21 CFR Part 11 – 7 ans plus tard

21 CFR Part 11 – 7 ans plus tard
Agenda
– Historique du Part 11
– Portée et application du nouveau guide
– Implications
16 Septembre 2004
A3P Canada
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Conformité à Part 11
Base légale
– 21 CFR Part 11 “...regulation to provide criteria for
acceptance by FDA, under certain circumstances,
of electronic records, electronic signatures, and
handwritten signatures executed to electronic
records as equivalent to paper records and
handwritten signatures executed on paper”
• Législation en vigueur depuis le 20 août 1997
• 38 pages du Federal Register / Vol. 2, No. 54
• Premières 36 pages représentent le « préambule » et
une section de commentaires généraux
• Les 2 dernières pages contiennent la règle
16 Septembre 2004
A3P Canada
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Quand Part 11 s’applique-t-elle?
Lors de l’utilisation d’ordinateurs pour créer, modifier,
maintenir, archiver, récupérer, ou transmettre des
données
Documents avec ou sans signatures
Enregistrements électroniques réglementés par la
FDA, requis par une réglementation de base
(« predicate rule »)
Systèmes achetés ou faits maison
Nouveaux systèmes
Systèmes existants (on peut considérer le
« grandfathering »)
16 Septembre 2004
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Règle “predicate” et Part 11
“Predicate rule: underlying requirements set
forth in the Federal Food, Drug, and
Cosmetic Act (the ACT) and the Public Health
Services Act (the PHS Act) and FDA
regulation (other than Part 11)”
Mandat:
–
–
–
–
16 Septembre 2004
Quels enregistrements doivent être maintenus
Contenu des enregistrements
Signatures sont-elles requises
Durée de conservation des enregistrements
A3P Canada
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211.186 Master Production and Control
Records
21 CFR 211.186(a) Master Production and
Control Records:
– To assure uniformity from batch to batch, master
production and control records for each drug
product, including each batch size thereof, shall
be prepared, dated, and signed (full signature,
handwritten) by one person and independently
checked, dated, and signed by a second person.
16 Septembre 2004
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Où Part 11 s’applique-t-elle?
S’applique à toutes
compagnies
pharmaceutiques
et biotechnologies
– partout où les
ordinateurs sont
utilisés: des
systèmes de
laboratoire, de
procédés, jusqu’au
systèmes d’affaires
/ TI.
Systèmes
d’affaires
Systèmes
manufact.
DCS, PLCs
Systèmes vision
Systèmes
Laboratoires
16 Septembre 2004
T
LIMS
Systèmes lab.
Équipements tests
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Inquiétudes de l’industrie p/r Part 11 et
aux guides initiaux
Ces guides furent étudiés par l’industrie, qui
souleva des inquiétudes sur les coûts de la
conformité
Deux guides furent hautement critiqués
– « Maintenance of Electronic Records »
– « Electronic Copies of Electronic Records »
Tous les deux suggèrent que les enregistrements électroniques
devaient pouvoir être traités tout au long du temps de rétention
requis par la règle de base. Ça pouvaient signifier 10 ans ou plus,
et l’inquiétude de l’industrie était que cette tâche pouvaient s’avérer
très onéreuse et la technologie pas toujours disponible.
16 Septembre 2004
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Certaines interprétations du Part 11
pourraient
Restreindre sans raison l’utilisation de la
technologie électronique d’une manière
inconsistante avec l’intention de la FDA
Augmenter de façon significative les coûts de
la conformité, à un degré non envisagé au
moment de l’écriture de la loi
Décourager l’innovation et l’avancement
technologique sans apporter un bénéfice
significatif à la santé publique
16 Septembre 2004
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Rapport sommaire de progrès
“Pharmaceutical
cGMPs for the 21st
Century”
–
–
–
–
La FDA change
20 février 2003
Rapport de progrès
Guide Part 11
préliminaire publié
http://www.fda.gov/cder/gmp/21stcenturysummary.htm
16 Septembre 2004
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Guide Part 11 (ébauche)
L’annonce indique que la FDA réexaminera le
Part 11, et peut proposer des révisions à
cette réglementation, dans le cadre de
l’initiative « Pharmaceutical cGMPs for the
21st Century: A Risk-Based Approach ».
“We are issuing this guidance to describe how
we intend to exercise enforcement discretion
with regard to certain Part 11 requirements
during the re-examination period.”
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“Ébauche” du guide Part 11
20 février 2003
Période de 60 jours
pour commentaires
Tous les guides Part
11 précédents sont
retirés, incluant CPG
7153.17
–
–
–
–
16 Septembre 2004
Validation
Time stamps
Maintenance of e-rec
Electronic copies of erec
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– Glossary
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“Ébauche” du guide Part 11
Étendue du Part 11
– Interprétation stricte
– Définition d’enregistrements Part 11
Approche aux exigences spécifiques Part 11
–
–
–
–
–
Validation
Piste d’audit
Système existants (« legacy »)
Copie des enregistrements
Rétention des enregistrements
Exercer une application avec réserve
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Guide Part 11 pour l’industrie
3 septembre 2003: sortie de la version finale
du guide
Presque identique à l’ébauche
FDA réexamine Part 11 et anticipe démarrer
le processus de révision
FDA n’a pas l’intention de re-publier les
guides en ébauche qui ont été retirés, mais
plutôt de se référer aux guide FDA existants
sur les logiciels et les systèmes informatisés
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Guide Part 11 pour l’industrie
Attention particulière sur les règles de base
(“predicate rule”), plutôt que sur tous les
enregistrements électroniques crées par une
entreprise
Approche plus raisonnable basée sur le
risque
– Nouveau guide vise principalement les systèmes
informatisés qui ont un haut risque sur la qualité
du produit, plutôt que les systèmes avec un risque
peu élevé.
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Approche proposée
Déterminer les exigences des règles de base
Portée stricte – Identifier e-recs qui exigent la conformité au Part 11
Enregistrements Part 11
Aucun enregistrement Part 11
Évaluer le risque – Évaluer le
niveau de contrôle selon le
risque
Implanter les contrôles Part 11
appropriés
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Application avec réserve pour:
Systèmes existants (“legacy”)
Validation*
Pistes d’audit
Rétention des enregistrements
Exigences de copie des enregistrements
*s’applique seulement à la validation relative uniquement au Part
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Application pour toutes autres
dispositions du Part 11
Accès limité au système
Vérification des systèmes opérationnels, de
l’autorité, des appareils
Formation
Politiques (ex.: responsabilité de la signature
élect.)
Documentation du système
Contrôle des systèmes ouverts
Exigences relatives à la signature élect.
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Portée du Part 11
Interprétation stricte
Part 11 s’applique:
– Quand les personnes choisissent d’utiliser les
enregistrements électroniques plutôt que le papier
Part 11 ne s’applique pas:
– Utilisation d’ordinateurs pour produire des impressions
papier d’enregistrements électroniques, et ces
enregistrements papier rencontrent toutes les exigences des
règles de base applicables et que les personnes se réfèrent
au papier pour exécuter leurs activités réglementées
– Dans ces circonstances l’utilisation de systèmes
informatisés dans la génération d’enregistrements papier ne
serait pas assujettie au Part 11
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Définition d’un enregistrement Part 11
Enregistrements exigés par
« predicate rules »:
– Format électronique utilisé au lieu en papier
– Format électronique, en supplément du papier,
utilisé pour exécuter des activités réglementées
• L’Agence peut considérer vos pratiques d’affaires
• Procédure doit être documentée
– Soumissions électroniques
– Signatures électroniques
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Validation
Doit se conformer avec toutes les exigences des
règles de base en validation
Si aucune règle de base, il peut tout de même être
important de valider les systèmes:
– Évaluation documentée du risque est
recommandée
– La validation ne serait pas importante pour un
traitement de texte utilisé seulement pour générer
des procédures (SOPs).
– Référence: « FDA General Principles on s/w
validation », GAMP4
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Piste d’audit (audit trail)
Doit être conforme avec les exigences des
règles de base relatives à la documentation
de date, heure, et séquence
Devrait appliquer les contrôles appropriés
basés sur une évaluation du risque
Important quand les usagers s’attendent à
créer, modifier, ou effacer des
enregistrements réglementés pendant
l’opération normale
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Piste d’audit - Préambule
“It is the agency’s intent that the audit trail provide a
record of essentially who did what, wrote what, and
when.” [72]
“...FDA acknowledges that not every operation
“action,”... Need be covered by audit trails...” [72]
“The audit trail need not capture every keystroke and
mistake that is held in a temporary buffer...” [72]
“FDA believes that recording time is a critical element
in documenting a sequence of events.” [74]
16 Septembre 2004
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Systèmes existants
Exercer une application avec réserve avec en
ce qui concerne les exigences du Part 11
pour les systèmes opérationnels avant le 20
août 1997
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Systèmes existants
Ne prendra normalement pas d’action
réglementaire pour appliquer la conformité
avec toute exigence du Part 11 si tous les
critères suivants sont respectés:
– Système opérationnel avant la date de mise en
vigueur
– Système respecte toutes les exigences
applicables des règles de base avant la date de
mise en vigueur
– Système rencontre présentement toutes les règles
de base applicables
– Évidence documentée et justification que le
système convient pour l’utilisation prévue
16 Septembre 2004
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Systèmes existants
Si un système a été modifié depuis le 20 août
1997, et que le changement l’empêche de
rencontrer les exigences de la règle de base,
les contrôles du Part 11 devraient être
appliqués
– Exemple: Un système automatisé de fabrication
implanté en 1996 peut ne pas devoir se conformer
au Part 11; toutefois il doit être validé et fournir
des contrôles pour la sécurité, vérification des
entrées/sorties, copie, et intégrité des données, tel
que requis par 211.68(b).
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Copies des enregistrements
Devrait fournir à un investigateur un accès
raisonnable et utile aux enregistrements
pendant une inspection
Recommandé
– Production de copies des enregistrements
maintenus en formats portables communs
– Utilisation de méthodes automatisées reconnues
de conversion ou d’exportation, lorsque
disponible, pour effectuer des copies dans un
format plus commun (incluant PDF, XML)
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Copies des enregistrements
S’assurer de le processus de copie utilisé
produit des copies qui préservent le contenu
et la signification
Si possible, fournir des possibilités de
recherche, tri, ou tendance
« Vous devriez permettre l’inspection, la
revue, et la copie d’enregistrements dans un
format lisible, à votre site, utilisant vos
matériel et logiciel, en suivant vos procédures
et techniques établies pour accéder ces
enregistrements »
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Rétention des enregistrements
Votre décision sur la méthode de maintien
des enregistrements devrait être basée sur:
– Exigences des règles de base (« predicate
rules »)
– Une évaluation du risque, justifiée et documentée,
et la détermination de la valeur des
enregistrements dans le temps
Correct d’utiliser papier, microfilm/fiche, ou
électronique (PDF, XML)
16 Septembre 2004
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Rétention des enregistrements
Si les exigences des règles de base sont
rencontrées, et que le contenu et la
signification des enregistrement sont
préservées et archivées, vous pouvez effacer
la version électronique
Une situation hybride est acceptée
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Implications du nouveau guide
Réévaluer les plans de redressements
(« remediation ») existants
– Identifier les activités qui sont le plus susceptible
d’être éliminées par ce guide
Continuer à se battre pour la conformité des
nouveaux systèmes
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Implications du nouveau guide
Un certain assouplissement des attentes
(documentation) pour la fourniture de copies
électroniques des enregistrements durant
une inspection
– Mention spécifique d’accès à des outils de
recherches sur notre équipement pendant la
présence d’un inspecteur.
Une certaine flexibilité est permise dans la
décision d’implanter une piste d’audit
– Basée sur une évaluation du risque et un solide
raisonnement technique
16 Septembre 2004
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Implications du nouveau guide
Utilisation d’enregistrements non
électroniques peut être acceptable
– La façon qu’un enregistrement est utilisé devient
primordiale
• Si vous utilisez un enregistrement élect., c’est cette copie
qui compte et les exigences Part 11 s’appliquent
• Si vous ne réutilisez pas l’enregistrement, les archives
papier sont acceptables
– Les méthodes hybrides de signatures deviennent
plus faciles
16 Septembre 2004
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Implications du nouveau guide
– Retraitement n’est pas toujours un souci
– Immense impact potentiel dans la réduction des
coûts d’archivage de données
• Décision sur la migration des données basée sur le
risque et les règles de base.
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Exemples d’enregistrements exigés par
les règles de base – et encore en vigueur
par le nouveau guide Part 11
Type of Records
Category
Predicate Rule Reference
Production, control, and laboratory records to ensure that drug products adhere to established specifications;
records for components, drug product containers, and labeling
GMP
21 CFR 211.180
Equipment cleaning and use logs
GMP
21 CFR 211.182
Master production and control records
GMP
21 CFR 211.186
Batch production and control records
GMP
21 CFR 211.188
Production record reviews
GMP
21 CFR 211.192
Laboratory records
GMP
21 CFR 211.194
Protocols for a nonclinical laboratory study
GLP
21 CFR 58.120
Reporting of nonclinical laboratory results
GLP
21 CFR 58.185
Raw data, documentation, protocols, final reports QA inspection records and samples, job descriptions, training
records, and instrument maintenance, calibration, and inspection records
GLP
21 CFR 58.195
Supporting records for INDAs and records described in ICH GCP guidelines
GCP
GCP
21 CFR 312.57
21 CFR 312.62
Records that ensure that the systems are designed to permit data changes in such a way that they are
documented and deletion of entered data is prevented
GCP
GMP
ICH GCP 5.5.3 (c)
EU GMP Guide Annex
11 §10d
List of individuals authorized to make data changes
GCP
ICH GCP 5.5.3 (e)
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Rétention des enregistrements
Guide
– Peut archiver des enregistrements électroniques sur des
médiums non électroniques
Préambule
– « …persons would not necessarily have to retain supplanted
hardware and software systems provided they implemented
conversion capabilities when switching to replacement
technologies. » [70]
– « regardless of the basis for the retention period, FDA
believes that the requirements that a given electronic record
be protected to permit it to be accurately and readily
retrieved for as long as it is kept is reasonable and
necessary » [71]
– « persons should also be mindful of the need to keep
appropriate computer systems that are capable of reading
electronic records for as long as those records must be
retained. » [30]
16 Septembre 2004
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Sommaire
Le Part 11 ne s’en va pas
Nouveau guide sur la portée et l’application
– Ne définit aucune nouvelle exigence relatives aux
enregistrements et signatures électroniques
– Il redirige l’attention sur les aspects critiques de la
qualité du produit et la santé publique (se
concentrer sur les règles de base « predicate
rules »)
Approche plus raisonnable basée sur le
risque
16 Septembre 2004
A3P Canada
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Toutefois
Souvenez-vous qu’il s’agit d’un guide
Il indique la ligne de pensée actuelle de
l’agence, mais il n’a pas la force de la loi
derrière lui
La réglementation dans sa forme actuelle est
la loi
Vous pouvez utiliser une approche alternative
si l’approche satisfait les exigences des lois
et règlements applicables
16 Septembre 2004
A3P Canada
37
Conclusion
“...records must still be maintained or
submitted in accordance with the underlying
predicate rules, and the Agency can take
regulatory action for noncompliance with such
predicate rules.”
16 Septembre 2004
A3P Canada
38
Conclusion
“Note that Part 11 remains in effect”
Part 11 vise à permettre l’utilisation la plus
répandue possible de la technologie
électronique, compatible avec la
responsabilité de la FDA de protéger la santé
publique.
16 Septembre 2004
A3P Canada
39
Conclusion
Approche raisonnable basée sur le risque
Les contrôles devraient tenir compte des
risques sur:
– Intégrité des enregistrements
– Qualité du produit
– Sécurité du public
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Conclusion
L’industrie devrait:
– Comprendre les implications du guide final
– Établir les politiques et procédures claires
– Comprendre leurs processus réglementés, et où
ils ont des enregistrements et signatures
– Évaluer les risques
– Appliquer les contrôles appropriés
16 Septembre 2004
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Références – citées dans le guide
FDA
– Glossary of Computerized System and Software
Development Terminology (ORA 1995)
– General Principles of Software Validation (CDRH
2002)
– Guidance for Industry, FDA Reviewers, and
Compliance on Off-The-Shelf Software Use in
Medical Devices (CDRH 1999)
– Pharmaceutical cGMPs for the 21st Century: A
Risk-Based Approach (2002)
16 Septembre 2004
A3P Canada
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Références – citées dans le guide
Références de l’industrie
– Good Automated Manufacturing Practice Guide
for Validation of Automated Systems, GAMP4
(ISPE/GAMP Forum, 2001)
– ISO/IEC 17799:2000 (BS 7799:2000) Information
Technology – Code of practice for information
security management (ISO/IEC, 2000)
16 Septembre 2004
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Questions?
16 Septembre 2004
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