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M INISTÈRE DE LA R ÉGION WALLONNE D IRECTION GÉNÉRALE DES T ECHNOLOGIES , DE LA R ECHERCHE ET DE L’E NERGIE P ROGRAMME "WALEO 3" D ÉCLARATIONS D ’ INTENTION Mai 2008 La DGTRE décline toute responsabilité pour tout dommage lié à l’utilisation des informations se trouvant dans le présent document. Ces dernières sont seulement fournies à des fins d’information générale. Le texte peut contenir des imprécisions ou des erreurs typographiques. Les éventuelles références à tous produits, procédés, services commerciaux, marques, fabricants ou autres ne constituent pas et n’impliquent pas leur adoption, leur promotion ou leur préférence par la DGTRE. Les points de vue et les opinions des auteurs exprimés dans ce document ne sont pas ou ne reflétent pas nécessairement ceux de la DGTRE. La présence de liens (URL) n’implique pas l’approbation par la DGTRE des sites web y associés, ni des informations, produits ou services qui y sont contenus. La DGTRE n’exerce pas de contrôle éditorial sur l’information que vous pourrez y trouver. Veuillez nous signaler tout lien que vous trouveriez inapproprié. Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : ALLERGALIM Titre : Diagnostic et suivi des allergies alimentaires (oeuf et arachide) chez l’enfant : purification, caractérisation immunologique et structurale et développement de tests biologiques Durée : 48 mois Promoteur : Mohamed Azarkan, Université Libre de Bruxelles Coord. scient. : Liliane Schandené (02 555 3737) Partenaire n˚1 : Schandené Liliane (PhD), Ocmant Annick (Phn Biol), Mascart Francoise (Prof.) Hôpital Erasme, Laboratoire d’Immunobiologie et Laboratoire de Vaccinologie et d’Immunité Mucosale (LoVMI). Université Libre de Bruxelles (ULB) 808, route de Lennik 1070 Bruxelles Partenaire n˚2 : Mulier Sandra (Dr), Hanssens Laurence (Dr), Casimir Georges (Prof.) Département pneumo-allergologie. Hôpital Universitaire des enfants Reine Fabiola (HUDERF) 15, avenue Crocq, 1020 Bruxelles Partenaire n˚3 : Azarkan Mohamed (PhD), Delers Raphaël (Ass.), Baeyens-Volant Danielle (Prof.) Service de Chimie Générale Unité de Chimie de Protéines ULB, Faculté de Médecine (CP 609), 808 route de Lennik, 1070 Bruxelles Parrain n˚1 : En cours de discussion Résumé A l’horizon 2015, un adulte sur deux pourrait souffrir d’au moins une forme d’allergie dont l’asthme et l’allergie alimentaire. Cette dernière constitue un problème de santé publique touchant 8% des enfants. Parmi les allergies alimentaires, celles à l’oeuf et à l’arachide sont le plus fréquemment responsables des réactions d’hypersensibilité IgE-dépendante chez l’enfant. Alors que l’allergie à l’oeuf est souvent transitoire, l’allergie à l’arachide est persistante et les manifestations cliniques sont plus sévères voire même fatales. Nous proposons dans ce projet une approche multidisciplinaire impliquant un partenariat entre des pédiatres pour la sélection des patients, un laboratoire de chimie pour la purification, la caractérisation, la cristallisation des protéines allergènes et l’étude des intéractions entre ces allergènes et les anticorps de patients et un laboratoire d’immunologie pour l’évaluation de divers paramètres immunologiques en réponse aux allergènes et à leurs dérivés préparés par le laboratoire de chimie. Le projet s’attachera d’abord à développer des tests pronostiques permettant de prédire l’évolution de l’allergie, en terme de sévérité ou en terme de développement éventuel d’une tolérance. Sachant que les allergènes alimentaires induisent une sensiblisation par voie orale, leur comportement lors de la digestion gastro-intestinale est une source de préoccupation. Donc, nous proposons dans ce travail, d’étudier la stabilité de l’arachide et du blanc d’oeuf vis-à-vis des enzymes du tractus gastro-intestinal. Nous étudierons ensuite la réactivité des IgE de patients allergiques à l’arachide ou à l’oeuf vis-à-vis des peptides résultant de la digestion. Le profil de reconnaissance des protéines digérées sera confronté aux données cliniques. A terme, ceci pourrait aboutir au développement de tests biologiques simples permettant de mieux caractériser l’allergie : dans le cas de l’allergie à l’oeuf, ces tests pourraient prédire l’évolution de l’allergie vers soit une persistance soit une disparition. Dans le cas de l’allergie à l’ara- ALLERGALIM (176) chide, ces tests pourraient informer sur les risques potentiels de déclenchement de réactions sévéres. Les composés présentant un intérêt clinique seront identifiés et parfaitement caractérisés. S’il est intéressant de savoir si l’allergie évoluera favorablement, il est également pertinent de savoir à partir de quel moment cette tolérance se développe et de pouvoir proposer, sans risques, l’arrêt du régime d’éviction. Plusieurs tests seront ainsi développés pour suivre l’évolution de l’allergie à l’oeuf au cours du temps. Des résultats préliminaires obtenus par le laboratoire d’immunologie chez des enfants ayant une histoire résolue d’allergie à l’oeuf, indiquent que les tests d’activation des basophiles, mesurant la réponse in vitro des basophiles à un allergène, pourraient permettre de différencier l’état allergique de celui de tolérance. Nous allons donc déterminer si le suivi longitudinal de la réponse des basophiles vis-à-vis de l’oeuf concorde avec le développement de cet état de tolérance. Les différents tests mis au point dans le cadre de ce projet pourraient être ensuite appliqués à d’autres aliments et trouver ainsi un plus large domaine d’application et de valorisation. Par ailleurs, ce projet va également s’intéresser à la caractérisation moléculaire des allergènes d’arachide. Nous allons purifier et caractériser les trois allergènes majeurs de l’arachide. Ces allergènes seront également, pour la première fois, cristallisés ; ceci devrait permettre, à partir de la stucture tridimentionnelle, de mieux comprendre les bases moléculaires responsables de l’allergénicité de l’arachide. Le laboratoire de chimie participant au projet ayant très récemment mis en évidence une activité enzymatique dans l’arachide, nous nous proposons d’évaluer l’impact de cette activité sur les cellules du système immunitaire. (. . . ) Page 2/66 Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : AMOVIM Titre : Optimisation d’anticorps monoclonaux pour la production en cellules végétales et l’immobilisation en surface Durée : 48 mois Promoteur : Marc Boutry, Université Catholique de Louvain Coord. scient. : Marc Boutry (010 473621) Partenaire n˚1 : Claire Périlleux Laboratoire de Physiologie Végétale ULg Partenaire n˚2 : Jacque Dommes Biologie moléculaire et biotechnologie végétales ULg Partenaire n˚3 : Christine Dupont Unité de chimie des interfaces UCL Parrain n˚1 : identifié Résumé Les qualités des anticorps comme outils de diagnostic médical sont connues depuis longtemps. Plus récemment, leur utilisation dans des traitements thérapeutiques s’est fortement développée. L’interdiction récente de la production d’anticorps monoclonaux dans les ascites de souris nécessite l’utilisation de cultures cellulaires animales plus coûteuses. Par ailleurs, certains anticorps posent des problèmes de stabilité ou de rendement dans ces cultures. L’expression d’anticorps dans des cellules végétales représente une alternative intéressante pour plusieurs raisons. Ces cellules sont capables de réaliser les modifications post-traductionnelles importantes pour la fonction de reconnaissance de l’anticorps. En outre, ces cultures sont beaucoup moins coûteuses et posent peu de problèmes sanitaires. Un autre problème rencontré lors de l’utilisation d’anticorps monoclonaux en diagnostic vient de la difficulté de certains d’entre eux à être immobi- AMOVIM (127) lisés efficacement sur un support solide tel que le polystyrène utilisé dans des tests ELISA. Le projet consiste à améliorer la production d’anticorps monoclonaux dans des systèmes d’expression végétaux et à augmenter leur capacité à être immobilisés. Plusieurs systèmes d’expression végétaux seront comparés afin de déterminer le plus approprié à la production d’anticorps. Des approches de génie génétique seront ensuite mises en oeuvre afin d’améliorer la production des anticorps dans le système choisi. En parallèle, les propriétés d’immobilisation des anticorps sur des surfaces solides seront caractérisées. Ces données seront utilisées afin de guider les approches de génie génétique visant à optimiser la production d’anticorps pour leur immobilisation à des fins de diagnostic. Page 3/66 Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : ANTIBODY Titre : Optimisation d’anticorps monoclonaux pour le traitement local de pathologies pulmonaires Durée : 48 mois Promoteur : Rita Vanbever, Université Catholique de Louvain Coord. scient. : Rita Vanbever (02 764 73 25) Partenaire n˚1 : Didier Cataldo Pneumologie Université de Liège Partenaire n˚2 : Jacques Vansnick et Catherine Uyttenhove Unité de Médecine Expérimentale Université catholique de Louvain Parrain n˚1 : UCB Michel Deleers Résumé L’objectif du présent projet est d’optimiser la structure chimique d’anticorps monoclonaux afin d’obtenir une meilleure activité thérapeutique locale au niveau de l’arbre respiratoire. Cette modification chimique devrait prolonger le temps de présence de l’anticorps dans l’espace aérien après administration pulmonaire et, par conséquent, la durée pendant laquelle il peut exercer son activité thérapeutique. Le modèle de pathologie pulmonaire que nous utiliserons dans notre projet sera l’hyperréactivité bronchique. Un modèle de souris présentant une hyperréactivité bronchique est en effet utilisé de manière régulière et les paramètres biologiques à mesurer sont bien établis. Le Professeur Didier Cataldo de l’Université de Liège possède les techniques de mesure de l’hyperréactivité bronchique chez la souris par plethysmographie (méthode non invasive) et mesure directe des résistances sur animal ventilé. Le traitement de l’hyperréactivité bronchique par des anticorps monoclonaux dirigés contre des cytokines cibles génératrices par elles-mêmes de cet état hyperréactif des bronches commence à être bien établi. L’interleukine 13 (IL-13) joue par exemple un rôle majeur dans la pathogenèse de l’hyperréactivité bronchique, et contribue, de plus, à la sécrétion excessive de mucus, et au développement de la fibrose pulmonaire. Plusieurs études ont montré que l’administration systémique d’anticorps anti-IL-13 dans des modèles animaux neutralisait les effets de la cytokine en ce qui concerne l’hyperréactivité. A ce jour, l’hyeprréactivité bronchique est traitée par les sympathicomimétiques et les anti-cholinergiques qui agissent par bronchodilatation via une action directe sur les muscles lisses bronchiques. Ils fournissent un contrôle des symptômes de l’hyperréactivité mais ils n’en traitent pas les causes et n’empêchent pas la récurrence de ce processus. A l’inverse, les corticostéroïdes inhibent la synthèse de médiateurs tels que les cytokines Th2 et les chimiokines mais ils ne sont que partiellement efficaces et sont générateurs d’effets secondaires par manque de spécificité des cibles moléculaires. Par ANTIBODY (155) conséquent, des approches thérapeutiques alternatives sont nécessaires et pourraient viser à cibler des médiateurs plus spécifiques tels que les cytokines pro-inflammatoires (IL-4, IL-13, IL-9) et les chimiokines. Les principaux délivrables du projet seront : 1) La modification chimique de l’anticorps monoclonal et la caractérisation physico-chimique du dérivé : L’anticorps modifié sera analysé par SDS-PAGE. Il sera purifié de l’anticorps non-modifié par chromatographie d’échange d’anions. Le poids moléculaire du produit purifié sera mesuré par spectrométrie de masse et chromatographie d’exclusion de taille. L’activité antigénique de l’anticorps modifié sera vérifiée par un essai de compétition sur plaque. 2) La caractérisation biologique in vitro de l’anticorps modifié vs l’anticorps non-modifié : La neutralisation de l’activité biologique de la cytokine cible de souris par l’anticorps non-modifié sera comparée à celle du dérivé modifié à l’aide d’essais sur culture de cellules in vitro. 3) La caractérisation biologique in vivo chez la souris de l’anticorps modifié vs l’anticorps non-modifié : L’efficacité de l’anticorps non modifié sera comparée à celle de l’anticorps modifié pour la neutralisation des phénomènes inflammatoires associés à l’hyperréactivité bronchique après administration pulmonaire (et, pour comparaison, injection) à la souris in vivo. Un modèle de souris présentant une hyperréactivité bronchique sera utilisé, par exemple, des souris sensibilisées à l’ovalbumine. Nous mesurerons l’hyperréactivité bronchique, l’hyperproduction de mucus, et le degré de fibrose pulmonaire. Afin d’expliquer la potentielle augmentation de l’activité biologique de l’anticorps modifié par rapport au non-modifié, nous étudierons le devenir des protéines dans le poumon de la souris in vivo. Page 4/66 Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : ANTIFUNGAL Titre : Synthèse et évaluation pharmacologique de nouveaux antifongiques dérivés du Jerangolid D Durée : 48 mois Promoteur : Istvan MARKO, Université Catholique de Louvain Coord. scient. : Istvan MARKO (010478773) Partenaire n˚1 : Professeur Paul Tulkens, FACM (Pharmacologie Cellulaire et Moléculaire), Université catholique de Louvain. Partenaire n˚2 : Professeur Johan Wouters, Laboratoire de Chimie Biologique Structurale, Facultés Universitaires Notre Dame de la Paix. Partenaire n˚3 : Un microbiologiste (à déterminer). Parrain n˚1 : Une industrie pharmaceutique de la Région Wallonne (à déterminer). Résumé Chaque année, plusieurs centaines de milliers de personnes décèdent des suites d’une infection opportuniste due à diverses bactéries, champignons, levures ou moisissures. Parmi ceux-ci, on trouve surtout des malades immuno-déficients, par exemple, les porteurs du virus HIV, les malades du cancer recevant un traitement lourd qui provoque un affaiblissement conséquent de leur défense immunitaire ou les personnes ayant subi une greffe et dont le système immunitaire a été altéré afin d’éviter les phénomènes de rejet. Il est dès lors vital de se prémunir contre de telles infections et de pouvoir, en cas de contamination, s’en débarrasser à l’aide de médicaments efficaces. De nombreux antifongiques actuellement utilisés démontrent de bonnes activités. Toutefois, des résistances importantes se sont développées et la plupart de ces médicaments souffrent d’une certaine toxicité ou présentent des contre-indications. Par exemple, les azoles (kétoconazole et itraconazole) entraînent des malformations foetales. Seul le miconazole peut être employé durant la grossesse. De plus, ils sont toxiques pour le foie et ils augmentent l’activité d’autres médicaments (anticoagulants, hypoglycémiants..). La terbinafine, prise par voie orale, est susceptible d’entraîner des troubles hématologiques parfois très graves. Enfin, l’amphotéricine B est néphrotoxique, même si de nouvelles formulations utilisant des liposomes permettent de diminuer sa toxicité qui, dans les cas extrêmes, peut aboutir à un arrêt cardiaque. Il apparaît donc clairement que de nouveaux antifongiques, possédant des activités similaires ou supérieures à celles de l’amphotéricine B et nantis d’une toxicité moindre (et différente), sont particulièrement désirés. Le but de ce projet de recherche est d’offrir un accès vers de nouveaux antifongiques actifs en santé humaine. Le Jerangolid D est un composé hétérocyclique oxygéné isolé en 1987 par Höffle et Coll. d’une souche de myxobactéria, Sorangium cellulosum (strain So ce 307), du sol de Jérusalem. Ce métabolite secondaire montre des activités anti- ANTIFUNGAL (180) fongiques intéressantes, du microgramme par mL au nanogramme par mL, vis-à-vis de divers champignons et levures, tels Hansenula anomala, Mucor hiemalis, Pichia membraefaciens, Debaryomyces hansenii, Trichosporon terreste, Trichoderma hamata, Botritis cinerea et Candida albicans. Ces propriétés se rapprochent de celles de l’ambruticine, un autre antifongique à la structure complexe. A ce stade, le mode d’action du Jerangolid D reste encore un mystère. Cependant, sa structure fondamentalement différente de celle de l’amphotéricine B, suggère un autre mode d’action et laisse espérer une toxicité différente. Récemment, nous avons décrit la première synthèse totale du Jerangolid D. Durant la préparation de ce produit naturel, nous avons eu l’opportunité de développer des outils de synthèse pérennes particulièrement efficaces qui nous donnent accès aisément à ce composé naturel ainsi qu’à de nombreux analogues. Par recoupement, nous avons défini un pharmacophore que nous désirons décorer afin d’optimiser les activités biologiques et de minimiser d’éventuels effets toxiques. Au cours de ce projet relativement en amont et dont le risque est élevé, mais dont le bénéfice en cas de succès sera également élevé, nous comptons préparer divers dérivés du pharmacophore du Jerangolid D et tester leurs activités sur les souches de champignons et de levures cliniquement les plus importantes. Les composés montrant les meilleures activités seront ensuite soumis à des tests pharmacologiques afin de détecter d’éventuels effets secondaires indésirables. Ces données seront également prises en compte lors des études de modélisation moléculaires. Une interaction directe entre chimistes de synthèse et chimistes structuraux, microbiologistes, toxicologues et médecins devrait nous permettre de générer plusieurs composés de type "tête de série" qui pourront, moyennant optimisation, devenir de véritable médicaments. Page 5/66 Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : ANTIHERPES Titre : Nouvelle stratégie thérapeutique basée sur l’utilisation de modulateurs des mécanismes épigénétiques destinée à éradiquer l’infection latente par les herpèsvirus responsables de pathologies graves chez l’homme Durée : 48 mois Promoteur : Johan Wouters, Facultés Universitaires Notre Dame de la Paix Coord. scient. : Lucas Willems (081-622157) Partenaire n˚1 : Johan Wouters, Laboratoire de Chimie Biologique Structurale, Facultés Universitaires Notre Dame de la Paix, Académie Louvain. Partenaire n˚2 : Lucas Willems, Biologie cellulaire et moléculaire, Faculté Universtitaire des Sciences Agronomiques. Académie Universitaire Wallonie-Europe. Partenaire n˚3 : Didier Lambert, Unité de chimie pharmaceutique et de radiopharmacie, Université catholique de Louvain, Académie Louvain Partenaire n˚4 : Alain Vanderplasschen, Immunologie et vaccinologie Université de Liège. Académie Universitaire Wallonie-Europe. Parrain n˚1 : DNAVision, Jean-François Laes et Jean-Pol Detiffe. http ://www.dnavision.be/ Résumé Après infection d’un individu, de nombreux virus possèdent la particularité de se maintenir dans un état de latence pendant de longues périodes. Dans ce cas, le virus n’est pas complètement éliminé de l’organisme, peut se réactiver et provoquer des maladies parfois de nombreuses années plus tard. En fait, un équilibre s’établit entre la réponse immunitaire qui défend l’hôte infecté et le virus qui tente de persister voire de se multiplier. L’entrée en latence permet aux virus d’échapper à la reconnaissance et à la destruction par la réponse immune. Ce mécanisme peut se révéler extrêmement dommageable dans le cas d’infection par les herpèsvirus tels que le CMV (cytomégalovirus) et EBV (le virus Epstein-Barr). Ces deux virus sont extrêmement répandus et provoquent des maladies graves telles que la mononucléose et l’hépatite. Le problème majeur de l’infection par les herpèsvirus est que l’individu ne se débarrasse jamais du virus, qui peut se réactiver suite à un stress temporaire ou lorsque les défenses de l’organisme s’affaiblissent (p.ex. au cours du vieillissement). Les traitements actuels contre les herpèsvirus sont symptomatiques et visent à empêcher leur multiplication à l’aide d’antiviraux. Ces traitements réduisent donc les dégâts provoqués au cours de la phase aiguë de l’infection mais ne permettent nullement de purger le réservoir latent du virus. ANTIHERPES (150) Dans ce contexte, l’objectif de notre projet est de développer des outils qui permettent d’éliminer les virus latents de l’organisme. La stratégie utilisée est basée sur l’utilisation de modulateurs des mécanismes épigénétiques de l’expression virale. L’épigénétique comprend l’ensemble des processus de contrôle de l’expression qui ne sont pas inscrits directement dans le code génétique. L’avantage de cette approche est qu’elle est réversible (elle ne modifie pas les gènes) et qu’elle peut être appliquée de manière transitoire. Nos recherches antérieures ont démontré que cette stratégie est effectivement efficace dans des modèles animaux et humains de rétrovirus. Nous proposons d’étendre ces recherches aux herpèsvirus en développant des composés capables d’activer l’expression virale. Les étapes de ce projet interdisciplinaire comprennent la conception et la synthèse de nouveaux composés, leur évaluation in vitro et dans des modèles de latence virale. L’étude de ces modèles permettra donc de déterminer l’efficacité des composés (i.e. leur potentiel à réactiver les herpèsvirus) ainsi que d’évaluer la capacité de l’hôte à se débarrasser du virus grâce à sa réponse immune seule ou éventuellement en présence d’agents antiviraux. En résumé, notre projet définit une nouvelle stratégie thérapeutique destinée à éradiquer l’infection latente par les herpèsvirus responsables de pathologies graves chez l’homme. Page 6/66 Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : AUREAVAC Titre : Optimisation d’une formule vaccinale dans le cadre de la prévention d’infections par Staphylococcus aureus Durée : 48 mois Promoteur : Ernst HEINEN, Université de Liège Coord. scient. : Olivier JOLOIS (+32 (0)4 366 43 29) Partenaire n˚1 : Alain JACQUET, Laboratoire d’Allergologie, Institut de Biologie et de Médecine Moleculaires (IBMM Expérimentale, Université Libre de Bruxelles Partenaire n˚2 : Moreno GALLENI, Centre d’Ingénierie des Protéines, Université de Liège Partenaire n˚3 : Jacques MAINIL, Bactériologie, Département des Maladies infectieuses et parasitaires, Université de Liège Parrain n˚1 : GSK Biologicals, Philippe DENOEL et Pierre HAUSER Résumé La problématique des infections nosocomiales est de plus en plus d’actualité de nos jours. En effet, bon nombre de patients se retrouvant en milieu hospitalier, se voient infectés par différents micro-organismes pathogènes dits nosocomiaux. Les plus fréquemment rencontrés sont le Pseudomonas aeruginosa et le Staphylococcus aureus (S.aureus). Lorsqu’un patient est infecté par un de ces deux agents, les séquelles peuvent aller d’une simple infection sans gravité, jusqu’au décès de celui-ci. Dans cette étude, nous nous intéresserons plus particulièrement à la problématique posée par Staphylococcus aureus et ce pour diverses raisons. : Lors d’une étude précédente (projet AUREA), nous avons déjà sélectionné certains antigènes provenant de S.aureus et avons démontré leur capacité à stimuler le système immunitaire. Cependant afin d’obtenir un vaccination optimale, des paramètres restent encore à optimiser. Dans ce nouveau projet, nos objectifs viseront donc à optimiser notre protéine vaccinale. Outre la protéine vaccinale elle-même, d’autres paramètres sont importants lors d’une vaccination tels que la formulation, la voie et la fréquence d’administration. En ce qui concerne la préparation vaccinale, différentes concentrations de la protéine vaccinale seront testées en association avec divers adjuvants. * Premièrement, au-delà du caractère nosocomial, cette bactérie représente un problème global. Elle est source de pathologies dans les milieux communautaires (maisons de repos,. . . ) mais aussi pour certaines catégories professionnelles (monde de l’élevage). La préparation vaccinale (protéine + adjuvant) sera administrée suivant différentes voies. Selon la voie utilisée, la concentration en protéines antigéniques ainsi que l’adjuvant utilisé seront adaptés. * Deuxièmement, il semblerait qu’il prépare le terrain pour une infection secondaire par Pseudomonas aeruginosa. La cinétique de vaccination sera également testée. Pour ce faire différents schémas d’immunisation seront mis en place. Le nombre d’administration de la préparation vaccinale, ainsi que le temps entre chaque administration seront analysés. * Troisièmement, de nouvelles souches résistantes à la vancomycine, dernier antibiotique encore efficace contre S.aureus, sont apparues récemment en milieu hospitalier dans différents pays asiatiques. L’apparation de cette résistance nous laisse présager un grand problème de santé publique. En effet, vis -à-vis de ces souches, il n’est plus possible d’avoir une antibiothérapie efficace. Au vu de ces points, nous nous proposons d’aborder le problème sanitaire posé par S.aureus par une approche prophylactique. Celle-ci sera basée sur le principe de la vaccination. Dans ce projet, nous proposons une approche tout à fait originale puisque les cibles antigéniques que nous utiliserons font partie d’un complexe ayant des caractéristiques particulières. Ce complexe est en fait composé d’une protéine porteuse sur laquelle ont été greffées des parties protéiques antigèniques provenant de S. aureus AUREAVAC (138) Des challenges sur souris seront réalisés afin de vérifier l’efficacité de nos vaccinations prophylactiques. Les animaux seront infectés avec différentes souches de Staphylococcus aureus (capables d’infecter l’homme) provenant d’une banque que nous avons constituée lors de la réalisation d’un projet antérieur. L’intérêt d’utiliser cette banque est double ; d’une part toutes les souches bactériennes s’y trouvant sont déjà caractérisées ; d’autre part, l’utilisation de différentes souches lors des challenges nous permettra de démontrer l’efficacité de notre protocole vaccinal. Les domaines d’application de notre schéma vaccinal sont multiples : en médecine vétérinaire, la vaccination de vaches laitières, en médecine humaine, la vaccination de patients à risque, avant chirurgie ou d’autres interventions en milieu hospitalier. Page 7/66 Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : BELHYPGEN Titre : Mise au point d’un kit diagnostique visant à établir le profil génétique des patients hypertendus Durée : 48 mois Promoteur : Alexandre Persu, Université Catholique de Louvain Coord. scient. : Alexandre Persu (02 764 28 03) Partenaire n˚1 : Prof. Jean-Marie Krzesinski [email protected] Université de Liège (ULg) CHU Sart Tilman Service de Néphrologie Tour 1, +6, B35 B-4000 Liège Parrain n˚1 : DNAVISION sa Dr Patricia Lienard [email protected] Avenue Georges Lemaître 25 B-6041 Charleroi Résumé L’hypertension artérielle (HTA) atteint 25 à 35% de la population adulte dans les pays industrialisés. Elle constitue un des principaux facteurs de risque d’infarctus du myocarde, d’accident vasculaire cérébral ou encore d’insuffisance rénale. Malheureusement, la proportion de patients hypertendus contrôlés ne dépasse guère les 30% , y compris en Belgique. D’autre part, dans plus de 95% des cas le mécanisme exact à l’origine de l’HTA reste inconnu ("HTA essentielle"). On sait toutefois qu’elle résulte de l’influence combinée de facteurs environnementaux et génétiques. Dès lors, l’établissement du profil génétique des patients hypertendus devrait permettre d’adapter le traitement antihypertenseur à l’étiologie particulière de l’HTA de chaque patient ("médecine personnalisée") et ainsi d’améliorer le contrôle tensionnel dans la population. Ces concepts ont été à l’origine de nombreuses études visant à déterminer la nature des gènes à l’origine de l’HTA. Le rôle de plusieurs variants de gènes impliqués dans le système rénine-angiotensine, la fonction endothéliale, la réabsorption hydrosodée et la transduction du signal a ainsi été mis en évidence. Toutefois, ceux-ci ne rendent compte que d’une faible proportion de la variance de la pression artérielle, du moins pris isolément, alors que l’héritabilité du trait est élevée, de l’ordre de 30 à 50% . Plusieurs stratégies ont été proposées pour étudier l’interaction de gènes connus à effet modéré et en découvrir de nouveaux. Parmi celles-ci, la plus prometteuse est la réalisation d’études d’associations à l’échelle du génome en utilisant des marqueurs microsatellites à haute densité. Cette approche a déjà apporté des contributions marquantes dans le démembrement génétique de maladies multifactorielles comme l’infarctus du myocarde, le diabète ou les dyslipidémies et, selon un récent "Scientific Statement" de l’American Heart Association, deviendra vraisemblablement la méthodologie de choix pour la découverte des gènes prédisposant aux maladies cardiovasculaires. BELHYPGEN (186) Dans cette optique, avec le soutien du comité Belge de Lutte contre l’Hypertension (CBH) et en collaboration avec le Prof. Miikka Vikkula (Unité GEHU, Institut de Duve), nous avons conçu une étude d’association à l’échelle du génome incluant les principaux centres universitaires du pays. Celle-ci vise à comparer le profil génétique de mille patients hypertendus à celui de mille sujets contrôles normotendus en utilisant la technologie des micropuces biologiques. A ce jour, le recrutement est terminé à 80% dans les deux groupes. L’analyse des données génétiques devrait permettre de confirmer et/ou d’infirmer l’implication de gènes connus dans la pathogénie de l’HTA en Belgique et en particulier en Région Wallonne et d’en découvrir de nouveaux. Elle devrait également rendre possible l’évaluation à large échelle de l’effet combiné de multiples gènes à effet plus modeste et la mise en évidence d’interactions génétiques encore inconnues à ce jour. Le projet BELHYPGEN consiste à tirer parti des données de la littérature et de l’étude d’association à l’échelle du génome décrite plus haut pour concevoir et valider un kit diagnostique basé sur les microdamiers d’ADN, en collaboration avec DNAVISION sa. Ce partenaire industriel a été choisi en raison de l’expertise et des accréditations dont il dispose pour le développement de ce type d’outil innovant. Le kit diagnostique inclura les principaux déterminants génétiques de l’hypertension artérielle en Belgique. Il devrait permettre : (1) d’adapter la stratégie du traitement antihypertenseur au profil génétique des patients avec l’objectif de contrôler plus rapidement et plus efficacement l’hypertension ; (2) de tester de manière prospective le bénéfice apporté par différents médicaments en terme de morbi-mortalité en fonction du profil génétique des patient hypertendus ; (3) de démembrer l’hypertension artérielle dite "essentielle" (> 95% des cas) en différents sous-groupes partageant des mécanismes génétiques et physiopathologiques communs. Page 8/66 Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : BIOFIPEAU Titre : Eradiquer les biofilms et la biocénose des plaies chroniques. Durée : 48 mois Promoteur : Gerald Pierard, Université de Liège Coord. scient. : Benaissa El Moualij (04/3664328) Partenaire n˚1 : Dr. Serge Jennes, Anesthésiste Réanimateur, Chef De Service du Centre des Grands brûlés, Neder-Over-Embeeks (partenaire de l’Hôpital Brugmann, ULB) Partenaire n˚2 : Dr. Arjen Nikkels, Service de Dermatologie, CHU de Liège Parrain n˚1 : Laboratoire Gadephar, Marche en Famenne Résumé Les plaies survenant après destruction de l’épiderme ouvrent la porte à la contamination, à la colonisation et à l’infection bactérienne. Cette situation représente un risque vital majeur chez des grands brûlés et dans la nécrolyse épidermique toxique (Syndrome de Lyell). Dans les ulcères chroniques de jambe, le risque vital n’est pas habituellement engagé, mais cette situation entretient la chronicité et la morbidité des lésions. Les traitements actuels sont longs et leur efficacité est insatisfaisante. tuellement 25 à 35% ). La morbidité et la mortalité chez les grands brûlés devraient également être réduites. En ce qui concerne les ulcères de jambes, la durée d’évolution, la morbidité et l’inaptitude au travail devraient être réduites. Le risque de développement de résistances bactériennes aux antibiotiques serait mieux contrôlé. En Belgique, près de 1,2 % de la population souffre d’un ulcère de jambe. L’origine veineuse initiale ne fait pas de doute, mais l’entretien des lésions apparaît dépendre en plus de la nature et de la richesse de la biocénose bactérienne dans la plaie. Piérard-Franchimont C, Paquet P, Arrese JE, Piérard GE. Healing rate and bacterial necrotizing vasculitis in venous leg ulcers. Dermatology 194, 383387, 1997. Nous avons réalisé des observations préliminaires qui indiquent que le problème réside dans la pénétration intracutanée de petits amas bactériens entourés d’un biofilm. Ce dernier est synthétisé par les bactéries et forme une paroi pratiquement imperméable aux antibiotiques et à de nombreux antiseptiques. Nous nous proposons de collecter des biopsies par punch de 4 mm de diamètre réalisées dans des ulcères de jambe, sur des sites de brûlure et chez des patients atteints de syndrome de Lyell. Ils devront être étudiés par histologie et immunohistochimie ainsi que par PCR recherchant des composants des défenses immunitaires innées ( ? défensines, cathélicidines, Toll-like récepteurs). Les bactéries intracutanées seront caractérisées et comparées à la flore superficielle. Ces microorganismes seront utilisés dans des modèles de culture permettant le développement d’un biofilm. La compoosition des biofilms sera ensuite analysée et comparée entre des souches bactérienens rencontrées dans les plaies chroniques. Des moyens de fragmenter ces biofilms seront ensuite développés. Le but final est de pouvoir préparer une formulation thérapeutique originale combinant un dissociateur de biofilm avec un antibactérien adéquat ciblant spécifiquement les microorganismes en cause. A notre connaissance, il n’existe à l’heure actuelle aucun brevet protégeant un tel traitement. Ce nouveau type de traitement ciblant les bactéries communément protégées par un biofilm devrait réduire la mortalité du syndrome de Lyell (ac- BIOFIPEAU (128) Références Hermanns JF, Paquet P, Arrese JE, Piérard-Franchimont C, Piérard GE. La cytotoxicité bénéfique des antiseptiques. Une antinomie paradoxale et controversée du traitement des plaies cutanées chroniques. Rev Med Liège 54, 600-605, 1999 Fumal I, Braham C, Paquet P, Piérard-Franchimont C, Piérard GE. The beneficial toxicity paradox of antimicrobials in leg ulcer healing impaired by a polymicrobial flora : a proof-to-concept study. Dermatology 204, suppl 1, 79-85, 2002. Quatresooz P, Henry F, Paquet P, Piérard-Franchimont C, Harding K, Piérard GE. Deciphering the impaired cytokine cascades in chronic leg ulcers. Int J Mol Med 11, 411-418, 2003. Piérard-Franchimont C, Quatresooz P, Paquet P, Henry F, Piérard GE. Comment je traite. . . . la colonisation bactérienne critique d’un ulcère de jambe. Le Yin et le Yang des pansements argentiques. Rev Med Liège 59, 403-406, 2004. Henry F, Thirion L, Piérard-Franchimont C, Piérard GE. Les antibiotiques topiques en Europe : resistances insulaires et indifference continentale ? Dermatol Actualité, 92, 4-10, 2005. Quatresooz P, Kharfi M, Paquet P, Vroome V, Cauwenbergh G, Piérard GE. Healing effect of ketanserin on chronic venous leg ulcers patients with diabetes. J Eur Acad Dermatol Venereol 20, 277-281, 2006. Page 9/66 Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : BIOSE Titre : Développement d’un Biocapteur Optique à Sensibilité Elevée pour la détection rapide ambulatoire de pathogènes dans les liquides biologiques Durée : 48 mois Promoteur : Jean-Luc Gala, Université Catholique de Louvain Coord. scient. : Jean-Luc Gala (02 764 31656 (0495/597813)) Partenaire n˚1 : Domenico Giannone / Fabian Dortu, Département photonique, MULTITEL Partenaire n˚2 : Denis Flandre / Laurent Francis, Unité des dispositifs et circuits électroniques, Université Catholique de Louvain Partenaire n˚3 : Alain M. Jonas / Sophie Demoustier, Laboratory for Physics and Chemistry of Polymers (POLY) Université Catholique de Louvain (UCL) Partenaire n˚4 : Laurent Houssiau, Laboratoire interdépartemental de spectroscopie électronique, Facultés Universitaires NotreDame de la Paix Namur Parrain n˚1 : Eurogentec S.A. LIEGE Science Park Rue du Bois Saint Jean 5 B-4102 Seraing BELGIQUE Parrain n˚2 : Joël Demarteau, WOW Company s.a. rue Pieds d’Alouette 18 Parc industriel B-5100 Naninne (Namur) BELGIQUE Résumé Les méningites posent un véritable problème de santé publique en raison, non seulement de leur fréquence (méningite bactérienne : 1,2 millions de cas dont ?150000 décès par an ; méningite virale : 75000 nouveaux cas aux USA par an), mais surtout de la difficulté d’obtenir un diagnostique rapide et l’identification précise de l’agent infectieux (bactéries ou virus). Cette identification repose actuellement essentiellement sur la culture conventionnelle, une technique exigeant du temps (entre 24 et 72h) et requérant des infrastructures de type BSL2 (biosafety level 2). Un des problèmes majeurs, et malheureusement fréquent, est celui des "méningites bactériennes décapitées" par un traitement antibiotique préalable au diagnostic, empêchant l’identification microbiologique conventionnelle. Ces dernières années, l’émergence des méthodes de biologie moléculaire a permis une détection plus rapide ( ?24 - 36h), spécifique et sensible de certains de ces agents. Cependant, ces méthodes requièrent du personnel qualifié et des infrastructures spécialisées comprenant des équipements coûteux, qui ne sont pas disponibles dans tous les hôpitaux. Le projet BIOSE vise le design, le développement et la validation clinique d’un biocapteur optique sélectif à haute sensibilité, permettant une détection sensible et rapide de type "tout-ou-rien" de faibles concentrations en analytes (de l’ordre de la femtomole) chez un enfant ou adulte suspect de développer une méningite. Le but principal est de pouvoir effectuer un test de screening (bactéries et virus les plus prévalents) qui soit sensible, rapide, à faible coût, au lit du malade ou en dehors des infrastructures spécialisées BIOSE (178) (e.g. dans un centre de soin, une école ou à domicile en cas de situation urgente) avant identification non-ambigüe dans un laboratoire spécialisé. De nature très multidisciplinaire, le projet implique les domaines de la micro-nano fabrication, de la photonique, de la fluidique, et de la biochimie (pour la conception du biorécepteur). La génétique moléculaire sera utilisée à la fois pour la validation du biosenseur dans le cadre du projet et comme test de confirmation non-ambigüe en aval du test de screening rapide. Le microsystème inclura une puce photonique et une puce fluidique. Cette dernière sera conçue de manière à permettre l’analyse directe du liquide céphalo-rachidien après son prélèvement et à permettre l’interaction des cibles éventuelles avec les récepteurs biomoléculaires sélectifs (anticorps spécifiques) immobilisés sur la partie sensible du biocapteur (le "transducteur") sans nécessiter de marqueur fluorescent ou colorimétrique. Les caractéristiques du système photonique permettront une détection optique du signal par le bord du chip ou via une transduction électronique par intégration d’une diode PIN. Le transducteur du biocapteur sera constitué d’une structure résonante (e.g. un réseau de Bragg) dont la fréquence de résonance est fonction de l’indice de réfraction de son environnement immédiat (récepteur/analyte) permettant ainsi une mesure indirecte de la quantité d’analytes liés aux récepteurs. L’utilisation de matériaux nano-poreux permettra une adaptation de l’indice optique afin d’optimiser la sensibilité du transducteur. Dans cette technologie, la détection simultanée de plusieurs agents se fera par multiplexage spatial. Page 10/66 Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : BIOSTRESS Titre : Profil de biomarqueurs du stress oxydant chez des patients hémodialysés : biocompatibilité de la dialyse et marqueurs de pronostic Durée : 48 mois Promoteur : Bernard Knoops, Université Catholique de Louvain Coord. scient. : Bernard Knoops (010/473760) Partenaire n˚1 : Prof. Pedro BUC CALDERON Unité de Pharmacocinétique, Métabolisme, Nutrition et Toxicologie, Département des sciences pharmaceutiques, Université Catholique de Louvain, Bruxelles. Partenaire n˚2 : Prof. Jacques PIETTE Unité de Virologie et Immunologie, GIGA-Research, Université de Liège, Liège. Partenaire n˚3 : Prof. Martine RAES Unité de Recherche en Biologie Cellulaire, Facultés Universitaires Notre-Dame de la Paix, Namur. Partenaire n˚4 : Dr. Karim ZOUAOUI BOUDJELTIA Laboratoire de Médecine Expérimentale, Université Libre de Bruxelles, Unité 222, ISPPC, CHU de Charleroi, Hôpital A. Vésale, Montigny-Le-Tilleul. Parrain n˚1 : BAXTER Dr. Patricia MEIJERS Exploratory group 7, rue du Progrès 1400 Nivelles Parrain n˚2 : PROBIOX Dr. Donat DE GROOTE Campus Universitaire du Sart-Tilman Avenue de l’hôpital Tout GIGA, bâtiment B34 3ème étage 4000 Liège Résumé Le maintien des patients en hémodialyse dans les pays industrialisés entraîne un taux très élevé de mortalité proche de 25 % par an. Presque la moitié des décès est causée par l’athérosclérose et des complications cardiovasculaires associées. Le stress oxydant induit durant l’hémodialyse est apparu durant ces dernières années comme un acteur clé dans le développement de pathologies cardiovasculaires chez ces patients. Le stress oxydant observé durant l’hémodialyse résulte d’une urémie anormalement élevée causée par le dysfonctionnement rénal. Il résulte également de la procédure d’hémodialyse elle-même. Ce stress oxydant constitue un lien entre l’activation des leucocytes et la toxicité cellulaire ou tissulaire induite lors de l’hémodialyse. En effet, les cytokines produites durant la dialyse sont des activateurs de la NADPH oxydase. L’activation de la NADPH oxydase catalyse la réduction du dioxygène O2 en anion superoxyde O2.- qui a son tour est rapidement dismuté pour former le peroxyde d’hydrogène (H2O2). Ensuite, sous l’action de la myéloperoxydase, une enzyme présente dans les granules azurophiles des leucocytes, le H2O2 en présence de chlorure forme de l’acide hypochloreux. Celui-ci peut générer des formes réactives de l’oxygène et des formes chlorinantes capables d’endommager les biomolécules. Le stress oxydant joue un rôle double. En effet, les espèces réactives de l’oxygène (ROS) peuvent jouer le rôle d’effecteur en endommageant des biomolécules mais les ROS peuvent aussi jouer un rôle de modulateur en régulant les défenses antioxydantes. L’expression d’un grand nombre de gènes codant pour des protéines impliquées dans ces réponses cellulaires telles que des molécules d’adhésion cellulaire, des récepteurs des cyto- BIOSTRESS (156) kines, la NO synthase inductible, les lipoxygénases, les cyclooxygénases et des facteurs de croissance sont sous le contrôle de facteurs de transcription sensibles au stress oxydant comme NF-kB et AP-1. L’exposition des cellules et des tissus à des ROS induit également l’expression d’enzymes antioxydantes et de détoxification. Cet arsenal de défenses cellulaires est notamment sous le contrôle du facteur de transcription Nrf2 sensible à l’état rédox de la cellule. Nrf2 contrôle l’expression de gènes comme des gènes codant la NADP(H) quinone oxydoréductase-1, des superoxyde dismutases, des glutathion S-transférases, des peroxyrédoxines, la hème oxygénase-1 et la g-glutamyl cystéine ligase. L’objectif de ce projet est d’évaluer les effets de l’hémodialyse à long terme (durant une année) sur la réponse antioxydante des leucocytes chez ces patients. D’une part, cette réponse sera évaluée en examinant la régulation de l’expression de gènes sous le contrôle de NF-kB, AP-1 et Nrf2. D’autre part, des modifications post-traductionnelles qui sont des marqueurs du stress oxydant comme la suroxydation des cystéines, la nitrosylation et la glutathionylation seront examinées. Le niveau d’expression de gènes induits par le stress oxydant ainsi que les modifications post-traductionnelles causées par des processus oxydants seront utilisés pour évaluer l’équilibre des réponses antioxydantes et seront corrélées aux pronostics cliniques des patients. L’objectif sera à la fois de fournir de nouveaux outils de diagnostic (trousse pour le "profiling" des patients à risque) et de permettre d’améliorer le traitement des patients hémodialysés pour mieux prévenir les complications post-dialyse. Page 11/66 Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : BONEMIME Titre : Nouveaux biomatériaux à base d’hydroxyapatite pour le revêtement de prothèses orthopédiques. Durée : 48 mois Promoteur : Rony Snyders, Université de Mons-Hainaut Coord. scient. : Rony Snyders (065373855) Partenaire n˚1 : Prof. Rony Snyders Laboratoire de Chimie Inorganique et Analytique Université de Mons-Hainaut Partenaire n˚2 : Prof. Pascal Damman Influx Université de Mons-Hainaut Partenaire n˚3 : Prof. Yves Henrotin Bone and Cartilage Research Unit Université de Liège Partenaire n˚4 : Francis Cambier Inisma Parrain n˚1 : Bone Therapeutics Enrico Bastianelli Résumé Vu le vieillissement de la population, l’utilisation de prothèses est devenue de plus en plus fréquente. Les deux principales qualités que doivent présenter une prothèse sont une biocompatibilité élevée et des propriétés mécaniques, électriques et chimiques en accord avec l’application visée. Ces deux conditions sont rarement remplies par un même matériau. Ceci a amené les chercheurs à développer des systèmes hybrides composés d’un matériau aux propriétés fonctionnelles souhaitées (pour assurer la rigidité de la structure par exemple) dont la surface est recouverte d’un film mince présentant une biocompatibilité élevée. Dans le cadre de BONEMIME, nous visons à améliorer la biocompatibilité des prothèses orthopédiques ou dentaires, en contact avec l’os. La biocompatibilisation de ces prothèses via le dépôt de films minces est étudiée depuis de nombreuses années. De manière générale, ce sont les couches possédant une composition élevée en calcium (Ca) et phosphore (P), plus particulièrement sous la forme de cristaux d’hydroxyapatite qui présentent le plus haut degré de biocompatibilité. Ces couches doivent être chimiquement inertes, non-toxiques et posséder une résistance élevée au vieillissement et à l’abrasion. A l’heure actuelle, en milieu industriel, elles sont préparées par la technologie "plasma spray". Ce mode de synthèse possède de nombreuses limitations : une inhomogénéité de l’épaisseur déposée, une faible adhérence au substrat, un vieillissement important de l’interface substrat-couche, des propriétés mécaniques limitées et le faible contrôle de la stoechiométrie et de la microstructure. L’ensemble de ces défauts nécessite des remplacements fréquents des prothèses implantées avec tous les inconvénients que l’on peut imaginer. Dès lors de nouvelles voies de synthèse ont été explorées comme le dépôt électrochimique, les dépôts par techniques laser et, depuis une dizaine d’années, la pulvérisation magnétron. Nous nous concentrerons sur cette dernière technique qui produit des couches denses et adhérentes, sa grande flexibilité permettant un ajustement "sur mesure" des propriétés des films. BONEMIME (185) Bien qu’extrêmement prometteuse, il reste néanmoins des problèmes technologiques à résoudre avant de voir cette technologie pénétrer de manière significative le monde industriel. Un de ces problèmes est la maîtrise de la topologie superficielle de la couche qui est importante lorsque des cellules osseuses doivent y croître. En effet, il est connu que les couches préparées par pulvérisation magnétron présentent généralement une surface peu rugueuse défavorable à l’accrochage et à la prolifération des cellules osseuses. Afin de pallier à ce problème, la stratégie mise en place dans BONEMIME consistera à utiliser une technique de micro-structuration des surfaces basée sur l’exploitation de la différence de coefficient d’expansion thermique de matériaux prenant part à la formation d’une bicouche. Dans notre cas, la première couche, en contact avec le substrat sera constituée d’un matériau polymère et la deuxième couche d’hydroxyapatite déposée par pulvérisation magnétron. Il a en effet été récemment montré que lorsque l’on soumettait ce type de structure à un chauffage modéré ( ? 130˚C), elle se déformait pour former une surface micro-structurée dont les caractéristiques peuvent être contrôlée en jouant sur les propriétés élastiques des matériaux. Le choix du polymère mais aussi le dopage des couches d’hydroxyapatite par des éléments biocompatible nous permettront de "choisir" les propriétés élastiques des deux matériaux intervenant dans la bicouche selon la structuration de surface visée. L’évaluation des propriétés biologiques des couches préparées sera envisagée sous la forme d’étude de la croissance de cellules osseuses. Ces études nous permettront d’évaluer l’activité cellulaire sur les prothèses. Il est évident que les tâches décrites ci-dessus sont totalement interdépendantes. La réussite de ce projet repose en grande partie sur la complémentarité des partenaires du consortium. (. . . ) Page 12/66 Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : CardioSave Titre : VEGF111 et traitement de l’infarctus du myocarde Durée : 48 mois Promoteur : Alain Colige, Université de Liège Coord. scient. : Alain Colige (04 3662738) Partenaire n˚1 : L Bertrand et Jean-Louis Vanoverschelde, Unité de Pathologie Cardiovasculaire, UCL. Partenaire n˚2 : O Feron, C. Dessy et JL Balligand, Unit of Pharmacology and Therapeutics, UCL Parrain n˚1 : DAIICHI SANKYO BELGIUM N.V. - S.A. ; Parc Scientifique Fleming - LLN ; Rue Fond Jean Pâques 5 ; 1348 Louvain-La-Neuve. Négociations préliminaires en cours Parrain n˚2 : Cardio3 BioSciences, Parc de L’Alliance, 9 Boulevard de France, 1420 Braine-L’Alleud Négociations préliminaires en cours Résumé Les maladies coronariennes provoquent une ischémie cardiaque et prédisposent à l’infarctus du myocarde. Elles sont la cause majeure de décès dans le monde (responsables de 7,6 millions de décès annuellement selon l’OMS). Aux USA, 6,8 millions de personnes sont affectées, dont environ 100.000 ne peuvent être traitées par les techniques actuelles de revascularisation. Bien que des progrès aient été réalisés ces dernières décennies, le nombre de patients décédés endéans 30 jours après infarctus reste élevé (10% en Angleterre). Des voies thérapeutiques visant à réinstaller une oxygénation suffisante au niveau de la zone ischémique sont actuellement en cours d’évaluation et concernent notamment l’utilisation de VEGF-A, un facteur de croissance essentiel à l’homéostasie du système vasculaire et dont diverses isoformes sont produites par épissage alternatif du preARNm. Des études précliniques chez l’animal montrent que le transfert du gène du VEGF-A et du VEGF-D dans le tissu musculaire augmente la taille de capillaires préexistants et la perfusion du muscle. Des essais récemment réalisés chez l’Homme ont démontré qu’un traitement par le VEGF est bien toléré et n’induit que des effets secondaires d’ampleur limitée et réversibles dès l’arrêt du traitement. Toutefois, les essais cliniques concernant son utilisation thérapeutique dans le cadre du traitement des maladies coronariennes, n’ont montré que des signes très limités d’efficacité, notamment en raison de la demi-vie relativement courte des formes de VEGF utilisées. En effet, toutes les isoformes de VEGF-A connues jusqu’il y peu sont sensibles à diverses protéases, y compris la plasmine, une protéase abondante sous sa forme inactive (plasminogène) dans la circulation et dont une de ses fonctions essentielles, après activation, est de lyser la fibrine formant les caillots sanguins. CARDIOSAVE (164) Nous avons récemment cloné et caractérisé un nouveau variant d’épissage alternatif du VEGF-A, le VEGF111, pour lequel une demande de brevet a été déposée par l’Université de Liège. Son activité sur les cellules endothéliales est similaire à celle des autres isoformes précédemment décrites. Il est également pourvu de caractéristiques remarquables telle sa capacité à diffuser librement et à résister à la dégradation par diverses protéases (dont la plasmine), ce qui augmenterait sa demi-vie in vivo et pourrait permettre son utilisation thérapeutique, par exemple pour le traitement de certains ulcères cutanés (étude en cours). Son efficacité a également été évaluée dans un modèle d’infarctus du myocarde induit chez la souris par ligature d’une coronaire. Ces expériences préliminaires montrent que le VEGF111, plus que le VEGF165 utilisé comme témoin positif, permet de réduire très significativement les séquelles de l’ischémie induite par la ligature, à savoir une fibrose de la zone ischémique et une hypertrophie invalidante du muscle cardiaque. Il faut rappeler par ailleurs que la plupart des patients hospitalisés pour infarctus reçoivent une injection de "tPA", un activateur permettant de convertir le plasminogène en plasmine afin d’accroître la vitesse de destruction du caillot bouchant la coronaire. Ce traitement permet de résoudre le problème à court terme en rétablissant la circulation. On peut toutefois présager que la présence massive de plasmine induit une dégradation du VEGF-A endogène, ce qui pourrait entraver la revascularisation de la zone nécrosée et conduire à plus long terme à une dégradation de la fonctionnalité du muscle cardiaque. L’utilisation à des fins médicales de VEGF111 résistant à la plasmine pourrait donc, s’il était injecté conjointement avec le tPA, garantir une meilleure restauration des fonctions cardiaques après un épisode ischémique. (. . . ) Page 13/66 Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : CardOnline Titre : Projet de télésurveillance des troubles du rythme cardiaque par transmission en temps réel des données électrocardiographiques Durée : 36 mois Promoteur : Jean-Louis Vanoverschelde, Université Catholique de Louvain Coord. scient. : Christophe Scavée (02/764-2803) Partenaire n˚1 : Luc Piérard Service de cardiologie Université de Liège Partenaire n˚2 : Marc Gochel Centexbel Parrain n˚1 : Heart Link Online Eric Lux Parrain n˚2 : The elD Company Hughes Dorchy Résumé Le but du projet est de mettre un place un système de surveillance à distance d’évènements rythmiques et/ou électrocardiographiques (anomalies du segment ST) chez des patients à haut risque cardiovasculaire. Le système que nous comptons mettre au point comprendra un enregistreur électrocardiographique portable (dans un premier l’enregistreur CorBelt), un système de transmission intelligent multimodalité (Wifi, GPRS, 3G, blue tooth, ou tout autre disponible), permettant la communication on-line des données de l’enregistreur vers le centre de surveillance, un centre de surveillance à distance 24 heures sur 24 (constitué de personnel paramédical formé à l’interprétation des anomalies rythmologiques ou électrocardiologiques et de médecins appelables en cas de nécessité) et un système de localisation par GPS, permettant l’envoi précis et rapide des forces d’intervention en cas de nécessité. Le projet comprendra le développement de nouveaux moyens d’acquisition des signaux électriques (textiles intelligents) et le développement de moyens de communication sécurisés permettant la transmission de l’information sans risque pour le patient et respectant sa confidentialité. Ces 2 développements feront intervenir des partenaires industriels en région wallonne (Heart Link Online, Centexbel et The elD Company) et sont susceptibles de créer des emplois dans ce secteur en devenir. CARDONLINE (184) L’intérêt du projet est le développement d’un système de "base" de surveillance à distance. Il s’appuie sur les technologies les plus performantes de transmission des informations. Il devrait donc s’inscrire parfaitement dans la perspective des réseaux intégrés de communication dont un certain nombre de villes se sont ou vont se doter (réseaux wireless, GPRS, 3G, . . . ). A terme, une transmission par satellite est également envisageable. Le système, une fois opérationnel pourra également permettre la transmission d’autres signaux vitaux, en dehors du domaine rythmique. Il peut s’agir de données de pression artérielle, de données morphométriques (par exemple le poids) ou tout autre données biologiques quantifiables en temps réel (par exemple la glycémie). Il s’agit donc a priori d’un système extrêmement versatile de suivi intégré à distance des pathologies. Enfin, toutes les informations du patient pourrait à terme être stockées sur des médias légers (cartes à puces, par exemple) et être transmissibles au besoin et selon les souhaits préalablement exprimés du patient. Le projet comprend donc des aspect techniques, logistiques, de ressources humaines et aussi de protection de la vie privée. Tous ces éléments seront évalués et développés dans le cadre du notre proposition. Page 14/66 Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : CHIPROATR Titre : On-chip and label-free detection of proteins : elaboration of a protein array on ATR device and individual spot detection of protein-ligand complexes by IR imaging Durée : 48 mois Promoteur : Erik Goormaghtigh, Université Libre de Bruxelles Coord. scient. : Erik Goormaghtigh (02 650 53 86) Partenaire n˚1 : Jacqueline MARCHAND-BRYNAERT Chimie organique et médicinale Université catholique de Louvain Partenaire n˚2 : Joël DE CONINCK Centre for Research in Molecular Modeling UNIVERSITE DE MONS-HAINAUT/Materia Nova Partenaire n˚3 : Marc Parmentier Institut de Recherche Interdisciplinaire en Biologie humaine et moléculaire Université Libre de Bruxelles Parrain n˚1 : Eurogentec Philippe Cronet Parrain n˚2 : Biosentech Joël Demarteau et Marc Van Ossel Résumé Les développements de la technologie liée à la recherche spatiale ont conduit à la fabrication de réseaux de détecteurs sensibles à l’infrarouge. Récemment, ils ont permis la mise au point de microscopes infrarouges très sensibles et présentant une résolution remarquable. Ces réseaux de détecteurs se présentent généralement dans les dimensions de 64x 64 ou 128x128 détecteurs indépendants générant des images de plus de 16000 pixels. Ils sont très rapides grâce à leurs éléments semi-conducteurs formés de Hg-Cd-Te travaillant à la température de l’azote liquide. Cette innovation récente dont le prix de revient chute rapidement devrait rendre possible le remplacement de l’analyse classique des chips à protéines (fluorescence, spectrométrie de masse) par une méthode simple, rapide et qui ne demande aucun marquage chimique. Elle ouvre la porte à des mesures réalisées en quelques secondes, permettant de suivre la fixation de ligands sur des protéines, rapidement et dans un grand nombre de CHIPROATR (149) conditions expérimentales différentes. La sensibilité des microscopes infrarouges récents est remarquable, des spectres excellents étant obtenus avec des quantités de l’ordre de <10-12 g, soit bien meilleur que la femtomole. Le projet que nous présentons vise à tirer profit de la capacité nouvelle de la détection infrarouge pour générer un produit qui démultipliera les informations acquises sur des chips protéine. Les solutions que nous développons pour mettre en oeuvre ce nouveau concept sont basées sur le principe de la réflexion totale atténuée (ATR). Le dépôt des spots de protéines fera appel à une chimie de surface innovante. La construction d’un réseau à 2 dimensions combinera l’avantage de la rapidité et de la qualité spectrale des réseaux de détecteurs du microscope infrarouge avec la possibilité de travailler "on line". Page 15/66 Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : CLPtest Titre : Kit diagnostique pour les fentes palatines et labiopalatines Durée : 48 mois Promoteur : Miikka Vikkula, Université Catholique de Louvain Coord. scient. : Miikka Vikkula (02-7647490) Partenaire n˚1 : Prof. Vincent BOURS (e-mail : [email protected]) Departement de Génétique Humaine CHU- Université de Liège Sart Tilman 4000 Liège Parrain n˚1 : DNAvision.sa (e-mail : [email protected]) Dr Jean-François Laes Avenue Georges Lemaître 25 B-6041 Charleroi Résumé Les fentes sont les malformations faciales les plus fréquentes. Le développement craniofacial représente un des évènements complexes du développement embryonnaire, coordonné par une série de facteurs de transcription et de molécules de signalisation. Des problèmes survenant au long de cette cascade causent l’apparition de fente labiale et / ou palatine (FL/P), lesquelles ont un impact majeur sur les patients, leur famille et leur environnement. De nombreuses complications apparaissent suite à cette anomalie. Elles affectent la nutrition, la diction, la dentition, l’audition et le développement psychologique. Elles nécessitent souvent une intervention chirurgicale et un suivi à long terme ce qui réduit considérablement la qualité de vie durant l’enfance et l’adolescence. Environ 70% des FL/P sont non syndromiques. Elles surviennent de manière isolée non associée à d’autres anomalies. Les 30% restants font partie de quelques 500 syndromes où la fente est associée à de multiples symptômes. Des mutations ont été identifiées chez une dizaine de gènes responsables de fentes. La détection de ces mutations permettra de distinguer les syndromes et surtout les fentes syndromiques des non syndromiques. En effet, certains syndromes, comme celui de Van der Woude, ne se détectent pas toujours de manière évidente sur base des signes cliniques puisque dans 20% des cas, les patients ne présentent pas de fistule au niveau de la lèvre inférieure en plus de la fente. Dès lors, l’identification d’une mutation dans IRF6 constitue la preuve de la présence du syndrome. Cela signifie également que le risque d’avoir un enfant avec une fente augmente de manière considérable, passant de 4-6% , le risque de transmission d’une fente isolée, à 50% , le risque de transmission d’une maladie mendélienne à transmission autosomique dominante, comme le syndrome de Van der Woude. L’identification de tous les gènes responsables des fentes isolées est essentielle. La communauté scientifique pense que plusieurs variations gé- CLPTEST (170) nétiques, chacune avec un modeste effet sur le risque d’affection, seraient responsables de la transmission de la maladie. Pour identifier les gènes impliqués, les chercheurs ont utilisé principalement 2 approches, les études d’association et les études de liaison grâce à des marqueurs génétiques (microsatellites et SNPs). Nous avons démontré qu’IRF6 prédispose aux FL/P non syndromiques dans la population belge. De même, nous avons récemment identifié un nouveau gène prédisposant et contribuant à 4% des cas de fentes. En prenant en compte tous les autres gènes, associés ou liés aux fentes, on considère qu’environ 20% des fentes isolées pourraient s’expliquer par des variations dans l’un ou l’autre de ces gènes. Etant donné que les fentes constituent un fardeau lourd, émotionnel et économique, il est impératif d’avoir à disposition les moyens pour donner un diagnostic approprié et une estimation du risque relatif en cas de demande de conseil génétique. Dans ce but, nous allons créer une micropuce à ADN, "CLP test", en collaboration avec l’entreprise DNAvision.sa qui a déjà l’expérience et les accréditations nécessaires pour la conception de puces diagnostiques sur mesure. Cette puce contiendra d’une part des sondes pour détecter les mutations déjà identifiées et d’autre part, des sondes pour détecter les variants des gènes connus comme associés ou liés aux fentes syndromiques et non syndromiques. Une telle puce n’existe pas encore sur le marché et son développement n’est réalisable que grâce aux avancées récentes dans le génotypage. En utilisant des micropuces à ADN il est possible, à l’heure actuelle, de tester une grande partie des milliers de variants du génome humain simultanément. La liste des SNPs et haplotypes de risque à inclure dans la puce "CLPtest" sera dressée à partir de l’étude de la littérature et des données générées au laboratoire. Les résultats de génotypage pourront ensuite être soumis à des programmes d’analyse permettant les études d’association et les calculs de risque individuel aux fentes isolées. (. . . ) Page 16/66 Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : COACHKINE Titre : Supervision automatique et assistance par réalité virtuelle d’exercices de kinésithérapie Durée : 48 mois Promoteur : Guy CHERON, Université Libre de Bruxelles Coord. scient. : Thierry LELOUP (02-650 22 96) Partenaire n˚1 : Guy CHERON Unité de recherche de neurophysiologie et de biomécanique du mouvement Université Libre de Bruxelles Partenaire n˚2 : Nadine WARZEE LISA (Laboratoire de l’Image : Synthèse et Analyse) Université Libre de Bruxelles Partenaire n˚3 : Marc VAN DROOGENBROECK INTELSIG Université de Liège Parrain n˚1 : REVALIT Jacques FROJMOVICS Résumé La réalité virtuelle est de plus en plus utilisée dans le domaine de la réhabilitation pour traiter une large classe de pathologies : problèmes musculosquelettiques, paralysies, déficiences cognitives, etc. Grâce aux connexions Internet largement disponibles, ces traitements perfectionnés sont souvent couplés à une télé-réhabilitation effectuée par le thérapeute qui contrôle ainsi les progrès du patient. Notre projet s’inscrit dans ce contexte pour un domaine particulier d’application : la supervision d’exercices de kinésithérapie en dehors de la présence d’un thérapeute. En effet, les patients sous traitement de kinésithérapie doivent souvent effectuer des exercices à domicile, entre deux consultations, sans pouvoir bénéficier des conseils du thérapeute. De plus, ce dernier ne peut pas contrôler si les exercices demandés ont réellement été effectués et si ses instructions ont été respectées. Ce projet se focalise sur un outil de réalité virtuelle qui aiderait le patient à se souvenir des recommandations de son kinésithérapeute, suivrait les mouvements du patient pendant les exercices afin de lui faire d’éventuelles recommandations en temps réel et enverrait au thérapeute un rapport sur les exercices effectués. Dans un premier temps, le matériel dont le patient doit disposer à domicile se réduit à un simple PC permettant d’exécuter le logiciel dédicacé et disposant d’une connexion Internet. Un système de caméras, permettant de suivre en temps réel les mouvements du patient en 3D, sera connecté à son PC. Le choix d’un système le plus convivial possible tout en restant d’un prix abordable sera étudié. modules parmi lesquels le thérapeute pourra effectuer son choix afin de déterminer une séquence d’exercices appropriée pour le traitement du patient. Ensuite, un système de suivi optique sera conçu et permettra de comparer les mouvements du patient avec ceux de références et de fournir un correctif immédiat au patient sous forme de signaux auditifs ou visuels spécifiques au programme en cours. A la fin de la séquence d’exercices prescrits par le kinésithérapeute, les données récoltées seront automatiquement triées et résumées en un rapport transmis à celui-ci via le réseau Internet. Le format de ce rapport sera défini en tenant compte du débit d’information disponible et de la vie privé du patient. Enfin, un logiciel permettant au thérapeute une visualisation claire et rapide de l’évolution du patient sera développé de manière à faciliter l’interprétation des résultats (analyse statistique). Ce logiciel intègrera également une base de données rassemblant les prescriptions et les rapports relatifs aux différents patients du kinésithérapeute. Sur le plan scientifique, ce projet devra apporter des réponses à divers problèmes comme par exemple l’analyse et l’interprétation des mouvements en temps réel, la sélection des informations pertinentes à transmettre à un serveur distant tout en garantissant la confidentialité des données et l’adoption d’un formalisme afin de traiter ces grandes quantités d’informations. Notre projet comporte plusieurs objectifs. Au niveau économique et social, ce type de projet pourra apporter une solution aux problèmes de mobilité, fréquentes pour les kinésithérapeutes (patients se déplaçant difficilement, zones rurales éloignées). Tout d’abord, une base de données des principaux types d’exercices de kinésithérapie pouvant bénéficier de notre technique sera élaborée. Différentes pathologies seront considérées et les exercices seront classés en Le prototype que nous comptons développer constituera un "délivrable" aisément transférable à l’industrie qui pourra en assurer la présentation et la commercialisation. COACHKINE (163) Page 17/66 Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : CoPHoc Titre : Logiciel de plannification d’équipes dans des centres hospitaliers, basés sur les contraintes. Constraint-Based Planning in Hospital Complexes Durée : 36 mois Promoteur : Yves Deville, Université Catholique de Louvain Coord. scient. : Yves Deville (+32 477 515500) Partenaire n˚1 : A déterminer Parrain n˚1 : A déterminer Résumé L’objectif de ce projet est de développer des méthodes et des outils novateurs visant à résoudre des problèmes de plannification et d’ordonnencement dans le secteur médical. Ces outils s’appuyeront notamment sur des techniques avancées, basées sur le concept de contraintes, issues de l’intelligence artificielle et de la recherche opérationelle (programmation par contraintes et recherche locale basée sur les contraintes). centres hospitaliers. On peut par exemple citer la problématique de la plannification d’équipes médicales, problème particulièrement difficile dans le monde hospitalier, vu le très grand nombre de contraintes dont il faut tenir compte. Il s’agit aussi de pouvoir facilement récalculer une planification suite à une modification des contraintes, tout en réduisant au maximum le nombre de perturbations par rapport à la planification initiale. Ce projet se concentrera sur les problèmes spécifiques de plannification et d’ordonnencement du secteur médical, et notamment dans les grands Les résultats de cette recherche seront intégrés dans les produits d’un partenaire industriel. COPHOC (168) Page 18/66 Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : CREATIV Titre : Conception et développement de procédés expérimentaux respectueux de l’environnement pour la préparation de médicaments et candidats-médicaments anti-infectieux Durée : 48 mois Promoteur : Jean Jacques Vanden Eynde, Université de Mons-Hainaut Coord. scient. : Jean Jacques Vanden Eynde (065 373337) Partenaire n˚1 : Drs. Yves Carlier et Carine Truyens, ULB, Faculté de médecine (campus Erasme), Laboratoire de parasitologie Partenaire n˚2 : Prof. Bertrand Blankert, UMH, Faculté de médecine et de pharmacie, Laboratoire d’analyse pharmaceutique Partenaire n˚3 : Prof. Ruddy Wattiez, UMH, Faculté des sciences, Laboratoire de protéomique et de biochimie des protéines Parrain n˚1 : Optrion s.a., 4031 Liège, Guy-Michel Hustinx Parrain n˚2 : Wow Company, 5100 Nannine, Joël Demarteau Parrain n˚3 : UCB-Pharma, 1420 Braine-l’Alleud, Dr. Vincent Cool Résumé L’objectif de ce projet est de concevoir, évaluer puis exploiter des protocoles expérimentaux respectueux de l’environnement pour la production de médicaments et candidats-médicaments anti-infectieux. L’application des principes de la Green Chemistry nous amènera à repenser les procédés conventionnels et à rechercher des stratégies innovantes afin de préparer (produire) les composés ciblés et leurs analogues * plus rapidement, en profitant des performances du chauffage induit par micro-ondes ; * plus sûrement, en limitant les quantités de solvants (organiques) mises en jeu et en exploitant les ressources offertes par l’emploi de (micro-)réacteurs travaillant en continu ; * plus économiquement, en optimisant les temps de chauffe par un contrôle original en temps réel de l’évolution des milieux réactionnels par spectroscopie vibrationnelle (Raman, infra-rouge). Les maladies concernées par ce projet sont des maladies infectieuses considérées prioritaires par l’OMS car classifiées "négligées par l’industrie pharmaceutique" (gouffre du 10/90). Il s’agit des leishmanioses, des trypanosomiases, du paludisme et de la tuberculose. Pour chacune de ces maladies, un médicament, une famille de médicaments ou des candidats-médicaments représentatifs sélectionnés feront l’objet d’une attention prioritaire. Il s’agit de * la pentamidine, un médicament orphelin cliniquement utilisé dans le traitement des leishmanioses et des trypanosomiases ; Le consortium est composé du laboratoire de chimie organique de l’UMH qui a les compétences souhaitées dans le domaine de la synthèse de produits organiques et pharmaceutiques assistée par micro-ondes. Ce laboratoire sera secondé par deux dynamiques PME spécialisées l’une dans le domaine de la spectroscopie (Optrion), l’autre dans le domaine des (micro)réacteurs en continu (Wow). L’évaluation et le contrôle des médicaments et candidats médicaments ainsi que l’étude de leur mode d’action seront confiés au laboratoire de parasitologie de l’ULB (faculté de médecine), au laboratoire de protéomique et biochimie des protéines de l’UMH et au laboratoire d’analyse pharmaceutique de l’UMH. Hors consortium, des accords existent entre les laboratoires universitaires impliqués et divers organismes comme l’OMS et l’institut Pasteur afin de compléter l’éventail des données pharmacologiques. Enfin, l’ensemble des démarches envisagées et la façon de les mettre en oeuvre fera l’objet d’un suivi par le groupe UCB-pharma. Des points de vue scientifique et technologique, les innovations développées seront protégées par la prise de brevets et des publications visant ainsi à augmenter la notoriété de la recherche wallonne. Du point de vue économique, la création d’une spin-off pour produire les composés ciblés, et donc d’emplois, est raisonnablement envisagée. Il pourrait en être de même dans les autres domaines explorés. Ce projet permettra aussi de diminuer les coûts de production des médicaments et spécialités chimiques par l’utilisation de procédés optimisés. Du point de vue environnemental, la diminution des risques de pollution sera un atout majeur. * de l’astemizole, un antihistaminique qui émerge aujourd’hui, comme d’autres benzimidazoles, comme candidat prometteur pour le traitement du paludisme ; Du point de vue humanitaire, ce projet contribuera à démontrer la volonté de faire face à des défis de grande envergure qui ne sont pas relevés par l’industrie pharmaceutique et qui ne sauraient être relevés par les efforts individuels des partenaires de ce projet ni sans le soutien de la Région wallonne. * des quinolones, efficaces dans le traitement de la tuberculose et dont les premières étapes de la préparation sont communes à celles nécessaires pour produire la chloroquine, l’agent le plus utilisé pour lutter contre le paludisme. Du point de vue santé publique, il est évident que la production de médicaments et la mise en évidence de nouveaux dérivés prometteurs, ainsi que la détermination de leur mode d’action, constituent les bases d’une amélioration du bien-être général. CREATIV (187) Page 19/66 Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : CURAFLU Titre : Mise au point de vecteurs pour la protection contre les souches hypervirulantes du virus de l’Influenza A. Durée : 48 mois Promoteur : Daniel Desmecht, Université de Liège Coord. scient. : Daniel Desmecht (04/ 366 4075) Partenaire n˚1 : Michel Vandenbranden, Lab. Structure et Fonction des Membranes Biologiques, ULB Partenaire n˚2 : Jean-Marie Ruysschaert, Lab. Structure et Fonction des Membranes Biologiques, ULB Partenaire n˚3 : Alain Jacquet, Lab. Allergologie Expérimentale, ULB Résumé Le projet s’inscrit dans le contexte dûment identifié par l’OMS du risque d’émergence d’une souche pandémique hypervirulente de virus influenza A Les objectifs du projet consistent (i) à valider un protocole de thérapie antivirale capable de stopper à court terme (12 heures) la multiplication des virus influenza A hyperpathogènes et (ii) à établir l’innocuité du protocole visé à court, moyen et long terme. Deux délivrables sont visés, (i) un vecteur administrable par aérosol et capable d’induire l’extinction de la multiplication virale dans les poumons et (ii) un vecteur administrable par voie intraveineuse et capable d’induire l’extinction de la multiplication virale dans les endothéliums vasculaires. L’équipe du SFMB (Structure et Fonctions des Membranes Biologiques-Bruxelles) a récemment mis au point et démontré l’efficacité in vivo d’un vecteur constitué d’un lipide cationique capable de complexer et transporter la protéine ou le gène d’intérêt dans la cellule. Dans la mesure où une série d’études in vitro en cellules de primate ont d’ores et déjà permis d’identifier deux gènes dont l’expression confère un effet anti-influenza très puissant (réduction de 3 à 8 unités log. de la multiplication virale), nous disposons déjà de deux gènes anti-influenza et nous nous proposons d’exprimer les protéines correspondantes. Les questions essentielles à résoudre par le projet sont les suivantes : (1) création de vecteurs capables de faire pénétrer la protéine ou ses gènes dans la cellule cible après administration par aérosol/intraveineuse, (2) confirmation in vivo de l’efficacité thérapeutique présumée sur base des résultats disponibles in vitro, (3) étude d’innocuité et (4) établissement des conditions permettant un scaling-up de la production du (des) vecteur(s) et de la protéine sélectionnés in fine. Background scientifique. Les virus influenza d’origine animale, d’origine CURAFLU (169) aviaire en particulier, sont tenus pour être potentiellement capables de générer des souches hypervirulentes pour l’espèce humaine. De tels événements ont eu lieu à au moins quatre reprises récemment : à Hong-Kong en 1997 (H5N1), en Chine en 1999, aux Pays-Bas en 2003 (H7N7), et en Asie du sud-est en 2004 (H5N1). Sur le plan de la santé publique, l’OMS attire l’attention sur le fait que les schémas de gestion de crise butent sur deux points critiques, (i) le délai (beaucoup trop long) nécessaire à l’élaboration d’un vaccin dès lors que la souche pandémique sera identifiée et (ii) la pauvreté du choix thérapeutique disponible, réduit à deux familles de molécules, dont l’une n’est de surcroît efficace qu’à la condition d’être administrée préventivement. Background technologique. En dépit du fait que les virus influenza A soient, avec le HIV, les virus largement les plus étudiés à ce jour, la recherche à dessein thérapeutique n’a identifié jusqu’ici qu’un seul médicament réellement efficace en terme curatif in vivo. Cette impasse technologique pose un problème de santé publique dès lors que le risque pandémique se matérialise. Impact économique et social. L’intérêt économique du projet découle (i) de l’existence de plusieurs PME wallonnes dont le métier est d’ores et déjà de produire tant des vecteurs d’expression que des protéines à usage thérapeutique et (ii) du fait qu’aucun service de santé publique ne pourrait s’abstenir dans le futur de constituer des stocks d’un nouveau médicament anti-influenza A, comme c’est le cas aujourd’hui pour les inhibiteurs de la R neuraminidase (Tamiflu). Sur un plan social, le projet se justifie par son ambition de générer une plus-value en terme de santé publique. Page 20/66 Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : DiagChag Titre : Identification et validation de nouveaux biomarqueurs pour le diagnostic et comme critère de cure de la maladie de Chagas Durée : 48 mois Promoteur : 1) Yves 2) Carine (co-promoteur) 1) Carlier 2) Truyens (co-promo, Université Libre de Bruxelles Coord. scient. : Carine Truyens (02 555 62 50) Partenaire n˚1 : Edwin De Pauw Centre d’Analyse des Résidus en Traces (CART) Laboratoire de spectrométrie de masse (LSM) Université de Liège Partenaire n˚2 : Bernard Joris Centre d’Ingénierie des Proteines (CIP) Université de Liège Parrain n˚1 : Coris Bioconcept - Thierry Leclipteux Résumé La maladie de Chagas, grave problème de santé publique en Amérique latine, s’est étendue à d’autres continents suite à l’émigration massive de millions d’individus en provenance de zones endémiques en Europe, USA, Japon. . . Le protozoaire responsable, Trypanosoma cruzi, peut se transmettre par voie vectorielle, transfusion sanguine, transplantation d’organe, et congénitalement. Si la transmission vectorielle est impossible en dehors du continent américain où vivent les vecteurs, les autres modes de contamination peuvent être responsables d’une extension de la maladie en zones non endémiques. Bien que souvent bénigne, ou asymptomatique, dans sa phase aigue, la maladie de Chagas tue lentement et silencieusement, attaquant le coeur (c’est une cause majeure d’insuffisance cardiaque) ou le tube digestif pendant des décennies lors de l’installation de sa phase chronique. Le diagnostic est traditionnellement réalisé par détection directe des parasites dans le sang pendant la phase aiguë, et par sérodiagnostic pendant la phase chronique. L’efficacité thérapeutique des 2 drogues trypanocides disponibles (benznidazole et nifurtimox) est controversée en phase chronique en raison de l’absence d’un bon critère pouvant rapidement attester de la guérison du patient. En effet, les parasites ne sont détectés que chez environ 60% des ces patients par PCR. A fortiori, cette technique ne permet pas d’assurer la disparition des parasites après traitement. Les anticorps spécifiques mettent généralement plusieurs années à disparaître après traitement et sont peu utiles en suivi post-thérapeutique. De ce fait, l’OMS recommande vivement la recherche de nouveaux outils diagnostiques et d’évaluation de guérison de la maladie de Chagas. L’objectif du présent projet est d’identifier de nouveaux biomarqueurs discriminants patients infectés et guéris de la maladie de Chagas, par analyse protéomique systématique de plasmas de patients infectés, infectés et traités à différentes phases de l’infection, et non infectés. Bien que des molécules parasitaires seront recherchées, le projet sera essentiellement axé sur la détection de molécules de l’hôte modifiées spécifiquement suite à la DIAGCHAG (146) présence du parasite et la libération d’enzymes parasitaires. Cette approche devrait aboutir à une meilleure sensibilité diagnostique dans la phase chronique de l’infection et donc du suivi post-thérapeutique que la détection de molécules parasitaires elles-mêmes. En effet, certains enzymes parasitaires libérés pourraient agir sur plusieurs molécules de l’hôte, et ce de façon cumulative dans le temps, aboutissant ainsi à une signature amplifiée de la présence des parasites. Ces modifications peuvent concerner la taille, concentration, glycosylation. . . des protéines plasmatiques. Elles peuvent aussi être en relation avec la réponse inflammatoire ou immune induite par le parasite qui peut varier suivant la gravité des formes cliniques et après traitement L’identification de biomarqueurs sera suivie par l’estimation de leur fréquence de détection dans différents groupes de patients, ouvrant la porte au développement de nouveaux tests. Les délivrables de ce projet seront : * l’identification d’un, ou d’une combinaison de biomarqueurs la plus sensible possible pour le diagnostic et comme critère de cure de la maladie de Chagas ; * la mise à disposition de techniques de détection de ces biomarqueurs, qui devront ultérieurement être adaptées pour être commercialisées ; * la mise à disposition de nouvelles techniques de caractérisation rapide de la glycosylation des protéines, besoin actuellement essentiel dans différents domaines étant donné que la nature de la glycosylation intervient grandement dans la bioactivité de nombreuses protéines. Ce projet répond à un besoin médical important, allie les compétences requises à sa réalisation (analyse des protéines et glycoprotéines du CIP et du Laboratoire de Spectrométrie de masse de l’ULg, compétences en parasitologie et immunologie du Laboratoire de Parasitologie de l’ULB), et vise un vaste marché potentiel. Page 21/66 Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : ELISAFE Titre : Contribution à l’amélioration de la santé humaine par le développement d’une alternative fiable aux pesticides chimiques Durée : 48 mois Promoteur : Pierre Van Cutsem, Facultés Universitaires Notre Dame de la Paix Coord. scient. : Raffael Buonatesta (081/72.43.68) Partenaire n˚1 : Robert Brasseur Centre de Biophysique Moléculaire Numérique FUSAGx Parrain n˚1 : Premier parrain pressenti Parrain n˚2 : Second parrain pressenti Résumé L’alimentation humaine est largement tributaire de l’utilisation de pesticides chimiques en agriculture, pesticides qui ne sont pas tous anodins et dont des résidus et/ou des métabolites peuvent s’accumuler dans la chaîne alimentaire. Une étude menée en France en 2006 par la direction générale de la concurrence, de la consommation et de la répression des fraudes (DGCCRF), a montré que 6 % des fruits et légumes testés présentaient des teneurs en pesticides dépassant la limite maximale de résidus. Une autre, menée par l’Institut national de l’environnement industriel et des risques (INERIS), a mis en évidence que les enfants d’Ile-de-France sont exposés à des pesticides variés, dont certains sont interdits depuis plusieurs années, et que 70% d’entre-eux excrètent dans leurs urines des résidus de pesticides organophosphorés. La situation en Belgique est largement comparable à celle observée en France. Face aux réglementations européennes de plus en plus contraignantes (directives 91/414 CEE et REACH) et suite à la pression des consommateurs, l’industrie phyto-pharmaceutique est poussée à se tourner vers des alternatives plus compatibles avec la santé humaine et la préservation de l’environnement. C’est dans ce contexte que l’Unité de Recherche en Biologie Végétale des Facultés de Namur étudie et développe une alternative biologique aux pesticides anti-fongiques d’origine chimique, sous forme d’un composé oligosaccharidique. Le produit, extrêmement efficace, agit en stimulant les mécanismes de défense naturelle des plantes : on parle d’un éliciteur. L’utilisation à grande échelle de cet éliciteur biologique ne peut se faire sans une compréhension minimale de ses mécanismes d’action sur les cibles végétales. Ces mécanismes ont été mis en évidence dans les grandes lignes, mais des pans entiers de leur mode de fonctionnement sont encore inconnus. C’est pourquoi nous proposons ici une étude du mécanisme de fonctionnement de notre éliciteur selon trois approches : ELISAFE (135) 1. Modélisation de la conformation supramoléculaire de notre éliciteur basée sur des données de spectroscopie et d’immunodétection. Ceci nous permettra de réaliser un modèle 3D qui nous servira aux deux points suivants. 2. L’éliciteur, étant de nature oligosaccharidique, peut s’adsorber sur les pectines de la paroi cellulaire végétale. On ignore ainsi comment ces oligomères vont se partitionner entre la solution d’hydratation de la paroi cellulaire et les pectines de la paroi elle-même. Nous étudierons ces interactions sur des parois cellulaires isolées d’une monocotylédone (le riz, espèce modèle dont le génome est séquencé) et d’une dicotylédone (Arabidopsis thaliana, espèce modèle dont le génome est aussi séquencé). 3. Finalement, nous étudierons les interactions de l’éliciteur avec les récepteurs membranaires de la famille WAK, dont nous avons montré que WAK1 reconnaît la pectine en dimères. Ceci se fera grâce à des tests ELISA utilisant des fragments extracellulaires de récepteurs recombinants exprimés en levure. De plus, les propriétés physico-chimiques de l’éliciteur étant étroitement liées à son efficacité et ses propriétés toxicologiques, on quantifiera ces propriétés. Finalement, une caractérisation toxicologique permettra de réaliser une évaluation du risque éventuel de notre produit pour la santé des consommateurs et des utilisateurs. Une synthèse bibliographique des effets néfastes des pesticides actuellement utilisés en Belgique et susceptibles d’être remplacés par notre produit sera effectuée. L’évaluation de la réduction potentielle du risque global pour la santé humaine, générée par la substitution de ces pesticides, pourra ainsi être réalisée. Page 22/66 Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : ENDOSENSE Titre : Retour de force en endoscopie endoluminale Durée : 36 mois Promoteur : Jacques Devière, Université Libre de Bruxelles Coord. scient. : Alain Delchambre (02/650 36 29) Partenaire n˚1 : Patrice Mégret Service d’Electromagnétisme et de Télécommunications Faculté Polytechnique de Mons Partenaire n˚2 : Pierre Mathys Service Bio-, Electro- And Mechanical Systems Université libre de Bruxelles Partenaire n˚3 : Michel Kinnaert Service d’Automatique et d’Analyse des Systèmes Université libre de Bruxelles Parrain n˚1 : Nicolas Cauche EndoTools Therapeutics Résumé L’endoscopie digestive flexible était au départ limitée au diagnostic par exploration visuelle du tube digestif supérieur, du tube digestif inférieur ainsi que des voies bilio-pancréatiques. Elle s’est développée au cours de ces 50 dernières années, pour permettre des applications thérapeutiques de plus en plus variées, grâce à une série d’avancées technologiques. Actuellement, les endoscopes courants possèdent un canal opérateur permettant d’y faire passer des outils thérapeutiques. Leur gamme d’application est limitée, parce que l’outil reste toujours dans l’axe de l’endoscope, ce qui constitue un désavantage majeur lorsque l’on veut effectuer des opérations complexes. Des systèmes sont en cours de développement pour augmenter le nombre de canaux opérateurs et surtout pour les actionner de manière à ce qu’ils soient orientables. Le gastro-entérologue possède alors un abord angulaire du site à traiter, de manière similaire à ce qui est pratiqué en laparoscopie ou en chirurgie classique. Cette triangulation permet d’effectuer des opérations plus élaborées, telles que, des sutures, par exemple. Ces systèmes de plus en plus complexes requièrent une motorisation de ces actionnements. Cette motorisation annule totalement la sensation tactile du gastro-entérologue, qui est essentielle en endoscopie. Il est donc primordial d’intégrer des capteurs de force aux instruments endoscopiques motorisés, de manière à permettre un retour de force au niveau du manipulateur et lui restituer ainsi ses sensations "tactiles". Le développement du retour de force en endoscopie digestive comprend Cependant, il n’existe actuellement aucun capteur de force appliqué aux fortes contraintes dimensionnelles et environnementales de l’endoscopie digestive. Par conséquent, le retour tactile n’existe actuellement pas en endoscopie flexible. * du service de gastro-entérologie de l’Hôpital Erasme, qui est à la base de ce projet L’objectif de cette recherche est l’instrumentation de matériel d’endoscopie flexible, de manière à retourner au gastro-entérologue une sensation tactile de l’opération effectuée dans le tube digestif. ENDOSENSE (147) * le développement du capteur spécifique * son intégration dans l’instrument endoscopique * la motorisation de l’instrument * le développement d’une interface utilisateur adaptée à l’application * l’élaboration d’un système de commande * la mise sur pied de l’algorithme de retour de force adapté à l’application * le développement d’un modèle pour les tests * une campagne de tests effectués par des gastro-entérologues de tout niveau. L’équipe qui conduira ce projet possèdera les compétences en endoscopie digestive, en développement et réalisation de capteurs, en conceptions mécanique et électronique pour le milieu médical, en élaboration d’algorithme de retour de force et en développement d’instruments endoscopiques Cette équipe est composée * du service d’Electromagnétisme et de Télécommunications (FPMs), spécialiste dans le développement de capteurs. * du service Bio-, Electro- And Mechanical Systems (ULB), développant des systèmes électromécaniques pour le domaine médical Page 23/66 Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : ESTIMAVIE Titre : Extraction de Signaux physiologiques de Textiles Intelligents Multi-capteurs pour l’Aide à la VIE journalière Durée : 36 mois Promoteur : Michel Verleysen, Université Catholique de Louvain Coord. scient. : Michel Verleysen (010 47 25 51) Partenaire n˚1 : Michel Mercier, Département de psychologie, Faculté de médecine, FUNDP Partenaire n˚2 : Jean Delbeke, FSIO, Université catholique de Louvain Partenaire n˚3 : Jean Leonard, Centexbel-Verviers, Centexbel Parrain n˚1 : D.T.I. s.a., Jean-Pierre Peters Parrain n˚2 : Varodem s.a., Patrick Demeester Résumé L’objectif du projet est de mettre au point un système de mesure de paramètres physiologiques basé sur l’emploi de capteurs réalisés au moyen de processus textiles adaptés et intégrés directement dans un vêtement. Ce système trouvera un terrain d’application dans le champ du handicap dans les structures de vie AVJ (Aide à la Vie Journalière), les institutions accueillant des personnes handicapées de grande dépendance, et les CRF (Centres de Réadaptation Fonctionnelle). Il comprendra des mesures d’électrocardiogramme (ECG), de respiration, de température et/ou de transpiration. Les technologies développées pourront être utilisées dans de nombreuses autres applications de surveillance santé ou physique, notamment auprès de personnes âgées isolées, dont la mobilité est réduite. Les avantages de réaliser les capteurs physiologiques en textile et de les intégrer dans un vêtement sont nombreux : - la facilité d’emploi (les électrodes font parties d’un vêtement qui se glisse directement sur le corps) - le confort du patient (en évitant la pose et l’enlèvement fastidieux et parfois douloureux d’électrodes classiques) - la dédramatisation du monitoring (s’équiper d’un vêtement paraît plus anodin que la pose d’électrodes, trop associée à un acte médical) - l’encombrement réduit - le prix réduit (le vêtement et les capteurs sont réalisés par des procédés textiles classiques). Ces avantages permettent de rendre accessibles à un plus large public des systèmes de monitoring qui, dans le cas d’autres technologies, restent plus onéreux et difficiles à manipuler. Pour la réalisation de structures textiles intelligentes, deux techniques, maîtrisées par Centexbel, sont particulièrement bien adaptées : le tricot et le crochet. Le tricot possède des propriétés de souplesse, d’élasticité et de ESTIMAVIE (123) compressibilité. Il permet d’intégrer des fils textiles conducteurs et de réaliser des surfaces conductrices de géométrie définie, par ex. pour des mesures d’ECG. Le crochet permet l’intégration d’un fil conducteur suivant un cheminement bien particulier, par ex. en forme de sinusoïde dans une ceinture élastique, rendant possible le monitoring de respiration par mesure d’inductance. D’autres types de mesures, comme la température corporelle ou la sudation, seront également étudiées dans le projet. Les signaux acquis par des électrodes textiles sont néanmoins de qualité moyenne, en raison du contact faible avec le corps. Par contre, il est aisé d’intégrer un nombre élevé de capteurs dans un textile ; le projet a pour but de développer des méthodes de traitement de signal afin de compenser la qualité par le nombre. Plus précisément, la mesure de plusieurs signaux simultanés, de même nature (par ex. ECG) ou non, permettra de réduire le bruit de mesure en extrayant des composantes indépendantes plus proches des sources physiologiques. La même idée est par exemple développée dans des ceintures d’électrodes disposées autour de l’abdomen d’une femme enceinte, afin de mesurer l’ECG du foetus, dont le signal est faible et bruité. Le groupe Machine Learning de l’UCL est actif depuis plusieurs années dans ce contexte. Centexbel développera les textiles multi-capteurs avec une attention particulière sur le choix des matériaux et la façon de les combiner, afin de maximiser le confort de la personne monitorée, de tenir compte de l’innocuité, de la fiabilité maximum du système et de la possibilité d’utilisation de ces matériaux dans des procédés textiles classiques. Les FUNDP, à travers le centre de recherches CRETH spécialisé dans l’évaluation des TIC adaptées aux différentes déficiences, étudieront l’adéquation du produit aux besoins des utilisateurs compte tenu de leurs habitudes de vie, assurant un rôle d’interface entre les concepteurs et les utilisateurs finaux en impliquant ceux-ci dès le début du processus de développement. Enfin, le département FSIO de l’UCL assurera l’expertise médicale du projet et la supervision des tests auprès des utilisateurs. Page 24/66 Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : EVALKINFON Titre : L’évaluation fonctionnelle à la base des traitements de kinésithérapie ambulatoire Durée : 48 mois Promoteur : Jean-Louis Thonnard, Université Catholique de Louvain Coord. scient. : Jean-Louis Thonnard (02/764.53.67) Partenaire n˚1 : Eddy Bouffioulx, Haute École Charleroi - Europe ; Catégorie paramédicale - Département des traitements physiques (Ergothérapie - Kinésithérapie) ; 6 Place Brasseur 6280 LOVERVAL Partenaire n˚2 : Carlyne Arnould, Laboratoire d’Analyse de l’Environnement Domestique, Département d’Ergothérapie de la Haute Ecole catholique Charleroi-Europe (IESCA). Rue Trieu Kaisin 134, 6061 Montignies-sur-Sambre. Partenaire n˚3 : Céline Decruynaere, Haute Ecole Léonard de Vinci, Institut d’Enseignement Supérieur Parnasse Deux-Alice, avenue Mounier, 84, 1200 Bruxelles Parrain n˚1 : Arsalis, Massimo Penta Résumé Suite à une enquête réalisée en 2006 (Thonnard et al, 2006), les kinésithérapeutes belges ont souligné l’importance de l’évaluation fonctionnelle de leurs patients afin d’optimaliser la planification de leurs traitements. L’évaluation fonctionnelle réfère à l’évaluation des capacités résiduelles des patients et non pas à l’évaluation de la pathologie dont ils souffrent. Cependant, cette enquête a mis en évidence que les kinésithérapeutes en pratique ambulatoire n’évaluent pas systématiquement leurs patients, et ce, malgré la disponibilité d’outils d’évaluation présentant de bonnes qualités psychométriques (validité, fiabilité, sensibilité au changement, linéarité, unidimensionnalité) pour évaluer les patients des deux principaux groupes diagnostics traités en kinésithérapie ambulatoire en Belgique, à savoir l’hémiplégie et lombalgie. Le premier objectif de ce projet est à visée éducative. Une formation des kinésithérapeutes à l’évaluation semble nécessaire afin que l’évaluation fonctionnelle devienne une routine bien rôdée chez les kinésithérapeutes en pratique ambulatoire. Cette formation répondra à des questions du type "Pourquoi évaluer l’état fonctionnel des patients ?", "Comment l’évaluer de manière pertinente ?", "Quels outils utilisés ?", "Comment interpréter les résultats ?", etc. Ensuite, une base de données dressant le bilan de l’état fonctionnel des patients hémiplégiques et lombalgiques devra être mise en EVALKINFON (161) place. En effet, une telle base de données n’existe ni en Belgique ni ailleurs en Europe. Elle pourrait entre autre servir de base de référence aux kinésithérapeutes évaluant l’état fonctionnel de leurs patients et voulant interpréter les résultats de cette évaluation. La base de données sera formée à partir des évaluations systématiques réalisées par les kinésithérapeutes formés. L’objectif technologique de ce projet est d’implémenter cette base de données ainsi que les outils d’évaluation sélectionnés sur un site internet afin de faciliter l’accès à l’évaluation fonctionnelle pour les kinésithérapeutes soucieux d’évaluer systématiquement leurs patients. Ce site internet sera mis à disposition des kinésithérapeutes formés mais son accès pourra être par la suite élargi à l’entièreté des kinésithérapeutes de la région wallonne. Enfin, les données rentrées lors des évaluations en ligne pourront être stockées automatiquement afin d’affiner au fur et à mesure la précision des mesures. Functional Status of the patient : a potential tool for the reimbursement of physiotherapy in Belgium ? J-L. Thonnard, C. Arnould, M. Penta, H. Nielens, E. Pendeville, D. Van den Steen, T. Lejeune, M-L. Lambert, M. Eyssen, D. Paulus. Good Clinical Practice (GCP). Bruxelles : Centre Fédéral d’Expertise des Soins de Santé (KCE) ; 2006. KCE reports vol. 40 (D/2006/10.273/40). Page 25/66 Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : EYEGRAFT Titre : Mise au point d’un système intraoculaire biodégradable libérant un principe actif réduisant le risque de rejet de greffes cornéennes Durée : 48 mois Promoteur : Jean-Marie Rakic, Université de Liège Coord. scient. : Olivier Peulen (+32 4 366 35 70) Partenaire n˚1 : Agnès Noel & Jean-Michel Foidart Laboratoire de Biologie des Tumeurs et du Développement Université de Liège Partenaire n˚2 : Philippe Dubois Centre d’Innovation et de Recherche en Matériaux Polymères Université de Mons-Hainaut Parrain n˚1 : Physiol Christophe Pagnoul Parrain n˚2 : Kitozyme Véronique Maquet Résumé Les greffes de cornées sont des interventions chirurgicales principalement indiquées dans les kératocônes, les infections, déformations, dystrophies et traumatismes de la cornée. Cette intervention concerne annuellement 500 personnes sur 10 000 000. Ce qui représente 500 à 600 greffes annuelles pour la Belgique et, par extrapolation, 200 000 greffes annuelles au niveau mondial. Le souci majeur rencontré lors des greffes de cornées est le rejet du greffon. Le rejet est le résultat d’un mécanisme complexe dont l’élément majeur et déterminant est la formation d’un nouveau réseau lymphatique. Ce processus est appelé lymphangiogenèse cornéenne et consiste en la formation d’un réseau de vaisseaux lymphatiques à partir des vaisseaux préexistants. La perte de la greffe par rejet a un impact considérable, d’une part, sur la santé, le confort et l’insertion sociale du patient et, d’autre part, sur les frais occasionnés au système de santé. Le rejet entraine également la perte de greffons dont le manque de disponibilité ne doit plus être souligné. On comprend donc la nécessité de pouvoir proposer des traitements asymptomatiques, préventifs aux patients bénéficiant de ces greffes. Le traitement usuel préconisé est une application topique sous forme de collyre de corticoïdes pendant 18 mois. Cependant, l’application locale de principes actifs sur le globe oculaire montre certaines limites. En effet, la durée de vie du principe actif au site à traiter ne dépasse pas quelques minutes. Les principes actifs sont très rapidement balayés par les mouvements des paupières et éliminés par les larmes. De plus, les principes actifs actuellement utilisés ne sont pas spécifiquement ciblés vers la lymphangiogenèse cornéenne mais sont des anti-inflammatoires tels que les inhibiteurs de COX-2 : celecoxib, rofecoxib. Ce projet s’appuiera sur l’expertise complémentaire développée par les 3 partenaires du projet : EYEGRAFT (173) * Le service d’ophtalmologie du CHU de Liège dispose de la banque de tissus ophtalmiques la plus importante de Belgique et pratique 120 greffes de cornées annuellement. Il est en outre associé aux activités du Laboratoire d’Ophtalmologie Expérimentale (EOL) collaborant activement et depuis plusieurs années avec le Laboratoire de Biologie des Tumeurs et du Développement dans la mise en place et l’exploitation de modèles expérimentaux de pathologies oculaires. * Le Laboratoire de Biologie des Tumeurs et du Développement (LBTD), membre du GIGA de l’ULg, est expert dans le domaine de l’angiogenèse et de la lymphangiogenèse pathologique. Il a récemment développé un modèle ex vivo de ce processus. Cette expérience sera exploitée dans la mise au point du modèle de lymphangiogenèse cornéenne et dans le criblage de composés actifs vis-à-vis de ce processus. En outre, le LBTD dispose d’une expérience reconnue et documentée dans le cadre des métalloprotéases matricielles. * Le Centre d’Innovation et de Recherche en Matériaux Polymères (CIRMAP) est particulièrement actif en synthèse macromoléculaire contrôlée de matériaux polymères biodégradables et biocompatibles. Parmi les différentes architectures macromoléculaires étudiées, le CIRMAP a récemment lancé un programme de recherche en synthèse, caractérisation physicochimiques et détermination des propriétés mécaniques et en solution de gels amphiphiles biodégradables adaptatifs, c’est-à-dire capables de répondre physiquement à une variation de stimuli externes tels que pH, température ou encore force ionique du milieu. Pour y parvenir, sont mis en jeu des mécanismes à la fois de polymérisation tout à fait maîtrisés tels que polymérisation d’ouverture de cycle lactonique, polymérisation radicalaire (par transfert d’atome) contrôlée, mais aussi de réactions de type chimie "click". Cette expertise sera mise à profit dans le cadre du présent projet afin de satisfaire au cahier de charge du gel intraoculaire biodégradable étudié. (. . . ) Page 26/66 Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : FACTTIS Titre : Matrices pour la délivrance de facteurs de croissance en ingénierie tissulaire Durée : 36 mois Promoteur : Véronique Préat, Université Catholique de Louvain Coord. scient. : Anne des Rieux (+32 2 764 73 57) Résumé L’objectif du projet sera de développer des matrices polymériques permettant de contrôler la libération de facteurs de croissance cellulaire et de supporter la croissance de cellules. FACTTIS (166) Différents types de matrices polymériques seront évalués. Bien que polyvalentes, les matrices seront principalement développées pour des applications neurologiques. Page 27/66 Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : FPMsISIP Titre : Système intégré pour une gestion responsabilisée des mesures de pollution et une interprétation en termes de santé. Durée : 48 mois Promoteur : Charles Passelecq, Faculté Polytechnique de Mons Coord. scient. : Charles Passelecq (003265374510) Partenaire n˚1 : René Fourneau CECOTEPE / HELP Partenaire n˚2 : Jean-Claude MAQUINAY ISSeP -Section Environnement Parrain n˚1 : Materia Nova - André Dehaan Parrain n˚2 : Services Santé et Environnement de la Province de Liège Georges PIRE Parrain n˚3 : Microsoft. . . Résumé Depuis quelques années on a pris conscience que la pollution atmosphérique pouvait engendrer des dommages à la santé. De nombreuses études et actions ont été entreprises en Wallonie, dans le domaine de la santé et de la mesure de la qualité de l’air, afin d’évaluer les conséquences de ce phénomène et prendre des mesures. Malheureusement nombre de celles-ci l’ont été de façon ponctuelle. -les systèmes d’information. L’objectif de ce projet est d’établir des liens entre les fournisseurs de données et les connaissances scientifiques actuelles afin de déterminer des indicateurs de santé/qualité de l’air ambiant, exploitables dans des problématiques particulières. Une telle analyse permettra à terme de définir des avis de mise en garde en temps réel liés aux niveaux de pollution, scientifiquement motivés par groupe cible, pour les professionnels de la santé. Pour prendre des décisions judicieuses et éviter d’être alarmiste, il faut aborder le problème de façon pragmatique, notamment en intégrant dans un ensemble cohérent et ouvert à tous, les outils développés jusqu’ici de façon autonome et sans concertation. -un réseau de mesure optimum ; Pour obtenir un résultat exploitable à un coût raisonnable, il est impérieux d’intégrer : -la connaissance des rejets atmosphériques sur le territoire wallon ; -la mesure des concentrations en polluants dans l’air ambiant ; -l’interprétation spatiale et temporelle de ces mesure ; -la modélisation de la dispersion des polluants (méthodes analytiques, numériques et neuronales) ; -l’analyse de l’incidence sur la santé, de concentrations de substances particulières ; -l’impact économique des mesures de réduction des nuisances ; FPMSISIP (134) Les moyens techniques et informatiques existent pour accéder à un tel résultat. Les bases de données essentielles existent, il suffit de définir les modes de communication et d’éventuellement adapter ou compléter ces BD. Et ce via le développement de : -un mode de collecte fonctionnel des données d’émission de polluants ; -une meilleure analyse de l’impact d’activités (transport routier, secteur domestique et tertiaire. . . ) -des indicateurs intégrés -une méthode de communication et de dialogue entre les parties concernées. Ce projet, qui est une intégration transversale, est par son contenu attaché à mettre en évidence la complémentarité de divers organismes qui fonctionnent séparément. L’analyse transversale des résultats permet justement une plus grande valorisation des investissements et des efforts réalisés. Dans ce contexte, il est important que les indicateurs soient largement diffusés par les média et autres moyens de communication individuels, via notamment des bornes interactives, portables, service vocal et Internet. Page 28/66 Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : GPCRLIKE Titre : Développement de GPCR-LIKES pour l’obtention, le criblage et l’étude d’anticorps monoclonaux à usage thérapeutique Durée : 48 mois Promoteur : Moreno Galleni, Université de Liège Coord. scient. : Moreno Galleni (32 04 366 35 49) Partenaire n˚1 : Alfred Collard, Laboratoire d’immunologie et de Virologie animale du Centre d’Economie rurale de Marloie Partenaire n˚2 : Alain Jacquet, Laboratoire d’Allergologie expérimentale, Université Libre de Bruxelles Parrain n˚1 : ProGenosis, Fabrizio Giannotta Résumé Actuellement, la plupart des médicaments ont pour cible des protéines. De ce fait, les sociétés pharmaceutiques ont un besoin croissant en protéines purifiées car elles constituent le matériel biologique de base indispensable à l’élaboration de solutions médicamenteuses que ce soit pour la caractérisation structurale de la cible, l’obtention d’anticorps thérapeutiques, le criblage de ligands ou encore l’étude de l’interaction entre le ligand sélectionné et la protéine cible. La famille des GPCRs représente le groupe le plus large des récepteurs cellulaires. Le séquençage du génome humain en a révélé plus de 1000. Plus de 350 GPCRs sont potentiellement des cibles thérapeutiques, tout comme celles de certains virus dont leur rôle est de réguler la progression de l’infection virale. Economiquement, les GPCRs représentent plus de 50% des protéines ciblées par les molécules thérapeutiques. Activées par toute une série de molécules différentes, les GPCRs sont responsables de la communication entre la cellule et son environnement. Impliquées dans une multitude de processus physiologiques, elles sont donc des cibles pour le traitement de pathologies variées allant de l’obésité, les problèmes cardiovasculaires, les maladies neurodénégératives, les insuffisances rénales, les infections virales. . . . Les GPCRs sont des protéines typiquement difficiles à exprimer. La qualité médiocre de celles-ci après extraction et purification a conduit à des succès très limités dans le développement d’anticorps thérapeutiques. De même, l’utilisation de peptides ou de fragments de protéines comme source d’antigène pour l’obtention d’anticorps contre les GPCRs ont débouché sur peu de succès. En effet, ces antigènes ne présentaient pas la forme native, et donc, peu ou pas d’anticorps dérivés de cette approche ne reconnaissaient la GPCR exprimée au niveau de la cellule dans sa conformation native ou n’étaient capables d’altérer sa fonctionnalité. GPCRLIKE (132) Bien que les GPCRs représentent de bonnes cibles pour les petites molécules qui se localisent traditionnellement au niveau des segments transmembranaires, le développement de ces molécules thérapeutiques nécessite l’utilisation d’une méthodologie bioinformatique permettant de cribler in silico des librairies de molécules. Cette présélection est ensuite suivie par des essais sur des lignées cellulaires exprimant la GPCR d’intérêt. Afin d’être efficace, l’approche bioinformatique requiert de pouvoir disposer des données structurales de la protéine cible. Malheureusement, les GPCRs comme toutes les protéines membranaires, ont la particularité d’avoir une structure 3D difficilement déterminable. A ce jour, la seule structure résolue d’une GPCR est la rhodopsine bovine. Le développement d’anticorps thérapeutiques contre les GPCRs est récent mais tend à se développer en raison des difficultés à obtenir des informations structurales sur les GPCRs. Par ailleurs, il apparaît que la fixation des anticorps sur les GPCRs est plus spécifique que les petites molécules car l’interaction se fait sur les domaines extracellulaires et non les segments transmembranaires. L’analyse comparative des séquences primaires des GPCRs montre que leur variabilité est localisée principalement au niveau des domaines extracellulaires. De même, il est constaté que les anticorps sont capables de percevoir des différences subtiles de séquence et de structure, ce qui permet d’accroître la spécificité médicamenteuse. L’objectif du projet est de permettre, grâce aux techniques d’ingénierie des protéines, l’obtention de quantités importantes de GPCR-LIKE sous une forme soluble, stable, facile à purifier et qui conserve l’antigénicité native de ses domaines extracellulaires. Dans un second temps, nous validerons cette méthodologie en démontrant l’intérêt à utiliser les GPCR-LIKEs pour le développement, le criblage et l’étude d’anticorps monoclonaux thérapeutiques capables de moduler l’activité biologique des GPCRs. Page 29/66 Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : GYNEFILM Titre : Développement d’agents modulateurs de la synthèse des biofilms bactériens destinés à un traitement hautement efficace des vaginoses bactériennes Durée : 36 mois Promoteur : WILLY ZORZI, Université de Liège Coord. scient. : WILLY ZORZI (043664327) Partenaire n˚1 : Jean-Michel FOIDART Laboratoire de Biologie des Tumeurs et du Développement Université de Liège Partenaire n˚2 : Pierrette MELIN Laboratoire de Microbiologie Médicale du CHU (LMM) Université de Liège Partenaire n˚3 : Jacques DONNEZ Laboratoire de Gynécologie (GYNE) Université Catholique de Louvain Partenaire n˚4 : Jean-Paul DEHOUX Laboratoire de Chirurgie Expérimentale (CHEX) Université Catholique de Louvain Résumé On estime à plus de 300 millions, le nombre de femmes, dans le monde, incommodées par des infections vaginales : il s’agit pour la plupart, de vaginoses bactériennes, de vaginites à levure et des infections du tractus urinaire en résultant. et d’identifier les mécanismes moléculaires subtils faisant entre autres intervenir des molécules impliquées dans le Quorum Sensing (QS), qui régissent l’équilibre entre tous les acteurs de ces biofilms et, pour lesquelles tout reste encore à découvrir. On constate alors l’apparition en proportion anormale de micro-organismes pathogènes. En effet, la flore bactérienne saprophyte qui tapisse classiquement la paroi vaginale est remplacée par une flore pathogène dont certains aspects démontrent une organisation en biofilm. Ce projet, s’il est financé, s’appuiera sur l’expertise développée dans le cadre du projet FIRST Post-Doc Europe portant l’acronyme BIOVAG. Pour rappel, BIOVAG a pour objectif de proposer un modèle d’efficacité basé sur l’utilisation dans diverses conditions d’un antibiotique tel que la clindamycine. Le but est de proposer un traitement des vaginoses, efficace, aux vertus curatives et comprenant dans ses principes actifs, au minimum, un antibiotique. On comprend donc la nécessité de pouvoir proposer des traitements asymptomatiques, voire de fond à ces patientes. Le traitement usuel préconisé est l’antibiothérapie. Cependant, ces traitements montrent actuellement certaines limites car des récidives sont régulièrement constatées : 50 % des femmes récidivent dans les 3 à 6 mois, et plus de 30 % contractent des vaginites à levure, ce qui tend à prouver que soit des souches de microorganismes résistants font leur apparition, soit que les antibiotiques ne parviennent pas à atteindre de manière suffisamment efficace leur cible. Ceci pourrait expliquer pourquoi l’efficacité des antibiotiques est actuellement peu satisfaisante. L’incorporation de micro-organismes dans les biofilms nécessite parfois des dosages de certains antibiotiques nettement plus importants (jusqu’à 1000 fois) pour atteindre une concentration significativement efficace au sein de ces biofilms, ceci par rapport aux formes planctoniques (en suspension libre dans le milieu) de ces micro-organismes. Au niveau vaginal, le biofilm, change de composition en fonction des états physiologiques et pathologiques ; ceci a été peu exploré jusqu’à présent. L’étude de cet écosystème, notamment en cas d’infections, s’avère nécessaire pour pouvoir proposer des traitements adéquats. A côté de la caractérisation microbiologique, biochimique des biofilms vaginaux (physiologiques et infectés) permettant classiquement la mise au point de moyens d’action biologiques (ex : enzymes. . . ) ou physico-chimiques (ex : dispersants, force ionique, tensio-actifs . . . ), il sera question d’investiguer GYNEFILM (124) Le présent projet se situe plus du côté préventif avec, pour objectif, l’identification de cibles moléculaires capables d’agir de façon orientée sur certains acteurs du biofilm. Ceci a pour but d’aider le biofilm à résister contre les agressions des pathogènes, en stimulant ses propres défenses. Les molécules impliquées dans le Quorum Sensing sont à coup sûr les cibles principales de ce projet. Le projet FIRST "BIOVAG", qui vise à déstructurer le ou les biofilms afin de le/les rendre plus perméable à une antibiothérapie, fait appel à des moyens très directs et assez brutaux. Le projet présenté ici a l’ambition de moduler quantitativement et qualitativement la synthèse des biofilms en s’adressant à des mécanismes biologiques beaucoup plus subtils. Ceux-ci demandent certainement des modèles d’étude et de validation plus évolués. C’est pourquoi les laboratoires spécialisés dans le développement et l’utilisation de modèles biologiques in vitro et in vivo de la sphère gynécologique (LBTD, GYNE et CHEX) on été associés au consortium. Nous envisageons notamment de valider les traitements mis au point dans des modèles de primates, afin de d’augmenter la robustesse et la crédibilité du "proof of concept". (. . . ) Page 30/66 Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : HYDRASANTE Titre : Bioraffinage, formulation et conditionnement d’hydrates de carbone fonctionnels (HCF) pour la santé Durée : 48 mois Promoteur : André et Michel Buldgen et Paquot, Faculté Universitaire des Sciences Agronomiques de Gembloux Coord. scient. : Claude Deroanne (081 62 23 06) Partenaire n˚1 : Christophe Blecker Unité de Technologie des industries agroalimentaires FUSAGx Partenaire n˚2 : Daniel Portetelle Unité de Biologie animale et microbienne FUSAGx Partenaire n˚3 : Nathalie Delzenne Pharmacocinétique, métabolisme, nutrition et toxicologie UCL Partenaire n˚4 : Yves-Jacques Schneider Groupe de biochimie cellulaire, nutritionnelle et toxicologique UCL Parrain n˚1 : COSUCRA Groupe Warcoing Heidi Jacobs Parrain n˚2 : MEURENS NATURALS Yves Malmendier Résumé Les HCF exercent un effet bénéfique spécifique sur une ou plusieurs fonctions du corps auxquelles ils s’adressent en particulier. Parmi eux, on retrouve le groupe des prébiotiques composé, notamment, d’oligosaccharides tels que les fructo-, xylo-, galacto-, lactofructo-, pectino et isomaltooligosaccharides, de fibres alimentaires et d’autres molécules plus simples qui stimulent sélectivement dans l’intestin des bactéries bénéfiques pour la santé de l’hôte (bifidobactéries et lactobacilles, principalement). Hormis ces effets prébiotiques, ces HCF régulent le transit intestinal, améliorent l’absorption du calcium, libèrent des molécules bioactives, etc. Des inconnues subsistent néanmoins quant aux relations entre composition fine et structure des HCF et effets sur la santé. Ceux-ci dépendent du site d’action et de la nature des molécules produites. En effet, la fermentation des prébiotiques dans l’intestin grêle a des effets positifs sur l’équilibre de la flore intestinale, l’incidence des diarrhées infectieuses, le diabète, l’obésité, la stimulation du système immunitaire, etc. Dans le côlon, des incidences ont été démontrées sur l’absorption des minéraux, le cancer, le confort intestinal, la balance énergétique, etc. Pour être efficace, un HCF doit donc agir au bon endroit en fonction des effets désirés et les produits de sa fermentation doivent être dépourvus d’effets toxiques. Par ailleurs, tous ces effets ne sont pas nécessairement additifs ou indépendants les uns des autres. Les synergies probables entre HCF de nature différente ont été peu étudiées et méritent que l’on s’y intéresse, car c’est un moyen intéressant pour contrôler leurs sites d’action. Actuellement, les molécules commerciales sont limitées et variables selon les continents : inuline (Europe), tréhalose, maltooligosaccharides et isomaltooligosaccharides (Japon). Les progrès récents de la technologie de bioraffinage, d’extraction et de synthèse enzymatique ouvrent des perspectives intéressantes pour le secteur agro-alimentaire wallon, à la recherche continuelle d’innovations pour commercialiser des produits à haute valeur ajoutée (nouveaux oligosaccharides, "novel foods"). Le projet a pour but de développer pour le secteur agro-alimentaire wallon de nouveaux HCF aux effets bénéfiques pour la santé, parfaitement connus HYDRASANTE (126) et maîtrisés et dépourvus d’effets secondaires préjudiciables à leur valorisation. 1/ Du point de vue technologique et industriel (Chimie biologique industrielle et Technologie des industries agro-alimentaires, FUSAGx) : - Production de nouveaux HCF à partir de pectines, etc., exempts de coproduits réduisant les possibilités d’utilisation pour certaines catégories de consommateurs (groupes à risques, diabétiques, etc.). - Formulation de mélanges optimisés en fonction du type d’application (boissons acides, boissons lactées, desserts gélifiés, etc.) et du site d’action souhaité dans l’intestin. - Optimisation des conditions opératoires (T, pH, temps de séjour, etc.) lors de la fabrication et du conditionnement des HCF développés en vue de maintenir ou modifier leurs propriétés (perte de solubilité, hydrolyse partielle et libération de sucres simples, dégradation des sucres hydrolysés, etc.). 2/Du point de vue fonctionnel : - Evaluation du site d’action des HCF en fonction de leur nature et de leur structure sur modèle animal (Zootechnie, FUSAGx). - Mesure des effets sur l’écologie entérique et les produits issus de la fermentation (indices prébiotiques, effets sur les pathogènes, profil en acides gras volatils, ammoniaque, acide lactique, composés soufrés, etc.) (Zootechnie et Biologie animale et microbienne, FUSAGx). - Evaluation des effets immuno-modulateurs potentiels en modèles in vitro et in vivo (Zootechnie et Biologie animale et microbienne, FUSAGx ; Pharmacocinétique, métabolisme, nutrition & toxicologie (PMNT) et Groupe de Biochimie cellulaire, nutritionnelle & toxicologique (BCNT), UCL). - Mesure des effets au niveau du métabolisme énergétique (PMNT, UCL). (. . . ) Page 31/66 Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : HYPRO2COM Titre : HYPER-PROLIFERATION ET PRODUCTION HETEROLOGUE DE COMPOSES Durée : 36 mois Promoteur : Laurence Van Melderen, Université Libre de Bruxelles Coord. scient. : Laurence Van Melderen (32 2 650 97 78) Partenaire n˚1 : Alain Vande Wouwer Service d’Automatique Faculté Polytechnique de Mons Parrain n˚1 : DELPHIGENETICS Philippe Gabant Parrain n˚2 : GSK Résumé Un des problèmes rencontrés lors de la mise au point et de la commercialisation d’un médicament, d’un vaccin ou tout autre composé médicalement intéressant est sa production à grande échelle. Une des méthodes utilisée, peu coûteuse et à bon rendement, est la production hétérologue de ces composés par des espèces bactériennes. En plus de la quantité importante de composé obtenu (quantité directement proportionnelle au nombre de bactérie en culture), cette méthode apporte de nombreux autres avantages. Par exemple, la purification du composé est aisée et celui-ci est exempt de toute contamination pouvant mener à des maladies humaines (par exemple : l’hormone de croissance extraite à partir d’hypophyses humaines pouvant mener à la maladie de Creutzfeldt-Jakob). Des souches mutantes d’Escherichia coli délétées de trois gènes très conservés dans le règne bactérien ont été isolées dans notre laboratoire. Ces souches présentent des propriétés intéressantes notamment une croissance deux fois supérieure à celle de la souche de type sauvage dans des milieux de croissance usuellement utilisés lors de la production hétérologue. Ces souches mutantes sont donc hyper-prolifératives et constituent de bons candidats pour améliorer la production hétérologue et sont susceptibles de produire en plus grande quantité une grande variété de composés intermédiaires utilisables en médecine humaine. Parmi les trois gènes mutés, deux sont de fonction complètement inconnue. Nous proposons d’élucider la fonction de ces gènes et les mécanismes moléculaires sous-jacents aux phénotypes que nous observons, notamment l’observation à la base de ce projet qui est l’hyper-prolifération (augmentation de la croissance). Nos résultats préliminaires indiquent que ces gènes sont impliqués dans un grand nombre de processus, ce qui suggère que les produits de ces gènes soient des régulateurs globaux et cruciaux de nombreuses voies physiologiques. Nous utiliserons des approches complémentaires allant de la génétique bactérienne à la protéomique pour mieux comprendre le rôle de ces gènes dans la physiologie bactérienne. Volet valorisation : ’proof of concept’ Nous proposons de tester la production d’un produit industriellement et médicalement pertinent qui sera choisi en accord avec nos partenaires industriels et les deux médecins travaillant dans notre laboratoire. Les conditions de production à grande échelle en fermenteur seront établies et testées en collaboration avec le laboratoire de Alain Vande Wouwer des Facultés Polytechniques de Mons. L’activité du produit d’intérêt produit et isolé à partir de notre souche sera testée dans le modèle animal ad hoc par les deux médecins de notre laboratoire. Objectifs Acquérir de nouvelles connaissances fondamentales quant à la fonction de ces gènes dans la physiologie bactérienne et valoriser ces connaissances dans un milieu industriel lié à la santé humaine. Volet fondamental : Comprendre la fonction des gènes mutés au niveau moléculaire et leur implication dans la physiologie bactérienne HYPRO2COM (167) Dans un second temps, notre approche pourra s’étendre à d’autres espèces bactériennes puisque les gènes mutés sont conservés dans de nombreuses espèces bactériennes. Le choix des espèces se fera également en accord avec les deux médecins de notre laboratoire ainsi qu’avec nos partenaires industriels. Citons à tire d’exemples les Lactobacilles qui sont abondamment utilisés comme probiotiques. Page 32/66 Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : IsogenES Titre : Développement d’une méthode de dérivation de précurseurs de tissu cardiaque autologue par reprogrammation cellulaire. Durée : 48 mois Promoteur : Luc Grobet, Université de Liège Coord. scient. : Jacques Piette (+32 4 3662442) Partenaire n˚1 : André Gothot Faculté de Médecine Département des Sciences Cliniques Unité d’Hématologie Université de Liège Partenaire n˚2 : Alain Poncelet Faculté de Médecine Unité de Chirurgie Expérimentale Université Catholique de Louvain Partenaire n˚3 : Pierre Gianello Faculté de Médecine Unité de Chirurgie Expérimentale Université Catholique de Louvain Parrain n˚1 : Eurogentec, S.A. Philippe Cronet Résumé Les maladies cardiaques telles l’infarctus du myocarde et l’insuffisance cardiaque congestive sont des problèmes majeurs de santé publique, avec des taux de mortalités et d’invalidités élevés. Des progrès significatifs ont été réalisés dans les domaines de la prévention ou du maintien d’une certaine qualité de vie chez les patients atteints par ce type de maladie, essentiellement par des approches comportementales, chirurgicales ou pharmacologiques. Cependant, au-delà de la greffe cardiaque hétérologue, dont les limitations sont criantes en termes de disponibilité et d’histocompatibilité, aucune méthode établie de régénération structurelle et fonctionnelle des tissus cardiaques n’est à ce jour disponible. S’il fait peu de doute que les voies les plus prometteuses pour la régénération du tissu cardiaque reposent sur différents types de cellules souches et leur plasticité, les modèles proposés actuellement restent peu satisfaisants des points de vue éthique, fonctionnel ou de sécurité biologique. Rappelons que les tissus à régénérer nécessitent l’apport de cardiomyocytes, mais aussi d’une néovascularisation par l’intermédiaire de cellules endothéliales vasculaires et musculaires lisses. Une autre considération importante est l’épuisement des cellules souches isolées de patients atteints d’insuffisance cardiaque ischémique. Bien que quantitativement présentes, les cellules souches autologues montrent des déficits d’activité proliférative et d’implantation tissulaire (Heeschen et al., 2004 ; Kissel et al., 2007). Même si l’utilisation de cellules souches embryonnaires (ESCs) préalablement différenciées est particulièrement prometteuse dans des modèles animaux d’infarctus du myocarde (He et al, 2008 ; Murry et Keller, 2008), elle ne peut se concevoir chez l’homme en condition autologue que moyennant le recours au clonage thérapeutique. Cette approche est cependant difficilement concevable en raison de considérations éthiques et de limitations pratiques (disponibilité en ovocytes, etc.). Par ailleurs, l’application de cel- ISOGENES (142) lules souches embryonnaires expose à un risque de tératome. La moëlle osseuse est une autre source intéressante de cellules qui peuvent influer sur la régénération de tissu cardiaque. Elle est d’une part le réservoir de cellules progénitrices qui peuvent se différencier en cardiomyocytes ou en cellules endothéliales. D’autre part, des cellules d’origine médullaire peuvent s’implanter à proximité des lésions ischémiques et favoriser la réparation cardiaque par une sécrétion paracrine de facteurs de croissance (Grove et al., 2004 ; Dawn et al., 2008). Si l’utilisation de moëlle osseuse autologue permettrait d’éviter les problèmes de rejet, elle risque néanmoins de ne pas fournir un nombre suffisant de cellules utiles pour un traitement optimal (Orlic, D., 2004 ; Heeschen et al., 2004 ; Kissel et al., 2007). Enfin, le sang de cordon ombilical (UCBCs) semble doté de propriétés similaires à la moëlle osseuse (Hirata et al., 2005 ; Henning et al., 2006), tout en offrant une disponibilité quasi-illimitée ; le problème de l’histocompatibilité reste cependant entier. L’objectif du présent projet est de définir une option technologique permettant la dérivation de précurseurs de cellules myocardiques et vasculaires compatibles avec une utilisation clinique efficace et biologiquement sûre dans les cas de régénération de tissu cardiaque. Deux options de recherche seront menées en parallèle pour réaliser cet objectif : (i) la genèse de cellules souches pluripotentes isogéniques ("ESCs-like") au départ de cellules somatiques différenciées et (ii) la genèse de cellules de sang de cordon isogéniques. Notre objectif est clairement de tirer parti des avancées prometteuses réalisées au départ de l’utilisation des ESCs et UCBCs en cardiologie régénérative, tout en répondant aux inconvénients éthiques et d’histocompatibilité qui les entachent. (. . . ) Page 33/66 Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : LegiOSens Titre : Réseau de Senseurs sans fil pour la détection de Légionelles dans l’eau de distribution hospitalière Durée : 48 mois Promoteur : Isabelle HUYNEN, Université Catholique de Louvain Coord. scient. : à engager à engager (010472308) Partenaire n˚1 : Laurent Schumacher Pôle Réseaux et Sécurité Faculté d’Informatique Facultés Universitaires Notre-Dame de la Paix (FUNDP) Partenaire n˚2 : contacts en cours, à confirmer Parrain n˚1 : EUROGENTEC Personne de contact : Daniel MARECHAL Parrain n˚2 : NOMICS Personne de contact : Pierre ANSAY Résumé La consommation d’eau dans les établissements de santé est particulièrement importante puisqu’elle varie en fonction de la taille de l’établissement de 200 à 1000 litres par lit et par jour. Les usages de l’eau y sont variés qu’ils soient alimentaires, techniques, sanitaires ou médicaux. Pour chaque usage il convient de disposer d’une eau répondant à des critères physicochimiques et microbiologiques précis. C’est alors que se pose la question de la qualité de l’eau mise à la disposition des usagers des établissements de soins. Dans nos pays développés, légionella pneumophila, bactérie responsable de la maladie du légionnaire ou légionellose, constitue un risque biologique clairement identifié en terme de santé publique, particulièrement en milieu hospitalier où les patients immunodéprimés y sont notoirement vulnérables. Les méthodes de surveillance actuelles consistent en des prélèvements réguliers dans les circuits d’eau et une culture sur des milieux biologiques. Ces méthodes sont lentes, peu sensibles, peu spécifiques et ne permettent pas une surveillance continue tel que cela est souhaitable. L’objectif principal de ce projet est d’élaborer un réseau de biosenseurs por- LEGIOSENS (190) tables opérant en milieu aqueux et capable de transmettre à distance en RF sans fil des informations quantitatives vers un récepteur afin de réaliser une cartographie en temps réel des légionelles aux différents points de contrôle du réseau de distribution hospitalier. Ce biosenseur spécifique s’intègrera dans un processus de contrôle de qualité déjà en cours en matière de gestion des risques liés à l’eau du réseau de distribution hospitalier et permettra une traçabilité des résultats obtenus. La transmission RF sans fil du signal offrira de multiples avantages, par exemple en termes de consommation et miniaturisation du capteur, de fiabilité de l’information, etc. L’approche développée dans ce projet pourra être ultérieurement étendue à d’autres microorganismes pathogènes directement impliqués dans la pollution de l’eau (germes fécaux, agents responsables d’épidémie). En effet, s’occuper des légionelles revient plus largement à s’occuper de la qualité du réseau d’eau et des autres germes potentiellement contaminants (Pseudomonas en particulier), ouvrant ainsi à terme des perspectives d’élargissement ultérieur du marché aux applications ciblant la potabilité de l’eau. Page 34/66 Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : LIPOCLEAN Titre : Développement d’un mélange optimal de lipopeptides de B. subtilis pour l’élaboration d’une préparation antiinfectieuse à usage du personnel médical. Durée : 48 mois Promoteur : Robert Brasseur, Faculté Universitaire des Sciences Agronomiques de Gembloux Coord. scient. : Magali Deleu (081/622232) Partenaire n˚1 : Philippe Thonart Bio-industries FUSAGx Partenaire n˚2 : Yves Dufrêne Unité de Chimie des Interfaces UCL Partenaire n˚3 : Marie-Paule Mingeot Unité de Pharmacologie Cellulaire et Moléculaire UCL Partenaire n˚4 : Edmond Godfroid Service de Génétique Appliquée ULB Parrain n˚1 : Huckert’s International Etienne Huckert/Taoufik Mzougui Parrain n˚2 : StratiCELL Michel Salmon Résumé L’objectif du présent projet porte sur l’élaboration d’une préparation hygiénique composée d’un mélange de lipopeptides de B. Subtilis, destinée à l’assainissement des mains du personnel hospitalier. En Belgique, cinq à dix pourcents des admissions dans une institution de soins contractent chaque année une infection nosocomiale. Le coût financier des maladies nosocomiales en Belgique est estimé à 250 millions d’euros par an. Une conséquence immédiate des infections hospitalières est l’allongement de la durée d’hospitalisation et l’augmentation des risques de complications qui peuvent conduire à une issue fatale. Un séjour hospitalier plus long entraîne des coûts supplémentaires, tant pour le patient que pour la société. Les infections hospitalières sont donc, à ce titre, tant un problème majeur pour la santé publique qu’un handicap économique. Selon de nombreuses études, il apparaît que la transmission de microorganismes pathogènes par les mains du personnel soignant est la cause principale de la prolifération des infections hospitalières. Une bonne hygiène des mains et une bonne hygiène hospitalière constituent donc des atouts importants dans la lutte contre une administration excessive d’antibiotiques menant à l’augmentation du phénomène de résistance ainsi qu’à la prolifération des germes multirésistants. De plus, la mise sur le marché de préparations nécessitant moins d’étapes lors de la désinfection chirurgicale ou moins de répétitions de lavage des mains pour le personnel soignant représente une plus value non négligeable. Les lipopeptides de B. subtilis (surfactines, fengycines, iturines) ont des activités biologiques anti-bactériennes, anti-fongiques et anti-virales connues. De plus, leur caractère tensioactif leur confère des propriétés physico-chimiques excellentes, notamment en terme de pouvoir détergent. Ces propriétés ont été largement caractérisées par le groupe de Chimie Industrielle de la FUSAGx. Ces molécules présentent aussi l’avantage d’avoir une origine naturelle, ce qui en fait de très bons candidats comme compo- LIPOCLEAN (129) sants d’une préparation respectueuse de l’environnement. La mise au point d’une base lavante anti-infectieuse nécessite la connaissance fine de l’activité biologique de chacun des composés lipopeptidiques, allant de la caractérisation moléculaire jusqu’à l’activité sur tissus (approche en "bottom up"). Les équipes pressenties pour la réalisation du projet ont l’expertise requise pour mener à bien une telle étude en toute complémentarité. La production optimisée et la synthèse des lipopeptides sont maîtrisées par le groupe du Pr. Thonart (FUSAGx) et du Pr. Paquot (FUSAGx), respectivement. L’aspect physico-chimie comportera l’analyse de la relation structure-activité par modélisation moléculaire et méthodes spectroscopiques (Pr Brasseur, FUSAGx), l’étude des propriétés interfaciales (Dr M. Deleu, FUSAGx), nanométriques (Dr Dufrêne, UCL), et membranaires (Pr Mingeot, UCL). D’autre part, l’activité des molécules sera testée sur les germes d’intérêt (Pr Mingeot, UCL) et les effets des lipopeptides sur la réponse immune et inflammatoire seront évalués (Dr Godfroid, ULB). Un clinicien hygiéniste (contacts préliminaires avec le Pr. Glupczinsky, UCL) sera également consultant du projet. Enfin, les mélanges lipopeptidiques d’intérêt seront étudiés en sous-traitance par StratiCELL (Dr M. Salmon) afin d’évaluer leur innocuité pour la peau. Il est important de souligner que la société nivelloise "Huckert’s International" est pressentie comme parrain industriel et montre un intérêt évident dans le suivi du projet et son éventuelle suite au niveau industriel. La composition en lipopeptides qui servira de point de départ à ce projet est un mélange surfactine/fengycine en rapport 9/1 (mol/mol), produit naturellement par B. Subtilis. Selon les résultats obtenus (physico-chimie, tests cellulaires et bactériens et tests d’innocuité), d’autres proportions et/ou nouveaux dérivés seront étudiés. (. . . ) Page 35/66 Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : LungMarker Titre : Application de l’approche métabolomique à la découverte de nouveaux outils diagnostiques dans le domaine des pathologies respiratoires Durée : 48 mois Promoteur : Bernard Pirotte, Université de Liège Coord. scient. : Pascal de Tullio (+ 32 4 366 43 69) Partenaire n˚1 : Prof. Alfred Bernard Unité de Toxicologie Industrielle et de Médecine du Travail Université Catholique de Louvain Partenaire n˚2 : Prof. Bernadette Govaerts Institut de statistique Université Catholique de Louvain Partenaire n˚3 : Dr. Patrice Chiap A.T.C. (Advanced Technology Corporation) C.H.U. de Liège Partenaire n˚4 : Dr. Pilippe Delahaut Laboratoire d’hormonologie Centre d’Economie Rurale (CER) de Marloie Parrain n˚1 : ZenTech Dr. Jean-Claude Havaux Parrain n˚2 : L.T.S. (Lung Therapy Systems) Dr. Didier Cataldo Résumé Les pathologies respiratoires, en particulier celles développées chez l’enfant, telles que les affections respiratoires liées à une exposition aux polluants atmosphériques, restent un domaine de la santé publique pour lequel nous manquons actuellement d’outils diagnostiques spécifiques. Le but de ce projet est d’identifier par l’approche métabolomique des biomarqueurs de ces pathologies respiratoires et d’utiliser ceux-ci dans la confection et la validation d’outils diagnostiques commerciaux. L’approche métabolomique est actuellement en plein développement dans de très nombreux domaines de la recherche biomédicale et biopharmaceutique et ce, notamment, en vue de l’identification de biomarqueurs spécifiques de toxicité tissulaire ou caractéristiques de certaines pathologies. La comparaison des profils métaboliques obtenus à partir de biofluides (urine, sérum, liquide céphalo-rachidien) de patients "sains" et "atteints d’une pathologie" doit permettre d’identifier des biomarqueurs caractéristiques de cette pathologie. Le métabolome peut être vu comme l’ensemble des produits finaux provenant de l’expression des gènes, à savoir comme l’ensemble des métabolites produits par les cellules dans des conditions spécifiques. L’évaluation qualitative et quantitative du métabolome fournit donc une vue générale du statut biochimique de l’organisme, qui peut être utilisée pour visualiser la fonction des gènes. La "métabolomique" est donc l’étude de l’ensemble des composés de faible masse moléculaire présents dans une cellule, un organe, un organisme et biosynthétisés par celui-ci. Actuellement, aucune technique analytique ne permet de profiler réellement l’ensemble du métabolome à elle seule et, dès lors, une combinaison de celles-ci s’impose. Les méthodes les plus couramment utilisées sont la chromatographie (liquide ou gazeuse), la spectrométrie de masse (SM) et la spectrométrie de résonance magnétique nucléaire (RMN) à haut champ. En tenant compte d’exigences telles que vitesse, sélectivité, reproductibilité et sensibilité, la spectroscopie RMN du proton est généralement acceptée comme une approche analytique de choix en métabolomique. Bien que peu sensible, cette technique est cependant très reproductible. Elle permet de couvrir la plus grande part des métabolites et elle doit faciliter la détermination de structure de métabolites inconnus ou inattendus. Cependant, il apparaît nécessaire de confronter les résultats obtenus en RMN avec ceux générés par d’autres techniques analytiques telles que la chromatographie liquide (CL) couplée à la spectrométrie de masse (SM), technique très sensible qui permet la détection de métabolites présents à l’état de traces. Disposant d’un appareil RMN à haut champ (500 MHz) dans le Centre Interfacultaire de Recherche du Médicament (CIRM - ULg) et de spectromètres de masse performants au sein de la société A.T.C., il nous est apparu extrêmement intéressant de développer l’approche moderne et prometteuse de la métabolomique autour d’un projet associant applications cliniques et diagnostiques. Concrètement, le projet prévoit d’appliquer cette approche à la découverte de nouveaux outils diagnostiques dans le domaine des pathologies respiratoires. LUNGMARKER (125) L’Unité de Toxicologie de l’UCL spécialisée dans l’identification de biomarqueurs de l’atteinte pulmonaire ou rénale est en mesure de fournir un très grand nombre d’échantillons de fluides non-invasifs provenant de sujets sains et de patients atteints de pathologies respiratoires. Des modèles animaux d’atteintes respiratoires (UCL et ULg) permettront de compléter l’approche métabolomique dans la mesure où ils constituent une population contrôlée fournissant des échantillons de biofluides plus homogènes. L’analyse statistique et stochastique des données spectrales obtenues à partir de différents biofluides sera assurée par le concours de l’Institut de statistique de l’UCL. Les biomarqueurs identifiés pourront faire l’objet de la mise au point et de la validation de kits commerciaux (outils diagnostiques ou prédictifs de pathologies respiratoires). Page 36/66 Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : MITOTEST Titre : Analyse rapide des capacités énergétiques des mitochondries dans un but de correction thérapeutique. Durée : 36 mois Promoteur : Didier Serteyn, Université de Liège Coord. scient. : Didier Serteyn (04 3664103) Partenaire n˚1 : Michaël Piagnerelli, Soins Intensifs, CHU-Bruxelles, ULB Partenaire n˚2 : Michel Van Haverbeeck, Soins Intensifs, CHU-Charleroi, ULB Karim Zouaoui, CHU-Charleroi, ULB Partenaire n˚3 : Jean-Charles Preiser, Soins Intensifs, CHU-Liège, ULG Bernard Pirotte, Chimie Pharmaceutique, ULG Ernst Heynen, histologie, ULG Francis Sluse, Bioénergétique, ULG Parrain n˚1 : Zentech, JC Havaux Résumé Analyse rapide des capacités énergétiques des mitochondries dans un but de correction thérapeutique. - métabolomique appliquée à l’étude de l’activité mitochondriale par RMN et LC-MS (Chimie Pharmaceutique) Justifications - génomique de l’ADN mitochondrial (Histologie humaine) Malgré une reconnaissance et une prise en charge plus précoce, la mortalité du choc septique (sepsis associé à une instabilité hémodynamique) reste de l’ordre de 50 % . En Europe et aux USA, on dénombre plus de 350000 décès annuels rien que pour la défaillance multiviscérale liée au sepsis en soins intensifs. - développement d’outils pharmacologiques à action spécifique sur l’activité mitochondriale, notamment sur les canaux potassiques ATPdépendants (Chimie Pharmaceutique). · Mise au point sur modèle équin Les altérations de la microcirculation et les altérations de la fonction mitochondriale semblent être des éléments primordiaux dans l’évolution favorable ou fatale lors de "sepsis". Les mécanismes de contrôle de l’activité des mitochondries restent encore mal connus, parce qu’il manque une méthode adéquate de mesure et de suivi de son activité, qui soit rapide et assez simple pour être appliquée au niveau d’un laboratoire de routine. Puisque les mitochondries diffèrent peu d’une espèce à l’autre, le modèle préclinique sera la défaillance multisystémique induite par le sepsis équin, première cause de mortalité dans cette espèce. Elle se produit lors de pathologies intestinales étranglées, suite au choc endotoxinique (syndrome colique). L’accès aux prélèvements équins est aisé : nombre élevé de cas (>300/an) référés à la clinique équine de l’ULg et issue souvent fatale (50% ). Objectif · Application et validation en médecine humaine Développer une technique rapide d’évaluation de l’efficacité mitochondriale à partir de microbiopsies ou d’échantillons cellulaires sanguins dans un but clinique (diagnostic et pronostic) et à terme, avec une visée thérapeutique. Dès l’obtention de résultats sur le modèle cheval, des protocoles de prélèvements cellulaires (cellules sanguines mononuclées et/ou microbiopsies musculaires) seront entrepris en médecine humaine par les médecins responsables des unités de soins intensifs. La mesure de la microcirculation sera effectuée de manière non-invasive par la méthode "Orthogonal Polarized Spectrum". Les altérations de la microcirculation et du fonctionnement mitochondrial seront comparées entre les patients survivants et nonsurvivants. Méthode et techniques · Techniques disponibles - oxymétrie à haute résolution pour la mesure de la respiration mitochondriale à partir de microbiopsies (CORD), - méthodes spectroscopiques ou fluorescentes pour la mesure individuelle des complexes respiratoires mitochondriaux et leur réponse aux stimuli (CORD), - résonance paramagnétique électronique pour la détection des formes radicalaires lors du dysfonctionnement de l’activité mitochondriale (CORD) - mito-protéomique pour définir un profil caractéristique de l’état des mitochondries (Laboratoire de Bioénergétique) MITOTEST (145) Conclusion et perspectives Ce projet ambitionne de finaliser un "MITOTEST", système aisé, rapide et commercialisable, de mesure de la fonction mitochondriale, applicable à l’évaluation des patients en soins intensifs souffrant de "sepsis" mais aussi applicable à toutes autres pathologies métaboliques dans lesquelles la mitochondrie joue un rôle majeur (diabète, syndrome métabolique, anorexie, . . . ). En outre, l’approche génomique, protéomique et métabolomique apportera des éléments concrets à la compréhension des mitochondriopathies mais ouvrira surtout des perspectives thérapeutiques innovantes. Page 37/66 Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : NANOVAC Titre : Vaccination mucosale avec des nanoparticules Durée : 36 mois Promoteur : Véronique Préat, Université Catholique de Louvain Coord. scient. : Véronique Préat (O2/764 73 09 ou 73 20) Résumé Le projet vise à développer un système d’administration mucosale de vaccins en les encapsulant des nanoparticules pour les protéger de la dégradation enzymatique, favoriser leur contact avec la muqueuse et leur absorption, prolonger le relargage de l’antigène et/ou moduler la réponse immune. NANOVAC (172) Sur base de l’expertise existant chez les partenaires, l’objectif sera de développer une formulation simple de nanoparticules contenant d’un antigène pour lequel une immunité mucosale est nécessaire. L’effet d’adjuvant sera étudié pour optimiser la réponse immunitaire. Page 38/66 Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : NAVIMED Titre : Navigation intuitive dans les données médicales Durée : 36 mois Promoteur : Thierry Dutoit, Faculté Polytechnique de Mons Coord. scient. : Matei Mancas (+3265374743) Partenaire n˚1 : Prof. Monique Noirhomme Institut d’Informatique Université de Namur (FUNDP) Rue Grandgagnage, 21 B-5000 Namur Partenaire n˚2 : Dr Jean Pierre Sabot Directeur médical Réseau Hospitalier de Médecine Sociale A.S.B.L. Rue Louis Caty 136 B7331 Baudour Tél : 065 / 76.81.11 Fax : 065 / 64.39.95 Parrain n˚1 : POLYMEDIS SA Olivier Lequenne Administrateur délégué Rue Descartes 1/2 7000 Mons Résumé But du projet : Ce projet part d’une constatation pratique en milieu hospitalier : un des problèmes majeurs des cliniciens est de retrouver les données utiles dans une masse d’informations issues du dossier patient (administratif, anamnèse et examen clinique, données infirmières, examens complémentaires, traitements en cours, etc. . . ) Le projet NAVIMED a donc un double but : 1/ L’organisation et la présentation optimale des données du patient au médecin ou à d’autres intervenants en fonction de leur spécialité ou du contexte particulier du patient 2/ La comparaison de certaines données (structurées ou non) d’un patient avec celles de patients déjà soigné afin d’améliorer la prise en charge du patient présent L’outil issu du projet devra être capable de présenter au médecin une visualisation basée sur la notion d’arbres des données. Les données les plus pertinentes pour ledit spécialiste ou la pathologie seront placées au centre, et il pourra naviguer très intuitivement à travers ces données mais aussi, de proche en proche dans les données qui y sont moins directement liées s’il le désire au fur et à mesure de la progression de son raisonnement. Le but est de donner la possibilité de trouver l’information utile très rapidement tout en laissant la possibilité de visualiser des données moins cruciales mais qui pourraient malgré tout être liées à la pathologie. Le spécialiste pourra aussi comparer grâce à un outil automatique les données texte, signaux ou images du patient avec celles d’autres patients afin de voir si parmi ceux qui sont les plus similaires, un diagnostic ou des traits communs semblent se dégager. Grandes étapes du projet : Ce projet présente quatre grandes étapes : 1/ L’interface : Une interface intuitive est une des clés de l’utilisation régulière de cet outil par les médecins. La représentation des données hiérarchisées de manière NAVIMED (162) optimale par rapport à la spécialité du médecin qui l’utilise pourra se faire en 3D avec des codes de couleurs et de formes simples. Le but de cette interface est de libérer la charge cognitive du médecin des contraintes de recherche des données afin qu’il puisse se concentrer sur la prise en charge du patient et la réflexion y afférente. 2/ Architecture d’hiérarchisation des données : Les données doivent être structurées en utilisant une norme médicale basée sur les outils XML/UML. Un outil spécifique permettra de rattacher chaque donnée à un concept médical (puisé dans l’UMLS ou un autre outil d’organisation des concepts médicaux). Une fois définie pour chaque spécialité, cette structure pourra être directement utilisée pour le parsing des données. L’architecture mise au point devra être suffisamment évolutive pour permettre de rajouter facilement une spécialité ou des nouvelles données. 3/ Hiérarchisation des données structurées ou semi-structurées : Ces données regroupent les formulaires, et les textes libres (anamnèse médicale ou commentaires des infirmières par exemple) mais aussi les analyses (sang, urine, etc. . . ). Il s’agit ici de mettre au point un système qui recherche des mots clés où des données bien précises afin de les regrouper par similarité et de pouvoir les rattacher aux concepts précédemment décrits. 4/ Hiérarchisation des données non-structurées : Ces données regroupent les signaux monodimensionnels (respiratoires, EEG, ECG, etc..) mais aussi les signaux bidimensionnels (radios, etc. . . ) et multidimensionnels (scanners, IRMs, PET-scan, etc. . . ). Lorsqu’une partie d’un signal ou d’une image d’un patient sont fournis par le médecin les patients qui ont des signaux similaires apparaîtront par ordre de similarité. Cette hiérarchisation permet de pencher pour un diagnostic si celui-ci est commun à de nombreux patients dont les images sont similaires au patient courant et qui ont déjà été diagnostiqués auparavant. Conclusion : le système vise à la fois à faciliter la navigation dans le dossier médical d’un patient donné mais également à permettre la navigation entre des dossiers présentant des patterns comparables. Page 39/66 Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : NEORX Titre : Elaboration d’un oxyde biocompatible absorbant de radiations électromagnétiques Durée : 48 mois Promoteur : Zineb MEKHALIF, Facultés Universitaires Notre Dame de la Paix Coord. scient. : Zineb MEKHALIF ((0) 81 72 52 30) Partenaire n˚1 : Prof. Prof. Pierre Goffette Hopital Universitaire, UCL Partenaire n˚2 : Dr. Karim Zouaoui-Boudjeltia Laboratoire de médecine expérimentale (ULB 222 unit) CHU de Charleroi Hopital Vesal Parrain n˚1 : CARDIATIS Dr. Noureddine FRID Résumé Les stents à usage vasculaire sont d’épaisseur de plus en plus fine afin d’utiliser des systèmes de mise en place de plus en plus petits et ce pour réduire le temps de la ponction. Un temps prolongé se traduit par des hématomes voire des tromboses. Cette réduction d’épaisseur entraîne une absence de visibilité des stents lors de la pose. Un stent non visible risque d’être mal placé et par conséquent ne pas cou- NEORX (137) vrir correctement la lésion à traiter. Ceci est un problème majeur que rencontrent les praticiens d’où l’enjeu pour l’industriel de trouver des solutions adéquates. Ce projet de recherche a pour objet ’élaboration d’un oxyde biocompatible répondant à la problématique évoquée ci-dessus. La justification de l’élaboration de ce projet s’inscrit dans un marché au potentiel important évalué à des milliards d’euros. Page 40/66 Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : NEUROS Titre : "Etude de la régulation osseuse par une nouvelle famille de neuropeptides et implications pour la thérapie cellulaire" Durée : 36 mois Promoteur : Valérie Gangji, Université Libre de Bruxelles Coord. scient. : Valérie Gangji (+32 478 251 781) Partenaire n˚1 : Prof. Magali Walbroek, Laboratoire de Chimie Biologique et de la Nutrition, ULB Partenaire n˚2 : Prof Michel Toungouz, Unité de Thérapie Cellulaire et Moléculaire, ULB- Hôpital Erasme Partenaire n˚3 : Prof Michel Malaise, Service de Rhumatologie, ULg - Sart-Tilman Partenaire n˚4 : Prof Yves Beguin, Laboratoire de Thérapie Cellulaire et Génique, ULg - Sart-Tilman Parrain n˚1 : Bone Therapeutics, 8 rue A. Bolland, 6041 Gosselies - Enrico Bastianelli Résumé Chez l’homme, l’homéostasie du squelette est assurée par un remodelage constant du tissu osseux grâce à l’action combinée des ostéoblastes et des ostéoclastes. Dans des conditions physiologiques, un contrôle rigoureux de la formation et de la résorption osseuses, assurées respectivement par les ostéoblastes et les ostéoclastes, assure l’équilibre de la masse osseuse. La différenciation et la fonction des cellules osseuses sont déterminées par des molécules sécrétées telles que des cytokines et neurotransmetteurs agissant localement ou des hormones à action systémique (Harada et Rodan, 2003 ; Teitelbaum et Ross, 2003). Les cytokines font partie d’un système de contrôle auto- et paracrine complexe dans lequel des facteurs de croissance, tels que les "bone morphogenetic proteins", induisent la différenciation des cellules mésenchymateuses dans la voie ostéogénique. Ce système permet un contrôle fin de la formation osseuse à un niveau local. Par ailleurs, la régulation systémique hormonale du métabolisme osseux par l’"axe" PTHvitamine D est aujourd’hui bien documentée et joue un rôle crucial dans la régulation du métabolisme phosphocalcique. Ces travaux ont révélé que le tissu osseux, outre ses fonctions de soutien et de résistance, est le centre d’une activité métabolique vitale. Plus récemment, un nouvel axe de régulation hormonale de la masse osseuse, impliquant l’hypothalamus et le système nerveux, a été identifié. Dans ce système, des neurones de l’hypothalamus exercent une puissante activité anti-ostéogénique par le biais du système nerveux périphérique. Suite à cette découverte, un nombre croissant de peptides gastrointestinaux ont été impliqués dans la régulation de la masse osseuse. Parmi ceux-ci, les neuropeptides VIP et PACAP, les incrétines (GLP-1, GLP-2 et GIP) et la ghréline ont suscité un intérêt tout particulier Les récepteurs du VIP et du GIP ont été mis en évidence sur les ostéoblastes humains. Dans ces cellules, le VIP potentialise la sécrétion de NEUROS (130) l’interleukine-6 (Persson et al, 2005), une cytokine connue pour favoriser la différentiation/prolifération ostéoblastique lorsqu’elle interagit avec la forme soluble de son récepteur, grâce à l’activation de la voie de signalisation gp-130-STAT1/3 (Sims et al, 2004 ; Franchimont et al, 2005). Le GIP agit via des récepteurs spécifiques exprimés par les ostéoblastes, les ostéoclastes et leurs cellules souches : l’activation de ces récepteurs augmente l’activité des ostéoblastes, diminue l’activité des ostéoclastes, et favorise la différentiation des cellules souches en ostéoblastes (Bollag et al. 2000 ;Shi, Hamrick, & Isales 2007 ; Xie et al. 2007 ; Zhong et al. 2007). Une diminution de la densité des récepteurs du GIP avec l’âge a été observée chez la souris (Ding et al. 2008) ; une altération équivalente chez l’homme pourrait être responsable d’un risque accru d’ostéoporose. Ces différents peptides semblent donc participer à la régulation de la masse osseuse en agissant à la fois sur l’engagement des cellules mésenchymateuses souches dans la voie ostéogénique et sur l’activité des cellules osseuses différenciées. Les voies de signalisation impliquées dans ces phénomènes restent cependant encore à explorer. Indépendamment de leur action potentielle sur la régulation du métabolisme osseux, cette famille de peptides présente d’autres propriétés particulièrement intéressantes. Il a en effet été montré que le VIP et son analogue, le PACAP, sont de puissants neuroprotecteurs (Brenneman 2006), effet partiellement médié via une augmentation de la production d’IL-6 (Ohtaki H et al, 2006). Ces effets passeraient par l’inhibition de la voie des MAP kinases (Balazs G et al, 2006) et/ou l’augmentation de l’expression de la protéine anti-apoptotique bcl2 (Gutierrez-Canas et al, 2003 ; Falluel-Morel A et al, 2004 ; Kim et al, 2005, 2008). A ce jour, ces effets n’ont jamais été étudiés dans les cellules osseuses. (. . . ) Page 41/66 Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : NHEMO Titre : Logiciel d’aide à la décision opératoire de pontages artériels des membres inférieurs Durée : 48 mois Promoteur : Jean-François Remacle, Université Catholique de Louvain Coord. scient. : Emilie Marchandise (+32 484 78 48 48) Partenaire n˚1 : Jean-François Remacle, institut de Mécanique, des Matériaux, et de Génie Civil (iMMC), Université catholique de Louvain Partenaire n˚2 : Robert Verhelst, Département de Chirurgie Cardiovasculaire (DCV), Cliniques Universitaires Saint-Luc, Université catholique de Louvain Pierre Gianello, Unité de Chirurgie Expérimentale (CHEX), Université catholique de Louvain Partenaire n˚3 : Grégory Coussement, pôle BioSys, Faculté Polytechnique de Mons (FPMs) Partenaire n˚4 : Marc Gochel, Centexbel-Verviers, Centre scientifique et technique de l’industrie textile belge Parrain n˚1 : Telemis sa Stephane Ketelaer Résumé L’objectif est de développer un logiciel convivial prédictif de l’hémodynamique d’un pontage adressé aux chirurgiens et adapté à leur pratique courante. 1) Définition du contexte actuel et du besoin 14,5 % des plus de 70 ans présente un déficit de vascularisation des membres inférieurs. Selon le stade de gravité, il se traduit par des douleurs limitant la marche, des douleurs constantes ou des ulcères et constitue donc un véritable problème de santé publique. Lorsque de longs segments artériels sont occlus, le membre inférieur peut être revascularisé par un pontage qui contourne ces segments. Celui-ci peut être réalisé en différents matériaux : veines autologues, prothèses synthétiques en dacron ou GoreTex. Cette intervention est courante en chirurgie vasculaire : chaque service hospitalier belge de taille moyenne en réalise au moins une cinquantaine par an. On constate un taux d’échec élevé principalement pour les prothèses synthétiques (de 21 à 54% à 1 an [1]). Cet échec du à l’obstruction du pontage peut s’expliquer notamment par une hémodynamique et mécanique défavorables. Il entraîne une récidive des symptômes et nécessite une réintervention ou, dans les cas évolués, une amputation. L’investissement financier relatif est important par son coût de fonctionnement hospitalier et en matériel ( ?1000 euros pour une prothèse synthétique). Le chirurgien définit le pontage nécessaire selon différents critères : (i) les plaintes du patient, (ii) des examens radiologiques qui fournissent la morphologie du réseau artériel, (iii) les recommandations de la littérature [1] et (iv) sa propre expérience. Le chirurgien n’a aucune information prédictive de l’hémodynamique du pontage envisagé alors que ce facteur est capital pour la perméabilité à court terme (c.à.d. la persistance d’un flux sanguin dans le pontage) [2]. Des critères d’évaluation des pontages qui préjugent de leur perméabilité ont été largement étudiés dans des études cliniques [2,3,4]. Ceux-ci se basent principalement sur des mesures hémodynamiques du pontage en fin d’opération. Le chirurgien ne dispose donc pas d’outil prédictif permettant d’optimaliser les caractéristiques (type et diamètre du greffon, site et morphologie de la suture) du pontage envisagé. NHEMO (183) 2) Un logiciel d’aide à la décision entre les mains des chirurgiens Notre objectif est de développer un outil fiable, convivial et adapté à la pratique courante du chirurgien. Il intégrera les résultats des examens radiologiques standards (écho-doppler et angiographie) et innovants (tonomètre, "pulse wave velocity"). Celui-ci évaluera instantanément les critères de perméabilité du pontage afin de déterminer les caractéristiques optimales pour le pontage de manière spécifique à chaque patient, sans aucune restriction sur sa pathologie. Forts de notre expérience depuis l’appel à propositions WALEO 2, nous avons mis en place un protocole d’acquisition de données médicales ainsi qu’un outil mathématique et numérique de prédiction hémodynamique [5]. Aucun logiciel d’aide à la décision pour les pontages des membres inférieurs n’est disponible sur le marché. Celui-ci s’ouvre vers un large marché potentiel au vu de l’importance des soins chirurgicaux vasculaires dans chaque centre hospitalier. 3) Une réalisation complète par une équipe complète Au terme du projet, l’objectif est de valoriser nos résultats en Région Wallonne en développant le logiciel d’aide à la décision. Ce logiciel serait intégré et commercialisé comme un module dans le logiciel TM (Telemis Medical) de notre parrain industriel Telemis. Ce projet porteur est réalisable grâce à plusieurs facteurs de succès : - l’initiation du projet par les besoins praticiens et l’implication forte des médecins (physiologistes cardiovasculaires et hématologues) et chirurgiens futurs utilisateurs [5] - une connaissance parfaite du domaine d’applications par des spécialistes des systèmes physiologiques et de la modélisation [5-6] Notre équipe composée de deux Universités (UCl, FPMs) et d’unités de recherche complémentaires Page 42/66 Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : NOSOSCAN Titre : Développement d’antibody-Arrays dédicacé aux infections à Staphylocoque Durée : 48 mois Promoteur : Moreno GALLENI, Université de Liège Coord. scient. : Moreno GALLENI (04 366 35 49) Partenaire n˚1 : Alfred, COLLARD, Laboratoire d’Immunologie et de Virulogie animale du Centre d’Economie Rurale (CER) de Marloie. Partenaire n˚2 : Edwin, DE PAUW, Laboratoire de Spectrométrie de Masse, Université de Liège Parrain n˚1 : Eppendorf Array Technologie SA (EAT), Prof. José REMARCLE Résumé Les infections nosocomiales sont reconnues comme des problèmes majeurs de santé publique de par leur fréquence, leur coût, leur gravité. Le risque de contracter une infection suite à une hospitalisation est de 5 à 9 % , ce chiffre varie en fonction du service dans lequel la personne hospitalisée se trouve. Les services les plus touchés sont les services de soins intensifs, la néonatologie et les services de chirurgie. Les infections nosocomiales les plus fréquemment responsables d’une issue fatale sont les pneumopathies, les bactériémies (mortelles dans 20 % à 30 % des cas), les chocs septiques, les infections digestives et les infections du site opératoire. Outre les décès, les infections nosocomiales sont la cause de séquelles souvent considérables à moyen et long termes, notamment au niveau fonctionnel. Les conséquences sont à la fois dommageables, et parfois dramatiques, du point de vue de l’état sanitaire du patient, et financièrement sensibles du point de vue du coût pour la société. Pour la Belgique, le coût financier est estimé à 250 millions d’euros par an. Les infections nosocomiales entraînent un surcoût financier important, essentiellement dû à un allongement de la durée d’hospitalisation, au traitement anti-infectieux et aux examens de laboratoire nécessaires au diagnostic et à la surveillance de l’infection. On estime ainsi que la survenance d’une infection allonge le séjour en chirurgie orthopédique de près de deux semaines et augmente les coûts de prise en charge du patient de 300 % . Parmi les agents responsables d’infections nosocomiales, les bactéries viennent en tête et varie selon les sites d’infections. Staphylococcus est surtout retrouvé dans les infections nosocomiales sur cathéter, les pneumonies, et dans les infections du site opératoire. Escherichia coli est le germe de l’infection urinaire, il est retrouvé dans les bactériémies. Pseudomonas aeruginusa est responsable de nombreuses pneumonies. Le genre Staphylococcus regroupe 43 espèces et sous-espèces, dont 17 ont été retrouvées chez l’homme. La plupart de ces espèces sont des pathogènes NOSOSCAN (136) opportunistes chez l’homme présentant un risque élevé en cas de blessure cutanée par un traumatisme ou par implantation directe d’un produit médical. Parmi les staphylocoques, S. aureus est incontestablement l’espèce la plus virulente, puisqu’elle produit un nombre important de toxines et d’enzymes extracellulaires. Elle peut être à l’origine de pathologie nombreuses et variées, allant du simple panaris, jusqu’aux infections les plus sévères comme les septicémies, endocardites, pneumopathie, infections ostéoarticulaires, dont le pronostic peut être très réservé. Il y a donc un grand intérêt de détecter la présence de cette bactérie pathogène, de plus en plus impliquée dans les maladies nosocomiales. Les méthodes actuelles de diagnostic des infections staphylococciques au laboratoire reposent sur deux approches. La première approche consiste en un diagnostic indirect d’infection staphylococcique par la recherche des anticorps circulants (endocardites, septicémies, infections osteo-articulaires). La deuxième approche repose sur la recherche de la coagulase libre, la DNase thermostables caractéristiques de l’espèce S. aureus et l’identification moléculaire basée sur des PCR multiplex et le séquençage du gène sodA. Les techniques actuelles manquent de spécificité et sont globalement peu sensibles et ne donnent pas d’informations sur les différents facteurs de virulence associés à la souche. Il y a une faible corrélation entre le génotype et le phénotype. Le génotypage des souches à lui seul n’est pas suffisant pour l’identification des souches. C’est pourquoi une différenciation rapide et spécifique des souches de staphylocoques s’avère indispensable au diagnostic et aux choix thérapeutique. L’objectif du projet est de développer une plate-forme "Antibodyarrays" qui permet simultanément l’identification de différentes espèces de staphylocoques et d’aider le clinicien dans le choix d’une antibiothérapie adéquate. Page 43/66 Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : OILFAC Titre : Façonnement de corps gras en vue de la formulation de produits alimentaires répondant à des impératifs de santé Durée : 48 mois Promoteur : Claude Deroanne, Faculté Universitaire des Sciences Agronomiques de Gembloux Coord. scient. : Sabine Danthine (081622249) Partenaire n˚1 : Georges Lognay, Chimie Analytique, FUSAGx Partenaire n˚2 : Jean-Paul Wathelet, Chimie générale et organique, FUSAGX Parrain n˚1 : Corman, Daniel Dalemans Parrain n˚2 : Royale Lacroix, Vincent Pirli Résumé Ce projet s’inscrit directement dans la complémentarité du projet WALEO2 NUTRIFAT qui a pour objectif l’élaboration d’émulsions alimentaires ayant des propriétés nutritionnelles améliorées par l’utilisation de phospholipides naturels et incorporation de fractions d’huiles naturelles. La présente proposition s’intègre donc également dans une perspective nutritionnelle en santé humaine. Il est actuellement reconnu qu’en plus des aspects quantitatifs, la qualité des sources lipidiques alimentaires est d’une importance avérée sur la santé des consommateurs ; en effet, le profil en acides gras de même que la composition triglycéridique et les produits mineurs jouent un rôle prépondérant. Ainsi, parmi l’ensemble des substances lipidiques, les acides gras trans (TFA) sont un facteur de risque de maladies cardiovasculaires. Les huiles partiellement hydrogénées contenant, du fait des traitements subis, des proportions parfois importantes de ces isomères particuliers sont donc indésirable dans l’alimentations humaine. Cependant, ces huiles possèdent des propriétés de cristallisation et de fusion que l’on ne retrouve pas dans les huiles et graisses naturelles en l’état ; le comportement macroscopique d’un corps gras étant le reflet des propriétés physico-chimiques des triglycérides constitutifs. Etant confrontés à cette problématique, les industriels du secteur des corps gras alimentaires recherchent donc des solutions alternatives à l’emploi de ces huiles modifiées chimiquement. Au contraire des TFA qu’il y a lieu d’éviter, les acides poly-insaturés (AGPI dont les w-3) sont recommandés pour leur effet bénéfique sur la santé, surtout si, par leur apport, ils contribuent à établir un ratio plus équilibré entre AGPI w-3 et w-6 encore largement en faveur de ces derniers dans l’alimentation. Néanmoins, leur incorporation dans des formulations génère des contraintes technologiques supplémentaires, liées notamment à leur susceptibilité à la dégradation. OILFAC (133) Le présent projet a donc pour objectif précis de façonner des corps gras afin de les rendre à la fois technologiquement et nutritionnellement adaptés aux besoins physiologiques humains, et de là contribuer à favoriser leur impact "santé". Cela permettrait d’élaborer de nouveaux produits aux qualités différenciées en consolidant la position des industriels wallons du secteur. La stratégie de recherche s’oriente vers la mise en oeuvre de technologies telles que le mélange et/ou interestérification enzymatique couplés ou non à du fractionnement physique de corps gras ciblés. Les critères de sélection de ces derniers étant focalisés sur leurs propriétés physico-chimiques potentielles de même que leur composition. L’interestérification enzymatique utilise des lipases (enzymes naturelles) en milieu fondu (sans solvant) et vise à redistribuer les acides gras des triglycérides constitutifs du milieu réactionnel et permet aussi d’incorporer des AGPI. Par réarrangement moléculaire il est alors possible de moduler le comportement technologique et de modifier les qualités nutritionnelles des produits. L’efficacité du façonnement lipidique sera mesurée tant du point de vue physico-chimique (au sein de l’unité du promoteur) que du point de vue composition chimique, en relation avec les améliorations nutritionnelles escomptées, et ceci au sein des laboratoires partenaires pressentis. Pour ce faire, la mise en oeuvre de protocoles métrologiques performants s’avère indispensable en vue de comprendre la physicochimie qui sous-tend les propriétés physiques des produits élaborés, et d’établir précisément leur composition. Le dosage de traces de TFA devra être envisagé, avec pour perspective générale de limiter en amont l’occurrence de telles molécules. La stabilité oxydative des nouveaux produits sera suivie au cours du temps et des solutions seront envisagées afin d’augmenter la résistance à l’oxydation des produits néoformés. (. . . ) Page 44/66 Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : OMEDICA Titre : Orchestration Médicale Dirigée par des Itinéraires Cliniques Adaptatifs Durée : 36 mois Promoteur : Axel van Lamsweerde, Université Catholique de Louvain Coord. scient. : François Roucoux (0487/75.35.29) Partenaire n˚1 : A déterminer Partenaire n˚2 : A déterminer Parrain n˚1 : A déterminer Parrain n˚2 : A déterminer Résumé Un itinéraire clinique (IC) décrit les processus de soins applicables à un groupe de patients déterminé pendant une période déterminée. Il explicite les objectifs et les étapes clés de la prise en charge médicale en se basant sur des preuves scientifiques, les meilleures pratiques en vigueur et les attentes des patients. Il identifie les ressources nécessaires. C’est également un instrument de communication et de coordination entre les membres de l’équipe hospitalière multidisciplinaire, les médecins spécialistes, le médecin généraliste, le patient et ses proches. Enfin, un IC documente, mesure et évalue les résultats et la variabilité des soins à l’aune des objectifs fixés. Ces informations sont ensuite utilisées dans une démarche d’amélioration continue de l’IC. Il est démontré que les IC augmentent la qualité des soins en améliorant les suites cliniques, la sécurité et la satisfaction des patients tout en optimisant l’utilisation des ressources. Appliqués aux maladies chroniques telles que le diabète de type 2, l’hypertension artérielle ou l’ostéoporose, les IC décrivent des processus de soins qui s’exécuteront sur de longues durées (parfois plusieurs dizaines d’années) et le plus souvent de façon simultanée car les patients atteints de multiples affections chroniques ne sont pas rares. Cette simultanéité est source de conflits entre itinéraires qui doivent être résolus dans l’optique OMEDICA (140) d’une prise en charge globale et raisonnée du patient. Récemment, des systèmes informatiques de gestions de workflow issus de l’industrie ont été proposés pour orchestrer ces itinéraires cliniques. Dans la pratique, ces outils sont trop peu flexibles car ils tolèrent mal les innombrables situations exceptionnelles qui émaillent l’histoire clinique d’un patient. En outre, ils n’offrent pas de mécanismes d’adaptation dynamiques des itinéraires pour faire face à ces exceptions ou résoudre intelligemment les conflits liés à leur simultanéité. L’objectif de ce projet est d’étudier et de concevoir un outil informatique de modélisation et d’orchestration d’itinéraires cliniques simultanés et adaptatifs. Cet outil sera utilisable, entre autre, dans le champ des principales maladies chroniques qui affectent notre société. Les qualités fondamentales de cet outil seront : - une gestion avancée des exceptions adaptée au domaine médical, - la mis en oeuvre de stratégies intelligentes de résolution de conflit entre itinéraires cliniques simultanés éventuellement concurrents, - une adaptabilité dynamique (immédiate ou anticipée) des itinéraires cliniques en cours d’exécution avec préservation de leurs propriétés (sécurité du patient, absence de failles, utilisation optimale des ressources, . . . ). Page 45/66 Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : OrthoGen Titre : Système d’information intégré pour la tracabilité et la gestion multi-paramètres des infections orthopédiques. Durée : 42 mois Promoteur : Jean-Luc Gala, Université Catholique de Louvain Coord. scient. : Léonid Irenge (0498/764259 ou 0495/597813(GALA) Partenaire n˚1 : Jean-Luc Gala, Laboratoire de Technologies Moléculaires Appliquées (LTMA), Faculté de Médecine de l’Université catholique de Louvain Partenaire n˚2 : Benoit Macq, Laboratoire de Télécommunications et Télédétection (TELE), Faculté des Sciences Appliquées de l’Université catholique de Louvain Partenaire n˚3 : Pierre-Yves Schobbens, centre de recherche PReCISE (Research Center in Information System Engineering), Faculté d’Informatique des Facultés Universitaires Notre Dame de la Paix de Namur Partenaire n˚4 : Hubert Meurisse, Hôpital Universitaire de Mont-Godinne Parrain n˚1 : Télémis, Stephane Ketelaer Parrain n˚2 : Eurogentec, Daniel Maréchal Parrain n˚3 : Eonix, Aloys du Bois D’Aische Résumé Un diagnostic médical efficace doit aujourd’hui intégrer des analyses multidisciplinaires. Une telle intégration nécessite de cibler un service médical précis afin de servir de pionnier. Dans ce cadre, notre projet Orthogen se centre donc sur l’approche diagnostique des infections orthopédiques plus précisément les infections osseuses primaires et les infections de prothèse pre-ou post-chirurgicales. Ce projet visera la création d’un système de traçabilité et d’analyse d’inférence des données du dossier "patient orthopédique" tel que défini. Ce système prévoit donc l’intégration de multiples éléments générés par des disciplines très différentes incluant l’histoire clinique du patient (antécédents médicaux et chirurgicaux, données liée à l’intervention orthopédique. . . ..), l’imagerie médicale (scanner, radiologie conventionnelle, rénonance magnétique nucléaire, scintigraphie osseuse, doppler. . . .), les données biologiques usuelles (analyse sanguine, microbiologie, histologie. . . .) et un nouveau processus d’identification moléculaire directe des pathogènes à partir des sites suspects d’infection. Ce projet créera donc un système d’information et de gestion des connaissances portant sur les infections orthopédiques, et cela via un "biological continuum". Ce continuum permettra l’intégration d’un éventail de données couvrant à la fois les aspects moléculaires jusqu’au patient lui-même et sa pathologie orthopédique. Un tel dossier multimodal ne se contente pas d’une juxtaposition d’analyses, il est nécessaire de donner une signification à la combinaison de ces dernières. Nous proposons de les intégrer en nous centrant sur l’imagerie, plus intuitive. Dans ce cadre, diverses images sont acquises selon divers angles de prise de vue. L’intégration idéale de ces images passe par une représentation tridimensionnelle à laquelle seront associées, dans un but sémantique, les autres analyses et l’historique clinique. Pour assurer la pénétration sur le marché de notre futur système, des innovations seront apportées en termes de différenciation entre descellement / ORTHOGEN (159) infection de prothèse orthopédique, ou infection osseuse primaire, cela via une approche moléculaire in situ permettant la détection rapide et une identification génétique spécifique des agents infectieux in situ. Le développement d’un kit de détection usant d’un test moléculaire fera l’objet d’une accréditation nationale et internationale (norme 17025, BELAC). D’autres aspects novateurs seront apportés par le diagnostic d’un descellement à l’aide de traitements d’image appliqués à cette problématique orthopédique particulièrement complexe. Notre système d’aide au diagnostic sera basé sur un système de gestion des connaissances, accompagné d’ontologies, qui mettra en parallèle les résultats biologiques et ceux des traitements d’image dans le but de faire des inférences. Ces inférences permettront également d’évaluer les suites thérapeutiques du patient, renforçant a posteriori le diagnostic initial. Finalement, un diagnostic probabiliste final sera inféré à partir de l’ensemble des éléments générés par les diverses modalités dérivées du "biological continuum". Le produit final comprendra un kit génétique, un système d’information intégrant diverses entrées (les données cliniques, biologiques, moléculaires et l’imagerie) et une méthode d’utilisation de ce matériel. Un tel package pourra être proposé conjointement ou en partie par les partenaires industriels qui pourront également vendre séparément chaque composant. Loin de l’intention de créer un nouveau système de gestion du dossier patient au niveau des hôpitaux, ce projet souhaiterait intégrer son produit final dans les systèmes déjà existants. C’est pourquoi, outre les diverses récoltes des exigences et des besoins des spécialistes du domaine et des utilisateurs finaux, une analyse des divers systèmes, en place dans les hôpitaux, devra être menée dans la partie initiale du projet. De plus, l’intégration au système hospitalier en place sera facilitée par une architecture du système adaptée et flexible. Page 46/66 Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : OTOLAS Titre : Optimisation du Traitement chirurgical de l’Otospongiose par LASers Durée : 36 mois Promoteur : Pierre GARIN, Facultés Universitaires Notre Dame de la Paix Coord. scient. : Pierre GARIN (081/72.43.00) Partenaire n˚1 : Yves HERNANDEZ - Charles DUTERTE Département Photonique Multitel Partenaire n˚2 : Michel GERSDORFF - Jean-Philippe VAN DAMME Unité d’otologie UCL - Clinique Universitaire Saint Luc Parrain n˚1 : SIFEC Maurice SIMONIS Résumé L’audition est un sens essentiel dans les échanges et la compréhension de notre environnement. La transmission des sons du milieu extérieur vers l’oreille interne se fait grâce à la vibration du tympan et des osselets : marteau, enclume et étrier. Cette vibration se propage ensuite dans le liquide labyrinthique et excite les cellules sensorielles qui transmettent l’information au nerf auditif. Cependant, il peut survenir au niveau de l’oreille un trouble du métabolisme osseux conduisant à la formation de foyers otospongieux. On parle alors d’otospongiose ou d’otosclérose. L’otospongiose est une affection assez fréquente de l’oreille. Cette maladie évolutive est l’une des causes principales de surdité de transmission. Les foyers otospongieux se localisent généralement au niveau de l’étrier entraînant progressivement son blocage par calcification du ligament annulaire qui assure la jonction entre la platine et la fenêtre ovale. Les vibrations sonores sont de moins en moins bien transmises à l’oreille interne en raison du blocage progressif de l’étrier. En raison de l’absence de traitement médical curatif de l’otospongiose, le traitement de celle-ci est principalement chirurgical. Il consiste à restaurer la propagation des vibrations du tympan et des osselets vers le liquide de l’oreille interne. Les deux branches de l’étrier sont supprimées et la platine de l’étrier en contact avec l’oreille interne et percée d’un trou de 0.6mm de diamètre, à l’aide d’un faisceau laser et d’une fraise. Le remplacement de l’étrier par une prothèse en téflon accrochée à l’enclume va permettre d’exciter directement le liquide de l’oreille interne en jouant le rôle de piston. Les lasers utilisés lors de ce type de chirurgie sont généralement des lasers CO2 ou des diodes lasers émettant en continu ou faiblement pulsés et di- OTOLAS (194) rectement dans la bande d’absorption de l’eau. Ce type de laser est donc particulièrement bien adapté dans le cas de la suppression des branches de l’étrier où la présence d’effets thermiques est nécessaire, mais peu dans le cas d’un perçage en profondeur de la platine. En effet, tout échauffement du liquide labyrinthique et des tissus environnants (notamment le nerf facial situé à proximité de l’oreille interne) est à éviter sous peine de surdité définitive ou de paralysie faciale. L’objectif du présent projet est donc d’optimiser les caractéristiques du laser dans le cadre d’une utilisation pour le traitement chirurgical de l’otospongiose afin de diminuer les effets thermiques lors de l’interaction lasertissus. La réussite de ce projet repose en grande partie sur la complémentarité des différents protagonistes. Riches d’une expérience de plusieurs années dans la réalisation de lasers à fibres, Multitel se chargera de la réalisation d’un laser fibré à impulsions ultra brèves et aux caractéristiques adéquates qui seront progressivement déterminées lors d’expériences réalisées sur des échantillons et/ou sujets mis à disposition par les unités d’otologie de l’UCL et de la FUNDP. Au terme de ces expérimentations, Multitel réalisera une étude de marché afin de déterminer quels sont les lasers existants qui répondront aux caractéristiques préalablement obtenues. Les résultats de cette étude seront alors transmis à la société SIFEC, d’ores et déjà intéressée (sous réserve d’acceptation du projet final), qui pourra exploiter ces résultats par l’adaptation d’une solution existante au marché médical (études de cas avec les partenaires médicaux du projet, analyse de risques, packaging et ergonomie adaptée. . . ). Page 47/66 Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : PLANHIP Titre : Système de radiographie digitale biplanaire de planification et de suivi pour l’arthroplastie totale de hanche Durée : 36 mois Promoteur : Frédéric SCHUIND, Université Libre de Bruxelles Coord. scient. : Thierry LELOUP (02/650 22 96) Partenaire n˚1 : Frédéric SCHUIND et Marc JAYANKURA, Orthopédie-Traumatologie, Hôpital Erasme, Université Libre de Bruxelles Partenaire n˚2 : Thierry LELOUP, Laboratoire de l’Image : Synthèse et Analyse, Université Libre de Bruxelles Partenaire n˚3 : Jacques VERLY, Signal and Image Exploitation (INTELSIG), Université de Liège (Justus PIATER a également marqué un vif intérêt pour la participation à ce projet) Parrain n˚1 : MEDEX Loncin S.A., Hubert DE WIT Résumé L’arthrose de hanche est très fréquente et constitue la première indication de pose d’une prothèse totale de hanche. Les fractures du col du fémur, qui affectent plus particulièrement les personnes âgées, ostéoporotiques, constituent une autre indication fréquente d’arthroplastie totale ou partielle de hanche. L’implantation d’une prothèse de hanche requiert une planification précise afin de déterminer plusieurs paramètres qui conduiront au choix de la prothèse la plus adaptée. Habituellement, cette planification est effectuée à l’aide de radiographies bidimensionnelles standardisées. Les informations anatomiques sont superposées sur les clichés, rendant le dimensionnement de la prothèse très complexe. Le choix proprement dit de la prothèse s’effectue par essais et erreurs, en superposant des calques aux clichés. Le problème se pose également lors de l’évaluation et du suivi postopératoire où les mêmes mesures tridimensionnelles sont effectuées. Le CT-scanner, fournissant des données 3D, n’est pas utilisé en routine clinique, pour des raisons d’irradiation et de coût. La recherche vise à concevoir un système de radiographie digitale permettant de déterminer en 3D les paramètres anatomiques du patient nécessaires à l’implantation d’une prothèse de hanche, en utilisant deux vues orthogonales calibrées sur lesquelles seront identifiées les structures anatomiques importantes, en s’aidant également de la correspondance entre les deux vues et de modèles anatomiques (connaissance a priori). Ces informations permettront de sélectionner automatiquement l’implant le plus adapté dans une bibliothèque de modèles 3D des prothèses existantes. Différents positionnements de l’implant pourront être testés, notamment pour éviter les conflits entre les deux composants, souvent à l’origine de luxations. Le système développé sera également utilisable pour les évaluations postopératoires. En termes de délivrables, nos objectifs sont le développement d’une méthode automatique d’acquisition tridimensionnelle de l’anatomie de la hanche en vue de la pose ou du suivi d’une prothèse à partir d’une paire d’images radiographiques calibrées à faible dose d’irradiation. Le prototype d’un dispositif intégré d’imagerie biplanaire, de visualisation et de simulation sera également fourni au terme du projet. PLANHIP (192) Ce projet comporte plusieurs étapes : 1. Acquisition de vues radiographiques digitales calibrées, 2. Détermination automatique de contours osseux sur une paire de radiographies digitales, 3. Détermination et mesure automatique des paramètres anatomiques au niveau de la hanche, 4. Conception d’une base de données des prothèses de hanche existantes (fournie par les constructeurs), 5. Sélection automatique de l’implant optimal, 6. Ajustements interactifs des positions des deux composants de la prothèse et tests de conflits, 7. Détermination de la dose minimale nécessaire pour obtenir des clichés interprétables, 8. Intégration des algorithmes de reconstruction et visualisation dans une plateforme unique couplée au dispositif radiographique et permettant le test du système dans un service hospitalier. Ce projet apportera des innovations scientifiques majeures dans le domaine de la segmentation de structures osseuses à partir de deux vues orthogonales et d’une modélisation de connaissance a priori. Du point de vue technologique, ce projet apportera un nouveau type d’examen clinique, plus fiable et limitant l’irradiation du patient, utilisable pour le planning et le suivi postopératoire. Ces développements permettront en outre une meilleure planification des opérations chirurgicales et des suivis postopératoires plus précis pour une classe de pathologies très fréquentes. Ceci constitue un enjeu social et économique évident pour la Région wallonne. Celle-ci est d’ailleurs un terrain propice au développement industriel dans le domaine de la radiographie digitale : la société Medex, anciennement General Electric, située à Loncin, a hérité d’un savoir faire important et est constamment à la recherche de produits innovateurs dans ce domaine. Page 48/66 Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : PROBIOTEST Titre : Développement et standardisation d’une méthodologie pour la validation de l’efficacité et de l’innocuité de bactéries probiotiques alimentaires préalablement aux études cliniques Durée : 36 mois Promoteur : Georges Daube, Université de Liège Coord. scient. : Bernard Taminiau (04/366.93.88) Partenaire n˚1 : Nathalie Delzenne, Université catholique de Louvain, Unité de pharmacocinétique, Faculté de Médecine, Ecole de Pharmacie, Unité Métabolisme, Nutrition et Toxicologie. Partenaire n˚2 : Edouard Louis, Université de Liège, Faculté de Médecine, Département des Sciences cliniques, Hépatogastroentérologie. Parrain n˚1 : Quality Partner sa, Jean-Yves François. Parrain n˚2 : DNAVision sa, Jan-Pol Detiffe. Parrain n˚3 : DNAVision AgriFood sa, Christina Franssen. Résumé L’utilisation de probiotiques s’est répandue dans notre alimentation. Une enquête récente montre que de 15 à 40 % des personnes, selon les pays européens investigués, affirment en connaître l’existence et en consommer régulièrement pour améliorer leur santé. Le marché des aliments contenant des probiotiques est en forte croissance, plus de 7% attendus par an d’ici 2010, et a pu être estimé à 0,5 milliard de dollars en 2005 aux USA et à 1,4 milliards d’euros en Europe la même année. Si, en général, leur ingestion ne présente pas de risques pour le consommateur, il est bon de s’en assurer. De même, les effets positifs attendus doivent être appuyés par des preuves scientifiques. En 2002, La FAO et l’OMS ont émis des lignes directrices pour l’évaluation des probiotiques alimentaires. De même, l’Autorité européenne de Sécurité alimentaire (EFSA) étudie actuellement les exigences à imposer aux producteurs, utilisateurs et distributeurs pour évaluer la sécurité de ces micro-organismes (qualified presumption of safety, QPS) et valider les allégations de santé. Si les preuves ultimes de la sécurité et de l’innocuité de ces préparations passent par des études cliniques et par la pharmacovigilance, pour des raisons économiques et éthiques, il n’est pas concevable de tester toutes les souches de micro-organismes candidates et leurs combinaisons sur des humains. Il est donc nécessaire de disposer de méthodes de criblages de ces souches microbiennes afin de ne tester in vivo chez l’homme que les plus prometteuses. Ce projet multidisciplinaire se propose de développer une approche cohérente pour tester les bactéries probiotiques. En effet, si les objectifs à atteindre commencent à être définis et si les études scientifiques se multiplient, il reste un gros travail à effectuer afin de proposer, développer et standardiser les tests de criblage et d’orientation les plus pertinents. Comme la plupart des effets démontrés à ce jour sont souche-spécifiques, le premier objectif visera à la caractérisation la plus discriminante possible des bactéries étudiées. Les techniques basées sur le séquençage du génome seront préférées pour leur spécificité afin de venir en soutien des PROBIOTEST (139) études phénotypiques ultérieures et permettre la mise au point de méthodes traditionnelles et génétiques de détection et de dénombrement de la souche sans avoir recours à des modifications génétiques. Cette partie s’intéressera aussi à la standardisation des méthodes de caractérisation phénotypique de la résistance aux conditions gastro-intestinales et de l’adhésion/translocation au mucus et à l’épithélium intestinaux. Le second volet du projet s’intéressera aux propriétés métaboliques liées aux bactéries, notamment sur les sels biliaires, acides gras, cholestérol et glucides à l’interface bactérie-hôte. Le troisième objectif sera l’étude des propriétés antimicrobiennes exprimées par les souches, notamment via la production d’acides organiques et de bactériocines. Les propriétés intrinsèques des souches ainsi que les effets observés dans des modèles plus complexes seront évalués par des méthodologies standardisées. Les méthodes d’étude de la résistance aux antibiotiques seront aussi développées dans cette partie. Enfin, l’effet modulateur de l’immunité de l’hôte sera déterminé en choisissant la stratégie la plus efficiente, alliant les tests sur cultures de cellules, ceux sur cellules sanguines et intestinales issues d’animaux ou de patients humains sains ou souffrant de pathologies et ceux sur animaux de laboratoire. Ces différentes études vont générer une méthodologie permettant d’évaluer l’efficacité (pharmacocinétique, métabolisme, protection contre les infections, immunité) autant que la sécurité (adhésion, translocation, résistance aux antibiotiques) et pourront servir de base aux législations en cours de rédaction. Ces tests pourront être valorisés par les partenaires au projet, par des sociétés de service diagnostic ou par des fabricants de trousse commerciales en Wallonie. (. . . ) Page 49/66 Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : RAIDGBS Titre : Développement d’un test pour l’identification rapide et facile de la colonisation vaginale par des streptocoques du groupe B Durée : 48 mois Promoteur : Bernard Joris, Université de Liège Coord. scient. : Bernard Joris (+32 478 612695) Partenaire n˚1 : Bernard Joris Centre d’Ingénierie des Protéines Université de Liège Partenaire n˚2 : Pierrette Melin Microbiologie médicale et virologie médicale Université de Liège Partenaire n˚3 : Edwin De Pauw Laboratoire de Spectrométrie de masse Université de Liège Partenaire n˚4 : Robert Brasseur Centre de Biophysique Moléculaire Numérique Faculté Universitaire des Sciences Agronomiques de Gembloux Parrain n˚1 : Coris BioConcept Science Park CREALYS Rue Jean Sonet 4A 5032 Gembloux Résumé Le streptocoque du groupe B (SGB) ou Streptococcus agalactiae est une des bactéries les plus fréquemment en cause dans les infections graves du nouveau-né et constitue un problème de santé publique, en raison du risque de décès foudroyant et des possible séquelles neurologiques ou pulmonaires. L’origine de ces infections néonatales est dans la très grande majorité des cas le portage vaginal maternel au terme de la grossesse, au moment de l’accouchement. Il faut savoir que ce portage est dynamique et peut varier au cours de la grossesse. Malgré les progrès thérapeutiques, ces infections néonatales restent associées à une morbidité et une mortalité importantes. En Belgique, en dépit d’une stratégie de prévention basée sur un dépistage prénatal et l’administration d’antibiotique intrapartum, en intra-veineux, aux femmes SGB-positives, 100 à 200 nouveau-nés présentent encore chaque année une infection grave à SGB et plus de 10 % en meurent. La plupart de ces infections pourraient être prévenues par un dépistage intrapartum par une détection rapide et en temps réel du risque pour le nouveau-né, sur un prélèvement génital de la femme admise pour RAIDGBS (174) accoucher. De plus, l’utilisation de ce type de test permettrait de réduire le nombre d’antibioprophylaxie inutile. A ce jour, aucun test commercial " abordable financièrement "ne présente la faisabilité, la rapidité, la sensibilité et la spécificité requises pour prévenir la septicémie néonatale. L’objectif de ce projet est de mettre en évidence les protéines présentes à la surface des SGB et qui pourraient être utilisées pour développer un test de détection. Cet " inventaire protéique " sera réalisé par des approches originales combinant la bioinformatique, la chromatographie à deux dimensions ou plus, la chromatographie d’affinité et la spectrométrie de masse. Les protéines les plus intéressantes seront clonées et purifiées afin de réaliser des anticorps dirigés contre elles et de vérifier leur utilité pour l’identification des SGB. (. . . ) Page 50/66 Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : RAPARRAY Titre : Réalisation d’un damier de peptides aléatoires avec une détection intrinsèque des interactions protéines-peptides. Durée : 48 mois Promoteur : Bernard Joris, Université de Liège Coord. scient. : Bernard Joris (+32 478 612695) Partenaire n˚1 : Bernard Joris Centre d’Ingénierie des Protéines Université de Liège Partenaire n˚2 : Jacqueline Marchand Unité de chimie organique et médicinale Université Catholique de Louvain Partenaire n˚3 : Paul Thiry Laboratoire lasers et spectroscopies Facultés Universitaires Notre-de la Paix Namur Partenaire n˚4 : Sophie Demoustier Unité de chimie et de physique des hauts polymères Université Catholique de Louvain Parrain n˚1 : Euroscan Instruments SA Rue de la Sitree 13 5020 Vedrin Belgium Parrain n˚2 : Discussions en cours Résumé Les interactions des macromolécules biologiques entre elles et/ou avec des ligands sont d’une importance cruciale pour le bon déroulement du cycle cellulaire. Un dysfonctionnement de ces interactions conduit le plus souvent à l’apparition d’une pathologie. La mise en évidence de la modification de ces interactions permet d’établir un diagnostique tandis que le médicament, le plus souvent, un petit ligand, permet de corriger ces dysfonctionnements. Parmi les outils de la biologie moléculaire, la technique du " phage display " (banque aléatoire de peptides présentés à la surface d’un bactériophage) va été utilisée pour mettre en évidence des interactions protéineprotéine, obtenir des mini anticorps spécifiques et sélectionner des peptides (inhibiteur, activateur, . . . ) interagissant avec une protéine d’intérêt (récep- RAPARRAY (175) teur cellulaire, enzyme,. . . ). Dans ce dernier cas, le peptide sélectionné à partir d’une banque aléatoire est ensuite utilisé pour réaliser une molécule organique mimant la structure de ce peptide (peptidomimétisme). Le projet proposé a pour objectif de créer un damier de peptides aléatoires présentés sur une protéine porteuse originale fixée sur des nanoparticules fonctionnalisées et une détection intrinsèque de l’interaction peptideprotéine d’intérêt. Le programme proposé est en ligne directe avec le programme OPARRAY. Il reprend à l’heure actuelle les partenaires du programme OPARRAY plus deux nouveaux partenaires, l’un spécialisé dans les nanostructures et l’autre directement impliqué dans l’étude d’une maladie. Page 51/66 Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : RESPIRE Titre : Réseau Phasé pour l’Imagerie par Résonance Magnétique Durée : 40 mois Promoteur : Christophe Craeye, Université Catholique de Louvain Coord. scient. : Christophe Craeye (010/47.23.11) Partenaire n˚1 : Christophe Craeye et Benoît Macq, Laboratoire de Télécommunications et Télédétection, Université catholique de Louvain Partenaire n˚2 : Robert Muller, Service de Résonance Magnétique Nucléaire, Université de Mons-Hainaut Partenaire n˚3 : Isabelle Huynen, Laboratoire d’Hyperfréquences, Université catholique de Louvain Partenaire n˚4 : Robert Dondelinger, Service d’Imagerie Médicale, Université de Liège Parrain n˚1 : MOMICS, Angleur-Liège, Pierre Ansay Parrain n˚2 : MUWAC, Gosselies, Emmanuel Fernandes Parrain n˚3 : Une entreprise active dans le domaine des matériaux maillés et/ou textile ; contacts en cours (avec l’aide de Centexbel). Résumé L’imagerie médicale par résonance magnétique devient un outil de diagnositic de plus en plus compétitif. Alors que la résolution offerte par les instruments est généralement satisfaisante, le contraste et l’homogénéité des images, ainsi que le confort du patient consituent de réels défis. Il est intéressant de noter que les instruments délivrés par différents constructeurs permettent d’insérer de nouvelles antennes (en fait, des récepteurs en boucle à induction), et d’accéder aux données brutes. En particulier, le fonctionnement en réseau phasé (antennes multiples) semble une orientation très prometteuse pour l’IRM en général. Le projet proposé consiste à développer des antennes multiples insérées dans une combinaison intelligente, de façon à réaliser par la suite une tomographie et à extraire des données très homogènes (du point de vue du rapport signal-sur-bruit) sur les zones à observer. Des corrections instantanées auront également lieu au niveau de l’accordage fréquentiel des antennes, de façon à compenser des déviations dues au mouvement ou à la respiration du patient. Deux domaines d’application sont envisagés pour l’instant : (i) l’imagerie pré-clinique, destinée à l’observation d’animaux de laboratoire, pour le test en grande série de médicaments ; dans ce cas, RESPIRE (193) la petite taille de l’animal et ses mouvements éventuels constituent une difficulté ou (ii) l’imagerie clinique, pour laquelle le confort du patient et la qualité du diagnostic sont les points critiques. Le choix entre ces deux modalités dépendra d’une étude de marché préliminaire, actuellement en cours. Le projet comprendra les composantes suivantes : 1/ La modélisation du procédé d’observation, destinée à la synthèse optimale du réseau d’antennes. 2/ La création de nouvelles antennes et des circuits d’adaptation en temps réel. 3/ La tomographie. 4/ Les besoins propres au diagnostic. 5/ La réalisation de vêtements (ou autres structures flexibles) contenant les antennes. 6/ La réalisation d’une démonstration en conditions d’utilisation réelle. Page 52/66 Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : RWPAT Titre : Implémentation de la Technologie Analytique des Procédés pour le développement de nouveaux outils thérapeutiques dans le traitement de l’Hypertension Artérielle Pulmonaire induite par l’hypoxie Durée : 48 mois Promoteur : Brigitte EVRARD, Université de Liège Coord. scient. : Eric ZIEMONS (04.3664324) Partenaire n˚1 : Philippe, HUBERT, Laboratoire de Chimie Analytique, Université de Liège Partenaire n˚2 : Didier, CATALDO, Laboratoire de biologie des tumeurs et du développement, Université de Liège Partenaire n˚3 : Jean-Michel, DOGNE, Pharmacochimie, Pharmacologie et biochimie du système cardiovasculaire, Facultés Universitaires Notre-Dame de la Paix Parrain n˚1 : Galéphar MF, Bruno Streel Parrain n˚2 : Lung Therapy System, Michel Morant Parrain n˚3 : Arlenda, François Moonen Résumé Le contrôle du développement et de la fabrication de nouveaux outils thérapeutiques sophistiqués est une condition sine qua non à l’évaluation de leur pertinence dans le traitement d’une pathologie. Depuis quelques années, est apparu le concept de la Technologie Analytique des Procédés mieux connue sous le vocable anglais "Process Analytical Technology" (PAT). L’enjeu principal du PAT est la mise en place d’un système permettant de comprendre, d’analyser et de contrôler le procédé de fabrication par l’analyse non destructive et en temps réel de ses paramètres et ainsi d’alléger les analyses en laboratoire au profit du contrôle en ligne, d’améliorer la robustesse des procédés de fabrication et par conséquent, de réduire la possibilité de commercialiser un produit défectueux. Dans ce contexte, l’objet de ce projet de recherche est l’implémentation du PAT dans la mise au RWPAT (181) point d’une thérapeutique nouvelle pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) induite par hypoxie. Cette pathologie constitue un problème de Santé Publique en raison de l’épidémiologie inquiétante de certaines maladies telle que la broncho-pneumopathie chronique obstructive. Certaines molécules existent pour tenter de contrôler l’HTAP mais présentent une toxicité relative avec de nombreux effets secondaires qui justifient parfois l’abandon du traitement. Le présent projet de recherche visera donc à mettre au point une forme galénique administrable par les voies aériennes et à tester sa biodisponibilité relative par rapport à une forme galénique pluriparticulaire administrée per os chez l’animal. L’efficacité de cette nouvelle thérapeutique sera évaluée dans des modèles animaux d’HTAP. Page 53/66 Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : SCAPAS Titre : Développement d’un Système de Criblage d’Adn pour la Détection de Protéines Solubles (SCAPAS) Durée : 48 mois Promoteur : René Wintjens, Université Libre de Bruxelles Coord. scient. : Danielle Baeyens-Volant (02-5556780) Partenaire n˚1 : Prof. Moreno, Galleni, Centre d’Ingénierie des Protéines, Université de Liège Parrain n˚1 : Delphi Genetics s.a., Philippe Gabant Parrain n˚2 : ProGenosis s.a., Patrice Filée Résumé Parallèlement aux vastes programmes de séquençage de génomes, des programmes de génomiques structurales se sont rapidement mis en place voici une dizaine d’années. Ils ont pour but de déterminer expérimentalement la structure spatiale de l’ensemble des protéines codées par le génome d’un organisme donné. C’est un formidable défi pour la communauté scientifique, essentiel à la bonne compréhension du fonctionnement cellulaire et du mécanisme d’installation de nombreuses maladies. Cependant, obtenir, en solution et en quantité appréciable, une protéine recombinante pour une caractérisation fonctionnelle et structurale reste encore aujourd’hui très problématique. Notre système fonctionnera en deux étapes. Dans un premier temps une banque de fragments du gène d’intérêt sera générée. Ensuite, un système de sélection simple et efficace permettra la détection des protéines solubles. En fait, en travaillant avec des souches modifiées de la bactérie Escherichia coli produisant un poison, et en plaçant l’antidote dans le vecteur portant le gène d’intérêt, seuls les souches ayant un produit d’expression soluble survivront car l’antidote n’est pas capable d’accomplir son action si elle-même n’est pas soluble. Depuis peu, de lourds investissements sont alloués en Europe et dans le monde à la mise en place de plateformes de criblage d’ADN pour l’obtention de protéines recombinantes solubles. Le développement de telles plateformes est difficilement envisageable sur un site académique sans une innovation permettant de minimiser le coût d’onéreux équipements, et surtout d’éviter de devoir recourir à la robotisation des différentes étapes. Nous proposons le développement d’un nouveau vecteur d’expression original, permettant en une seule étape la sélection de fragments d’ADN codant des protéines solubles et leur surexpression. Ce vecteur s’appuie sur le système poison-antidote pour la sélection des produits solubles exprimés. En réunissant un ensemble de compétences fortement complémentaires, le projet SCAPAS (Système de Criblage d’ADN pour la détection de Protéines Solubles) veut se donner les clés indispensables à sa réussite. Le premier parrain industriel pressenti, Delphi Genetics, s’est spécialisé dans l’utilisation des systèmes poison-antidote chez les bactéries. Le second parrain, ProGenosis, développent des outils de biologie moléculaire performants comme par exemple l’expression de protéines hybrides basées sur l’architecture moléculaire de la beta-lactamase. Enfin, le Prof. Galleni possède le savoir-faire et l’expérience nécessaires pour assister ce type de projet. SCAPAS (148) Plusieurs gènes, choisis pour leur grand intérêt scientifique, mais aussi pour leur difficulté à être exprimés, seront testés afin de valider notre système. Page 54/66 Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : SMILIGHT Titre : Smile Light Durée : 48 mois Promoteur : Benoît Macq, Université Catholique de Louvain Coord. scient. : Benoît Macq (010 472 271) Partenaire n˚1 : Prof Hervé, Reychler, Dc Raphaël, Olszewski, Laurent, Pittance Unité de Stomatologie et de Chirurgie Maxillo-Faciale, Cliniques Universitaires Saint-Luc, Université catholique de Louvain Partenaire n˚2 : Paul, Lebailly, Centre d’Etudes et de Recherches de l’Institut Supérieur Catholique du Hainaut, Haute Ecole Roi Baudouin, Partenaire n˚3 : Benoit, Raucent, laboratoire PRM, Université catholique de Louvain Parrain n˚1 : MEDSYS, a confirmer Parrain n˚2 : WOW, à confirmer Résumé Le projet SMILIGHT adresse les problèmes liées à la rééducation en kinésithérapie pour les patients souffrant de contractures musculaires. Deux cas d’études seront abordés. Le kinésithérapeute passe de longues heures à réaliser les mêmes gestes de massage afin décontracter les muscles du patient. Ces gestes nécessitent à la fois une force physique et une endurance importantes. Le premier cas d’étude concerne la rééducation de la mastication pour les patients atteints de trismus. Une assistance robotisée personnalisable réalisant ces gestes de massages sur les patients améliorera le confort du kinésithérapeute qui se fatiguera moins tout en réduisant sa charge de travail. Le facteur fatigue peut entraîner des changements de cadence dans les mouvements de massage à réaliser. Le facteur fatigue n’intervenant pas dans un système robotisé, la productivité pourra être améliorées. Ce qui implique des massages plus efficaces, un réduction du temps de prises en charge et la possibilité d’augmenter le nombre de patients pris en charge. Le trismus est la contraction constante et involontaire des muscles des mâchoires. Il est fréquent dans les cas de : § Fracture de la mâchoire ; § Infection ; § Opération des dents de sagesse incluses (piqûre au mauvais endroit). La conception d’une assistance robotisée personnalisable se décline en plusieurs sous objectifs. Le travail des kinésithérapeutes maxillo-faciaux pour les patients souffrant de trismus pour la rééducation de l’articulation temporo-mandibulaire. En effet, la kinésithérapie aide à : Le premier consiste à définir un système informatique capable : § La récupération de l’ouverture de la bouche ; § d’extraire les caractéristiques musculaires pertinentes et mesurables. § La réduction des douleurs, des contractures et des oedèmes ; § De simuler les mouvements du squelettes et des muscles cervico-faciale basé sur un modèle bio-mécanique. § La restitution d’une force musculaire normale. Le deuxième cas d’étude concerne les contractures des muscles du crâne et des cervicales provoqués par les tensions du cou, la fatigue, l’anxiété ou le stress. Les manipulations permettent alors de renforcer la musculature de créer une meilleure circulation sanguine et de soulager les maux de tête, de cou. L’objectif du projet consisterait à développer un robot qui assisterait le kinésithérapeute pour la rééducation des muscles de la face et du cou. Le projet SMILIGHT vise à procurer au kinésithérapeute une assistance afin de lui permettre de faciliter et d’améliorer la tâche de rééducation. Il s’agit ici de concevoir un système d’assistance robotisé et personnalisable sur base d’une analyse d’images 3D+t. Pour faciliter et améliorer la tâche de rééducation, le système devra supporter efficacement les activités du kinésithérapeute, mais en plus, l’approche devra garantir l’ergonomie (visant à améliorer les conditions de travail en terme de confort, charge de travail, productivité) et l’utilisabilité (visant à facilité l’utilisation en terme d’efficacité, d’efficience et de satisfaction) du système. SMILIGHT (189) § d’analyser différentes modalités d’imagerie 3D et 4D (3D + T). Le deuxième sous-objectif consiste à concevoir et construire un robot de massage personnalisable sur base de l’imagerie du patient et des outils de traitement d’images, notamment la simulation des mouvements (positionnement, direction, fréquence, amplitude à imprimer). Les principales étapes de développement sont : 1. Diagnostic et capture d’images des muscles de la face et du cou : Nous étudierons les principaux types d’images (statiques et dynamiques) pour réaliser une reconstruction de la face et du cou à partir de l’imagerie du squelette, des muscles et des tissus graisseux. Tests avec le ligh beam CT et le cone beam CT . 2. Recherche de paramètres musculaire pertinents mesurables Nous traiterons les nouveaux types de données pour en extraire les caractéristiques pertinentes et mesurables. 3. modèle biomécanique de la musculature et squelette cervico-faciale (. . . ) Page 55/66 Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : TARGUT Titre : Ciblage (TARGET) des cellules L endocrines de l’intestin (GUT) par les glucides fermentescibles : nouvelle approche fonctionnelle du diabète. Durée : 48 mois Promoteur : nathalie delzenne, Université Catholique de Louvain Coord. scient. : Nathalie Delzenne (027647367) Partenaire n˚1 : Nicolas Paquot, Laboratoire de Diabétologie, Nutrition et Maladies Métaboliques, Université de Liège Partenaire n˚2 : Jean-Paul Thissen, Unité de Diabétologie, UCL Partenaire n˚3 : Marc Francaux, Unité d’Education Physique, UCL Parrain n˚1 : Orafti, Oreye, Douwina Bosscher. Parrain n˚2 : Cosucra, Warcoing, Heidi Jacobs. Parrain n˚3 : Spadel, Spa, José Bontemps. Résumé L’intestin est souvent considéré comme un organe clé dans la digestion des nutriments. Sa fonction "endocrine" est moins connue, et pourtant, de nouvelles approches pharmacologiques se basent sur les effets métaboliques de peptides sécrétés par les cellules endocrines intestinales (notamment les cellules L). Les peptides de type glucagon- like peptide "GLP" interviennent dans la régulation du métabolisme soit directement (effet du GLP1 sur l’appétit, sur la sécrétion et les effets de l’insuline, sur le métabolisme), soit indirectement (effet du GLP-2 sur la perméabilité intestinale). Des médicaments analogues du GLP-1, et des inhibiteurs de l’enzyme qui inactivent le GLP-1 (inhibiteurs de DPPIV) sont d’ailleurs utilisés en médecine humaine dans la prise en charge du diabète sucré de type 2. Rappelons que cette pathologie est en croissance constante dans notre région. Ces nouveaux médicaments sont très intéressants mais souffrent soit de la difficulté d’administration des analogues de peptides (injection) ou du risque d’effets secondaires liés au manque de spécificité des inhibiteurs de DPPIV (action sur de très nombreux peptides dans l’organisme). Peut-on penser à une approche plus physiologique de stimulation de ces peptides ? Ce projet est basé sur la recherche de constituants de l’alimentation susceptibles de moduler favorablement la sécrétion et/ou l’action des hormones intestinales de type GLP (GLP1 et 2) générant par là des effets intéressants dans la prise en charge du diabète sucré Les sources alimentaires exploitées en région wallonne contiennent des nutriments potentiellement intéressants dans ce contexte, comme par exemple les fructanes extraits de la racine de chicorée, qui sont fermentés dans le caeco colon. L’objectif est de proposer, à l’issue du projet de recherche, un aliment et/ou une boisson fonctionnelle, capable de promouvoir les effets des peptides ( GLP-1 et GLP-2) , et donc d’avoir un impact santé positif TARGUT (160) dans la prise en charge du diabète sucré de type 2. Phases du projet 1. Sélection des constituants alimentaires parmi les glucides (fructanes, autres) exploités par deux grandes compagnies implantées en région Wallonne : Orafti, Oreye ; Cosucra, Warcoing. Elaboration du véhicule liquide et/ou solide adéquat pour les tests in vivo chez l’animal et chez l’homme. 2. Test des effets des constituants sélectionnés sur la production des peptides intestinaux dans les différents segments de l’intestin chez la souris (jejunum, iléon, côlon). Nous évaluerons comme conséquences physiologiques la satiété (comportement alimentaire), la sécrétion et/ou la sensibilité à l’insuline (notamment dans le muscle), et la physiologie intestinale (perméabilité, absorption des nutriments. . . ). Finalement, nous étudierons le lien qui existe entre ces effets physiologiques analysés et la microflore intestinale (composition de la flore, produits de fermentation). 3. Test de l’influence de la combinaison des nutriments seuls ou en combinaison (recherche de la formule la plus efficace) dans un modèle de diabète type II induit par des déséquilibres nutritionnels chez la souris. Dans ce contexte, l’intérêt des constituants sélectionnés en tant qu’adjuvant thérapeutique de traitements antidiabétiques oraux sera évalué. 4. Evaluation dans une population limitée d’individus sains de l’effet des constituants sélectionnés (véhicule adéquat développé en phase 1) sur l’activité endocrine de l’intestin (condition de mesure des biomarqueurs), en relation avec leur impact sur la fermentation côlique. 5. Evaluation dans la population cible (patients diabétiques, avec ou sans médication parallèle en fonction des résultats obtenus en phase 3) Page 56/66 Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : TEGORA Titre : Dispositif de transfert et de guidage intra-opératoire à recalage automatique pour la chirurgie orthopédique Durée : 48 mois Promoteur : Benoit Raucent, Université Catholique de Louvain Coord. scient. : Bruno Dehez (010/47.22.86) Partenaire n˚1 : Prof. Jacques VERLY et Prof. Justus PIATER Institut Montefiore Université de Liège Partenaire n˚2 : Prof. René PATESSON Centre de Recherches en Ergonomie Appliquée aux Technologies de l’Information et de la Communication (CREATIC) Université Libre de Bruxelles Partenaire n˚3 : Prof. Xavier BANSE Service d’orthopédie et traumatologie de l’appareil locomoteur Cliniques universitaires Saint-Luc Partenaire n˚4 : Prof. Philippe GILLET Service de Chirurgie de l’appareil locomoteur Centre Hospitalier Universitaire de Liège Parrain n˚1 : Medsys S.A. (Gembloux) Laurent FERRIERE Parrain n˚2 : Aériane S.A. (Gembloux) Vincent PIRET Résumé La chirurgie des os évolue vers une planification 3D de l’intervention (où découper, comment placer le greffon ou la prothèse,. . . ) sur un modèle virtuel du patient obtenu par traitement d’images médicales, et la reproduction la plus fidèle possible de cette planification sur le patient. Le transfert intraopératoire est actuellement réalisé au moyen de dispositifs de navigation optique, pour guider visuellement le chirurgien, ou à l’aide de robots qui effectuent la découpe, seuls ou sous contrôle du chirurgien. Ces derniers sont encombrants, requièrent un recalage manuel entre la planification et le patient, et sont assez onéreux. Quant aux localisateurs optiques, ils sont peu ergonomiques, ont une résolution limitée, nécessitent aussi un recalage manuel, et n’apportent au final qu’une faible assistance au geste durant l’intervention. Le concept proposé consiste en un système électromécanique compact, destiné à guider précisément les différents outils du chirurgien durant les phases de découpe des os, et capable de se recaler automatiquement par rapport à la planification. Cette innovation sera permise via la combinaison dans un seul dispositif de trois sous-systèmes : un porteur mécanique articulé blocable, un effecteur électromécanique compact de positionnement et de guidage des outils de coupe, et un système embarqué de localisation et de recalage automatique. Le porteur consistera en une structure articulée passive de type anthropomorphe. Il sera composé de bras en matériau composite, légers et très rigides, et d’articulations blocables, pour lesquelles le recours à l’hydraulique est pressenti. En effet, cette technologie allie puissance et compacité, et permet une commande centralisée. L’effecteur, quant à lui, sera une structure active plus petite, permettant de positionner et d’orienter finement un guide pour les outils du chirurgien. Finalement, le système embarqué TEGORA (177) servira à acquérir des images du champ opératoire local. Un algorithme les traitera pour reconstituer la géométrie de l’os à découper et procèdera à la registration avec le modèle virtuel du patient. Cette registration permettra enfin l’alignement automatique du guide de coupe par l’effecteur. Le développement d’un tel système comporte plusieurs enjeux scientifiques et technologiques : - l’optimisation d’un robot hybride, en ce compris son architecture, ses actionneurs, sa transmission, ses capteurs, et ses freins, sous les contraintes de rigidité, de compacité, de précision, et de stérilisabilité ; - l’automatisation de la procédure de recalage, depuis l’acquisition des images jusqu’à la registration patient-modèle, au travers d’un algorithme robuste et rapide ; - l’intégration des trois sous-systèmes dans un dispositif sûr, fiable et ergonomique. Pour mener à bien cette recherche, un consortium est en cours de constitution, pour allier les différentes compétences nécessaires en chirurgie orthopédique (CHU Liège, Saint-Luc), en conception et réalisation de robots médicaux (UCLouvain - CEREM), en traitement d’images médicales (ULg - Institut Montefiore), en ergonomie informationnelle et des activités motrices (ULB - CREATIC), et en gestion du risque et contrôle de qualité (Sirris, consultant). Au terme du projet, le dispositif complet pourrait être produit en Région Wallonne, grâce entre autres à la maîtrise de la fabrication des matériaux composites d’Aeriane, et distribué dans les centres hospitaliers par Medsys. Page 57/66 Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : THIODERMA Titre : Isothiocyanates naturels et de synthèse : nouveaux agents thérapeutiques pour le traitement des dermatoses induites par stress oxydant. Durée : 48 mois Promoteur : Jacques Dubois, Université Libre de Bruxelles Coord. scient. : Jacques Dubois (0478465369, 026505286) Partenaire n˚1 : Prof. Bertrand. Blankert, Dpt. of Pharmaceutical Analysis, Faculty of Medicine & Pharmacy, University of MonsHainaut, Campus de la Plaine, Av. du Champ de Mars, Bât.6 - 1er étage, 7000 Mons, Belgium, +32 (0)65 373592, [email protected] Partenaire n˚2 : Prof.Jean Jacques Vanden Eynde, Dr. Sc., Académie Universitaire Wallonie-Bruxelles, University of MonsHainaut, Laboratory of Organic Chemistry, Unit of Organic Synthesis, Faculty of Sciences, 20 Place du Parc, B-7000 Mons, Belgium, [email protected], [email protected], Ph : + 32 65 373337 (office), + 32 65 373338 (lab), Fax : + 32 65 373515, Web site : http ://w3.umh.ac.be/ ?jjvde/lso.htm Partenaire n˚3 : Prof. Michel Heenen, Service de Dermatologie, Hôpital Erasme, Route de Lennik 808, 1070 Bruxelles, Belgium Parrain n˚1 : Auriga International, Directeur Alfred Marchal, 2 Chemin des Roussettes, 1410 Waterloo, Belgique, [email protected] Parrain n˚2 : StratiCell, Directeur Michel Salmon, Science Park Crealys, rue Jean Sonet, 10, 5032 Gembloux, Belgique Résumé L’objectif de notre projet est la mise au point de produits efficaces et/ou protecteurs contre des dermatoses de type chronique, difficiles à soigner, dont le traitement est le plus souvent symptomatique ou palliatif. Parmi celles-ci, nous envisagerons les dermatoses atopiques, les hyperpigmentations et les neovascularisations. Ces pathologies sont favorisées par l’exposition aux UV, la prédisposition génétique et dépendent du statut des défenses immunitaires des patients. Le stress oxydant et la génération de radicaux libres contribuent donc directement à la manifestation de symptomes inflammatoires et mutilants. Certains végétaux de la famille des Brassicacées, les choux de Bruxelles, les choux rouges, les choux-fleurs, et les Broccoli ont été décris pour leur activité anticancéreuse. Cependant très peu de choses sont actuellement connues en ce qui concerne leur action sur les pathologies cutanées abordées dans ce projet et dont la forte augmentation semble être liée à notre mode de vie, notre environnement et notre alimentation. Deux familles chimiques principales semblent être attachées à l’activité antioxydante globale de ces plantes : les flavonoïdes, et les isothiocyanates. Les dérivés isothiocyaniques, moins étudiés que les flavonoïdes, seront au centre de nos recherches car il semble que ceux-ci sont à la fois des piégeurs de radicaux libres et stimulants des défenses naturelles des individus. L’utilisation de plantes ou d’extraits végétaux en thérapeutique pose la double question de leur efficacité et de leur sécurité d’utilisation. Des concepts qui manquent toujours de rigueur de nos jours et qui peuvent exposer les utilisateurs à de graves problèmes de santé. C’est dans ce contexte que nous désirons, sur base d’études chimiques rigoureuses, développer des produits pharmacologiquement actifs et de toxicité maîtrisée. Les plantes sélectionnées seront les choux de Bruxelles et les choux rouges qui sont facilement accessibles dans notre région. Deux approches générales seront envisagées : a) Fabriquer un extrait riche en isothiocyanates de teneur totale connue, dans lequel un ou plusieurs marqueurs d’activités pharmacologique et/ou THIODERMA (151) toxicologique seront identifiés par techniques de bioguidage. Cela permettra de standardiser le ou les extraits et de valider les opérations d’extraction. Cette étape devra prendre en considération les précurseurs glycosilés présents dans les plantes. b) Après identification de principes actifs au sein de la plante, la synthèse de molécules naturelles ainsi que celle d’analogues sera étudiée en vue d’une étude structure activité. Le problème des isomères optiques devra être abordé. L’isolement des principes actifs et des dérivés glycosilés ainsi que l’identification et les dosages feront appel à des méthodes chromatographiques, des études en spectrométrie de masse, RMN et Infra rouge. Au point de vue pharmacotoxicologique, nous rechercherons une activité directe sur les radicaux libres par le test DPPH, une activité inductrice des enzymes de détoxification du métabolisme des xénobiotiques à savoir les enzymes de phase I du système cytochrome P450 et les enzymes de conjuguaison de phaseII(ex : gluthation-S-transférases, glutathion réductases, quinone réductases). Des dosages tels ceux du glutathion réduit, de l’acide ascorbique et du sélénium seront effectués. Ces études seront menées in vitro sur cultures de cellules (fibroblastes, keratinocytes , melanocytes).ou sur enzymes purifiées. La survie cellulaire, la prolifération et la pigmentation cellulaire seront déterminées. La réponse de ces différents modèles biologiques aux isothiocyanates sera mesurée après l’application de stress de type oxydant tel que les UV ou l’interaction avec des substances chimiques. La mise sur le marché du produit fini nécessitera la réalisation d’un dossier complet y compris des études cliniques. Le côté très appliqué de ce projet doit nous faire envisager la prise de brevets au cours de l’avancement des travaux. Page 58/66 Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : Thrombotic Titre : Développement d’un outil thérapeutique innovant pour la prévention de la maladie thromboembolique. Durée : 48 mois Promoteur : Luc Vanhamme, Université Libre de Bruxelles Coord. scient. : Edmond Godfroid (02/650.99.34) Partenaire n˚1 : Jean-Michel Dogné Departement de Pharmacie, Facultés Universitaires Notre Dame de la Paix Partenaire n˚2 : Philippe Kolh Chirurgie Cardiovasculaire, Université de Liège Partenaire n˚3 : Michel Vanhaeverbeek Laboratoire de Médecine Expérimentale, Université Libre de Bruxelles, Unité 222, CHU Charleroi Résumé L’hémostase est un ensemble de réactions physiologiques normales visant à assurer l’intégrité de la structure du système cardio-vasculaire en formant un caillot sanguin lors d’une brèche vasculaire. La coagulation du sang en est une composante majeure et est constituée entre autre de deux voies enzymatiques (voies extrinsèque et intrinsèque) parallèles et complémentaires s’initiant en même temps lors d’une lésion vasculaire ; pour la voie extrinsèque, par l’association du facteur tissulaire au facteur VII, et pour la voie intrinsèque par l’activation du facteur XII (anciennement appelé facteur de Hageman). Elles conduisent toutes deux à l’activation du facteur X pour aboutir in fine par transformation du fibrinogène à la formation d’un caillot de fibrine participant au caillot sanguin. Depuis leur découverte, les facteurs initiant la voie intrinsèque, notamment le facteur XII, ont été considérés comme des facteurs secondaires pour la coagulation in vivo, puisque les patients déficients en ces facteurs ne semblent pas présenter de risques hémorragiques ou thromboemboliques accrus. Le rôle de ces facteurs dans la maladie thromboembolique a été souligné lors de l’étude de souris déficientes en ces facteurs. En effet, les souris déficientes en facteur XII sont protégées contre la formation du caillot, un élément essentiel dans la thrombose veineuse et artérielle. Tout comme les patients déficients en facteur XII, ces souris ne présentent pas non plus de risques hémorragiques accrus. Chez les souris déficientes en facteur XI (facteur activé par le facteur XII), la formation de caillot dans les vaisseaux cérébraux ischémiés est réduite par rapport aux souris sauvages, suggérant que les effets thrombotiques induits par le facteur XII sont médiés par le facteur XI et la phase de contact. Bien que des différences physiologiques puissent exister entre la souris et l’humain, les facteurs XII et XI ont plus que probablement un rôle semblable lors de la formation d’une thrombose chez l’humain. Ces enzymes peuvent donc être les cibles idéales pour THROMBOTIC (141) la prévention des maladies thromboemboliques, avec l’effet concomitant majeur de diminuer spectaculairement les risques de saignement généralement associés lors de l’administration d’anticoagulants classiques ciblant la thrombine ou le facteur X. Pour assurer son repas sanguin, la tique a sélectionné au cours de l’évolution des molécules hautement actives et spécifiques capables de manière générale de contrecarrer les mécanismes de défenses de l’hôte, et en particulier ceux de la coagulation sanguine. Le Service de Biologie Moléculaire des Ectoparasites a caractérisé tant in vitro qu’in vivo les propriétés biochimiques d’une molécule sécrétées par les glandes salivaire de la tique Ixodes ricinus. Cette protéine, appelée Ir-CPI, pour "Ixodes ricinus Contact Phase Inhibitor", se lie spécifiquement aux facteurs XI et XII de la phase de contact. Elle possède en outre la capacité d’inhiber la génération de thrombine et, dans des modèles murins et de rat de thrombose veineuse, d’inhiber la formation du thrombus sans perturber les paramètres de coagulation. Ir-CPI constitue donc un candidat inédit pour la prévention de la maladie thromboembolique. L’objectif du projet est dès lors d’évaluer Ir-CPI sur gros animal (porc) ayant des caractéristiques hémodynamiques proches de celles de l’homme, et d’en définir en parallèle son caractère immunogène ainsi que la séquence minimale active. Pour atteindre cet objectif, un réseau de compétences complémentaires a été mis en place. Il réunit aussi bien des biologistes moléculaires et cellulaires, que des pharmaciens, des physiologistes et des cliniciens spécialistes de questions en hématologie et en maladies cardiovasculaires. Les résultats attendus sont la définition d’une séquence peptidique minimale active d’immunogénicité réduite pour en faire un produit de synthèse qui aura été comparé, in vitro et in vivo sur un modèle de petit animal ainsi que sur un modèle de gros animal (. . . ) Page 59/66 Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : TOMOBIO Titre : TOMographie Optique appliquée aux BIomatériaux Odontologiques Durée : 36 mois Promoteur : Philippe Antoine, Université Catholique de Louvain Coord. scient. : Philippe Antoine (010 47 39 39) Partenaire n˚1 : Gaëtane, Leloup, CRIBIO, Université catholique de Louvain Partenaire n˚2 : Domenico, Giannone, Multitel Parrain n˚1 : Lambda-X, Luc, Joannes Résumé Actuellement, les résines dentaires sont très largement utilisées par les dentistes tout d’abord en raison de leurs qualités esthétiques, surtout pour les restaurations antérieures. Cependant, une contraction de volume se produit durant l’opération, ce qui représente un inconvénient majeur. En effet, des interstices peuvent se former entre la dent et la restauration où une prolifération bactérienne peut se produire. L’objectif du présent projet est la détection de tels défauts par une technique d’imagerie haute résolution non invasive et non destructive. Le projet s’appuie sur deux projets financés par la Région Wallonne dans des domaines tout à fait disjoints. Les expériences acquises indépendamment seront donc avantageusement combinées pour le développement d’une nouvelle application. Le premier est le projet TOMO3D (Tomographe à haute résolution). Son objectif est le développement d’un prototype basé sur la tomographie en optique cohérente (OCT) et adapté à la sécurisation de marquage par laser dans la matière et à la détection de défauts lors de la production de verre. L’OCT est une technique émergente d’imagerie, basée sur l’utilisation de sources optiques à faible cohérence. Son principe est similaire à celui de TOMOBIO (191) l’échographie ultrasonore, mais appliqué au domaine optique dans de l’infrarouge proche. Intrinsèquement non-invasive et non-destructive, l’OCT permet d’obtenir des images en profondeur avec une résolution de quelques microns. Le deuxième est le projet ACCORD (Amélioration du Comportement en COntraction des Résines Dentaires). Son objectif est une étude globale de la contraction de volume des résines composites à base méthacrylique et de mettre au point un ou plusieurs procédés techniquement applicables permettant de la contrecarrer. Les applications de l’OCT dans le monde de la dentisterie concernent principalement la détection précoce de caries. Dans le cas présent, nous voulons l’étendre au domaine de la prothèse dentaire. Le choix de cette technique est motivée par sa résolution et sa sensibilité à la caractérisation de matériaux micro-structurés, et donc à la détection de minuscules défauts. De plus, elle offre la possibilité de réaliser des tests in vivo. Les caractéristiques du prototype seront choisies de façon à rencontrer l’ensemble de ces objectifs. Page 60/66 Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : TOXIGENE Titre : Développement de tests cellulaires automatisés prédictifs de génotoxicité en environnement oxydant physiologique Durée : 48 mois Promoteur : Oberdan LEO, Université Libre de Bruxelles Coord. scient. : Oberdan LEO (02 650 9877) Partenaire n˚1 : Olivier Toussaint Unité de Recherche en Biologie Cellulaire Facultés Universitaires Notre-Dame de la Paix NAMUR Partenaire n˚2 : Véronique Kruys Laboratoire de Biologie Moléculaire du Gène IBMM Université Libre de Bruxelles Parrain n˚1 : StratiCELL Screening Technologies SA Michel Salmon, CEO StratiCELL SA/NV Résumé Introduction L’exposition de cellules dotées de capacités prolifératives chez l’adulte à des concentrations sublétales d’agents "stressants" (espèces réactionnelles dérivées de l’oxygène, radiations diverses, agents polluants,. . . .) conduit à l’apparition de biomarqueurs de la sénescence, dont une perte des capacités prolifératives indépendante du raccourcissement des télomères. L’apparition de fibroblastes sénescents affecte potentiellement la physiologie des tissus vieillissants in vivo, tel que la peau, et est impliquée dans diverses pathologies, telles que l’emphysème. La sénescence cellulaire revêt un intérêt certain dans les domaines des cellules souches et, plus particulièrement, de la médecine régénérative (maintien d’un phénotype "non sénescent" des cellules souches), mais aussi de la dermatopathologie et l’industrie cosmétique. La peau constitue d’une part, le modèle le plus accessible de sénescence tissulaire, et d’autre part, un des tissus les plus exposés aux stress environnementaux (UV, agents polluants, stress mécaniques, etc.). Le projet "Toxigene" vise au le développement d’un système robotisé de sénescence cellulaire accélérée et/ou hypersensible, permettant à la société Straticell de développer un procédé diagnostique performant dans le domaine de la sénescence/toxicité cellulaire. Stratégie Expérimentale De nombreuses observations expérimentales indiquent un rôle important du métabolisme énergétique cellulaire dans la résistance des cellules aux stress génotoxique et/ou oxydant. L’ensemble des résultats que nous avons acquis précédemment nous amène à suggérer que la modulation du taux intracellulaire de certains métabolites cellulaires pourrait permettre d’accélérer le phénomène de sénescence en réponse à un stress. Objectif du programme Nous disposons de tous les outils (technologiques, pharmacologiques et moléculaires) nous permettant d’étudier le rôle du métabolisme cellulaire dans le processus de sénescence en milieu contrôlé (concentrations physiologiques en oxygène). L’objectif principal sera donc d’évaluer si la modulation des concentrations intracellulaires de certains métabolites cellulaires bien connus (obtenues par modification de la composition du milieu de culture, la modification de l’expression de gènes impliqués dans le métabolisme ou l’utilisation d’agents pharmacologiques récemment caractérisés au sein de nos groupes de recherche) d’accélérer in vitro le phénomène de sénescence cellulaire. Un des "délivrables" visés consiste donc en un milieu de culture dont la composition sera établie afin d’affecter la concentration intracellulaire de certains métabolites cellulaires bien connus, permettant ainsi d’augmenter la sensibilité et/ou de diminuer la durée des tests de substances susceptibles d’accélérer le vieillissement cellulaire. Cette démarche, permettant le développement de nouveaux procédés de culture cellulaire basés sur des observations expérimentales et susceptibles d’être brevetés, pourrait permettre à Straticell de consolider sa position sur le marché en pleine expansion de l’analyse toxicologique in vitro (industrie pharmacologique et cosmétique). TOXIGENE (122) Page 61/66 Les études sur la sénescence cellulaire nécessitent le développement de meilleurs modèles in vitro plus représentatifs des conditions in vivo, permettant de valider expérimentalement des hypothèses. Deux problèmes importants doivent être pris en considération. Le stress "oxydant" joue un rôle important dans le phénomène de vieillissement, et il est donc difficile de mener une expérimentation efficace aux concentrations "ambiantes" d’oxygène (21% ). Cette concentration est en effet "supraphysiologique", puisque la plupart des tissus non vasculaires ne sont exposés qu’à des concentrations d’O2 d’environ 5% in vivo. Le deuxième problème dérive de la lenteur inhérente au processus de vieillissement, une réponse biologique qui se développe après des expositions multiples à des faibles doses d’agents "stressants". Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : Transfid Titre : Développement d’une méthode d’identification par spectrométrie de masse des facteurs de transcription capturés par un oligonucléotide Durée : 36 mois Promoteur : Patricia Renard, Facultés Universitaires Notre Dame de la Paix Coord. scient. : Patricia Renard (081/724128) Partenaire n˚1 : Carine Van Lint, Laboratoire de Virologie Moléculaire, Chimie Biologique, IBMM, ULB Partenaire n˚2 : Jean-Jacques Letesson Unité de Recherche en Biologie Moléculaire (URBM) Facultés Universitaires Notre-Dame de la Paix, Namur Parrain n˚1 : Active Motif (Rixensart), John Heyman et Claire Calomme Résumé Introduction La capacité d’une cellule à réorganiser l’expression de son génome en réponse aux variations de son environnement constitue la clé de la réponse cellulaire adaptative. Le contrôle de l’expression des gènes repose sur la liaison de facteurs de transcription à des séquences consensus localisées au niveau de leurs promoteurs. Malgré un nombre sans cesse croissant d’études portant sur la régulation transcriptionnnelle des gènes, il n’existe pas à ce jour de technique robuste permettant l’identification de l’ensemble des protéines interagissant avec un promoteur donné. La méthodologie actuellement suivie pour identifier les protéines se liant à une séquence promotrice est une analyse bio-informatique des sites de liaison potentiels pour des facteurs de transcription. Cette approche conduit typiquement à l’identification de centaines de sites de liaison potentiels dans une séquence promotrice. Une validation expérimentale ne pouvant pas être réalisée pour tous ces sites putatifs, le chercheur en est actuellement réduit à choisir de manière arbitraire les sites potentiels auxquels il va s’intéresser. Objectifs Vu le temps requis pour tester expérimentalement l’implication d’un facteur de transcription dans la régulation d’une région promotrice, le choix initial du site de liaison potentiel étudié est crucial. C’est pourquoi nous développons actuellement une méthode permettant de déterminer sans a priori l’identité des protéines qui se lient directement à une séquence oligonucléotidique donnée. Notre objectif est de proposer un service auquel l’utilisateur pourrait envoyer ses séquences d’intérêt et les extraits cellulaires à partir desquels il veut que l’analyse soit faite. En retour, il recevrait la liste des protéines identifiées comme interagissant avec sa séquence, ce qui lui permettra d’orienter ses recherches de manière beaucoup plus rationnelle. Les étapes du développement TRANSFID (143) Pour développer cette méthode, nous mettons à profit l’expérience acquise à l’URBC lors de la mise au point des dosages transAM (Renard et al, (2001) Nucleic Acids Res.) pour capturer les facteurs de transcription. Toutefois, l’identification des protéines liant la région d’intérêt n’est pas basée sur l’utilisation d’anticorps mais sur une approche reposant sur la spectrométrie de masse. La séquence d’ADN choisie pour mettre au point cette méthode est le promoteur du virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1), aussi appelé Long Terminal Repeat (LTR). Des résultats préliminaires ont déjà été obtenus, grâce à une collaboration active avec l’équipe de l’ULB, indiquant que cette méthode permet de détecter par spectrométrie de masse au moins un facteur de transcription spécifique de cette séquence. Dans un premier temps, nous approfondirons l’étude du LTR du VIH-1. Ceci permettra, d’une part, de valider la technique, et d’autre part, d’identifier éventuellement des protéines jusqu’alors non décrites pour interagir avec cette séquence. L’équipe de C. Van Lint (ULB), qui possède une longue expérience dans l’étude de la régulation transcriptionnelle du virus VIH-1, dispose des outils moléculaires nécessaires pour tester l’implication de nouvelles protéines candidates éventuellement identifiées par cette méthode. Dans un deuxième temps, la méthode sera appliquée à une région intragénique du VIH-1 se comportant comme un enhancer répondant notamment à des cytokines pro-inflammatoires (TNF-& # 945 ;). Bien que l’équipe de l’ULB ait déjà identifié quelques facteurs de transcription eucaryotes se liant à cette séquence (Goffin et al, Nucleic Acids Res. 2005), de nombreux autres restent encore à découvrir, dont ceux qui médient la réponse au TNF-& # 945 ;. Une approche sans a priori telle que celle que nous proposons permettrait de faire avancer les connaissances concernant la régulation transcriptionnelle de cette région intragénique et par conséquence la pathogenèse du SIDA. Dans un troisième temps, nous adapterons cette méthode à l’identification de facteurs de transcription d’organismes procaryotes (. . . ) Page 62/66 Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : VACCINAGE Titre : Restauration des réponses vaccinales et immunitaires de la personne âgée Durée : 48 mois Promoteur : Vincent Geenen, Université de Liège Coord. scient. : Henri Martens (+32 4 366 25 36) Partenaire n˚1 : Vincent Geenen, Centre d’Immunologie de Liège (CIL), Université de Liège Partenaire n˚2 : Olivier Toussaint, Unité de Recherche en Biologie Cellulaire (URBC), Université de Namur Partenaire n˚3 : Christian Swine, Médecine gériatrique (MD/MINT/MONT), Université Catholique de Louvain (UCL) Parrain n˚1 : Glaxxo SmithKline, Benoit Barras Parrain n˚2 : WoW, Joel Demarteau Parrain n˚3 : Straticell s.a., Michel Salmon Résumé Restauration des réponses vaccinales et immunitaires de la personne âgée Etat des connaissances Le vieillissement de notre population est un des défis majeurs du XXIème siècle. Les questions de Santé Publique nouvelles que soulève l’accroissement du pourcentage de seniors exigent un effort particulier de recherche afin de pallier leurs problèmes de santé spécifiques. Le processus du vieillissement de l’organisme s’accompagne d’une diminution des défenses immunitaires, selon un processus généralement nommé immunosénescence, qui est un élément essentiel de la fragilité des personnes âgées. Une conséquence majeure de l’immunosénescence réside notamment dans une réponse amoindrie aux vaccins, alors même que les suites d’une infection que ces vaccins préviennent sont plus graves chez une population âgée. Une des caractéristiques fondamentales de l’immunosénescence est l’involution du thymus, organe lymphoïde majeur responsable de la génération du répertoire périphérique en lymphocytes T naïfs et divers d’une part, et de l’établissement de la tolérance immunitaire centrale vis-à-vis du soi d’autre part. Cette diminution de la capacité de maintenir un répertoire suffisamment divers de cellules T naïves pourrait, tout comme une perte de la capacité de présentation de l’antigène à ces cellules, être la cause majeure de la moindre réponse vaccinale. Le programme de recherches proposé vise à valoriser les critères moléculaires et cellulaires objectifs liant l’immunosénescence à la fragilité, définis grâce au programme de recherche SENEGENE financé par la RW, afin de caractériser l’état d’immunosénescence critique de la personne âgée, et à tester l’effet sur l’immunosénescence de thérapeutiques reconnues comme VACCINAGE (153) bénéfique pour différents aspects associés à la somatosénescence. Un modèle in vitro de présentation de l’antigène sera validée qui permettra de contrôler l’effet de substances thérapeutiques sur la qualité de la réponse immune. En parallèle, des interventions ciblées à l’aide des mêmes substances thérapeutiques lors de programme de vaccination de type antiinfluenza et anti-pneumocoque chez les seniors seront effectuées afin de vérifier la validité des tests in vitro et d’étudier les effets sur le système immunitaire des seniors. Objectif Restaurer/renforcer les réponses vaccinale et immunitaire de la personne âgée. Hypothèse de travail et méthodologie Sur la base d’une partie des résultats acquis grâce au programme Réseaux 2 SENEGENE, en particulier l’influence majeure d’une molécule d’intérêt sur la fonction thymique de l’adulte, nous proposons les axes stratégiques suivants pour atteindre l’objectif de ce projet Vaccinage : 1. Etude de la thymopoïèse de cellules T naïves et de différents paramètres de la réponse immunitaire chez la souris après administration temporaire de la molécule d’intérêt. 2. Restaurer la génération intrathymique de lymphocytes T naïfs par l’administration temporaire de la molécule d’intérêt à des seniors en dehors et au sein d’un programme de vaccination. 3. Etudier la présentation de l’antigène chez la personne âgée et identifier les points de contrôle de cette présentation qui permettraient de renforcer celle-ci chez les seniors. Page 63/66 Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : VALOSTEM Titre : Application en clinique humaine et comme outil de testing pharmaco-toxicologique des cellules souches/progénitrices hépatiques Durée : 48 mois Promoteur : Etienne Marc Sokal, Université Catholique de Louvain Coord. scient. : Etienne Marc Sokal (02 764 13 86) Partenaire n˚1 : Etienne Marc, Sokal, Laboratoire d’Hépatologie Pédiatrique et Thérapie Cellulaire, Unité PEDI, Université Catholique de Louvain Partenaire n˚2 : Pedro, Buc Calderon, Unité de Pharmacocinétique, Métabolisme, Nutrition et Toxicologie (PMNT), Université Catholique de Louvain Partenaire n˚3 : Patsy, Renard, Unité de Recherche en Biologie Cellulaire (URBC), Facultés Universitaires Notre-Dame de la Paix de Namur Parrain n˚1 : Henogen, S.A. Résumé Le laboratoire d’Hépatologie Pédiatrique et Thérapie Cellulaire (Unité PEDI) de l’Université Catholique de Louvain (UCL) s’attèle à développer la thérapie cellulaire comme traitement des maladies métaboliques d’origine hépatique. Le laboratoire est reconnu pour son expertise dans le domaine de l’isolement en conditions GMP d’hépatocytes humains et leur transplantation à des patients pédiatriques. Grâce au soutien de la Région Wallonne (programmes Waleo), nous avons identifié plusieurs types de cellules souches/progénitrices intra- et extrahépatiques et démontré leur potentiel de prolifération et de différenciation hépatogénique, leur permettant d’être proposées comme sources cellulaires alternatives aux hépatocytes et s’affranchir du don d’organes. La lignée cellulaire isolée à partir de foie humain adulte sain a fait l’objet d’un dépôt de brevet et a reçu le statut de médicament orphelin pour deux maladies hépatiques. Elle sera prochainement valorisée au sein de la spin-off Promethera Biosciences issue de notre laboratoire. Notre projet se concentre sur deux axes complémentaires, visant à développer d’une part un outil cellulaire pour le screening pharmacologique de drogues, et d’autre part un médicament pour la médecine régénérative hépatique. Une première partie se focalisera ainsi sur l’étude approfondie de la différenciation hépatocytaire et du métabolisme médicamenteux„ alors que la seconde sera de transférer les méthodes de production vers des systèmes adaptés à une utilisation clinique. L’étude de la différenciation hépatocytaire aura pour but l’amélioration des performances métaboliques des hépatocytes générés in vitro. Le laboratoire PEDI étudiera l’effet de facteurs impliqués dans les phases précoces du développement couplés à l’utilisation d’agents épigénétiques, tels que les inhibiteurs de déacéthylases d’histones ou les ADN-méthyltransférases. La caractérisation phénotypique et fonctionnelle des hépatocytes générés in vitro sera réalisée par le laboratoire PEDI et l’Unité de Pharmacocinétique, VALOSTEM (182) Métabolisme, Nutrition et Toxicologie (PMNT). Cette unité, spécialisée dans l’étude du métabolisme intermédiaire et du métabolisme des xénobiotiques mesurera, à chaque étape de chaque protocole de différenciation, certaines voies clefs du métabolisme intermédiaire, la capacité des cellules à métaboliser des toxines, ainsi que l’activité et la modulation des enzymes de phases I et II. L’acquisition de fonctions hépatocytaires sera comparée à l’analyse protéomique des cellules en cours de différenciation grâce à la contribution de l’Unité de Recherche en Biologie Cellulaire (URBC) des Facultés Universitaires Notre-Dame de la Paix de Namur. Nous pourrons alors avoir une vision globale des réponses cellulaires aux facteurs de différenciation et comparer le protéome à celui des hépatocytes matures. Couplée à la spectrométrie de masse, cette technique permettra d’identifier les protéines impliquées dans le processus de différenciation et/ou dans l’émergence d’une fonction cellulaire particulière. En fonction de ces 3 types de données (protéomiques, phénotypiques et fonctionnelles), les voies de transduction du signal et les facteurs de transcription potentiellement responsables de ces réponses seront analysés. Le processus de production à grande échelle des cellules souches à des fins cliniques devra correspondre aux normes GMP, inclure un système de traçabilité et être soumis à une série de contrôles bactériologiques et virologiques. Notre parrain industriel (Henogen), , apportera son savoir-faire pour la culture extensive des cellules adhérentes. Cette contribution renforcera ainsi le développement de la biotechnologie en Région Wallonne. L’évaluation du potentiel hépatogénique (critère de qualité) et l’analyse coût/rendement/qualité cellulaire seront effectuées. Nous devrons également vérifier si les cellules souches transplantées s’implantent et survivent dans le foie du patient. Le suivi par scintigraphie de cellules souches mésenchymateuses est actuellement développé à l’UCL. (. . . ) Page 64/66 Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : VASANOKIT Titre : Développement d’un kit pour le diagnostique moléculaire des patients atteints d’anomalies vasculaires sur base de l’ADN Durée : 48 mois Promoteur : Miikka Vikkula, Université Catholique de Louvain Coord. scient. : Miikka Vikkula (02-7647490) Partenaire n˚1 : Prof. Vincent BOURS (e-mail : [email protected]) Departement de Génétique Humaine CHU- Université de Liège Sart Tilman 4000 Liège Parrain n˚1 : DNAVISION sa Dr Laurent GATTO (e-mail : [email protected]) Avenue Georges Lemaître 25 B-6041 Charleroi Résumé Les anomalies vasculaires regroupent les tumeurs vasculaires (telles que les hémangiomes) et les malformations vasculaires, qui affectent aussi bien les capillaires, les artères et les veines que le système lymphatique. La plus connue de ces malformations est probablement la "tache de vin" qui fait partie des malformations capillaires dont la fréquence dans la population est estimée à 0,3 % , mais les hémangiomes sont de loin plus fréquents puisqu’ils affectent près de 10 % des nouveaux-nés. Selon leur localisation et leur étendue, ces anomalies ont généralement des conséquences esthétiques et invalidantes importantes. A ce jour, le seul traitement est souvent la chirurgie, du moins lorsque l’ampleur ou le localisation des lésions le permettent. Outre le besoin de traitements plus spécifiques, il est nécessaire d’améliorer leur diagnostic. Il n’est pas rare que pour deux anomalies a première vue très semblables, un simple traitement des symptômes ait des effets totalement opposés (soulagement vs aggravation de la douleur). Etant donné que le diagnostic précis de la pathologie pour chaque patient reste un challenge, une approche multidisciplinaire utilisant des méthodes d’exploration lourdes et invasives est actuellement nécessaire. Cette dernière décennie, une vingtaine de gènes responsables des anomalies vasculaires on été identifiés. Notre laboratoire est un centre d’excellence reconnu mondialement pour l’analyse des anomalies vasculaires et nous possédons une banque d’échantillons de plus de 1500 familles et pas moins de 600 tissus. Par une approche génétique, nous avons notamment découvert cinq de ces gènes, responsables de malformations veineuses, de malformations glomuveineuses, de malformations capillaires héréditaires associées à des malformations artério-veineuses et de lymphoedèmes congénitaux, VASANOKIT (188) ainsi qu’une multitude de mutations dans les autres gènes. Pour certains gènes, comme par exemple la glomuline, un nombre restreint de mutations explique la pathologie dans près de 80% des cas. Dans le cadre de ce projet Waleo, en partenariat avec la société DNAVISION.sa, nous voulons développer un outil moléculaire permettant de diagnostiquer ces anomalies vasculaires à partir d’un simple échantillon d’ADN. Le kit de diagnostic envisagé sera basé sur un équipement à la pointe de la technologie sous la forme d’une micropuce à ADN. Les puces seront de type "reséquençage" et couvriront dans un premier temps les 20 gènes connus. DNAVISION.sa possède en effet l’expertise dans la création de puces à façon et surtout les accréditations nécessaires pour que les kits ainsi développé puissent être utilisés aux fins de diagnostique chez DNAVISION.sa, Gosselies, Belgique. L’intérêt principal du VASANOKIT est de mieux diagnostiquer les pathologies vasculaires pour mieux les traiter. Pour un clinicien non-spécialisé, le diagnostic différentiel n’est pas facile, de même qu’il n’est pas aisé de se spécialiser dans le domaine. Un nombre important de patients pourront ainsi avoir une meilleure évaluation du risque génétique et un pronostic et une orientation du traitement plus adaptés. Ce diagnostique moléculaire apportera également un éclairage nouveau sur l’ensemble des signes et symptômes associés à chaque type d’anomalie. Les résultats ouvriront également la voie à l’élucidation des mécanismes pathophysiologiques impliqués dans les anomalies vasculaires et permettront le développement de thérapies plus spécifiques et plus efficaces. Page 65/66 Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : VIRUSENSOR Titre : Développement d’un senseur spécifique des infections virales Durée : 48 mois Promoteur : Daniel Desmecht, Université de Liège Coord. scient. : Daniel Desmecht (04/ 366 4075) Parrain n˚1 : ProGenosis, Fabrizio Gianotta Résumé Trois cents trente-cinq maladies émergentes ont été recensées au sein de la population humaine mondiale entre 1940 et 2004 (Jones et al., Nature 451 : 990-3, 2008). Environ 40% d’entre elles sont dues à de nouveaux virus, surtout des virus à ARN (HIV, SRAS, H5N1, Nipah, Hendra, West Nile, Chikungunya, Hantaan, etc). Ce contexte microbiologique est voué à durer puisqu’il est associé à la mondialisation des échanges, à la massification des déplacements internationaux de personnes et au changement climatique. En conséquence, la profession médicale est confrontée à la nécessité de diagnostiquer un éventail de plus en plus large de maladies infectieuses. Relever ce défi suppose la mise en place de nouveaux moyens. En effet, l’acquisition d’une bonne connaissance de toutes les maladies infectieuses existant dans le monde n’est pas à la portée de la plupart des médecins. D’autre part, l’élargissement sans précédent du diagnostic différentiel érode le potentiel discriminant des données anamnestiques, de l’examen clinique et des tests de biologie clinique classiques. Pour répondre à ce défi, de gros efforts ont été menés pour élaborer des systèmes informatiques susceptibles de fournir une aide au diagnostic (GIDEON, par exemple). Quoique ces systèmes connaissent une amélioration constante, la pierre angulaire du diagnostic repose avant tout sur la disponibilité de marqueurs discriminants. Le projet vise à valider un marqueur sanguin capable de détecter spécifiquement la présence d’une infection virale de l’être humain quel que soit le virus concerné - fût-il inconnu - ce qui implique, en creux, que ce biomarqueur permettra également, le cas échéant, d’exclure l’intervention d’un virus quelconque, donc d’orienter le diagnostic différentiel vers les infections bactériennes, parasitaires ou fongiques. Dans la foulée, le projet vise à développer un processus performant permettant le dosage de ce marqueur et à fabriquer des supports de diagnostic susceptibles d’être mis en oeuvre VIRUSENSOR (165) dans les laboratoires de biologie clinique de routine. Sur le fond, le projet repose sur l’observation que toute infection virale débutante suscite systématiquement la production d’interférons de type 1. Comme le dosage de ces interférons dans le sang est difficile (tant pour des raisons techniques que biologiques) et très onéreux, leur utilisation comme biomarqueur utilisable en routine pour diagnostiquer une infection virale n’a jamais été concrétisée. Dans ce contexte, le projet consiste à exploiter, en tant que biomarqueur, une GTPase dynamine-like inductible (# AAH32602) qui est exprimée rapidement et en grandes quantités en présence d’IFNs et dont la demi-vie longue est favorable au diagnostic. La première étape du projet consistera à purifier la protéine visée afin de se donner les moyens de développer des ligands appropriés pour le diagnostic. Ces ligands seront dûment protégés afin de favoriser leur exploitation ultérieure par le tissu industriel wallon. Un premier support de dosage sera ensuite produit à l’aide de ces ligands (ELISA). D’autre part, pendant toute la durée du projet, une banque de donnée sera construite, qui associera à chaque concentration sanguine du marqueur visé - mesurée par le kit ELISA précité - le faisceau de données anamnestiques, cliniques, biologique et microbiologique qui lui correspond. L’analyse de cette banque de données permettra d’établir les valeurs de référence de la concentration sanguine du marqueur visé chez l’homme sain, en fonction du sexe, de l’âge, du statut physiologique et de l’origine ethnique. La banque de données permettra ensuite (i) de valider le statut de biomarqueur de la protéine précitée pour une série de maladies virales, (ii) d’exclure toute augmentation du taux sanguin de ce marqueur dans le cas de maladies infectieuses non virales, voire (iii) de découvrir certaines maladies non infectieuses susceptibles d’être détectées précocement par le biomarqueur visé. (. . . ) Page 66/66