Diapos_Fizazi_Traitement des Tumeurs

Traitement des tumeurs germinales
Pr Karim Fizazi
Institut Gustave Roussy
Villejuif, France
HISTOGENESE
Théorie de TEILUM (1965)
¢ germinale primitive
(indifférenciée)
¢ multipotentes
SEMINOME
CARCINOME EMBRYONNAIRE
Différenciation embryonnaire Différenciation extra-embryonnaire
TERATOME
Endoderme
Trophoblaste
TUMEUR VITELLINE CHORIOCARCINOME
Echographie testiculaire
Normal
Tumoral
Tumeurs germinales: Pronostic
Survie
Formes localisées
99%
Formes métastatiques (IGCCCG)
-Bon pronostic
-Pronostic intermédiaire
-Mauvais pronostic
95%
80%
50%
Situation de rattrapage (MSKCC)
-Bon pronostic
-Mauvais pronostic
>50%
10%
Tumeurs germinales: Pronostic
Survie
Formes localisées
99%
Formes métastatiques (IGCCCG)
-Bon pronostic
-Pronostic intermédiaire
-Mauvais pronostic
95%
80%
50%
Situation de rattrapage (MSKCC)
-Bon pronostic
-Mauvais pronostic
50%
10%
Bilan para-clinique
• TDM abdomino-pelvien et thoracique
• AFP, hCG, LDH
• Conservation de sperme (si possible préorchidectomie) si chimiothérapie
• EFR + DLCO si bléomycine
• IRM cérébrale seulement si métastases supradiaphragmatiques ou viscérales
Classification clinique
• Stade I:
– localisé au testicule (TDM abdo-pelvien-thoracique normal)
– marqueurs normaux ou normalisés
• Stade II: ganglions lombo-aortiques
– IIa: < 2 cm
– IIb: entre 2 et 5 cm
– IIc: > 5 cm
• Stade III: toute autre atteinte
Cas clinique
• Un patient âgé de 34 ans vient de bénéficier
d ’une orchidectomie gauche.
• L ’histologie révèle un séminome pur.
• 1) Quels examens demandez vous?
• 2) S ’ils sont normaux, quel traitement
prévoyez vous?
Séminomes de stade 1: Elements
nécessaires pour la décision
•
•
•
•
•
•
Stadification
Evaluation du risque de rechute
Données « evidence based »
Connaissance des effets secondaires
Le patient est il informé de ces données?
Données extra-oncologiques du patient
Séminomes de stade I:
Risques de rechute
• Etude de surveillance simple après orchidectomie
• Rechutes: 18%
• Guérison: 99,3%
• Facteurs de risque de rechute:
• T> 4cm
• Atteinte du rete testis
• Taux de rechute:
12-16% si 0 ou 1 facteur
32% si 2 facteurs
Warde, J Clin Oncol 2002, 20: 4448-4452
Séminomes de stade 1:
Données évidence-based
• Trois traitements évalués:
– Radiothérapie prophylactique
– Chimiothérapie prophylactique (carboplatine)
– Surveillance avec traitement si rechute
• Types d’études:
– 1 seule étude randomisée (RT vs Carbo)
– Larges études non randomisées
J Clin Oncol 2006, 24: 5482-92
Séminomes de stade 1:
Surveillance simple
Reference
Number of
patients
Median follow-up
in months
Relapse (%)
Cause-specific
survival
Horwich 1991
103
62
17 (16.5%)
100%
Daugaard 2003
394
60
69 (17.5%)
100%
Choo 2005
88
121
17 (19.3%)
100%
Warde 2005
421
97
64 (15.2%)
99.7%
Aparicio 2005
100*
34
6 (6%)
100%
*Only patients selected with tumor < 4 cm and no rete testis invasion
J Clin Oncol 2006, 24: 5482-92
Séminomes de stades 1:
Carboplatine adjuvant
Reference
Number
of
patients
Median followup in months
Relapse (%)
Cause-specific
survival
Dieckmann 2000
93
48
8 (8.6%)
100%
Oliver 2001
146
52
1 (0.7%)
100%
Oliver 2005
560
48
27 (4.8%)
100%
Krege 1997
43
28
0
100%
Dieckmann 2000
32
48
0
100%
Reiter 2001
107
74
0
100%
Oliver 2001
57
128
2 (3.5%)
100%
Steiner 2002
108
60
2 (1.8%)
100%
Aparicio 2003
60
52
2 (3.3%)
100%
Aparicio 2005*
204
34
7 (3.3%)
100%
1 course of carboplatin
2
courses
carboplatin
of
J Clin Oncol 2006, 24: 5482-92
Séminomes de stade 1:
Phase III RXT vs Carboplatine
Essai MRC/EORTC
Suivi médian: 4 ans
N° pts
Rechutes
Survie sans
récidive
RT 20/30 Gy
904
Carbo. AUC7
573
32
27
96.7%
97.7%
Oliver, Lancet 2005; 366: 293-300
Effets secondaires
• Immédiats:
– Ceux de l’irradiation abdominale et de la
chimiothérapie (pas d’alopécie)
– Plus de fatigue et de retard au retour à la vie active si
RT par rapport au carboplatine (Oliver 2005)
• Retardés:
– Seconds cancers post-RXT (RR=2)
– Rechutes si surveillance simple
Données extra-oncologiques
• Compliance supposée: surveillance?
– Eloignement géographique
– Maturité intellectuelle
– Contraintes professionnelles
• Souhait de paternité rapide: chimiothérapie?
• Ressenti psychologique:
– Peur de la rechute: surveillance?
– Caractère dérangeant d’un traitement peut être inutile:
radiothérapie, chimiothérapie?
Testicule opéré
Marqueurs sanguins normaux
Scanner de l’abdomen, du pelvis et du thorax normal
PPS
Séminome pur de stade 1
Evaluation du risque individuel de rechute
Soit radiothérapie
sur les ganglions du ventre
« lombo-aortiques »
Avantages:
- Diminution du risque de rechute (3%)
Inconvénients:
- immédiats modérés (nausées, diarrhée,
douleur abdominale)
- Retardés: très rarement, secondes
tumeurs
Soit chimiothérapie
« 1 cycle de carboplatine »
Soit surveillance et
traitement en cas de rechute
Pas de traitement systématique
(et donc pas d’effets secondaires)
- Diminution du risque de rechute (3%)
-Nausées
-Baisse des globules blancs
Traitement (et effets secondaires) si rechute
Chances de guérison ≥ 99%
Cas clinique 2
• Patient de 28 ans. Orchidectomie droite.
• AFP pré-op: 612; Bilan d’extension négatif.
• Histologie: masse de 3 cm comportant:
–
–
–
–
–
30% de carcinome embryonnaire
70% de tératome mature
un petit contingent de tumeur vitelline
des emboles vasculaires
pas d ’atteinte du rete testis
• Que proposez vous?
• Quelle est la probabilité de guérison?
TGNS de stade I:
Risque de rechute
• Risque de rechute: 30%
• Survie: 99%
• Facteurs de risque (Eur J Cancer 2001, 37: 576-82):
– Emboles vasculaires +++
– Absence de tératome
Facteurs
de
risque
Taux de
Rechute
0
1
2
0%
29%
61%
TGNS de stade 1:
Option Surveillance
• Protocolisée:
– Marqueurs/mois
– Scanner/3 mois (5 scanners en 2 ans)
• Avantages: Faible morbidité!
• Inconvénients:
– traumatisme de la rechute
– Traitement plus lourd (3 BEP) si rechute
TGNS Stade 1: Chimiothérapie
Author
Patients
Regimen
MedFu
(range)
Relapses
Died of
disease or
toxicity
Cullen 1996
114
2 BEP
48
2 (2%)
2 (2%)
Oliver 2004
46
28
74
1 BEP
2 BEP
2 BOP
33
(1-165)
3 (7%)
1 (4%)
2 (2%)
0
1 (4%)
1 (1%)
Klepp 1997
32
3 BEP
40
(7-68)
1
0
Klepp 2003
57
71
42
2 PVB
1 BEP
2 BEP
40
1 (2%)
3 (4%)
0
0
0
0
Madej 1991
30
2PVB
(12-60)
0
0
Chevreau 2004
40
2 BEP
113 (63189)
0
0
Pont 1996
29
2 BEP
79 (27119)
2 (7%)
1 (3%)
Amato 2004
68
2 CEB
38 (9-69)
1 (2%)
0
Pectasides
52
2 CEB
112
2 (4%)
2 (4%)
Bohlen 1999
59
2 PVB/2
BEP
93 (32146)
1 (2%)
0
Dearnaley 2005
115
2 BOP
70
2 (2%)
1 (1%)
J Clin Oncol 2006, 24: 5482-92
Relapse-free survival after 1 BEP for stage 1 NSGCT
1.6%
n=517 pts
3.2%
(A) patients without lymphovascular invasion; (B) patients with lymphovascular invasion.
T. Tandstad et al. Ann Oncol 2014;25:2167-2172
TGNS stades 1: Curage gg
Patients
Pathologic
stage II
(PS II)
Relapse
without
adjuvant
chemotherapy
Additional
Chemotherapy
Survival
Donohue 1993
378
112 (30%)
PS I 12%
PS II 34%
0
42%
99%
Hermans 2000
292
66 (23%)
PS I 10%
PS II 23%
0
53%
NR
Nicolai 2004
322
60 (19%)
15% (49/322)
NR
99%
Stephenson
2005
308
91 (30%)
PS I 7%
PS II 34%
0
pN1 20%
pN2 90%
99%
J Clin Oncol 2006, 24: 5482-92
Testicule opéré
Marqueurs sanguins normaux
Scanner de l’abdomen, du pelvis et du thorax normal
PPS
Tumeur germinale non séminomateuse de stade 1
Evaluation du risque individuel de rechute
Soit intervention:
Soit chimiothérapie
« curage ganglionnaire lombo-aortique »
« 2 cycles de BEP »
Avantages:
- Meilleure évaluation du stade
Inconvénients:
- 2e intervention
- Risque de trouble de l’éjaculation (5-10%)
- En cas d’atteinte, le plus souvent
chimiothérapie
Soit surveillance et
traitement en cas de rechute
Pas de traitement systématique
(et donc pas d’effets secondaires)
- Diminution du risque de rechute (2%)
-perte des cheveux transitoire
-Nausées
-Baisse des globules blancs
Traitement (et effets secondaires) si rechute
Chances de guérison ≥ 99%
TGNS métastatiques:
classification pronostique internationale
• Trois types de paramètres indépendants
1. Taux des marqueurs (AFP, HCG, LDH) :
bon, intermédiaire, mauvais
AFP
hCG
LDH
:
:
:
1000 - 10.000
5000 - 50.000
1,5 - 10 x Normale
2. Site du primitif: TGNS médiastinale primitive:
mauvais Pc
3. Métastases viscérales extra-pulmonaires:
mauvais Pc
TGNS métastatiques: survie
• Bon pronostic
• Pc intermédiaire
• Mauvais Pc
95%
80%
50%
IGCCCG, J Clin Oncol 1997
Traitement des tumeurs
germinales métastatiques
• Classification pronostique internationale
• Traitement:
– Bon pronostic: 3 cycles de BEP
– Pronostic intermédiaire: 4 cycles de BEP
– Mauvais pronostic: 1 BEP puis selon
cinétique marqueurs
– Dans tous les cas: exérèse des masses
résiduelles post-chimiothérapie
Séquelles
• Le plus souvent absentes si traitement
respecté
• Parfois oto-toxicité, neuropathie periph
• Fertilité:
– le plus souvent respectée
– dépend
• du nb de cycles de cisplatine
• de la fertilité initiale!
• Le principal problème est l’accès à
l’emprunt bancaire!
Tumeurs germinales: Pronostic
Survie
Formes localisées
99%
Formes métastatiques (IGCCCG)
-Bon pronostic
-Pronostic intermédiaire
-Mauvais pronostic
95%
80%
50%
Situation de rattrapage (MSKCC)
-Bon pronostic
-Mauvais pronostic
50%
10%
Good prognosis NSGCT
3 BEP vs 4 EP (T93 trial)
Overall survival
1,0
BEP:
5 deaths
EP:
12 deaths
PROBABILITY
0,9
0,8
0,7
4EP; 92% at 4 years
Logrank
p=0.14
3BEP; 96% at 4 years
0,6
0,5
0
2
4
6
8
YEARS
Median follow-up = 51 months
Culine et al., Ann Oncol 2007
Metastatic seminoma: S99 trial
100%
100%
80%
80%
60%
60%
40%
40%
20%
20%
0%
0%
0
At risk
118
1
107
2
87
3
74
4
58
5
40
6
27
7
10
8 Years
6
Progression-free survival:
3-year PFS: 91% (84-95)
5-year PFS: 85% (76-91)
4 EP
4 VIP + G-CSF
At risk
0
130
1
2
117 97
3
81
4
66
5
45
6
30
7
12
8
7
Years
Overall survival:
3-year OS: 96% (91-99)
5-year OS: 92 % (83-96)
Causes of death (n= 9):
- Seminoma: 2
- Toxicity: 1
- Toxicity of salvage chemotherapy: 1
- Other: 5
Fizazi, Eur Urol 2013
Cas clinique 3
• Un patient a reçu 4 cycles d ’EP pour un
séminome métastatique (ganglions rétropéritonéaux et médiastinaux)
• Le scanner post-chimiothérapie montre la
persistance de masses résiduelles de 4 cm.
• Que proposez vous?
Séminomes avancés:
Masses résiduelles
• Réponses tardives: Ne pas se précipiter!
• Irradiation systématique: Inutile
(Duchesne EJC 1997)
• Autrefois (Puc, JCO 1996):
– T< 3cm: surveillance
– T> 3 cm: exérèse (séminome viable: 25%)
Séminomes avancés:
Masses résiduelles après chimiothérapie
Pet scan ? (De Santis, JCO 2004, 22: 1034-1039)
51 pts: Spécificité: 100%, sensibilité: 80%
n
VP
VN
FN
FP
Si T> 3 cm
19
7
12
0
0
Si T< 3 cm
37
1
34
2
0
Taux d’erreur = 2/51 (4%)
Confirmation récente: 6% FN, 15% FP
(Bachner M, Ann Oncol 2012; 23: 59-64)
Tumeurs germinales: Pronostic
Survie
Formes localisées
99%
Formes métastatiques (IGCCCG)
-Bon pronostic
-Pronostic intermédiaire
-Mauvais pronostic
95%
80%
50%
Situation de rattrapage (MSKCC)
-Bon pronostic
-Mauvais pronostic
50%
10%
4 BEP vs 4 T-BEP in Intermediate-prognosis
metastatic GCT: EORTC Phase III trial
n= 337/498 planned
Intent to treat
PFS
OS (NS)
p=0.15
Eligible population
p=0.03
Per protocol
de Wit R et al. JCO 2012;30:792-799
Tumeurs germinales: Pronostic
Survie
Formes localisées
99%
Formes métastatiques (IGCCCG)
-Bon pronostic
-Pronostic intermédiaire
-Mauvais pronostic
95%
80%
50%
Situation de rattrapage (MSKCC)
-Bon pronostic
-Mauvais pronostic
50%
10%
Poor prognosis metastatic NSGCT
• Definition: any of:
– Primary tumor site:
– Extra-pulmonary visceral mets:
– Tumor marker before chemo:
• hCG:
• AFP
• LDH
Mediastinal
Yes
> 50 000
> 10 000
> 10 x norm
• 15% of metastatic NSGCT
• Cure rate: 50%
J Clin Oncol 1997, 15: 594-603
Poor-risk GCT: A standard established in
1987…
• 4 BEP > 4 PVB:
– DFS (p<0.05) and OS (p<0.05)
– Better tolerance (neurotoxicity)
4 BEP= standard
Presented by: Karim Fizazi
Poor-risk GCT: 25 years of negative
phase 3 trials
VIP: Nichols, J Clin Oncol 1998,16:1287-93 CISCA/VB: Culine, J Clin Oncol 2007,26:421-7
HD: Motzer, J Clin Oncol 2007; 25: 247-256 HD: Daugaard, Ann Oncol 2011; 22: 1054-61
TGNS de mauvais pronostic:
Comment sortir du standard actuel?
• Mieux comprendre la biologie de la tumeur?
• Utiliser des médicaments non chimiothérapie?
• Sélectionner plus vite les patients qui ne
guériront pas?
Survival according to tumor marker decline
in Poor-prognosis GCT
Tumor markers
assessed at Day 21
Tumor markers
assessed at Day 42
0.50
0.25
Probability
0.75
1.00
IGCCCG - POOR RISK
Overall Survival
0.00
Time to Normalization
FAVORABLE
UNFAVORABLE
0
2
4
6
p=0.009
8
10
Years
Fizazi, J Clin Oncol 2004, 22: 3868-76
Presented by: Karim Fizazi
Motzer, J Clin Oncol 2007; 25: 247-256
Calculation of tumor marker decline
www.igr.fr/calculation-tumor/NSGCT.xls
•
•
•
•
•
Decline rates are calculated using a logarithmic formula :
M0=initial marker value; M1=marker value at 3 w; MN=Normal value
Tumor marker decline = 3 A / B
A = log(M0)-log(MN)
B = log(M0)-log(M1)
• Patients can then be classified into 4 categories as follows :
AM Normal at cycle 1 and at cycle 2
BM Abnormal at cycle 1 and Normalization at cycle 2
CM Abnormal cycle 1 and TNM < TM
DM Abnormal cycle 1 and TNM ≥ TM or abnormal and increasing
marker at cycle 2
• Cut-off points (TM) vary for each marker: TAFP = 9 w, ThCG = 6 w
• A favorable pattern of decline is defined by hCG and AFP being
both A, B, or C.
Fizazi, J Clin Oncol 2004, 22: 3868-76
GETUG 13 Phase III design
Median follow-up:
4.1 years (0.3 ; 8.8 years)
Favorable
decline
4 BEP (total)
n=51
n=254
n=263
Poor-risk GCT
(IGCCCG)
Registration
1st BEP
Day 21:
Tumor marker
Dose-dense
regimen
Unfavorable
decline
n=203
R
n=105
4 BEP (total)
n=98
Presented by: Karim Fizazi
GETUG 13: Dose-dense regimen
BEP × 1
Cisplatin 20 mg/m2/d d1-5
Etoposide 100 mg/m2/d d1-5
Bleomycin 30 u/w
Paclitaxel-BEP + Oxaliplatin
+ G-CSF
/ 3 weeks × 2 cycles
Paclitaxel 175 mg/m2 d1
BEP as above
Oxaliplatin 130 mg/m2 d10
G-CSF 263 μg/d (excepted chemo days)
Cisplatin, Ifosfamide, Bleomycin
+ G-CSF
/ 3 weeks × 2 cycles
Presented by: Karim Fizazi
Cisplatin 100 mg/m2 d1
Ifosfamide 2g/m2 d10,12,14
Mesnum
Bleomycin 25 U/d d10-14
(continuous IV)
G-CSF as above
Primary endpoint: PFS in randomized
patients with an unfavorable decline
HR: 0.66 [0.44-1.00]
p=0.05
100%
80%
3-year PFS:
59% vs 48%
60%
Unfav-Dose-dense
Unfav-BEP
Unfav-BEP
Unfav-DoseDense
40%
20%
cNED: 63 vs 46 pts
0%
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Years
At risk
98 46
105 60
37
47
31
41
30
34
20
22
9
12
2
7
1
4
Fizazi K, Lancet Oncol 2014
Outcome according to tumor
marker decline
PFS
100%
80%
80%
60%
60%
20%
Fav-BEP
Unfav-BEP
40%
Unfav-Dose-dense
Unfav-DoseDense
Unfav-BEP
20%
Fav-BEP
0%
0%
40%
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Years
At risk
98 46
105 60
51 37
37
47
33
31
41
28
30
34
22
20
22
19
OS
100%
9
12
13
2
7
7
Fav-BEP
Unfav-BEP
Unfav-Dose-dense
Unfav-DoseDense
Unfav-BEP
Fav-BEP
0
1
2
3
4
5
6
Fav-BEP vs Unfav-BEP:
3-year PFS: 70% vs 48%
HR=0.66 (0.49 ; 0.88),
p=0.01
8
Years
At risk
1
4
1
7
98 68
105 76
51 44
47
56
39
37
47
33
35
37
25
25
23
22
10
13
15
3
7
9
2
4
2
Fav-BEP vs Unfav-BEP:
3-year OS: 84% vs 65%
HR=0.65 (0.45 ; 0.95),
p=0.024
Fizazi K, Lancet Oncol 2014
Is the number of treated cases
important for outcome?
• n= 380 patients from the EORTC/MRC
phase III trial testing BEP vs BOP-VIP
• 65% had a poor-prognosis according to
IGCCCG
• 49 European institutions:
– 26 treated <5 patients
• Cox analysis for PFS and OS
Collette L et al. J Natl Cancer Inst 1999;91:839-846
Overall survival according to the accrual of patients by the
treating institution in trial 30895/TE13
20%
Collette L et al. JNCI J Natl Cancer Inst 1999;91:839-846
Etude Francim: Compliance des
traitements/Recommandations
Tumeurs testiculaires diagnostiquées entre 2003-2004 (n=468)
Patients > 15 ans
Somme
Age médian: 30 ans (TGNS), 35 ans (S)
Calvado
Manc s
he
11 registres exhaustifs des cancers
Loire
Atlantique
Analyse des documents sources
(dossiers médicaux)
BasRhin
Haut-Rhin
Doubs
Limous
in
Gironde
Isère
Hérault
Tarn
Recommandations: Comité de cancérologie de l'AFU (2002)
Houlgatte. Prog Urol 2002;12:69.
Mottet et Culine, congrès de l’AFU 2010
Resultats
• Les non compliances majeures les plus fréquentes
Cas clinique 4
• 30 ans, TGNS testiculaire avec métastases
ganglionnaires rétro-péritonéales et
pulmonaires
• hCG= 6500; AFP=350; LDH normales
• Quel groupe pronostique?
• Quelle chimiothérapie?
• Quelle attitude si masses résiduelles et
marqueurs normalisés?
Chirurgie des masses résiduelles
après chimiothérapie des TGNS
• A peu près toujours si marqueurs normalisés
• Résultats histologiques:
– 50%: Nécrose complète
– 35%: Tératome
– 15%: TGNS viable
• Traitement post-chirurgical:
– Si nécrose ou tératome: Surveillance
– Si cancer viable: Chimiothérapie ou surveillance
(JCO 2001, 19: 2647-2657)
Tumeurs germinales:
Survie
Formes localisées
99%
Formes métastatiques (IGCCCG)
-Bon pronostic
-Pronostic intermédiaire
-Mauvais pronostic
95%
80%
50%
Situation de rattrapage (MSKCC)
-Bon pronostic
-Mauvais pronostic
50%
10%
Prognostic classification: metastatic GCT + failure to
first-line cisplatin-based chemotherapy
n= 1984 pts
PFS
Prognostic factors:
- Histology: NS vs Seminoma
- Tumor site: Testis/Extra/Med
- Visceral metastases
- Previous response
- Progression-free interval (3m)
- hCG (1000)
- AFP (1000)
Prognostic score
J Clin Oncol 2010, 28: 4906-11
Situations de rattrapage après
chimiothérapie
• Traitement standard:
– 4 cycles de chimiothérapie
– Triplet comprenant cisplatine et ifosfamide
– 3e anticancéreux: vinblastine (VeIP), étoposide
(VIP), paclitaxel (TIP), gemcitabine (GIP)
– Chirurgie masses résiduelles
• Place de l’intensification discutée
Salvage NSGCT: IT94 phase III trial
Refractory or relapsed GCT
n= 280
R
1994-2001
VeIP: 2 cycles
Response
2 VeIP
No response
1 VeIP + CARBOPEC
IT94: Event-free survival
Pico et al., Ann Oncol 2005, 16: 1152-1159
IT94: Overall survival
Conclusion: Pas de bénéfice à une intensification de clotûre unique
Pico et al., Ann Oncol 2005, 16: 1152-1159
Single vs Sequential
HD chemotherapy for salvage
OS
n= 230 pts
1 VIP + 3 HD CE
R
3 VIP + 1 HD CEC
Accrual stopped for tox:
4% vs 16% toxic death rate
OS border line better for sequential
Sequential CT better tolerated
Lorch A et al., J Clin Oncol 2007, 25: 2778-84
Lorch A et al., J Clin Oncol 2012; 30: 800-5
Tumeurs germinales en rattrapage:
Stratégie actuelle en France
- 1 seule ligne?
- Rémission complète?
- Primitif testiculaire?
Oui
Non
Bon pronostic
Mauvais pronostic
Triplet doses conventionnelles
+ G-CSF
Intensification
Conclusions
• Formes localisées: le moins de chimiothérapie et/ou
radiothérapie possible
• Formes métastatiques de bon pronostic:
3BEP, ni plus, ni moins
• Formes métastatiques de mauvais pronostic:
Nouveau standard=Schéma dose-dense si décroissance
défavorable marqueurs (essai GETUG 13)
• Rattrapage:
– Bon Pc: intensification non recommandée (IT94 négatif)
– Mauvais Pc: intensification séquentielle guérit 20% des pts