif était de déterminer l’efficacité de l’aliskiren
sur des critères de jugement intermédiaires ou de substitution chez des patients
hypertendus (conformément à l’indication de l’AMM) : ALLAY2, AGELESS3, Gao4,
ATLAAST5,
les méta-analyses ayant spécifiquement étudié la tolérance de l’aliskiren en association
avec un autre inhibiteur du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRA) chez des
patients hypertendus : Harel6.
les rapports périodiques de pharmacovigilance (PSUR 1 à 7) couvrant les périodes du
05/03/2007 au 30/09/2011.
Ainsi, ne seront pas développées dans cet avis :
les études réalisées chez des patients non hypertendus ou contrôlés par traitement
hypertenseurs à l’inclusion : études ALOFT7, AVANT-GARDE8, ASPIRE9,
les études méthodologiquement non recevables : Chrysant 201010 (étude non
comparative), l’analyse post-Hoc de l’étude Schmieder11, l’analyse groupée d’études de
White12,
les études non publiées : l’étude américaine (CSPV100AUS02) de phase IV, dont le
rapport finalisé n’est pas disponible,
les études cliniques réalisées sur des critères de jugement intermédiaires sans
conséquences cliniques validées, comme les marqueurs de l’inflammation : Krone13.
les études cliniques dont l’objectif était d’évaluer l’efficacité de l’ajout d’un autre
antihypertenseur à l’aliskiren par rapport à aliskiren seul : Black14, étude
CSPP100A2410 (non publiée),
1
Parving HH et al. Cardiorenal end points in a trial of aliskiren for type 2 diabetes. NEJM online, november 3, 2012.
Solomon SD et al. Effect of the direct Renin inhibitor aliskiren, the Angiotensin receptor blocker losartan, or both on left
ventricular mass in patients with hypertension and left ventricular hypertrophy. Circulation 2009; 119:530-537.
3
Duprez DA et al. Aliskiren for Geriatric Lowering of Systolic Hypertension: a randomized controlled trial. Journal of Human
Hypertension 2010: 600–608.
4
Gao D et al. Aliskiren versus. Angiotensin Receptor Blockers in Hypertension: Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials.
American Journal of Hypertension May 2011:613-621.
5
Ferdinand KC et al. Peripheral and Central Blood Pressure Responses of Combination Aliskiren⁄Hydrochlorothiazide and
Amlodipine Monotherapy in African American Patients With Stage 2 Hypertension: The ATLAAST Trial. J Clin Hypertens.
2011;13:366–375.
6
Harel Z et al. The effect of combination treatment with aliskiren and blockers of the renin-angiotensin system on hyperkalaemia
and acute kidney injury: systematic review and meta-analysis. BMJ 2012; 344:e42.
7
McMurray JJ et al. Effects of the oral direct renin inhibitor aliskiren in patients with symptomatic heart failure. Circ Heart Fail
2008 : 17-24
8
Scirica BM et al. Patients with acute coronary syndromes and elevated levels of natriuretic peptides: the results of the AVANT
GARDE-TIMI 43 Trial. Eur Heart J 2010:1993-2005
9
Solomon SD et al. Effect of the direct renin inhibitor aliskiren on left ventricular remodelling following myocardial infarction with
systolic dysfunction. Eur Heart J 2011:1227-1234
10
Chrysant SG et al. Long-term safety and efficacy of aliskiren and valsartan combination with or without the addition of HCT in
patients with hypertension. Curr Med Res Opin 2010:2841-2849.
11
Schmieder RE et al. Aliskiren-based therapy lowers blood pressure more effectively than hydrochlorothiazide-based therapy
in obese patients with hypertension: sub-analysis of a 52-week, randomized, double-blind trial. Journal of Hypertension
2009:1493–1501
12
White WB et al. Safety and Tolerability of the Direct Renin Inhibitor Aliskiren: A Pooled Analysis of Clinical Experience in More
Than 12,000 Patients With Hypertension. J Clin Hypertens 2010:765–775
13
Krone W et al. Comparative efficacy and safety of aliskiren and irbesartan in patients with hypertension and metabolic
syndrome. Journal of Human Hypertension 2011 : 186–195
14
Black HR et al. Aliskiren Alone or in Combination With Hydrochlorothiazide in Patients With the Lower Ranges of Stage 2
Hypertension: The ACQUIRE Randomized Double-Blind Study. J Clin Hypertens 2010:917–926.
2
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-
les études non conformes aux recommandations en vigueur : ACCELERATE15 (étude
sur l’intérêt de l’association aliskiren/amlodipine en traitement de première intention),
les études ayant évalué l’impact de l’oubli d’une prise d’aliskiren et les relations entre le
moment de la prise et l’efficacité : études 2406, 2408, 2351, 2110 et 2405.
Les études déjà déposées et détaillées dans l’avis précédant de la Commission de la
transparence ne seront pas reprises dans le présent avis (pour les résultats, se reporter à
l’avis du 6 février 2008) ; il s’agit des études Anderson 200816, Schmieder17 et des études
2302, 2305, 2304, 2301 et 2308.
Enfin, le laboratoire a mentionné l’existence de deux études de morbi-mortalité en cours, les
études ATMOSPHERE et ASTRONAUT.
6.1.
Efficacité
6.1.1. Etude de morbi-mortalité : étude ALTITUDE
Il s’agit d’une étude dont l’objectif était de déterminer l‘efficacité de l’aliskiren en association
à un traitement conventionnel, comprenant notamment un inhibiteur du SRA, en termes de
morbi-mortalité.
Elle a été réalisée chez des patients diabétiques de type II avec une atteinte rénale. Elle a
été arrêtée prématurément (le 14 décembre 2011) en raison d’une augmentation
d’événements cardiovasculaires (en particulier un excès d’accidents vasculaires cérébraux
non fatals) et d’une incidence plus élevée de complications rénales, d’hyperkaliémies,
d’hypotensions observés dans le groupe aliskiren, en association à un traitement
conventionnel comprenant notamment un IEC ou un ARA II, par rapport au groupe placebo.
Objectif :
L’objectif de cette étude était de démontrer la supériorité de l’aliskiren (n=4 283) versus
placebo (n=4 296) en termes de prévention d’événements cardiovasculaires et rénaux
majeurs (décès cardiovasculaires, mort subite ressuscitée, infarctus du myocarde (IDM) et
accident vasculaire cérébral (AVC) non fatal, hospitalisation pour insuffisance cardiaque,
insuffisance rénale terminale ou mort rénale, doublement de la créatininémie persistant
pendant au moins 1 mois), chez des patients diabétiques de type 2 avec néphropathie en
multi-thérapie anti-hypertensive comprenant un inhibiteur du SRA.
Méthode :
Etude comparative aliskiren 300 mg/jour ajouté à un traitement conventionnel, comprenant
notamment un IEC ou un ARA II versus placebo, randomisée en double aveugle, ayant
inclus 8 606 patients diabétiques de type 2 avec néphropathie suivis pendant en moyenne
32 mois.
Selon le rapport d’étude intermédiaire transmis par le laboratoire au service évaluation du
médicament le 2 août 2012, au 31 janvier 2012, sur un total de 8 606 patients inclus, 1 434
événements ont été observés (88,5% des événements initialement prévus au protocole).
15
Black HR et al. Comparative Efficacy and Safety of Combination Aliskiren⁄Amlodipine and Amlodipine Monotherapy in African
Americans With Stage 2 Hypertension. J Clin Hypertens 2011:571–581
Anderson K et al. Comparative efficacy and safety of aliskiren, an oral direct renin inhibitor, and ramipril in hypertension: a 6month, randomized, double-blind trial. Journal of Hypertension 2008:589–599
17
Schmieder RE et al. Long-Term Antihypertensive Efficacy and Safety of the Oral Direct Renin Inhibitor aliskiren: A 12-Month
Randomized, Double-Blind Comparator Trial with Hydrochlorothiazide. Circulation 2009:417-425:
16
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Critères d’inclusion : Patients de 35 ans ou plus avec :
un diabète de type 2 traité ou diagnostiqué (glycémie ≥ 7 mmol/l),
et au moins une des caractéristiques suivantes :
o une macroalbuminémie persistante définie par rapport albumine/créatinine urinaire
≥ 200 mg/g et eDFG18 ≥ 30 ml/min/1,73 m2,
o une microalbuminémie persistante définie par rapport albumine/créatinine urinaire
compris entre 20 mg/g et 200 mg/g et un 30 ≤ eDFG < 60 ml/min/1,73 m2,
o un antécédent de maladie cardiovasculaire (IDM, AVC, insuffisance cardiaque,
maladie coronaire - coronarographie percutanée / pontage coronarien / sténose ≥
50% d’au moins une artère péricardique majeure-) et un 30 ≤ eDFG < 60
ml/min/1,73 m2.
Critère principal d’évaluation : survenue du premier événement parmi les événements
suivants (critère combiné) : décès cardiovasculaires, mort subite ressuscitée, IDM ou AVC
non fatal, hospitalisation pour insuffisance cardiaque, insuffisance rénale terminale ou mort
rénale, doublement de la créatininémie persistant pendant au moins 1 mois.
RESULTATS : en intention de traiter
Cette étude a été arrêtée prématurément le 14 décembre 2011.
Selon le rapport d’étude intermédiaire transmis par le laboratoire au service évaluation du
médicament le 2 août 2012, au 31 janvier 2012, 1 434 événements avaient été
observés dont 1 025 d’origine cardiovasculaires.
Cette étude a été arrêtée à la deuxième analyse intermédiaire, en raison de l’augmentation
dans le groupe aliskiren :
- du nombre d’événements composant le critère principal combiné (décès
cardiovasculaires, mort subite ressuscitée, IDM et AVC non fatal, hospitalisation pour
insuffisance cardiaque, insuffisance rénale terminale ou mort rénale, doublement de
la créatininémie persistant pendant au moins 1 mois): 748 patients (17,5%) du
groupe aliskiren versus 686 (16%) du groupe placebo : HR 1,107 [0,996 ; 1,231], NS.
- d’un excès du nombre d’AVC (critère secondaire) observés dans le groupe aliskiren :
144 patients (13,4%) du groupe aliskiren et 113 patients (12,6%) du groupe placebo,
HR 1,29 [1,01 ; 1,65], p=0,043,
- d’un excès d’effets indésirables observés dans le groupe aliskiren : hyperkaliémes,
hypotensions et atteintes rénales.
Compte tenu de ces données des contre-indications et précautions d’emploi quant aux
interactions médicamenteuses ont notamment été intégrées dans l’AMM de RASILEZ :
- Contre-indication : l’utilisation concomitante d’aliskiren avec des ARAII ou des IEC est
contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale
(Débit de filtration glomérulaire DFG< 60 ml/min/1,73 m2),
- Interactions médicamenteuses : l’association d’aliskiren avec des ARAII ou des IEC est
contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale
(DFG < 60 ml/min/1,73 m2) et est non recommandée chez les autres patients.
Les résultats finaux ont été publiés le 3 novembre 2012 (Parving et al1), après un suivi
médian de 32,9 mois ; tous les patients traités par Rasilez ayant arrêté leur traitement à une
date limite fixée au 6 janvier 2012. Les résultats sont les suivants :
- Le nombre d’événements composant le critère principal combiné observé a été de : 783
patients (18,3%) dans le groupe aliskiren et de 732 (17,1%) dans le groupe placebo :
HR 1,08 [0,98 ; 1,20], NS.
- Des AVC (critère secondaire) ont été observés chez 147 patients (3,4%) du groupe
aliskiren et 122 patients (2,8%) du groupe placebo, HR 1,22 [0,96 ; 1,55], NS,
18
Débit de filtration glomérulaire
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-
Des arrêts cardiaques ressuscités (critère secondaire) ont été observés chez 19 patients
(0,4%) du groupe aliskiren et 8 patients (0,2%) du groupe placebo, HR 2,40 [1,05 ; 5,48],
p=0,04.
6.1.2. Etude sur critères de jugement intermédiaires : étude ALLAY :
Cette étude, randomisée en double aveugle, a comparé l’efficacité en termes d’impact sur la
réduction de la masse ventriculaire de l’aliskiren 300 mg à celle du losartan 100 mg seul et
de l’association des deux, chez 465 patients hypertendus (PA > 140/90 mmHg) en surpoids
(BMI > 25 kg/m2) avec une hypertrophie ventriculaire gauche.
Après 9 mois de traitement, la masse ventriculaire gauche (critère principal de jugement) a
été significativement diminuée dans tous les groupes de traitement par rapport à l’inclusion (4,9 g/m2 (5,4%) dans le groupe aliskiren, -4,8 g/m2 (4,7%) dans le groupe losartan et -5,8
g/m2 (6,4%) dans le groupe aliskiren + losartan, p<0,001) mais aucune différence
significative n’a été mise en évidence entre les groupes.
En conclusion, l’ajout d’aliskiren au losartan n’apporte pas d’amélioration supplémentaire en
termes de réduction de masse ventriculaire gauche.
6.1.3. Etudes et méta-analyse sur la réduction de la pression artérielle
En monothérapie :
L’étude AGELESS (Duprez 2010), randomisée en double aveugle, a comparé l’efficacité de
l’aliskiren 150-300 mg/j au ramipril 5-10 mg/j, chez 901 patients hypertendus (Pression
artérielle systolique (PAS) > 140 mmHg) âgés de plus de 65 ans. La majorité des patients
inclus étaient en surpoids (BMI > 25 kg/m2), 40% d’entre eux étaient obèses et 20%
présentaient un diabète et 32,5% avaient plus de 75 ans. Dans cette étude, l’efficacité a été
évaluée en termes de réduction de la PAS.
La non-infériorité des traitements était testée à 12 semaines. Si la non-infériorité était
démontrée, la supériorité était testée.
Après 12 semaines de traitement, la non infériorité des traitements a été démontrée : -14
(±0,8) mmHg dans le groupe aliskiren versus - 11,6 (±0,8) mmHg dans le groupe ramipril et
la supériorité a été testée et démontrée : différence -2,3 mmHg, p<0,02.
La méta-analyse de Gao 2011 a sélectionné des études comparant l’aliskiren à un ARA II
chez des patients hypertendus, publiées entre 1980 et 2010. Le critère principal de jugement
était la réduction de la pression artérielle diastolique (PAD) et la PAS à la fin de l’étude par
rapport à l’inclusion. Au total, 9 études cliniques randomisées ont été incluses dans cette
méta-analyse pour un total de 3 292 patients.
Les auteurs concluent à une absence de différence significative entre aliskiren et les ARA II
testés (losartan, valsartan et irbésartan) en termes de réduction de pression artérielle :
différence -0,18 mmHg [-1,07 ; 10,71], NS.
En association :
L’étude ATLAAST (Ferdinand 2011), randomisée en double aveugle, a comparé l’efficacité
de l’association aliskiren 300 mg/j + hydrochlorothiazide (HCTZ) 25 mg (après dose initiale
150/12,5 mg pendant une semaine) à l’amlodipine 10 mg/j (après dose initiale de 5 mg/j
pendant 1 semaine), chez 332 patients d’origine africaine avec hypertension de stade II
(PAS > 160 mmHg) suivi pendant 8 semaines.
Après 8 semaines de traitement, aucune différence significative n’a été observée en termes
de réduction de la pression artérielle entre l’association aliskiren+HCTZ et l’amlodipine en
monothérapie : -28,61 mmHg dans le groupe aliskiren+HCTZ versus -28,18 mmHg dans le
groupe amlodipine en monothérapie, différence -0,42 [-3,8 ; 2,9], NS.
Avis 3 suite audition – corrections matérielles 03042013
10/24
6.2.
Effets indésirables
6.2.1. Données issues de la réévaluation par l’EMA
Données issues de l’étude ALTITUDE
A l’arrêt de l’étude le 14 décembre 2011 (données disponibles lors du dépôt du dossier) des
événements indésirables considérés comme liés au traitement avaient été observés chez
1620/4272 patients (37,9%) du groupe aliskiren et 1292/4285 (30,2%) du groupe placebo.
Les événements indésirables les plus fréquents (> 3%) ont été :
- hyperkaliémie : 23,9% versus 16,8%,
- hypotension : 6,3% versus 3,8%,
- atteinte rénale : 3,6% versus 2,8%.
Les résultats finaux publiés le 3 novembre 2012 (Parving et al1), apportent les éléments
suivants :
- 563 patients (13,2%) du groupe aliskiren et 437 patients du groupe placebo (10,2%)
ont arrêté leur traitement en raison d’un événement indésirables (p<0,001),
- Les événements les plus fréquemment observés ont été :
• Hyperkaliémie : 39,1% versus 29%, p<0,001,
• Œdème périphérique : 16,1% versus 15,5%, NS,
• Hypotension : 12,1% versus 8,3%, p<0,001,
• Diarrhée : 9,8% versus 7,3%, p<0,001,
• Insuffisance rénale : 9,8% versus 8,7%, NS.
Données issues des PSUR
Les rapports périodiques de pharmacovigilance (PSUR1 à 7) couvrant les périodes du
5/03/2007 au 30/09/2011 ont été déposés par le laboratoire. Ainsi, au 30 septembre 2011,
l’estimation de l’exposition cumulée à RASILEZ est d’environ 1 946 000 patients-années.
Au total, 18 548 événements indésirables ont été observés dont 7 640 graves (5 294
inattendus). Les événements indésirables graves les plus fréquents ont été observés dans
les systèmes organes classes suivants :
- affections du système nerveux (1714 événements dont 591 graves et 460 graves et
inattendus), notamment : vertiges (299), céphalées (252), syncope (54), paresthésie
(45), AVC (43), somnolence (39), tremblement (33), perte de connaissance (30),
pollakiurie (33)…
- atteintes rénales et des voies urinaires (751 événements dont 508 graves et 500
graves et inattendus), notamment : insuffisance rénale aiguë (108), insuffisance
rénale (107), atteinte de la fonction rénale (86), protéinurie (61)…
- affections cardiaques (729 événements dont 560 graves et 537 graves et inattendus),
notamment : palpitations (132), insuffisance cardiaque (51), tachycardie (45),
fibrillation auriculaire (39), bradycardie (34), arythmie (31).
Conclusions :
L’analyse des données des PSUR et des résultats intermédiaires de l’étude ALTITUDE, a
conduit l’EMA à réévaluer cette spécialité et à modifier son RCP, notamment les
paragraphes suivants (cf. annexe 2)* :
- effets indésirables : ajout des vertiges, hypotensions, hyperkaliémies, insuffisance
rénale aiguë, altération de la fonction rénale, élévation de la créatinine…
- contre-indications : « Contre-indication à l’utilisation concomitante d’aliskiren avec
des ARAII ou des IEC est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou
une insuffisance rénale (DFG < 60 ml/min/1,73 m2) », et « association non
recommandée chez les autres patients ».
* Pour les autres modifications du RCP se reporter à l’avis CT-12283 relatif aux modifications du RCP.
Avis 3 suite audition – corrections matérielles 03042013
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6.2.2. Plan de gestion des risques
RASILEZ (aliskiren) fait l’objet d’une mise à jour de son plan de gestion des risques incluant
notamment un suivi des risques « importants » suivants :
- Risques identifiés :
o diarrhée,
o angiœdème et réactions anaphylactiques,
o rash,
o hyperkaliémie,
o dysfonction rénale (incluant les insuffisances rénales aiguës) et augmentation de la
créatinine,
o œdèmes périphériques
- Risques potentiels :
o hyperplasie colorectale, incluant les cancers colorectaux,
o hypotension,
o colite ischémique.
o
Ce PGR a également identifié des informations manquantes quant à l’effet de l’aliskiren :
o sur la grossesse,
o dans la population pédiatrique,
o chez les patients avec dysfonction rénale sévère ou avec hypertension rénovasculaire,
o sur la réduction de la morbi-mortalité cardiovasculaire.
Une mise à jour de ce PGR est actuellement en cours à l’EMA.
6.2.3. Données issues des études cliniques et méta-analyses
Etude ALLAY :
Dans cette étude des événements indésirables ont été observés chez 259/460 patients
(56,3%) : 91 patients (59,1%) du groupe aliskiren, 82 (53,9%) du groupe losartan et 86
(55,8%) du groupe aliskiren + losartan. Les événements indésirables les plus fréquents
(> 5%) ont été :
- céphalées : 9,1% versus 5,3% versus 6,5%,
- nasopharyngites : 7,1% versus 8,6% versus 7,1%,
- taux de potassium < 3,5 mEq/L : 8,1% versus 7,3% versus 4,6%.
Etude AGELESS :
Dans cette étude, des événements indésirables ont été observés chez 328/452 patients
(72,6%) du groupe aliskiren, 336/444 (75,7%) du groupe ramipril. Les événements
indésirables les plus fréquents (> 7%) ont été :
- céphalées : 9,3% versus 9%,
- infections des vois respiratoires supérieures : 7,7% versus 6,3%,
- vertiges : 7,5% versus 8,3%,
- toux : 4,2% versus 13,3%, p<0,0001.
Méta-analyse Gao :
Dans cette méta-analyse, aucune différence significative n’a été observée entre l’aliskiren et
les ARA II considérés (losartan, valsartan et irbésartan) en termes de nombre, de fréquence
ou de sévérité des événements indésirables observés.
Avis 3 suite audition – corrections matérielles 03042013
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Etude ALAAST :
Dans cette étude des événements indésirables ont été observés chez 131/332 patients
(539,5%) : 74 patients (544,6%) du groupe aliskiren + HCTZ et 57 (34,3%) du groupe
amlodipine. Les événements indésirables les plus fréquents (> 3%) ont été :
- céphalées : 3,6% versus 4,2%,
- diarrhée : 3,6% versus 2,4%,
- nausées : 3,6% versus 2,4%,
- hypokaliémie : 3,6% versus 1,8%.
Méta-analyse de Harel 2012
L’objectif de cette méta-analyse était d’évaluer la tolérance de l’aliskiren utilisé en
association avec d’autres inhibiteurs du système rénine-angiotensine (IEC ou sartans) en
termes d’hyperkaliémie par rapport à une monothérapie.
Une recherche documentaire a été réalisée sur Medline, Embase et la Cochrane database
entre 1948 et 2011. Les études sélectionnées étaient prospectives, randomisées,
comparatives, d’une durée d’au moins 4 semaines et ayant étudié l’incidence des traitements
associés en termes d’hyperkaliémie ou d’insuffisance rénale.
Sur ces bases, 10 études ont été incluses (7 comparant l’association aliskiren + sartans
versus monothérapie et 3 études comparant l’association aliskiren + IEC versus
monothérapies).
Le critère principal de jugement était l’hyperkaliémie, défini par une concentration de
potassium sérique > 5,5 mmol/l (meq/L).
Résultats : le risque d’hyperkaliémie a été significativement augmenté dans les groupes
traités par l’association aliskiren + inhibiteur du système rénine-angiotensine (IEC ou
Sartans) versus les monothérapies :
- associations versus sartans ou IEC en monothérapie : RR 1,58, IC 95% [1,24 ; 2,02],
- associations versus aliskiren en monothérapie : RR 1,67, IC 95% [1,01 ; 2,79].
6.3.
Interactions médicamenteuses
L’analyse des données post-marketing (PSUR) et des résultats de l’étude ALTITUDE a mis
en évidence l’augmentation de la survenue d’hyperkaliémies et d’atteintes de la fonction
rénale avec l’aliskiren en association avec les autres inhibiteurs du système rénine
angiotensine (IEC et ARA II).
Ainsi, le paragraphe « Interactions médicamenteuses » a été modifié et la mention suivante
a notamment été ajoutée : L’association d’aliskiren avec des ARAII ou des IEC est contreindiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale
(DFG < 60 ml/min/1,73 m2) et est non recommandée chez les autres patients.
Par ailleurs, en avril 2009, l’interaction avec les AINS a été ajoutée « Comme avec les autres
substances agissant sur le système rénine-angiotensine, les AINS peuvent réduire l’effet
antihypertenseur de l’aliskiren. Chez certains patients présentant une altération de la
fonction rénale (patients déshydratés ou patients âgés) l’administration concomitante
d’aliskiren avec les AINS peut aggraver la détérioration de la fonction rénale, y compris
jusqu’à une possible insuffisance rénale aiguë, qui est généralement réversible. Par
conséquent, l’association d’aliskiren avec un AINS nécessite des précautions, en particulier
chez les patients âgés ».
Avis 3 suite audition – corrections matérielles 03042013
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6.4.
Conclusion
L’aliskiren (RASILEZ) est disponible sur le marché depuis 2008 dans l’indication
« Traitement de l’hypertension artérielle essentielle ».
Depuis sa commercialisation, une étude de morbi-mortalité (l’étude ALTITUDE) a apporté
des éléments nouveaux :
L’objectif de cette étude était de comparer aliskiren au placebo, tous deus en association à
un traitement conventionnel comprenant un IEC ou un ARA II, en termes de morbi-mortalité
chez des diabétiques de type II avec une atteinte rénale. Le critère principal de jugement
était combiné associant décès cardiovasculaires, mort subite ressuscitée, IDM ou AVC non
fatal, hospitalisation pour insuffisance cardiaque, insuffisance rénale terminale ou mort
rénale, doublement de la créatininémie persistant pendant au moins 1 mois.
Cette étude a été arrêtée à la deuxième analyse intermédiaire, en raison de l’augmentation
dans le groupe aliskiren :
- du nombre d’événements composant le critère principal combiné (décès
cardiovasculaires, mort subite ressuscitée, IDM et AVC non fatal, hospitalisation pour
insuffisance cardiaque, insuffisance rénale terminale ou mort rénale, doublement de
la créatininémie persistant pendant au moins 1 mois): 748 patients (17,5%) du
groupe aliskiren versus 686 (16%) du groupe placebo : HR 1,107 [0,996 ; 1,231], NS.
- d’un excès du nombre d’AVC (critère secondaire) observés dans le groupe aliskiren :
144 patients (13,4%) du groupe aliskiren et 113 patients (12,6%) du groupe placebo,
HR 1,29 [1,01 ; 1,65], p=0,043,
- d’un excès d’effets indésirables observés dans le groupe aliskiren : hyperkaliémes,
hypotensions et atteintes rénales.
Compte tenu de ces résultats et suite à une réévaluation conduite par l’EMA, des contreindications, précautions d’emploi, interactions médicamenteuses et des effets indésirables
ont été ajoutés dans l’AMM de RASILEZ.
Après un suivi médian de 32,9 mois :
- Le nombre d’événements composant le critère principal combiné observé a été de : 783
patients (18,3%) dans le groupe aliskiren et de 732 (17,1%) dans le groupe placebo :
HR 1,08 [0,98 ; 1,20], NS.
- Des AVC (critère secondaire) ont été observés chez 147 patients (3,4%) du groupe
aliskiren et 122 patients (2,8%) du groupe placebo, HR 1,22 [0,96 ; 1,55], NS,
- Des arrêts cardiaques ressuscités (critère secondaire) ont été observés chez 19 patients
(0,4%) du groupe aliskiren et 8 patients (0,2%) du groupe placebo, HR 2,40 [1,05 ; 5,48],
p=0,04.
Aucune autre étude de morbi-mortalité n’étant actuellement disponible, l’efficacité de
l’aliskiren (RASILEZ) en termes de morbi-mortalité n’est pas établie.
En ce qui concerne l’efficacité de l’aliskiren sur des critères intermédiaires,
- Une étude (ALLAY), a montré que l’ajout d’aliskiren au losartan n’apporte pas
d’amélioration supplémentaire en termes de réduction de masse ventriculaire gauche
chez des patients hypertendus en surpoids avec une hypertrophie ventriculaire
gauche. En effet, il n’a pas mis en évidence de différence significative en termes de
réduction de la masse ventriculaire entre aliskiren 300 mg (-4,9 g/m2 ; 5,4%), losartan
100 mg (-4,8 g/m2 ; 4,7%) et l’association aliskiren/losartan (-5,8 g/m2 ; 6,4%) dans le
groupe.
- Le maintien à long terme de l'effet antihypertenseur d’aliskiren ne peut être établi. En
effet, les études pivots du dossier d’AMM et les nouvelles données disponibles
(AGELESS, Gao, ATLAAST) démontrent une efficacité de l’aliskiren, seul ou en
association, sur la réduction de la pression artérielle des patients hypertendus dans
des études menées sur 6 semaines à 12 mois (une étude). Ainsi, si les données
Avis 3 suite audition – corrections matérielles 03042013
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-
indiquent que l'effet antihypertenseur est maintenu à moyen terme, les données
disponibles sur le maintien de l’efficacité à long terme (> 12 mois) sont limitées.
Les données d’efficacité et de tolérance chez les sujets âgés sont limitées (une seule
étude spécifique réalisée chez 900 patients âgés > 65 ans, en surpoids).
En termes de tolérance, les données des rapports périodiques de pharmacovigilance
(PSUR) et de l’étude ALTITUDE ont également mis en évidence, notamment lorsque
l’aliskiren est associé à un autre inhibiteur du système rénine-angiotensine-aldostérone (IEC
ou ARA II) chez les patients diabétiques avec atteintes rénales :
Un nombre plus important d’AVC et une augmentation d’événements indésirable à type
d’hypotension et d’hyperkaliémie.
Des altérations de la fonction rénales, incluant des insuffisances rénales aiguës.
Ces observations ont conduit l’EMA à :
contre-indiquer l’association de l’aliskiren avec un ARAII ou un IEC chez les patients
ayant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG < 60 ml/min/1,73 m2) et à ne pas
recommander cette association chez les autres patients,
ajouter des précautions d’emploi en cas d’association d’aliskiren avec un AINS en raison
du risque d’hyperkaliémie et de l’impact négatif sur la fonction rénale.
Le PGR de l’aliskiren a pour objectif le suivi des risques importants identifiés (diarrhée,
angiœdème et réactions anaphylactiques, rash, hyperkaliémie, dysfonction rénale -incluant
les insuffisances rénales aiguës- et augmentation de la créatinine, œdèmes périphériques)
et potentiels (hyperplasie colorectal, hypotension, colite ischémique).
De plus, ce PGR a identifié des informations manquantes pour lesquelles le laboratoire
devra fournir des données et notamment en ce qui concerne l’impact de l’aliskiren sur la
réduction de la morbi-mortalité cardiovasculaire.
Avis 3 suite audition – corrections matérielles 03042013
15/24
7
7.1.
CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE
Réévaluation du service médical rendu
L’hypertension artérielle essentielle peut, par ses complications, engager le pronostic vital.
Cette spécialité entre dans le cadre d’un traitement préventif.
Chez la majorité des patients hypertendus, les besoins thérapeutiques sont couverts par
l’utilisation des 5 classes d’antihypertenseurs (diurétiques, IEC, ARA II, inhibiteurs calciques
et bêtabloquants) dont la plupart des principes actifs ont démontré un bénéfice en morbimortalité, sur la prévention des événements cardiovasculaires et décès toutes causes.
Compte-tenu des résultats observés de l’étude ALTITUDE, étude de morbi-mortalité arrêtée
prématurément en raison d’un excès d’événements cardiovasculaires, notamment d’AVC, et
d’une incidence plus élevée des événements indésirables, déjà connus avec l’aliskiren,
(hyperkaliémies, atteintes rénales, hypotensions), observés dans le groupe aliskiren
(RASILEZ) par rapport au placebo, l’utilisation concomitante d’aliskiren avec un bloqueur du
système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) avec un ARA II ou un IEC est contreindiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG < 60
ml/min/1,73 m2). Dans ce cas de double blocage du SRAA, le rapport efficacité/effets
indésirables est défavorable.
En l’absence de données disponibles, l’utilisation de l’aliskiren est déconseillée chez les
patients avec une insuffisance rénale sévère (DFG < 30 ml/min/1,73 m2) ; son rapport
efficacité/effets indésirables chez ces patients ne peut donc pas être établi.
Pour les autres patients, compte-tenu :
des données d’efficacité et de tolérance à long terme déjà disponibles pour certains
traitements antihypertenseurs des cinq autres classes pharmaco-thérapeutiques,
de l’absence de données à long terme disponibles pour la classe pharmacothérapeutique des inhibiteurs de la rénine à laquelle appartient l’aliskiren (seule
molécule de cette classe ayant actuellement l’AMM)
de l’absence de démonstration d’efficacité de l’aliskiren en termes de morbi-mortalité,
du profil de tolérance de l’aliskiren avec notamment des effets indésirables
(hyperkaliémies et atteintes rénales) fréquents et aux conséquences préoccupantes
suivis dans le cadre du PGR et confirmés par les nouvelles données disponibles
(étude ALTITUDE),
de l’absence de données d’efficacité et de tolérance de l’aliskiren chez les patients en
échec d’une ou plusieurs molécules appartenant aux 5 classes d’antihypertenseurs,
du fait que le maintien de l'effet antihypertenseur d’aliskiren et sa tolérance à long
terme ne peuvent être établis en raison des durées limitées des études disponibles
(≤ 12 mois),
le rapport efficacité/effets indésirables de l’aliskiren ne peut être précisément établi.
Compte tenu de l’ensemble de ces éléments l’aliskiren est un antihypertenseur qui doit être
réservé en dernière intention pour les patients non contrôlés par aucune des 5 classes
d’antihypertenseurs ayant démontré leur efficacité en termes de morbi-mortalité et non
traités par un autre inhibiteur du système rénine angiotensine (IEC ou ARA II).
Intérêt de santé publique :
Le fardeau de santé publique représenté par l’hypertension artérielle essentielle et les
pathologies cardiovasculaires pour lesquelles elle représente un facteur de risque est
important.
Avis 3 suite audition – corrections matérielles 03042013
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La réduction de la morbi-mortalité attribuable à l’hypertension artérielle constitue un
besoin de santé publique (priorité identifiée du GTNDO* et de la loi de santé
publique).
Toutefois, les traitements existants participent déjà à la couverture de ce besoin.
Au vu des données disponibles (notamment de morbi-mortalité), la spécialité
RASILEZ n’a pas d’impact supplémentaire en termes de réduction de la
morbimortalité par rapport aux autres antihypertenseurs. On peut considérer, qu’en
l’état actuel des connaissances, la spécialité RASILEZ n’apporte pas de réponse au
besoin identifié.
En conséquence, la spécialité RASILEZ ne présente pas d’intérêt de santé publique
dans cette indication.
* GTNDO : Groupe Technique National de Définition des Objectifs (DGS-2003).
Compte tenu des résultats de l’étude ALTITUDE, le service médical rendu par l’aliskiren
chez les patients hypertendus traités par une association contenant déjà un inhibiteur du
système rénine angiotensine (IEC ou ARA II), y compris chez les patients diabétiques ou
avec atteinte rénale, est insuffisant pour justifier sa prise en charge par la solidarité
nationale.
Afin de ne pas priver les autres patients qui en auraient potentiellement besoin (patients non
contrôlés malgré l’utilisation des cinq classes précitées, utilisées seules ou en association
entre elles) et non traités par un autre inhibiteur du SRAA (IEC ou ARA II), tenant compte
des recommandations et des contre-indications de l’AMM, la Commission de la transparence
estime que le service médical rendu de RASILEZ est faible chez ces patients et ce, dans
l’attente de nouvelles données cliniques spécifiques plus rassurantes chez ces patients.
7.2.
Réévaluation de l’amélioration du service médical rendu
RASILEZ n’apporte pas d’amélioration du service médicale rendu (ASMR V) dans la prise en
charge de l’hypertension artérielle des patients non contrôlés malgré l’utilisation des cinq
classes d’antihypertenseurs (diurétiques, IEC, ARA II, inhibiteurs calciques et bêtabloquantsutilisées seules ou en association entre elles) et non traités par un autre inhibiteur du SRAA
(IEC ou ARA II).
7.3.
Place dans la stratégie thérapeutique19,20,21
Des mesures hygiéno-diététiques sont recommandées chez tous les patients hypertendus
quel que soit le niveau tensionnel, avec ou sans traitement pharmacologique associé.
La réduction du risque cardio-vasculaire est avant tout dépendante de la baisse de la
pression artérielle, quelle que soit la classe d’antihypertenseur utilisée.
Dans l’HTA essentielle non compliquée, certains diurétiques thiazidiques, certains
bêtabloquants, certains inhibiteurs calciques, certains inhibiteurs de l’enzyme de conversion
et certains antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ont montré un bénéfice sur la
morbimortalité cardio-vasculaire dans les essais cliniques.
Ces classes sont donc recommandées en première intention dans la prise en charge d’un
hypertendu essentiel non compliqué.
19
Groupe de travail pour la prise en charge de l’hypertension de la Société Européenne d’Hypertension (ESH) et de la Société
européenne de Cardiologie (ESC), Journal of hypertension 2007 ;25 :1013-85.
20
Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E et al. “Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European
Society of Hypertension Task Force document“. Journal of Hypertension 2009 ;27:2121-2158.
21
Joint ESC Guidelines. The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on
Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts).
European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012). Eur Heart J,
doi:10.1093/eurheartj/ehs092
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Chez la majorité des patients hypertendus, les besoins thérapeutiques sont couverts par
l’utilisation des 5 classes d’antihypertenseurs : diurétiques, IEC, ARA II, inhibiteurs calciques
et bêtabloquants, qui ont démontrées un bénéfice en morbi-mortalité, sur la prévention des
événements cardiovasculaires et décès toutes causes.
Place de l’aliskiren dans la stratégie thérapeutique :
Compte-tenu des données d’efficacité sur la seule pression artérielle et des résultats
observés de l’étude de morbi-mortalité arrêtée prématurément en raison de l’observation
d’un excès d’événements cardiovasculaires (notamment d’AVC) et d’événements
indésirables (notamment les hyperkaliémies), dans le groupe aliskiren (RASILEZ) par rapport
au placebo, l’aliskiren ne peut être utilisée qu’après échec des 5 autres classes d’antihypertenseurs ayant fait démonstration de leur efficacité en morbi-mortalité (utilisées seuls
ou en association entre elles) et non traités par un autre inhibiteur du SRAA (ARA II ou IEC).
7.4.
Population cible
La population cible de RASILEZ correspond aux patients non contrôlés par aucune des 5
classes d’antihypertenseurs ayant démontré leur efficacité en termes de morbi-mortalité, non
traités par une monothérapie ou une association contenant déjà un inhibiteur du système
rénine angiotensine aldostérone (IEC ou ARA II) et prenant en compte les recommandations
et les contre-indications de l’AMM.
La prévalence de l’HTA en France est estimée entre 12 et 14 millions de patients adultes22,23.
A titre d’information, une étude non publiée sur les modalités de prise en charge de l’HTA en
médecine générale (THALES/CEMKA 2010) montre que :
- 77% des patients reçoivent un traitement médicamenteux antihypertenseur,
- près de 60 % d’entre eux sont traités par l’association d’au moins deux
antihypertenseurs,
- un IEC ou ARA II est prescrit dans 43 % des prescriptions et dans près de 90 % des
prescriptions incluant une bithérapie fixe.
La proportion de patients non contrôlés malgré l’utilisation des cinq classes
d’antihypertenseurs (diurétiques, IEC, ARA II, inhibiteurs calciques et bêtabloquants),et sans
traitement par un inihibiteur du SRAA en cours n’est pas quantifiable.
Ainsi, la population cible de RASILEZ ne peut être précisément estimée.
7.5.
Recommandations de la commission de la transparence
Avis défavorable au maintien de l’inscription sur la liste des médicaments remboursables aux
assurés sociaux et sur la liste des produits agréés à l’usage des collectivités et divers
services publics chez les patients hypertendus traités par une association contenant déjà un
inhibiteur du système rénine angiotensine (IEC ou ARA II) et à la posologie de l’AMM.
Avis favorable au maintien de l’inscription sur la liste des médicaments remboursables aux
assurés sociaux et sur la liste des produits agréés à l’usage des collectivités et divers
services publics chez les autres patients.
Conformément aux articles L.162-17 du Code de la Sécurité sociale et L.5123-2 du Code de
la Santé publique, en raison de la sévérité de l’hypertension des patients pour lesquels le
SMR de RASILEZ est suffisant, la Commission recommande que la prescription initiale de
RASILEZ soit réservée aux cardiologues et néphrologues.
22
Wagner A. et al. High blood pressure prevalence and control in a middle-aged French population and their associated factors:
the MONA LISA Study. Journal of hypertension 2011 ; 29 : 43-50.
23
Niveau tensionnel moyen et prévalence de l’hypertension artérielle chez les adultes de 18 à 74 ans, ENNS 2006-2007. BEH
thématique 49-50 / 16 décembre 2008 : 478
Avis 3 suite audition – corrections matérielles 03042013
18/24
Taux de remboursement : 15% uniquement chez les patients hypertendus non contrôlés par
aucune des 5 classes d’antihypertenseurs ayant démontré leur efficacité en termes de
morbi-mortalité, ne recevant pas un inhibiteur du système rénine angiotensine-aldostérone
(IEC ou ARA II),
.
Avis 3 suite audition – corrections matérielles 03042013
19/24
Annexe 1
Conclusions de l’EMA
Whereas
•
The Committee considered the procedure under Article 20 of Regulation (EC) No
726/2004, for aliskiren containing products initiated by the European Commission.
•
The Committee considered the interim results of the ALTITUDE study and all available
data submitted from clinical trials, and safety databases in relation to the overall risk of
the treatment of hypertension of patients with aliskiren in combination with ACE inhibitors
or ARBs.
•
The Committee agreed that the ALTITUDE study has not yet been finalised. However
and in view of this limitation, the Committee concluded that due to the study findings the
benefit-risk balance for aliskiren when used in diabetic patients receiving ACE inhibitors
or ARBs or patients with renal impairment (GFR < 60 ml/min) is considered negative.
•
The Committee agreed however, that the results of the ALTITUDE study provided
evidence of an increased risk of cardiovascular and renal complications. Considering all
the currently available data the Committee considered that it is justified to amend the
Product Information for all aliskiren containing medicinal products in the treatment of
hypertension in diabetic patients and patients with renal impairment (GFR < 60 ml/min).
Therefore the combination of aliskiren with ARBs or ACEi is being contraindicated in
patients with diabetes mellitus and in patients with decreased renal function. In addition
the Committee agreed that dual blockade of the renin-angiotensin-aldosterone system by
combining aliskiren with an ACE inhibitors or an ARB is therefore not recommended in all
other patients.
•
The Committee agreed that increases in serum potassium have been observed with
aliskiren in post-marketing experience and these may be exacerbated by concomitant
use of other agents acting on the RAAS or by non-steroidal anti-inflammatory drugs
(NSAIDs). Therefore the Committee recommends the monitoring of the renal function
including serum electrolytes if co-administration is considered necessary.
•
The Committee concluded that the benefit-risk balance of Rasilez for hypertension is
positive under normal conditions of use, taking into account the restrictions and warnings
agreed.
In view of the above, the CHMP has recommended the variation to the terms of the
Marketing Authorisation for Rasilez (see Annex A), for which the relevant sections of the
Summary of Product Characteristics, Annex II and Package Leaflet are set out in Annex I,
Annex II and III B and subject to the conditions set out in Annex II.
Avis 3 suite audition – corrections matérielles 03042013
20/24
1
2
Annexe 2
RCP RASILEZ
Contreindications
AMM initiale (Décision de la CE du 22 août 2007)
Décision de la CE du 22 novembre 2011
Décision de la CE du 20 avril 2012
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des
excipients.
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des
excipients.
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des
excipients.
Antécédents d’angioedème avec l’aliskiren.
Antécédents d’angioedème avec l’aliskiren.
Angiœdème héréditaire ou idiopathique.
Angiœdème héréditaire ou idiopathique.
Second et troisième trimestres de grossesse.
Second et troisième trimestres de grossesse.
L’utilisation concomitante d’aliskiren est contreindiquée avec la ciclosporine et l’itraconazole,
deux inhibiteurs hautement puissants de la gpP, ainsi qu’avec d’autres inhibiteurs puissants
de la gp-P (ex. quinidine).
L’utilisation concomitante d’aliskiren est contreindiquée avec la ciclosporine et l’itraconazole, deux
inhibiteurs hautement puissants de la gp-P, ainsi
qu’avec d’autres inhibiteurs puissants de la gp-P
(ex. quinidine).
La sécurité d’emploi de Rasilez a été évaluée chez
plus de 7 800 patients, dont plus de 2 300 patients
traités pendant plus de 6 mois, et plus de
1 200 patients traités pendant plus d’un an. Aucun
lien n’a été observé entre l’incidence des effets
indésirables et le sexe, l’âge, l’indice de masse
corporelle, la race ou l’origine ethnique. Pour des
doses allant jusqu’à 300 mg, le traitement par
Rasilez a entraîné une incidence globale des effets
indésirables comparable à celle du placebo. Les
effets indésirables ont été généralement d’intensité
légère et de nature transitoire, et n’ont nécessité
que peu fréquemment une interruption du
traitement. La diarrhée constitue l’effet indésirable le
plus fréquent.
La sécurité d’emploi de Rasilez a été évaluée chez
plus de 7 800 patients, dont plus de 2 300 patients
traités pendant plus de 6 mois, et plus de
1 200 patients traités pendant plus d’un an. Aucun
lien n’a été observé entre l’incidence des effets
indésirables et le sexe, l’âge, l’indice de masse
corporelle, la race ou l’origine ethnique. Pour des
doses allant jusqu’à 300 mg, le traitement par
Rasilez a entraîné une incidence globale des effets
indésirables comparable à celle du placebo. Les
effets indésirables ont été généralement d’intensité
légère et de nature transitoire, et n’ont nécessité
que peu fréquemment une interruption du
traitement. La diarrhée constitue l’effet indésirable le
plus fréquent.
L’utilisation concomitante d’aliskiren avec des
ARAII ou des IEC est contre-indiquée chez les
patients présentant un diabète ou une
2
insuffisance rénale (DFG < 60 ml/min/1,73 m ).
La sécurité d’emploi de Rasilez a été évaluée chez
plus de 7 800 patients, dont plus de 2 300 patients
traités pendant plus de 6 mois, et plus de
1 200 patients traités pendant plus d’un an. Aucun
lien n’a été observé entre l’incidence des effets
indésirables et le sexe, l’âge, l’indice de masse
corporelle ou l’origine ethnique. Pour des doses
allant jusqu’à 300 mg, le traitement par Rasilez a
entraîné une incidence globale des effets
indésirables comparable à celle du placebo. Les
effets indésirables ont été généralement d’intensité
légère et de nature transitoire, et n’ont nécessité
que peu fréquemment une interruption du
traitement. La diarrhée constitue l’effet indésirable le
plus fréquent.
L’incidence de la toux était comparable chez les
patients recevant le placebo (0,6 %) et chez les
patients traités par Rasilez (0,9 %).
L’incidence de la toux était comparable chez les
patients recevant le placebo (0,6 %) et chez les
patients traités par Rasilez (0,9 %).
Les effets indésirables (Tableau 1) sont classés par
ordre décroissant de fréquence, en utilisant la
convention suivante : très fréquent (≥1/10) ;
fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000,
Les effets indésirables (Tableau 1) sont classés par
ordre décroissant de fréquence, en utilisant la
convention suivante : très fréquent (≥1/10) ;
fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000,
Second et troisième trimestres de grossesse.
Effets
indésirables
Avis 3 suite audition – corrections matérielles 03042013
Les effets indésirables (Tableau 1) sont classés par
ordre décroissant de fréquence, en utilisant la
convention suivante : très fréquent (≥1/10) ;
fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000,
21/24
<1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare
(<1/10 000), y compris cas isolés. Au sein de
chaque fréquence de groupe, les effets indésirables
sont présentés suivant un ordre décroissant de
gravité.
<1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare
(<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être
estimée sur la base des données disponibles). Au
sein de chaque groupe de fréquence, les effets
indésirables sont présentés suivant un ordre
décroissant de gravité.
Tableau 1
Affections gastro-intestinales
Fréquent :
Diarrhées
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquent :
Eruption cutanée
Tableau 1
Tableau 1
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Affections du système nerveux
Peu fréquent :
Hyperkaliémie
Affections gastro-intestinales
Peu fréquent
Hyperkaliémie
Fréquent :
Fréquent :
Diarrhées
Sensations
Affections du système immunitaire
vertigineuses
Rare :
Réactions
Affections vasculaires
d’hypersensibilité
Peu fréquent :
Hypotension
Affections gastro-intestinales
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquent :
Eruption
cutanée,
Fréquent :
Diarrhées
réactions
cutanées Affections du système immunitaire
graves,
y
compris
Rare :
Réactions
nécrolyse épidermique
d’hypersensibilité
toxique
(NET)
et Affections de la peau et du tissu sousréactions au niveau de la cutané
muqueuse buccale
Peu fréquent :
Eruption cutanée,
Rare :
Angiœdème
réactions
Affections musculo squelettiques et systémiques
cutanées graves,
Fréquent :
Arthralgie
y
compris
Affections du rein et des voies urinaires
nécrolyse
Peu fréquent :
Insuffisance rénale
épidermique
aiguë, altération de la
toxique (NET) et
fonction rénale
réactions
au
Troubles généraux et anomalies au site
niveau
de
la
d’administration
muqueuse
Peu fréquent :
Œdèmes périphériques
buccale
Rare :
Angiœdème
Investigations
Rare :
Diminution de
Affections musculo squelettiques et
l’hémoglobine,
systémiques
diminution de
Fréquent :
Arthralgie
l’hématocrite
Affections du rein et des voies urinaires
Rare :
Augmentation de la
Peu fréquent :
Insuffisance
créatinine sanguine
rénale aiguë,
altération de la
fonction rénale
Troubles généraux et anomalies au site
d’administration
Peu fréquent :
Œdèmes
périphériques
Investigations
Avis 3 suite audition – corrections matérielles 03042013
<1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare
(<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être
estimée sur la base des données disponibles). Au
sein de chaque groupe de fréquence, les effets
indésirables sont présentés suivant un ordre
décroissant de gravité.
22/24
Fréquent :
Rare :
Des angioedèmes sont survenus durant le
traitement par Rasilez. Dans les études cliniques
contrôlées, des angiœdèmes sont rarement
survenus durant le traitement par Rasilez avec des
fréquences comparables à celles observées sous
traitement
par
le
placebo
ou
par
l’hydrochlorothiazide.
En cas de signes suggérant une réaction allergique
(en particulier difficultés à respirer, ou à avaler, ou
gonflement du visage, des extrémités, des yeux,
des lèvres et/ou de la langue) les patients doivent
arrêter le traitement et contacter le médecin.
Avis 3 suite audition – corrections matérielles 03042013
Des
angioedèmes
et
des
réactions
d’hypersensibilité sont survenus durant le traitement
par l’aliskiren. Dans les études cliniques contrôlées,
des angiœdèmes et des réactions d’hypersensibilité
sont rarement survenus durant le traitement par
Rasilez l’aliskiren avec des fréquences comparables
à celles observées sous traitement par le placebo
ou par l’hydrochlorothiazide les comparateurs.
Hyperkaliémie
Diminution de
l’hémoglobine,
diminution de
l’hématocrite
Rare :
Augmentation de
la créatinine
sanguine
Des
angioedèmes
et
des
réactions
d’hypersensibilité sont survenus durant le traitement
par l’aliskiren. Dans les études cliniques contrôlées,
des angiœdèmes et des réactions d’hypersensibilité
sont rarement survenus durant le traitement par
l’aliskiren avec des fréquences comparables à
celles observées sous traitement par le placebo ou
par les comparateurs.
Des cas d’angioedèmes ou des symptômes
évocateurs d’un angiœdème (gonflement du visage,
des lèvres, de la gorge et/ou de la langue) ont
également été rapportés au cours de la
commercialisation. Un certain nombre de ces
patients avaient des antécédents d’angiœdème ou
des symptômes évocateurs d’un angiœdème, qui,
dans
certains
cas,
étaient
associés
à
l’administration d’autres médicaments susceptibles
de provoquer un angiœdème, incluant les
inhibiteurs du SRA (IEC ou ARA).
Des cas d’angioedèmes ou des symptômes
évocateurs d’un angiœdème (gonflement du visage,
des lèvres, de la gorge et/ou de la langue) ont
également été rapportés au cours de la
commercialisation. Un certain nombre de ces
patients avaient des antécédents d’angiœdème ou
des symptômes évocateurs d’un angiœdème, qui,
dans
certains
cas,
étaient
associés
à
l’administration d’autres médicaments susceptibles
de provoquer un angiœdème, incluant les
inhibiteurs du SRAA (IEC ou ARA).
Des réactions d’hypersensibilité ont également été
rapportées au cours de la commercialisation.
Des réactions d’hypersensibilité ont également été
rapportées au cours de la commercialisation.
En cas de signes suggérant une réaction allergique
d’hypersensibilité/un angiœdème (en particulier
difficultés à respirer ou à avaler, rash,
démangeaisons, urticaire ou gonflement du visage,
des extrémités, des yeux, des lèvres et/ou de la
langue, sensations vertigineuses) les patients
doivent arrêter le traitement et contacter le médecin.
En cas de signes suggérant une réaction
d’hypersensibilité/un angiœdème (en particulier
difficultés à respirer ou à avaler, rash,
démangeaisons, urticaire ou gonflement du visage,
des extrémités, des yeux, des lèvres et/ou de la
langue, sensations vertigineuses) les patients
doivent arrêter le traitement et contacter le médecin.
Une arthralgie a été rapportée au cours de la
commercialisation. Dans certains cas, elle est
survenue
dans
le
cadre
d’une
réaction
d’hypersensibilité.
Une arthralgie a été rapportée au cours de la
commercialisation. Dans certains cas, elle est
survenue
dans
le
cadre
d’une
réaction
d’hypersensibilité.
23/24
Résultats de laboratoire
Au cours d’études cliniques contrôlées, des
modifications cliniquement significatives des
paramètres biologiques standards ont été peu
fréquemment associées à l’administration de
Rasilez. Au cours d’études cliniques réalisées chez
des patients hypertendus, Rasilez n’a exercé aucun
effet cliniquement significatif sur le cholestérol total,
le HDL-cholestérol, les triglycérides à jeun, le
glucose à jeun ou l’acide urique.
Résultats de laboratoire
Au cours d’études cliniques contrôlées, des
modifications cliniquement significatives des
paramètres biologiques standards ont été peu
fréquemment associées à l’administration de
Rasilez. Au cours d’études cliniques réalisées chez
des patients hypertendus, Rasilez n’a exercé aucun
effet cliniquement significatif sur le cholestérol total,
le HDL-cholestérol, les triglycérides à jeun, le
glucose à jeun ou l’acide urique.
Hémoglobine
et
hématocrite :
De
légères
diminutions de l’hémoglobine et de l’hématocrite
(réductions moyennes d’environ 0,05 mmol/l et
0,16 pourcent, respectivement) ont été observées.
Aucun patient n’a interrompu le traitement en raison
d’une anémie. Cet effet s’observe également avec
d’autres agents agissant sur le système rénineangiotensine, tels que les inhibiteurs de l’enzyme de
conversion de l’angiotensine (IEC) et les
antagonistes des récepteurs de l’angiotensine.
Hémoglobine
et
hématocrite :
De
légères
diminutions de l’hémoglobine et de l’hématocrite
(réductions moyennes d’environ 0,05 mmol/l et
0,16 pourcent, respectivement) ont été observées.
Aucun patient n’a interrompu le traitement en raison
d’une anémie. Cet effet s’observe également avec
d’autres agents agissant sur le système rénineangiotensine, tels IEC et ARA.
Kaliémie : Chez les patients atteints d’hypertension
artérielle essentielle et traités par Rasilez en
monothérapie, les augmentations de la kaliémie
étaient mineures et peu fréquentes (0,9 % par
rapport à 0,6 % avec le placebo). Néanmoins, lors
d’une étude dans laquelle Rasilez a été utilisé en
association à un IEC chez des patients diabétiques,
les augmentations de la kaliémie étaient plus
fréquentes (5,5 %). C’est pourquoi, comme avec
toute substance agissant sur le SRA, une
surveillance régulière des électrolytes et de la
fonction rénale est préconisée chez les patients
présentant un diabète, une maladie rénale, ou une
insuffisance cardiaque.
Kaliémie : Chez les patients atteints d’hypertension
artérielle essentielle et traités par Rasilez en
monothérapie, les augmentations de la kaliémie
étaient mineures et peu fréquentes (0,9 % par
rapport à 0,6 % avec le placebo). Néanmoins, lors
d’une étude dans laquelle Rasilez a été utilisé en
association à un IEC chez des patients diabétiques,
les augmentations de la kaliémie étaient plus
fréquentes (5,5 %). C’est pourquoi, comme avec
toute substance agissant sur le SRA, une
surveillance régulière des électrolytes et de la
fonction rénale est préconisée chez les patients
présentant un diabète, une maladie rénale, ou une
insuffisance cardiaque.
Kaliémie : Des augmentations de la kaliémie ont été
observées avec l’aliskiren et celles-ci peuvent être
exacerbées par l’utilisation concomitante d’autres
substances agissant sur le SRAA ou par les AINS.
Conformément à la pratique clinique courante, il est
conseillé de contrôler régulièrement la fonction
rénale y compris les électrolytes sériques si une
administration concomitante est jugée nécessaire.
L’association d’aliskiren avec des ARAII ou des IEC
est contre-indiquée chez les patients présentant un
diabète
ou
une
insuffisance
rénale
(DFG < 60 ml/min/1,73 m2)
et
est
non
recommandée chez les autres patients.
Au cours de la commercialisation, des altérations de
la fonction rénale et des cas d’insuffisance rénale
aiguë ont été rapportés chez les patients à risque.
Des œdèmes périphériques, une augmentation de
la créatinine sanguine ainsi que des réactions
cutanées graves, y compris des nécrolyses
épidermiques toxiques (NET) et des réactions au
niveau de la muqueuse buccale ont également été
rapportés.
Au cours de la commercialisation, des altérations de
la fonction rénale et des cas d’insuffisance rénale
aiguë ont été rapportés chez les patients à risque
(voir rubrique 4.4). Des œdèmes périphériques, une
augmentation de la créatinine sanguine ainsi que
des réactions cutanées graves, y compris des
nécrolyses épidermiques toxiques (NET) et des
réactions au niveau de la muqueuse buccale ont
également été rapportés.
Résultats de laboratoire
Au cours d’études cliniques contrôlées, des
modifications cliniquement significatives des
paramètres biologiques standards ont été peu
fréquemment associées à l’administration de
Rasilez. Au cours d’études cliniques réalisées chez
des patients hypertendus, Rasilez n’a exercé aucun
effet cliniquement significatif sur le cholestérol total,
le HDL-cholestérol, les triglycérides à jeun, le
glucose à jeun ou l’acide urique.
Hémoglobine
et
hématocrite :
De
légères
diminutions de l’hémoglobine et de l’hématocrite
(réductions moyennes d’environ 0,05 mmol/l et
0,16 pourcent, respectivement) ont été observées.
Aucun patient n’a interrompu le traitement en raison
d’une anémie. Cet effet s’observe également avec
d’autres agents agissant sur le système rénineangiotensine, tels que les IEC et les ARA.
1
Avis 3 suite audition – corrections matérielles 03042013
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