La photothérapie dynamique en dermatologie

Commentaires

Transcription

La photothérapie dynamique en dermatologie
LND1007_P595_P604_Savary
7/02/08
10:30
Page 595
FMC Auto-évaluation
CME Review with quiz
Photothérapie dynamique en dermatologie
La photothérapie dynamique
en dermatologie
J. SAVARY - Dermatologue - 95 avenue du Général Leclerc
75014 Paris (France)
L
a photothérapie dynamique (PDT - Photodynamic therapy) est une thérapeutique utilisée depuis le début du XXe siècle pour détruire
des lésions cutanées tumorales.
- 1903 : Von Tappeiner décrit la première utilisation de la PDT avec éosine et exposition
solaire pour traiter un carcinome cutané de la
lèvre inférieure.
- 1913 : Friedrich Metz-Beyer s’auto-administre
de la porphyrine et devient photosensible.
- 1950 : mise en évidence de l’absorption des
porphyrines par les cellules cancéreuses qui
deviennent photosensibles.
- 1980 : l’intérêt pour la PDT s’accroît mais la
photosensibilité des patients est un obstacle.
- 1993 : publication du premier essai clinique
sur l’ALA en PDT.
- 1995 : enregistrement du premier brevet d’ALA
modifié.
Cette thérapeutique s’est essentiellement
développée en Europe du nord dans le traitement des cancers cutanés non mélanocytaires.
Par la suite, la PDT s’est étendue dans les autres
pays européens et en Amérique du Nord dans
des indications autres que la carcinologie cutanée. Les modalités d’utilisation sont d’ailleurs
différentes entre les deux continents.
Principe
Le principe de base en cancérologie cutanée
est la destruction sélective des cellules anormales des tissus cibles par une réaction chimique
activée par l’énergie lumineuse, tout en préservant les structures tissulaires normales. Cette
réaction est obtenue grâce à la fixation d’un
agent photosensibilisant sur les cellules tumorales
suivie de son activation par une illumination en
MOTS-CLÉS • Photothérapie dynamique
• Photosensibilisant • Source lumineuse • LED
• Protoporphyrine 9 • Radicaux libres • Carcinome
basocellulaire • Kératose actinique • Maladie de Bowen
KEY WORDS • Photodynamic therapy • Photosensitizer
• Light source • LED • Protoporphyrin 9 • Free radicals
• Basocellular carcinoma • Actinic keratosis • Bowen disease
Accepté pour
publication le
04/09/2007
Accepted for
publication on
09/04/2007
lumière visible à une longueur d’onde appropriée.
Cette activation est suivie d’un effet phototoxique
dû à un mécanisme d’oxydation irréversible
détruisant les cellules tumorales.
Le mécanisme intime de cette réaction photochimique est fondé sur l’action de la lumière sur
la molécule du photosensibilisant (1). À chaque
type de molécules correspond un type de photons (longueur d’onde) susceptible d’être
absorbé. À l’état basal de repos, cette molécule
de photosensibilisant présente une énergie d’équilibre (Sº), sous l’action des photons produits
par la source lumineuse, cette molécule passe
à un niveau d’excitation supérieur (S1) instable.
À cet état instable, la molécule possède un excès
d’énergie qu’elle perd rapidement de trois façons :
libération de chaleur, émission de fluorescence,
passage par un état intermédiaire triplet. Le
retour de cet état triplet vers l’état basal est lent.
C’est à cet état triplet que la molécule de
photosensibilisant interagit avec les éléments
cellulaires par deux mécanismes nécessitant la
présence d’oxygène dans les tissus cibles :
- mécanisme direct : production de radicaux
libres toxiques ; dans ce cas, le photosensibilisant est dégradé ;
- mécanisme indirect : transfert d’énergie à
l’oxygène favorisant son passage à l’état singulet capable d’oxyder les acides aminés, les acides
nucléiques et les chaînes lipidiques des membranes cellulaires. Ce mécanisme est prédominant ; dans ce cas, le photosensibilisant revient
à son état basal susceptible d’être à nouveau
excité par la lumière.
Action sur les tissus
Les dommages cellulaires provoqués par ce
stress oxydatif portent essentiellement sur les
membranes cellulaires et les organites intracytoplasmiques (mitochondries, lysosomes). Ces
altérations sont responsables de nécrose cellulaire (2). Les signes histologiques de nécrose
Résumé : Le principe de base de la PDT est la destruction
sélective des cellules anormales des tissus cibles par une
réaction chimique activée par l’énergie lumineuse. Trois
éléments sont nécessaires : un photosensibilisant, une
source lumineuse activant ce dernier et de l’oxygène assurant la production de radicaux libres et d’oxygène singulet.
Les topiques utilisés pour la PDT en dermatologie sont des
précurseurs d’un photosensibilisant endogène : la Pp9.
© Nouv. Dermatol. 2007 ; 26 : 595-604
595
LND1007_P595_P604_Savary
7/02/08
10:30
Page 596
Photothérapie dynamique en dermatologie
La photothérapie dynamique (PDT) est une technique utilisée en
thérapeutique pour le traitement des cancers cutanés non mélanocytaires. Les résultats en termes d’efficacité sont comparables à
ceux de la cryothérapie dans le traitement des kératoses actiniques,
des carcinomes basocellulaires superficiels et de la maladie de
Bowen cutanée. Le résultat cicatriciel est de meilleure qualité avec
la PDT qu’avec la cryothérapie. Les suites sont simples mais cette
technique nécessite une prise en charge de la douleur. De nouvelles
indications de cette technique sont amenées à se développer.
PHOTODYNAMIC THERAPY IN DERMATOLOGY. Summary: Basic
principle of PDT is a selective destruction of abnormal cells of
target tissues by a chemical reaction stimulated by light energy.
Tree elements are necessary; a photosensitizer, a light source activating the photosensitizer and oxygen to produce free radicals and
singlet oxygen. Topical drugs used in dermatological PDT promote
the synthesis of a endogenous sentitizer: the Pp9.
Photodynamic therapy (PDT) is a technic used for non melanoma skin cancer treatment. Efficacity results are the same as
cryotherapy for the treatment of actinic keratoses, superficial
basal cell carcinoma and Bowen disease. Cosmetics outcomes
are better than cryotherapy. Follow up is simple but needs pain
management. New indications of this technic are in development.
(cytoplasme éosinophile, noyau hypercoloré)
apparaissent dans l’heure qui suit l’illumination.
Cette nécrose cellulaire est associée à des phénomènes d’apoptose (3), c’est-à-dire à une mort
cellulaire programmée (suicide cellulaire). Les
signes d’apoptose sont plus tardifs, visibles
24 heures après la PDT.
La photothérapie dynamique nécessite trois
« acteurs » : un photosensibilisant, une source
lumineuse et de l’oxygène.
Photosensibilisant
Divers photosensibilisants ont été utilisés dans
les débuts de la PDT, notamment des photosensibilisants systémiques. Ceux-ci n’avaient aucune
spécificité et entraînaient des phénomènes de phototoxicité rémanente de l’ensemble du tégument
imposant aux patients des mesures d’éviction prolongées de la lumière visible. En effet, pour être
facilement utilisable en dermatologie, le photosensibilisant doit avoir certaines spécificités :
- se concentrer dans les cellules tumorales ;
- être activable par une lumière pénétrant dans
la peau ;
- produire une quantité importante de
substances cytotoxiques (radicaux libres et
oxygène singulet) ;
- s’éliminer rapidement de la peau.
L’utilisation des topiques a été privilégiée en
dermatologie. Ce sont essentiellement des dérivés de l’acide 5-alpha-aminolévulinique (ALA).
En réalité, l’ALA n’est pas le photosensibilisant.
Il est le précurseur d’un photosensibilisant
endogène présent physiologiquement dans la
peau et, notamment, dans les kératinocytes : la
protoporphyrine 9 (Pp9). Cette porphyrine est
une étape intermédiaire de la chaîne de synthèse
de l’hème (Fig. 1).
Il existe, physiologiquement, des mécanismes
d’autorégulation de cette synthèse d’hème par
des systèmes enzymatiques, notamment la ferrochélatase qui transforme la Pp9 en hème. Lors
d’un apport en excès d’ALA ou de son ester, le
596
© Nouv. Dermatol. 2007 ; 26 : 595-604
ALA
Porphobilinogène
Porphobilinogène
désaminase
MAL
Porphyrines intermédiaires
Hème
Ferrochélatase
Pp9
Figure 1 : Chaîne de synthèse de l’hème
Heme synthesis chain
méthyl-ALA, ces mécanismes d’autorégulation
sont débordés et il se produit une accumulation
cellulaire de Pp9.
Cette dernière est majorée dans les épidermes
dysplasiques (4, 5). Le mécanisme intime de cette
accumulation spécifique n’est pas clairement élucidé. Divers mécanismes sont pressentis :
- pénétration accrue de l’ALA dans l’épiderme
dysplasique grâce à des phénomènes de transport membranaire modifié ;
- augmentation de l’activité de la porphobilinogène désaminase ;
- diminution de l’activité de la ferrochélatase.
Deux types de précurseurs de la Pp9 sont
actuellement utilisés en PDT cutanée : l’acide
aminolévulinique ALA (Levulan®, Kerastick®)
et son méthylester, l’acide méthyl-aminolévulinique MAL (Metvix®, Metvixia®) (Fig. 2, 3).
Ces deux dérivés ont des propriétés différentes :
le MAL est plus lipophile que l’ALA, ce qui lui
confère une meilleure pénétration dans l’épiderme. Cette donnée va influer sur les temps
Figure 2 : Acide aminolévulinique Figure 3 : Acide méthyl-aminoAminolevulinic acid
lévulinique
Methyl aminolevulinic acid
LND1007_P595_P604_Savary
7/02/08
10:30
Page 597
FMC Auto-évaluation
CME Review with quiz
Photothérapie dynamique en dermatologie
d’occlusion nécessaires à la pénétration du
produit : 12 à 18 heures recommandées pour l’ALA
(Levulan®) et 3 heures pour le MAL (Metvix®,
Metvixia®). Par ailleurs, la spécificité de l’accumulation de la Pp9 dans les kératinocytes en différenciation est plus importante pour le MAL que
pour l’ALA alors que, en peau saine, la production de Pp9 est beaucoup plus importante après
application d’ALA que de MAL (7). La diffusion
systémique du MAL est moins importante que
celle de l’ALA chez la souris (8). La synthèse des
porphyrines photo-actives détectée par fluorescence chez la souris décroît plus vite après
application de MAL que d’ALA. Au bout de
24 heures, la fluorescence induite par le MAL a
quasiment disparu.
Chez l’homme, en peau saine, la fluorescence
diminue de 93,4 ± 6,1 % 30 heures après ablation de la crème à 20% de MAL (9). La profondeur de pénétration du MAL mesurée par
l’intensité de la fluorescence est évaluée à 2 mm
après 3 heures d’occlusion (10).
La moindre absorption par la pp9 est contrebalancée par l’utilisation d’une énergie lumineuse
plus importante. Diverses sources peuvent être
utilisées.
SOURCES À HAUTE ÉNERGIE
- Les lasers ont l’avantage d’être monochromatiques et très énergétiques. La taille du champ
d’illumination est, en revanche, étroite mais le
temps d’exposition extrêmement court. Le laser
à colorant pulsé émettant à 695 nm peut être
utilisé pour activer la Pp9.
- Les lampes intenses pulsées (IPL) sont des
sources lumineuses polychromatiques très énergétiques. Le spectre d’émission de la lumière est
variable en fonction des filtres utilisés qui permettent de choisir la limite inférieure du spectre
550, 560, 580, 590 nm. Comme pour les lasers,
le temps d’exposition à la lumière est très court
(ordre de la ms) mais, en revanche, la taille du
champ d’illumination est plus large.
SOURCES À BASSE ÉNERGIE
Source lumineuse
Elle doit avoir deux caractéristiques : activer la
Pp9 et pénétrer suffisamment dans la peau pour
permettre la destruction des lésions à traiter.
Le spectre d’activation de la Pp9 comporte
plusieurs bandes de lumière (Fig. 4).
- Les projecteurs de diapositives qui émettent
entre 570 et 1100 nm ont été utilisés par les pionniers de la PDT.
- Les halogènes à xénon (630 nm) et les lampes
à fluorescence délivrent des spectres étroits et
possèdent un bon rendement énergétique.
- Les Light Emitting Diode (LED) sont les sources
lumineuses les plus utilisées. Elles ont la particularité d’émettre sur une longueur d’onde très précise (variation de 5 à 10 nm). Ces ampoules de
petit diamètre sont accolées les unes aux autres
pour former des lampes dont la surface est importante et la forme adaptable à la région cutanée
à traiter. Leur durée de vie est très longue
(10000 heures) sans perte d’énergie au cours du
temps. Elles offrent l’avantage de ne pas émettre
d’infrarouge donc de n’avoir aucun effet thermique.
Figure 4 : Spectre d’activation de la Pp9
Pp9 activation spectrum
QUEL TYPE DE SOURCE CHOISIR : HAUTE OU
BASSE ÉNERGIE ?
La bande d’absorption maximale pour laquelle la Pp9 devient le plus énergétique se situe
dans le bleu à 410 nm ; c’est la bande de Soret.
Il existe d’autres pics d’absorption moins énergisants à 510, 530, 580 et 630 nm (5).
La pénétration de la lumière dans la peau est
dépendante de la longueur d’onde. Plus la longueur d’onde est importante, plus la pénétration dans la peau est profonde. Ainsi, le bleu va
pénétrer au niveau de la couche cornée alors
que le rouge pénètre jusqu’à 2 mm dans la peau
atteignant les limites derme-hypoderme.
La lumière rouge est préférée pour le traitement
des lésions cancéreuses et précancéreuses compte tenu de sa meilleure pénétration dans la peau.
L’illumination brève avec une très forte énergie
va activer brutalement les porphyrines, provoquant une libération intense de radicaux libres et
d’oxygène singulet responsable de destruction cellulaire brutale. Cependant, la synthèse de Pp9 par
les kératinocytes se renouvelle. Certains auteurs
préconisent l’utilisation de sources lumineuses à
basse énergie qui permettent une illumination
prolongée et une activation continue des porphyrines, assurant une libération de substances
cytotoxiques moins brutale et répartie pendant la
durée de l’illumination (9). Certaines équipes utilisent des sources à basse énergie faites de LED
réalisant un système individuel ambulatoire applicable directement sur la zone à traiter : bonnet
contenant des LED porté par le patient (11).
© Nouv. Dermatol. 2007 ; 26 : 595-604
597
LND1007_P595_P604_Savary
7/02/08
10:30
Page 598
Photothérapie dynamique en dermatologie
Une récente étude (12) a comparé MAL PDT
avec LED (530 nm, 37 J/cm2) versus MAL PDT
avec IPL (610-950 nm, 80 J/cm2) dans le traitement des kératoses actiniques, le patient étant
son propre témoin. Les taux de rémission complète à 3 mois et les résultats cicatriciels ne montrent pas de différence significative. En revanche,
la douleur est moins importante avec IPL car la
durée de l’illumination est très brève. Il n’existe
pas d’étude comparative portant sur les carcinomes basocellulaires et la maladie de Bowen.
QUELLE ÉNERGIE UTILISER POUR ACTIVER
LA PP9 ET ENTRAÎNER DES DESTRUCTIONS
CELLULAIRES ?
La quantité d’énergie nécessaire est fonction
du précurseur de la Pp9 ALA ou MAL, de sa
concentration et du spectre d’illumination. L’énergie nécessaire a été calculée pour les différents
topiques en fonction de l’intensité de la fluorescence visible en lumière de Wood. Ainsi, la
fluence minimale a pu être déterminée pour
obtenir une fluorescence maximale. Cette dernière va être fonction du spectre d’émission :
plus le spectre est large, donc en dehors des pics
d’absorption de la Pp9, plus la fluence devra
être importante. Par exemple, pour le MAL, l’énergie nécessaire est de :
- 37 J/cm2 pour un spectre étroit à 630 nm ;
- 75 J/cm2 pour un spectre de 570 à 670 nm ;
- 85 J/cm2 pour un spectre de 600-750 nm.
Pour les lampes LED, halogènes et fluorescentes,
plusieurs paramètres vont influer sur cette fluence (J/cm2) : la puissance de la lampe (mW/cm2),
la distance lampe-peau et le temps d’illumination.
Oxygène
Il est apporté par la circulation sanguine. Les
éléments favorisant l’anoxie tissulaire vont donc
diminuer l’efficacité de la technique : le froid,
les vasoconstricteurs, la sclérose…
Indications de la PDT en
dermatologie
Indications validées
Elles ont fait l’objet d’études permettant l’enregistrement des produits et l’obtention des AMM.
À l’heure actuelle, seul le MAL possède une AMM
en Europe depuis 2002 pour les indications
suivantes : kératoses actiniques, carcinomes
basocellulaires superficiels ou nodulaires lorsque
la chirurgie n’est pas possible et carcinomes
in situ (maladie de Bowen).
En France, l’AMM est différente car elle exclut
les carcinomes basocellulaires nodulaires. Son
intitulé est :
– traitement des kératoses actiniques fines ou
non hyperkératosiques et non pigmentées du
visage et du cuir chevelu ;
598
© Nouv. Dermatol. 2007 ; 26 : 595-604
– traitement du carcinome basocellulaire
superficiel primitif hors visage ;
– traitement des carcinomes épidermoïdes in
situ (maladie de Bowen) lorsque la chirurgie est
impossible.
KÉRATOSES ACTINIQUES
Ces lésions précancéreuses sont fréquentes sur
les zones photo-exposées du scalp, de la face,
des mains, des avant-bras… Elles sont souvent
multiples sur ces zones, créant de véritables
champs de cancérisation. Le taux annuel de
transformation de ces kératoses en carcinomes
épidermoïdes est extrêmement variable selon la
littérature et s’échelonne de 0,25 à 16 % (13).
Les diverses études réalisées en Europe l’ont été
avec le MAL, seul produit manufacturé disponible. L’ALA, quant à lui, est seulement utilisé
en préparations magistrales rendant l’interprétation des études comparatives plus délicate.
Les études réalisées contre placebo (14) ont
démontré une efficacité significativement
supérieure sur le critère de réponse complète par
lésion (lésion ayant totalement disparu) (Fig. 5).
Pourcentage de rémission complète
10079
806040-
21
200-
MAL PDT
PDT-véhicule
Figure 5 : Taux de réponses complètes
Complete response rates
Les études comparatives ont été réalisées versus cryothérapie (15, 16) qui est le traitement
de référence. La cryothérapie a été réalisée en
deux cycles congélation, décongélation, congélation ; la MAL PDT a été effectuée selon deux
protocoles, soit une séance, soit deux séances à
une semaine d’intervalle.
Le taux de rémission complète à 3 mois avec
la MAL PDT une séance n’est pas
significativement différent de celui de la cryothérapie (Fig. 6). En revanche, la MAL PDT deux
séances est plus efficace que la cryothérapie.
Pourcentage de rémission complète
10090
80- 68
71
6035
40200-
PDT × 1 PDT × 2 Cryothérapie Placebo PDT
Figure 6 : Taux de réponses complètes à 3 mois
Complete response rates at 3 months
LND1007_P595_P604_Savary
7/02/08
10:30
Page 599
FMC Auto-évaluation
CME Review with quiz
Photothérapie dynamique en dermatologie
La différence entre ces deux techniques porte
sur le résultat cicatriciel. Dans les études phases
3 (15, 16), les résultats cicatriciels sont jugés
excellents et bons par 96, 97 et 98 % des investigateurs. En comparaison, avec la cryothérapie
à 3 mois, les résultats cicatriciels sont jugés
meilleurs pour la MAL PDT par les investigateurs européens et australiens (Fig. 7, 8).
60-
43
40200-
54
Moyen
Bon
Excellent
49
19
32
3
PDT
Cryothérapie
Figure 9 : Kératose actinique / Actinic keratosis
(Collection/Courtesy of J. Savary)
Figure 7 : Résultats cicatriciels. Étude européenne
Cosmetic outcome. European study
100-
Moyen
Bon
Excellent
84
8060-
43
40200-
14
2
PDT
6
51
Cryothérapie
Figure 8 : Résultats cicatriciels. Étude australienne
Cosmetic outcome. Australian study
Dans ses conclusions (13), l’IPDT (International Society for Photodynamic Therapy) considère que la PDT peut être considérée comme un
traitement de première intention dans le traitement des kératoses actiniques (Fig. 9-11 ;
Encadré I).
En résumé
des études
Figure 10 :
Kératose actinique
Actinic keratosis
(Collection/Courtesy
of J. Savary)
- L’efficacité de MAL PDT est significativement
supérieure à celle du placebo : le taux de
réponse complète par patient et par lésion est
augmenté sous MAL PDT ;
- MAL PDT a une efficacité équivalente à la
cryothérapie, traitement de référence des KA ;
- une seule séance de MAL PDT est efficace sur
les lésions de KA et peut être répétée en cas de
besoin ;
- les résultats cicatriciels de MAL PDT sont
considérés comme supérieurs à ceux de la cryothérapie ;
- le traitement par MAL-PDT est en majorité
considéré comme très satisfaisant par les
patients ayant déjà été traités et préféré par
rapport aux traitements reçus précédemment.
Encadré I
Figure 11 :
Kératose actinique
Actinic keratosis
(Collection/Courtesy
of J. Savary)
© Nouv. Dermatol. 2007 ; 26 : 595-604
599
LND1007_P595_P604_Savary
7/02/08
10:30
Page 600
Photothérapie dynamique en dermatologie
CARCINOMES
BASOCELLULAIRES
SUPERFICIELS (CBCs)
(Fig. 12)
Les CBCs sont les
tumeurs les plus fréquentes chez l’homme. Les formes superficielles sont les moins
agressives et sont
considérées comme
lésions à bas risque en
dehors de la zone H du
visage. Ces lésions
sont assez souvent étendues en surface ou multiples avec le risque de cicatrices importantes
ou nombreuses dans les suites de la cure chirurgicale.
La PDT est un traitement non invasif dont la
qualité du résultat cicatriciel est un élément à
prendre en compte dans la décision du choix
thérapeutique.
Une étude multicentrique européenne, menée
dans 7 pays, a comparé la MAL PDT une séance
à la cryothérapie (congélation d’au moins 20 secondes) dans deux groupes de patients porteurs
de CBCs (17, 18). Les taux de réponses complètes à 3 mois par patient et par lésion ne montraient pas de différences significatives entre les
deux groupes (Fig. 13).
Figure 12 :
Carcinome
basocellulaire superficiel
Superficial
basocellular carcinoma
(Collection/Courtesy
of J. Savary)
Ces chiffres sont différents suivant la taille de la
lésion. Ainsi, il est de 6 % à 36 mois pour des
lésions de diamètre inférieur ou égal à 1 cm.
Ces taux de récurrences peuvent effectivement
paraître élevés comparés à la chirurgie, cependant il n’existe pas de données spécifiques sur
le taux de récurrence des CBCs après chirurgie.
La qualité cicatricielle appréciée par les
investigateurs et les patients est supérieure dans
le groupe MAL PDT (Fig. 15, 16).
%
6040-
57
31
MAL-PDT
200-
49
12
4
Excellent
Cryothérapie
47
Bon
Assez bon
Figure 15 : Évaluation du résultat cicatriciel par les investigateurs
Cosmetic outcome: physicians evaluation
%
60-
MAL-PDT
46
40200-
Cryothérapie
54 55
25
20
0
Excellent
Bon
Assez bon
Figure 16 : Évaluation du résultat cicatriciel par les patients
Cosmetic outcome: patients evaluation
La PDT représente une alternative thérapeutique
pour le traitement des CBCs pour lesquels
%
la
chirurgie
serait difficile compte tenu de la lo97
95
10095
91
calisation,
de
l’étendue, du terrain du patient ou
90pour
lesquels
la rançon cicatricielle serait dis80proportionnée
pour une lésion à faible risque.
70L’autre
intérêt
par
rapport aux autres techniques
60non chirurgicales telles que la cryothérapie ou
50l’électrocoagulation est l’absence de cicatrice,
Taux par patient
Taux par lésion
facteur de satisfaction pour le patient. Par ailleurs,
Figure 13 : Taux de réponses complètes à 3 mois
en cas de récidive, la PDT peut être recommenComplete response rates at 3 months
cée et la chirurgie reste possible puisqu’il n’existe
Les données à 60 mois disponibles ne mon- pas de modification tégumentaire.
trent pas de différences significatives du taux de Dans ses conclusions, l’IPDT (13) considère la
récurrence entre les deux groupes (Fig. 14).
PDT comme un traitement efficace et fiable pour
les CBCs avec un excellent ou bon résultat cicatriciel.
La PDT offre un avantage pour le traitement des lé%
sions étendues, extensives, multiples (Encadré II).
100- 97 95
MAL-PDT
Metvixia®
Figure 14 :
Taux de réponses à 60 mois
(CRR : réponses complètes ;
RR : récurrences)
Response rates at 60 months
(CCR: complete responses;
RR: recurrences)
600
9080706050403020100-
Cryothérapie
Cryothérapie
En résumé
9
3
CRR
13
12
RR
17 19
24
RR
22
19
36
RR
© Nouv. Dermatol. 2007 ; 26 : 595-604
22
19
48
RR
22
20
60
RR
Dans le traitement du CBC superficiel :
- l’efficacité clinique de la MAL PDT est équivalente à celle de la cryothérapie ;
- cette efficacité est maintenue de façon équivalente après 5 années de suivi pour les deux
types de traitement ;
- la qualité cicatricielle avec la PDT était meilleure que celle obtenue sous cryothérapie.
Encadré II
LND1007_P595_P604_Savary
7/02/08
10:30
Page 601
FMC Auto-évaluation
CME Review with quiz
Photothérapie dynamique en dermatologie
CARCINOMES BASOCELLULAIRES NODULAIRES
Cette indication ne bénéficie pas de l’AMM en
France contrairement aux autres pays européens.
La difficulté pour traiter ce type de lésion réside dans la pénétration de la lumière et du photosensibilisant dans les lésions supérieures à
2 mm d’épaisseur. Pour ce type de tumeur, un
debulking préalable à l’application du photosensibilisant est pratiqué. Diverses études de
phase 3 (19, 20) ont montré des taux de réponse
complète à 3 mois compris entre 73 et 94 %
avec le MAL PDT (13).
À 5 ans, les taux de récurrence sont de 14 %
dans ces études.
Une étude comparant MAL PDT et chirurgie a
montré des taux de réponses à 3 mois non
inférieurs pour la PDT (91 versus 98 % pour la
chirurgie). À 60 mois, le taux de récurrence est
de 14 % versus 4 % pour la chirurgie (21).
Les résultats cicatriciels jugés par les patients
sont considérés comme supérieurs à ceux de la
chirurgie.
Dans ses conclusions, l’IPDT considère la PDT
comme un traitement efficace et fiable pour les
CBCn de faible épaisseur avec un excellent ou
bon résultat cicatriciel.
Figure 17 : Maladie de Bowen de la jambe
Bowen’s disease of the leg
(Collection/Courtesy of J. Savary)
MALADIE DE BOWEN CUTANÉE
Ce carcinome épidermoïde in situ, fréquent
chez les personnes âgées, se transforme, dans
environ 3 % des cas, en carcinome invasif. Il
siège de façon ubiquitaire sur l’ensemble du
tégument. Les localisations aux jambes posent
souvent des problèmes cicatriciels chez des
patients âgés compte tenu de l’insuffisance circulatoire (Fig. 17, 18). Le traitement de référence est la chirurgie et le 5-FU topique lorsque
celle-ci est impossible.
Une étude randomisée comparative multicentrique européenne (22) a évalué la MAL PDT
dans le traitement de la maladie de Bowen.
Les thérapeutiques évaluées étaient : MAL PDT
ou PDT placebo, 5 FU, cryothérapie (Tab. I).
Un cycle de traitement est défini par 2 séances
de thérapie photodynamique avec du MAL ou
placebo à 1 semaine d’intervalle, 1 application
Durée et
déroulement
du traitement
Posologie
Figure 18 : Maladie de Bowem du pied
Bowen’s disease of the foot
(Collection/Courtesy of J. Savary)
d’azote liquide et l’administration de 5-FU durant
4 semaines. Les deuxièmes cycles de traitement
sont mis en place en cas de réponse non complète, 3 mois après le dernier traitement reçu.
MAL PDT est significativement plus efficace
que le placebo (p=0,0007) et aussi efficace que
les thérapies standard, cryothérapie (p=0,20)
ou 5-FU (p=0,27). En effet, sur le critère principal
PDT (placebo/MAL)
Cryothérapie
5-FU
2 séances à 1 semaine
d’intervalle - Si réponse non
complète après 3 mois : 2 autres
séances à 1 semaine d’intervalle
Crème appliquée sur une épaisseur
d’environ 1 mm pendant 3 h
et illumination à 75 J/cm2
1 séance répétée
3 mois après
si réponse non complète
1 séance répétée
3 mois après
si réponse non complète
Azote liquide pendant
au moins 20 secondes
Crème 1 fois par jour
pendant 1 semaine
puis 2 fois par jour
pendant 3 semaines
Tableau I : Thérapeutiques évaluées dans le traitement de la maladie de Bowen selon Nestor et al. (23)
Evaluated treatments in Bowen’s disease according to Nestor et al. (23)
© Nouv. Dermatol. 2007 ; 26 : 595-604
601
LND1007_P595_P604_Savary
7/02/08
10:30
Page 602
Photothérapie dynamique en dermatologie
qui est le taux de réponse complète par patient,
85 % des patients (n=82/96) ont eu une réponse
complète sous MAL PDT après un ou deux cycles
de traitement.
À 2 ans, les taux de rémissions complètes sont
équivalents entre les 3 traitements.
Dans cette indication aussi, les résultats
cicatriciels sont nettement meilleurs pour la PDT
que pour la cryothérapie à 3 mois et à 12 mois.
Dans ses conclusions, l’IPDT considère la PDT
comme un traitement efficace de la maladie de
Bowen. Cette thérapeutique peut être considérée comme un traitement de première intention
de la maladie de Bowen (Encadré III).
En résumé
Dans le traitement de la maladie de Bowen :
- l’efficacité de MAL PDT est significativement
supérieure à celle du placebo ;
- le taux de réponse par patient ou par lésion
est similaire que le patient soit traité par MAL
PDT, cryothérapie ou 5-FU ;
- ces résultats sont maintenus 24 mois après
traitement ; le taux de récurrence des lésions
sous MAL PDT est équivalent à celui obtenu
sous cryothérapie ou 5-FU ;
- la quasi-totalité des investigateurs ont considéré comme excellent ou bon le résultat cicatriciel
après traitement par MAL PDT. Ces résultats sont
supérieurs à ceux obtenus après cryothérapie.
Encadré III
Cependant, les protocoles thérapeutiques ne
sont pas encore clairement définis
PHOTORAJEUNISSEMENT
Cette indication a aussi fait l’objet de multiples
travaux au Canada et aux États-Unis. La Pp9 va
s’accumuler préférentiellement dans les kératinocytes en multiplication. La PDT est donc particulièrement indiquée dans l’héliodermie de
niveau C (signes d’élastose sévère, kératoses
actiniques, carcinomes débutants) (24). La plupart des études nord-américaines portent sur la
PDT avec ALA et IPL avec des protocoles très
variés en termes de concentration de photosensibilisant, de temps d’application, d’énergie
lumineuse. Il est certain que la diminution de
la concentration et des temps d’application réduit
les effets secondaires mais implique aussi une
très faible synthèse de Pp9 compromettant
l’efficacité de la technique. L’utilisation de l’IPL
PDT versus IPL seule permettrait de réduire le
nombre de séances d’IPL pour obtenir un résultat
similaire sur les signes d’héliodermie.
Les études européennes avec MAL PDT confirment aussi l’efficacité sur les signes d’héliodermie (25, 26).
AUTRES INDICATIONS SANS AMM
– HPV.
– Dyskératose : maladie de Hailey-Hailey ;
maladie de Darier.
– Cicatrisation.
– Maladie de Paget extra-mammaire.
– Psoriasis.
– Épilation.
– Leishmaniose cutanée.
– Lymphome T cutané.
– Molluscum contagiosum.
Indications ne faisant pas l’objet d’AMM
en cours d’évaluation
La PDT a été utilisée dans de multiples indications dans des études ouvertes avec des pro- La PDT en pratique
tocoles très variables. Ces diverses études ont
Il s’agit d’une technique simple, peu opérateurété reprises dans une conférence de consensus dépendante, pouvant tout à fait être réalisée au
par des auteurs nord-américains (23).
cabinet médical. Pour le MAL PDT dans le cadre
des indications de l’AMM, la séance de PDT se
ACNÉ, ROSACÉE, HIDRADÉNITE
déroule en trois étapes :
L’indication acné a bénéficié de nombreuses
- préparation de la lésion : détersion douce à
études, notamment avec ALA PDT et diverses la curette pour enlever les squames et les croûtes.
sources lumineuses. Les conclusions de cette Application du MAL sous forme d’une crème
conférence de consensus sont :
recouvrant la lésion avec une marge de 1 cm en
- les meilleures indications sont l’acné périphérie. Recouvrir avec un pansement occlusif
inflammatoire et kystique ;
puis un pansement totalement opaque à la
- l’amélioration est modeste dans l’acné lumière, notamment sur les zones exposées ;
comédonienne sauf dans une étude avec le laser
- laisser en place la crème et le pansement penà colorant pulsé ;
dant 3 heures ;
- des poussées inflammatoires surviennent
- enlever les pansements, nettoyer la crème
après chaque traitement. Elles sont apparem- restante avec une compresse et du sérum
ment dépendantes des concentrations du physiologique et procéder à l’illumination. Les
photosensibilisant, des temps d’application et paramètres des lampes LED sont généralement
de la source lumineuse.
préréglés. La durée est habituellement comprise,
602
© Nouv. Dermatol. 2007 ; 26 : 595-604
LND1007_P595_P604_Savary
7/02/08
10:30
Page 603
FMC Auto-évaluation
CME Review with quiz
Photothérapie dynamique en dermatologie
suivant les lampes, entre 8 et 10 minutes.
Les soins post-traitement sont simples : la zone
traitée doit être protégée au moins 24 heures de
la lumière ; ensuite, un pansement sec et des
applications d’émollients peuvent être réalisés
quotidiennement.
Les suites immédiates sont marquées par la
douleur (voir infra), l’érythème, l’œdème.
Secondairement vont apparaître :
- une desquamation quasi constante ;
- des croûtes ;
- des pustules stériles (elles sont rares) ;
- des bulles exceptionnelles ;
- des ulcérations (elles font suite aux bulles) ;
- des pigmentations lors d’expositions solaires
dans les suites de la séance.
Douleur et PDT
Tous les patients rapportent une sensation désagréable de picotement et de brûlure.
Environ 20 % des patients relatent une douleur évaluée entre 7 et 10 (sur échelle analogique de la douleur) nécessitant une prise en
charge spécifique (27).
La douleur apparaît dès le début de l’illumination et augmente dès les premières minutes,
atteint un plateau et décroît lentement après
l’arrêt de l’illumination (28).
L’origine de cette douleur semble d’origine neurologique, faisant intervenir les gaba récepteurs
(29).
Cette douleur est variable suivant Grapengiesser
(30) :
- la localisation : plus intense au scalp et au
visage que sur le reste du tégument ;
- le type de tumeur : plus importante pour les
kératoses actiniques que pour les CBC et la
maladie de Bowen ;
- la taille de la lésion : la douleur augmente
avec la taille.
La prise en charge de la douleur doit être réalisée
par le praticien pendant l’illumination :
- anesthésie vocale : ne pas laisser le patient
seul, parler pour réduire le niveau d’anxiété,
faire évaluer la douleur, proposer des solutions
pour la réduire ;
- les moyens physiques visant à refroidir la
lésion sont les plus efficaces : ventilateur,
vaporisateur d’eau, spray d’azote liquide à distance. Si la douleur est trop importante, il est
possible d’interrompre l’illumination quelques
minutes, de refroidir la peau et de reprendre
l’illumination (31).
Conclusion
La PDT doit être considérée comme une nouvelle ressource thérapeutique particulièrement
adaptée au traitement des kératoses actiniques
multiples, étendues. De futures études devront
confirmer le rôle préventif de la PDT dans les
champs de cancérisation de l’héliodermie sévère.
En ce qui concerne les CBCs et la maladie de
Bowen, la PDT représente une solution pour les
lésions étendues, multiples, lorsque la chirurgie est difficile ou à fort risque de complications.
Dans les années à venir il faut souhaiter que les
indications hors cancers non mélanocytaires
bénéficient d’études permettant de définir des
protocoles précis. ●
RÉFÉRENCES
1 - Mordon S. La thérapie photodynamique vasculaire : une nouvelle
thérapeutique pour le traitement des angiomes plans. Ann Dermatol
Venereol 2007 ; 134 : 281-6.
2 - Noodt BB, Berg K, Stokke T et al. Apoptosis and necrosis induced
with light and 5-aminolaevulinic acid-derived protoporphyrin IX.
Br J Cancer 1996 ; 74 : 22-9.
3 - Nakaseko H et al. Histological changes and involvement of
apoptosis after photodynamic therapy for actinic keratoses. Br J
Dermatol 2003 ; 148 : 122-7.
4 - Angell-Petersen E, Serensen R, Warloe T et al. Porphyrin
formation in actinic keratosis and basal cell carcinoma after topical application of methyl 5-aminolevulinate. J Invest Dermatol
2006 ; 126 : 265-71.
5 - Chamberlain AJ, Kurwa HA. Photodynamic therapy. Is it a
valuable treatment option for actinic keratoses? Am J Clin Dermatol 2003 ; 4 : 149-55.
6 - Peng Q, Moan J, Warloe T et al. Build-up of esterified aminolevulinic-acid-derivative-induced porphyrin fluorescence in normal mouse skin. J Photochem Photobiol B Biol 1996 ; 34 : 95-6.
7 - Fritsch C, Homey B, Stzhl W et al. Preferential relative porphyrin
enrichment in solar keratoses upon topical application of delta
aminolevulinic acid methyl ester. Photochem Photobiol 1998 ; 68 :
218-21.
8 - Sorensen R, Juzenas P, Iani V et al. Formation of protoporphyrin IX in mouse skin after topical application of 5–aminolevulinic
acid and its methyl ester. SPIE 1998 ; 3563 : 77-81.
9 - Angell-Petersen E, Christensen C, Müller C.R et al. Phototoxic
reaction and porphyrin fluorescene in skin after topical application of methyl aminolevulinate. Br J Dermatol 2007 ; 156 : 301-7.
10 - Juzeniene A, Juzenas P, Ma LW et al. Topical application of 5aminolaevulinic acid, methyl 5-aminolevulinate on normal human
skin. Br J Dermatol 2006 ; 155 : 791-9.
11 - Moseley H. Update on PDT light sources. 7th Euro-PDT Annual
congress, Paris 2007.
12 - Babilas P, Knobler R, Hummel S et al. Variable pulsed light is
less painful than light-emitting diodes for topical photodynamic
therapy of actinic keratosis: a prospective randomized controlledtrial. Br J Dermatol 2007 ; 157 : 111-7.
13 - Braathen LR, Szeimies RM, Basset-Seguin N et al. Guidelines
on the use of PDT for non-melanoma skin cancer: an international consensus. J Am Acad Dermatol 2007 ; 56 : 125-43.
14 - Pariser DM, Lowe NJ, Stewart DM et al. Photodynamic therapy with topical methyl aminolevulinate for actinic keratosis: results
of a prospective randomized multicenter trial. J Am Acad Dermatol 2003 ; 48 : 227-32.
15 - Szeimies RM, Karrer S, Radakovic-Fijan S et al. Photodynamic therapy using topical methyl 5-aminolevulinate compared with
cryotherapy for actinic keratosis: a prospective, randomized study.
J Am Acad Dermatol 2002 ; 47 : 258-62.
16 - Freeman M, Vinciullo C, Francis D et al. A comparison of
photodynamic therapy using topical methyl aminolevulinate (Metvix®)
with single cycle cryotherapy in patients with actinic keratosis: a
prospective, randomized study. J Dermatol Treat 2003 ; 14 : 99-106.
© Nouv. Dermatol. 2007 ; 26 : 595-604
603
LND1007_P595_P604_Savary
7/02/08
10:30
Page 604
Photothérapie dynamique en dermatologie
17 - Basset-Seguin N, Ibbotson S, Emtestam L et al. MAL-PDT vs.
cryotherapy in primary sBCC: results of 48-month follow up. J Eur
Acad Dermatol Venereol 2005 ; 19 (Suppl. 2) : 237.
18 - Basset-Seguin N. MAL PDT for superficiel basal cell carcinoma. 7th Euro-PDT Annual congress, Paris 2007.
19 - Tope WD, Menter A, EI-Azhary RA et al. Comparison of topical methyl aminolevulinate photodynamic therapy versus placebo
photodynamic therapy in nodular BCC. J Eur Acad Dermatol Venereol
2004 ; 18 (Suppl. 2) : 413-4.
20 - Foley P, Freeman M, Siller G et al. MAL-PDT or placebo cream
in nodular basal cell carcinoma: results of an Australian double-blind
randomised multicenter study. Poster presented at the International
Skin Cancer Conference 2004, Zurich July 22-24, 2004.
21 - Rhodes LE, de Rie M, Enstrom Y et al. Photodynamic therapy
using topical methyl amino-levulinate vs. surgery for nodular basal
cell carcinoma: results of a multicenter randomized prospective
trial. Arch Dermatol 2004 ; 140 : 17-23.
22 - Morton CA, Horn M, Leman J et al. A randomized, placebocontrolled, European study comparing MAL-PDT with cryotherapy and 5-fluoracil in subjects with Bowen's disease. J Eur Acad
Dermatol Venereol 2004 ; 18 (Suppl. 2) : 41S.
Testez vos
connaissances
1/ Quel est le photosensibilisant de la
PDT cutanée :
® L’ALA ?
® Le MAL ?
® La Pp9 ?
2/ Quel type de lumière pénètre le
plus profondément dans la peau :
23 - Nestor MS et al. The use of PDT in dermatology: results of a
consensus conference. J Drugs Dermatol 2006 ; 5 : 140-54.
24 - Nestor MS, Goldbert DJ, Goldman MP et al. New perspectives
on photorejuvenation. Skin & Aging 2003 ; 11 : 68-74.
25 - Ruiz-Rodriguez R, Sanz-Sanchez T, Cordoba S. Photodynamic photorejuvenation. Dermatol Surg 2002 ; 28 : 742-4.
26 - Ruiz-Rodriguez R. Skin aging: photodamage with/out field cancerisation - The potential role for PDT. 15th EADV Congress, Rhodes.
27 - Sandberg C. Important factors for pain during PDT for actinic
keratosis. Acta Derm Venereol 2006 ; 86 : 404-8.
28 - Langan SM. Randomised double blind study, placebo controlled prospective study of topical anesthesia for topical ALA PDT for
extensive scalp actinic keratoses. Br J Dermatol 2006 ; 154 : 146-9.
29 - Wiegell SR. Pain associated with PDT using ALA or MAL on
tape stripped normal skin. Arch Dermatol 2003 ; 139 : 1173-7.
30 - Grapengiesser S. Pain caused by PDT of skin cancer. Clin Exp
Dermatol 2002 ; 27 : 493-7.
31 - De Haas E. Fractionated illumination significantly improves
response of superficial BCC to ALA PDT. J Invest Dermatol
2006 ; 126 : 2679-86.
6/ Quel est l’avantage de la PDT par
rapport à la cryothérapie :
® Efficacité à 3 mois supérieure sur le
traitement des CBC ?
® Moins de récurrence à 12 mois dans le
traitement de la maladie de Bowen ?
® Meilleur résultat cicatriciel quelle que
soit l’indication ?
7/ Quels types de sources lumineuses
ont été les plus utilisés dans les essais
cliniques :
® Le bleu et le rouge ?
® Le vert et le rouge ?
® L’orange et le bleu ?
® Le bleu ?
® L’orange ?
® Le rouge ?
3/ Quels sont le ou les éléments
nécessaires à la PDT :
® Un photosensibilisant ?
® La lumière ?
® L’oxygène ?
4/ Quel est le mécanisme d’action de
la PDT sur la cellule :
® Le stress oxydatif ?
® Un effet thermique ?
® Un effet cytotoxique direct du
photosensibilisant ?
5/ Quelle est l’indication ne figurant
pas dans l’AMM française pour l’acide
méthyl-aminolévulinique (MAL) :
® Les kératoses actiniques ?
® Les carcinomes basocellulaires
nodulaires ?
® La maladie de Bowen ?
604
8/ Après une séance de MAL/PDT,
combien de temps faut-il protéger de
la lumière la zone traitée :
® 12 heures ?
® De 24 à 48 heures ?
® Une semaine ?
9/ Quel est le protocole de traitement
de la MAL/PDT pour la maladie de
Bowen :
® Une séance ?
® Deux séances à 1 mois d’intervalle ?
® Deux séances à 1 semaine d’intervalle ?
10/ Quelle est la durée de l’occlusion
du MAL avant de procéder à l’illumination :
® Une heure ?
® Trois heures ?
® Six heures ?
© Nouv. Dermatol. 2007 ; 26 : 595-604
11/ La douleur pendant la PDT :
® Débute dès l’illumination ?
® Est maximale dans les heures qui
suivent l’illumination ?
® Est inexistante ?
12/ En cas de récidive d’un CBC après
PDT :
® La chirurgie est contre-indiquée ?
® La PDT est contre-indiquée ?
® Une nouvelle séance peut être
pratiquée ?
13/ Quel est le moyen physique qui
atténue la douleur :
® Le refroidissement de la peau ?
® Le réchauffement ?
® Aucun des deux ?
14/ Les meilleures indications sont :
® Les lésions étendues en surface ?
® Les lésions infiltrées en profondeur ?
® Les lésions uniques de petite taille ?
15/ La PDT est une technique :
® Nécessitant obligatoirement une
hospitalisation ?
® Pouvant être pratiquée en ambulatoire
strict ?
® Imposant une anesthésie générale ?
Réponses page 606