Note de cadrage RBP diabete

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Recommandations de bonne pratique
Stratégie médicamenteuse du contrôle glycémique
du diabète de type 2
Note de cadrage
Document n’ayant pas fait l’objet d’une relecture
orthographique et typographique
Valérie Ertel-Pau
Chef de projet
Service des bonnes pratiques professionnelles
Véronique Raimond
Chef de projet
Service évaluation économique et santé publique
Note de cadrage – stratégie médicamenteuse du contrôle glycémique du diabète de type 2
Sommaire
1
Contexte........................................................................................................................ 3
1.1
Origine de la demande........................................................................................... 3
1.2
Définition et épidémiologie ..................................................................................... 3
1.3
Caractéristiques des patients diabétiques de type 2 .............................................. 4
1.4
État des lieux sur les pratiques et l’organisation de la prise en charge, enjeux
d’amélioration .................................................................................................................... 7
1.5
Données économiques .......................................................................................... 8
2
Cadrage du thème de travail........................................................................................ 9
2.1
Parties prenantes consultées ................................................................................. 9
2.2
Objectifs retenus .................................................................................................... 9
2.3
Patients concernés ................................................................................................ 9
2.4
Professionnels concernés ...................................................................................... 9
2.5
Questions sélectionnées ........................................................................................ 9
3
État des lieux de la base documentaire disponible ..................................................10
3.1
Recommandations existantes ...............................................................................10
3.1.1 RBP internationales ..............................................................................................10
3.1.2 Recommandations ou avis de la HAS ...................................................................11
3.2
Essais cliniques d’intensification du contrôle glycémique ......................................11
3.3
Littérature médico-économique.............................................................................13
4
Modalités de réalisation..............................................................................................14
4.1
Méthode de travail envisagée ...............................................................................14
4.2
Composition des groupes .....................................................................................15
4.3
Productions prévues .............................................................................................15
4.4
Calendrier prévisionnel .........................................................................................15
Bibliographie ......................................................................................................................16
Annexe 1 Liste des membres du groupe de travail..........................................................16
Service de bonnes pratiques professionnelles – Service évaluation économique et santé publique-
2/19
1 Contexte
1.1 Origine de la demande
La HAS a été saisie en 2009 par la Direction de la Sécurité Sociale (DSS), la Société
Francophone du Diabète (SFD, ex ALFEDIAM) et la Caisse nationale d’assurance maladie
des travailleurs salariés (CnamTS) d’une demande d’actualisation de la recommandation de
bonne pratique (RBP) sur le diabète de type 2 de 20061.
Cette actualisation est devenue nécessaire du fait de :
• l’introduction en 2008 de deux nouvelles classes thérapeutiques (incrétino-mimétiques et
inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4)) ;
• les nouvelles données de pharmacovigilance de la classe des thiazolidinediones2 ;
• la publication en 2008 des résultats de morbi-mortalité des essais cliniques
d’intensification du contrôle glycémique ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk
in Diabetes) (1), ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular disease, perindopril ANd
indapamide Controlled Evaluation) (2) et Veterans Affairs Diabtetes Trial (VADT) (3), ainsi
que du suivi 10 ans après la fin de l’étude des patients de l’étude UKPDS (4).
Plus particulièrement :
• pour l’ALFEDIAM, les publications récentes des nouvelles recommandations de
l’American Diabetes Association (ADA) (5) et d’un consensus d’experts européens de
l’European Association for the Study of Diabetes (EASD) (6) rendent nécessaire de
préciser rapidement la position française ;
• pour la DSS et la CnamTS, l’augmentation des dépenses de remboursement des soins
des patients diabétiques de type 2 et l’intensification des traitements observées sur la
période 2001-2007 rendent nécessaire l’intégration de critères d’efficience lors de
l’élaboration des stratégies de traitement, non pris en compte dans les recommandations
de 2006. La dimension d’efficience devra être prise en compte par le groupe de travail
dans les recommandations qu’il formulera concernant les stratégies médicamenteuses.
1.2 Définition et épidémiologie
Le diabète est une affection métabolique, caractérisée par une hyperglycémie chronique liée
à une déficience soit de l’action de l’insuline (insulinorésistance), soit de la sécrétion
d’insuline, soit des deux.
Le diabète est défini par :
• une glycémie supérieure à 1,26 g/l (7 mmol/l) après un jeûne de 8 heures et vérifiée à
deux reprises ;
• ou la présence de symptômes de diabète (polyurie, polydipsie, amaigrissement) associée
à une glycémie (sur plasma veineux) supérieure ou égale à 2 g/l (11,1 mmol/L) ;
• ou une glycémie supérieure ou égale à 2 g/l (11,1 mmol/l) 2 heures après une charge
orale de 75 g de glucose (critères proposés par l’Organisation Mondiale de la Santé).
1
Recommandation professionnelle. Traitement médicamenteux du diabète de type 2. HAS et
AFSSAPS
2
Le 23/09/2010, l’agence européenne du médicament (EMA) a recommandé la suspension de
l’autorisation de mise sur le marché des médicaments contenant de la rosiglitazone (Avandia®,
Avandamet®). La HAS assurera une veille quant à la confirmation de cette suspension.
3/19
Le diabète de type 2 provoque des complications microvasculaires (rétinopathie,
néphropathie et neuropathie) et macrovasculaires (infarctus du myocarde, artérite et
accident vasculaire cérébral). L’objectif du traitement du patient atteint d’un diabète de type 2
est de réduire la morbi-mortalité.
► Prévalence globale du diabète
Suivant les données de l’étude nationale nutrition santé réalisée en 2006-2007, en France
métropolitaine, la prévalence chez les adultes de 18 à 74 ans de l’hyperglycémie à jeun et/ou
des traitements antidiabétiques (oraux ou insuline), s’élevait à 4,7 % [3,4-6,0]. Sur les 4,7 %,
1,3 % [0,7-2,0] n’étaient pas traités par antidiabétique (7).
► Prévalence et caractéristiques générales du diabète traité
Suivant les données de remboursement de l’Assurance maladie (SNIIRAM, CnamTS, 2007)
(8) :
• la prévalence du diabète traité pharmacologiquement a été estimée en 2007 à 3,95 % de
la population en France, soit 2 500 000 personnes (estimation réalisée à partir de
personnes remboursées d’au moins 3 délivrances d’antidiabétique oral ou d’insuline au
cours de l’année 2007 et inscrites au régime général des travailleurs salariés comprenant
les sections locales mutualistes ; les données ont été ensuite extrapolées à la population
générale de France) ;
• la prévalence brute du diabète traité était plus élevée chez les hommes (4,7 %) que chez
les femmes (3,3 %) sauf dans les départements d’outre-mer où la prévalence était plus
élevée chez les femmes que chez les hommes (8) ;
• l’âge moyen des personnes diabétiques traitées était de 64,8 ans et la prévalence du
diabète traité augmentait fortement avec l’âge, jusqu’à un maximum de 18,2 % chez les
hommes âgés de 75 à 79 ans et de 13,2 % chez les femmes de même âge (8) ;
• des disparités géographiques importantes des taux standardisés de prévalence du
diabète traité ont été observées : prévalences plus élevées dans les départements
d’outre-mer et, en France, dans le nord et le nord-est, prévalences moins élevées en
Bretagne, Normandie et Pays de Loire. Au sein de la région parisienne de fortes
disparités suivant les départements ont été constatées : de 5,1 % en Seine-Saint-Denis à
2,9 % à Paris (8).
► Augmentation de la prévalence du diabète traité (9)
Une augmentation importante de la prévalence du diabète traité a été rapportée ; elle est
estimée à + 5,7 % par an entre 2000 et 2005, avec un accroissement des disparités
géographiques de prévalence (l’augmentation de la prévalence en 2007 a été d’autant plus
importante que le niveau initial de prévalence était élevé).
1.3 Caractéristiques des patients diabétiques de type 2
Les données du renouvellement de l’étude ENTRED (ENTRED 2007-2010)3 ont permis de
décrire la population et le mode de prise en charge des patients diabétiques, en 2007 (10).
3
Il s’agit d’un échantillon de personnes diabétiques, tirées au sort à un niveau national. L’Assurance maladie
(CnamTS et RSI) a tiré au sort un échantillon de 10 705 adultes et enfants diabétiques, parmi les personnes
ayant bénéficié d’au moins 3 remboursements de médicaments antidiabétiques oraux et/ou d’insuline lors des 12
derniers mois. Pour les 8 926 adultes de métropole, ont été réalisées une enquête téléphonique courte conduite
par les médecins conseil (taux de participation : 47 %), une enquête postale longue (48 %), ainsi qu’une enquête
postale médicale des médecins soignants (62 % des médecins contactés, soit 28 % de l’échantillon). Les
données de remboursements et d’hospitalisations (PMSI) ont été extraites pendant 3 années consécutives. Les
résultats ont été pondérés sur l’inverse de la probabilité de tirage au sort et certaines caractéristiques des nonrépondants. Les résultats ont été comparés à ceux d’Entred 2001-2003.
4/19
La comparaison de ces données à celles recueillies en 2001 (ENTRED 2001-2003) permet
aussi d’étudier l’évolution des caractéristiques de la population et de la prise en charge sur la
période 2001-2007 (10).
Le diabète de type 2 est la forme la plus fréquente de diabète : en 2007, 92 % des
participants à l’étude ENTRED 2007-2010 étaient diabétiques de type 2.
► Caractéristiques générales des patients ayant participé à l’étude ENTRED 20072010
• L’âge moyen était de 66 ans, 25 % des patients avaient plus de 75 ans.
• L’ancienneté moyenne du diabète était de 11 ans.
• 88 % des patients étaient pris en charge à 100 % pour une Affection de longue durée
(diabète ou autre maladie) et 4 % bénéficiaient de la Couverture maladie universelle, une
proportion stable depuis 2001, et touchant peu les personnes âgées.
• La population diabétique était en moyenne peu aisée financièrement. Les revenus
mensuels du foyer (salaires, allocations, aides, etc.) étaient inférieurs à 1 200 euros pour
un tiers (34 %), et les revenus étaient en moyenne inférieurs à ceux de la population
générale, quel que soit l’âge avant 75 ans (source de comparaison : Enquête Revenus
fiscaux et sociaux 2006 de l’Insee).
► Obésité et surpoids, contrôle glycémique, facteurs de risque cardiovasculaires et
risque cardiovasculaire global
• Obésité et surpoids : 20 % des patients étaient de corpulence normale (indice de masse
corporelle (IMC) < 25), 39 % en surpoids (IMC entre 25 et 29) et 41 % obèses (IMC ≥ 30).
Toutefois cette corpulence était calculée à partir des poids et tailles déclarés par le
patient, ce qui la sous-estime très probablement. La comparaison avec les données de
2001 indique que l’indice de masse corporelle médian a augmenté de 0,9 kg/m2, l’obésité
a progressé de 7 points, particulièrement chez les patients traités par insuline (+ 11
points), et aux dépens du surpoids (- 3 points).
• Contrôle glycémique : en 2007, l’HbA1c moyenne était de 7,1 % pour les personnes
diabétiques de type 2. Le taux d’HbA1c était ≤ 6,5 % chez 34 % des patients, 41 %
avaient une HbA1c au dessus de 7 % dont 15 % au-dessus de 8 %. Depuis 2001, la
valeur médiane de l’HbA1c a baissé de 0,3 % et la distribution s’est aussi déplacée vers
des valeurs plus basses. En particulier, on observe une chute de la proportion de
personnes ayant une HbA1c au dessus de 8 % (- 7 points).
• Hypertension artérielle : 84 % des patients avaient une pression artérielle supérieure ou
égale à 130/80 mm Hg (49 % strictement supérieure à 130/80 mm Hg). Par rapport à
2001, la pression médiane systolique a chuté de 10 mm Hg, la moyenne systolique de
3 mm Hg et la moyenne diastolique de 2 mm Hg. Cette diminution a été observée quels
que soient l’âge et le sexe.
• Dyslipidémie : 34 % des patients avaient un LDL-C inférieur à 1 g/l, 24 % entre 1 et
1,3 g/l et 18 % supérieur ou égal à 1,3 g/l. La valeur n’était pas connue chez 24 % des
patients. Depuis 2001, le niveau de LDL était plus souvent disponible (+ 15 points), et la
distribution des valeurs s’est déplacée vers des valeurs beaucoup plus basses, quel que
soit l’âge. La fréquence des valeurs inférieures à 1 g/l a augmenté de 22 points, mais il
est possible que le dosage soit plus fréquemment pratiqué chez des personnes ayant une
valeur normale. La fréquence des valeurs élevées (supérieures ou égales à 1,30 g/l) a
chuté de 9 points.
• Risque cardiovasculaire global : suivant les définitions de risque cardiovasculaire
établies dans les recommandations AFSSAPS-HAS de novembre 2006 pour fixer les
objectifs lipidiques (LDL-C) :
5/19
1 % des patients avaient un risque vasculaire faible (patients sans autre facteur de
risque additionnel, dépourvu de microangiopathie et dont le diabète évolue depuis
moins de 5 ans),
14 % un risque modéré (autres patients présentant au plus 1 facteur de risque
additionnel à un diabète),
26 % un risque élevé (au moins 2 facteurs de risque additionnels à un diabète
évoluant depuis moins de 10 ans),
59 % des diabétiques de type 2 un risque très élevé, c'est-à-dire correspondant à
un risque, calculé à partir d’une équation de risque, supérieur à 20 % de faire un
événement coronarien dans les 10 ans4.
► Complications du diabète
• Complications coronariennes : un antécédent d’angor ou d’infarctus du myocarde était
rapporté par 16,7 % des personnes diabétiques de type 2, un chiffre stable depuis 2001.
Toutefois, la fréquence des revascularisations coronariennes était de 13,9 % ayant
augmenté de 5 points depuis 2001. Au total, la fréquence des complications
coronariennes (en incluant les revascularisations) était de 20,8 % (+ 3 points). Comme en
2001, il y a peut être surestimation, les patients pouvant confondre angioplastie (acte de
revascularisation des artères coronaires) et angiographie (exploration sans autre
intervention sur les artères coronaires).
• Cécité et rétinopathie diabétique : suivant les données déclarées par les personnes
diabétiques de type 2, la perte de la vue d’un œil était estimée à 3,9 % (stable depuis
2001) et la fréquence du traitement ophtalmologique par laser à 16,6 %, ayant un peu
augmenté depuis 2001 (+ 3 points). Ces valeurs étaient probablement surestimées, les
patients ayant pu confondre laser et angiographie à la fluorescéine (pour exploration de la
rétine, sans autre intervention) ; la perte de la vue d’un œil et un traitement par laser
pouvant survenir à cause du diabète mais aussi d’une autre pathologie. Le médecin
généraliste, comme le spécialiste du diabète, disposait peu souvent d’un compte rendu
transmis par l’ophtalmologiste (38 % versus 51 %). La fréquence de la rétinopathie
diabétique estimée à partir de leurs déclarations était de 7,9 % (et donc très probablement
sous-estimée).
• Mal perforant plantaire : il était rapporté par 9,9 % des personnes diabétiques de type 2
mais par seulement 2,3 % de leurs médecins. L’augmentation entre 2001 et 2007 était de
+ 4 points pour les estimations des patients et + 1 point pour les estimations des
médecins. Là encore, si les déclarations des patients ont pu conduire à une surestimation
(en confondant avec une autre lésion, d’origine veineuse par exemple), celles des
médecins ont conduit à une sous-estimation : leur connaissance de l’état podologique de
leur patient étant très imparfaite, puisque 57 % n’ont pas fourni le niveau de gradation du
risque podologique pour leur patient.
• Atteinte rénale : le débit de filtration glomérulaire estimé à partir de la créatininémie selon
l’équation MDRD était :
manquant (créatininémie non rapportée par le médecin) dans 15 % des cas,
> 90 ml/mn/1,73 m2 dans 23 % des cas,
entre 60 et 90 ml/mn/1,73 m2 dans 43 % des cas,
< 60 ml/mn/1,73 m2) dans 19 % des cas.
Une dialyse ou une greffe rénale ont été déclarées par 0,4 % des personnes diabétiques de
type 2 de l’étude.
4
Patients ayant des antécédents de maladie coronaire avérée (angor stable et instable, revascularisation, IDM, IDM silencieux
documenté) ; patients ayant des antécédents de maladie vasculaire avérée (AVC ischémique, artériopathie périphérique à partir
du stade II).
6/19
1.4 État des lieux sur les pratiques et l’organisation de la prise en
charge, enjeux d’amélioration
Une autre étude (11), fondée également sur l’étude ENTRED 2007-2010, a décrit la pratique
et le mode de prise en charge des patients atteints de diabète.
La comparaison de ces données à celles recueillies en 2001 (ENTRED 2001-2003) a permis
d’étudier l’évolution de la prise en charge sur la période 2001-2007.
► Qualité du suivi médical5
• HbA1c : d’après les données de remboursements médicaux, 44 % des personnes
diabétiques de type 2 ont bénéficié des trois dosages de l’HbA1c recommandés dans
l’année pour surveiller l’équilibre glycémique. Mais 90 % ont eu au moins 1 dosage dans
l’année et, sur deux ans consécutifs, ce pourcentage atteint même 96 %. Entre 2001 et
2007, la pratique des trois dosages annuels de l’HbA1c a augmenté de 10 points.
• Suivi rénal : un dosage de la créatininémie a été remboursé dans l’année à 83 % des
patients, soit une progression de 8 points depuis 2001. Celui de l’albuminurie ou de la
protéinurie chez 28 % seulement, progressant néanmoins de 7 points. Sur deux années
concomitantes, 44 % des personnes diabétiques de type 2 ont bénéficié d’un dosage
d’albuminurie.
• Dosage des lipides : dans l’année, un dosage des lipides, quels qu’ils soient, a été
remboursé à 76 % des patients (+ 8 points par rapport à 2001) et celui du LDL cholestérol
à 72 %. Un électrocardiogramme ou une consultation de cardiologie ont été pratiqués
chez 39 %, soit une augmentation de 5 points. Sur deux années, ce sont 86 % des
patients qui ont bénéficié d’un dosage du LDL cholestérol, et 57 % d’une consultation de
cardiologue ou d’un ECG en libéral.
• Suivi ophtalmologique : la fréquence de consultation ophtalmologique annuelle est
presque stationnaire, pratiquée chez la moitié (50 %, + 2 points) des personnes
diabétiques de type 2. Sur deux années concomitantes, ce pourcentage augmente
toutefois à 71 %.
• Suivi dentaire : 38 % des personnes diabétiques de type 2 ont bénéficié de soins
dentaires dans l’année. Il a augmenté de 3 points par rapport à 2001.
• Suivi podologique : les médecins ont fourni l’information nécessaire à la gradation du
risque podologique pour 62 % de leurs patients, soit 12 points de plus depuis 2001.
► Professionnels impliqués dans le suivi du diabète
Suivi médecin généraliste et/ou diabétologue, sur 2 années :
• 4 % des personnes diabétiques de type 2 ont été prises en charge par un spécialiste
hospitalier du diabète (avec ou sans recours à un diabétologue libéral) ;
• 14 % des patients ont été pris en charge par un endocrinologue libéral (sans recours à un
hospitalier, mais avec recours à un généraliste) ;
5
Ces indicateurs ne reflètent que les actes réalisés en médecine libérale et ayant fait l’objet d’un remboursement. Ils ne
prennent donc pas en compte la surveillance supplémentaire effectuée en établissement hospitalier public, ce qui conduit à
sous-estimer la qualité des pratiques, en 2001 comme en 2007. La prise en compte des séjours hospitaliers (en supposant que
toute personne hospitalisée a bénéficié d’un électrocardiogramme, et s’il s’agissait d’un service de médecine d’un dosage
d’albuminurie) laisse à penser que 45 % des diabétiques de type 2 ont eu un électrocardiogramme ou une consultation de
cardiologie et 36 % un dosage d’albuminurie dans l’année.
7/19
• 82 % des patients ont eu recours à un médecin généraliste, sans recours à un spécialiste
du diabète, qu’il soit libéral ou hospitalier, ce qui est globalement stable par rapport à
2001.
La fréquence du recours annuel à une consultation en cardiologie libérale (37 %) a
progressé nettement entre 2001 et 2007 (+ 5 points).
Suivi infirmier : 25 % des personnes diabétiques de type 2 ont bénéficié d’une prise en
charge infirmière libérale significative (plus de 10 actes codés AMI).
► Traitements médicamenteux
• Traitements médicamenteux du contrôle glycémique
La monothérapie par antidiabétique oral reste la modalité de traitement du diabète de type 2
la plus fréquente (43 %), suivie par la bithérapie orale (29 %) et la trithérapie orale (8 %).
L’insulinothérapie est prescrite chez 17 % des personnes, et un peu plus souvent en
association à un antidiabétique oral que seule (10 % versus 7 %).
Par rapport aux données de 2001, la monothérapie orale est moins fréquente (5 points), la
bithérapie un peu plus fréquente (+ 2 points), et l’insulinothérapie un peu plus fréquente (+ 2
points au total), mais uniquement lorsqu’elle est associée aux antidiabétiques oraux (+ 4
points). Les traitements par antidiabétiques oraux et insuline se sont donc légèrement
intensifiés.
Types d’antidiabétiques oraux prescrits :
la prescription de biguanide concerne 62 % des patients. Une augmentation
importante a été observée depuis 2001 et s’est faite aux dépens des prescriptions
par sulfamides (50 %, - 12 points),
13 % des patients sont traités par glitazones (non disponibles en 2001), 8 % par
glinides (+ 2 points) et 8 % par inhibiteurs de l’alpha glucosidase (- 6 points).
Les choix thérapeutiques ont donc évolué vers une meilleure adéquation aux
recommandations, et le contrôle glycémique des diabétiques de type 2 s’est amélioré,
comme la baisse du niveau moyen d’HbA1c en témoigne.
• Traitements médicamenteux de prévention du risque cardiovasculaire
La prescription des traitements médicamenteux en prévention primaire ou secondaire
d’évènements cardiovasculaires s'est également intensifiée par rapport à 2001 :
statines : 47 % de patients traités en 2007 (+ 24 points par rapport à 2001),
IEC ou ARAII : 58 % (+18 points pour les ARA II et -1 point pour les IEC),
diurétiques : 43 %, diurétique thiazidique : 32 % (+12 points),
antiagrégant plaquettaire : 34 % (+ 9 points).
1.5 Données économiques
En 2007 les remboursements versés par l’assurance maladie aux personnes diabétiques ont
été estimés à 12,5 milliards d’euros soit 8% environ des dépenses totales remboursées ;
4,7 milliards ont été consacrés à l’hospitalisation, 3,4 aux médicaments (60 % pour les
traitements antidiabétiques et à visée cardiovasculaire), 1,0 aux soins infirmiers et 1,0 aux
honoraires médicaux (12,13).
Le coût moyen atteignait 5 300 euros par personne diabétique avec une forte concentration
des dépenses : 10 % des diabétiques concentrant 50 % des remboursements. Par rapport à
un patient souffrant de diabète de type 2 sans complication, un diabétique avec une
complication avait des coûts médicaux plus élevés : 6,7 fois plus avec une insuffisance
rénale terminale traitée, 1,7 fois plus avec une complication macrovasculaire et 1,1 fois plus
8/19
avec une complication microvasculaire. Le coût moyen par personne diabétique a augmenté
de 30 % entre 2001 et 2007 en euros constants (12).
2 Cadrage du thème de travail
2.1 Parties prenantes consultées
Une réunion de cadrage du projet a eu lieu en septembre 2010 dont le but était de valider les
objectifs et questions préalablement établis par la HAS et auxquels pourraient répondre les
recommandations.
Cette réunion regroupait :
• des représentants des sociétés savantes : Conseil National d’Endocrinologie Diabète
Maladies Métaboliques ;
• des représentants de patients : Association Française des Diabétiques ;
• un économiste ;
• des représentants institutionnels : Agence française de sécurité sanitaire des produits de
santé.
Les représentants du Collège de Médecine Générale, de l’Association Pédagogique
Nationale pour l’Enseignement de la thérapeutique et de la Direction de la Sécurité Sociale,
avaient été sollicités pour participer à la réunion, avaient accepté mais ont été dans
l’impossibilité de venir le jour prévu.
2.2 Objectifs retenus
Les objectifs principaux de cette RBP sont :
• de redéfinir des objectifs glycémiques cibles ;
• d’actualiser la stratégie thérapeutique du contrôle glycémique (avec des critères
d’efficacité, de tolérance et d’efficience).
2.3 Patients concernés
Patients adultes atteints de diabète de type 2, y compris la femme enceinte qui avait un
diabète de type 2 au préalable. Cette RBP n’abordera pas le diabète gestationnel.
2.4 Professionnels concernés
Médecins généralistes, diabétologues, endocrinologues, cardiologues, gériatres, infirmières,
autres professionnels de santé prenant en charge les patients atteints d’un diabète de
type 2.
2.5 Questions sélectionnées
► Épidémiologie et coût du diabète de type 2 en France (ne feront pas l’objet de
recommandations)
• Prévalence
• État des pratiques
• Coût de la maladie (consommation de soins des patients diabétiques)
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► Objectifs glycémiques
• Définir les objectifs glycémiques cibles
• Pour quelle typologie de patients ?
En particulier, 4 sous groupes de patients ont été définis avec les participants à la réunion de
cadrage :
les patients âgés (>75 ans),
les patients à haut risque cardio-vasculaire : insuffisant coronarien et insuffisant
cardiaque,
les patients insuffisants rénaux chroniques,
les patientes atteintes d’un diabète de type 2 et enceintes.
► Traitement médicamenteux du contrôle glycémique
• Metformine, insulinosécréteurs, inhibiteurs des alpha glucosidases, glitazones (avec prise
en compte des dernières données de pharmacovigilance), insuline
• Nouvelles classes thérapeutiques (inhibiteurs de la DPP4, analogues du GLP 1)
• Stratégie thérapeutique pour atteindre les objectifs :
monothérapie, bithérapie, trithérapie, passage à l’insuline,
selon quelle typologie de patients ?
En particulier, la situation des 4 sous groupes de patients définis ci-dessus sera
examinée.
Le groupe de travail sera vigilant à la mise sur le marché de nouvelles classes
thérapeutiques début 2011.
3 État des lieux de la base documentaire disponible
La recommandation élaborée sera fondée sur les recommandations du NICE (14) et du SIGN
(15) et complétée d’une mise à jour exhaustive de la littérature sur la période 2009 (date de
la fin de recherche documentaire de la recommandation du SIGN) à 2011.
3.1 Recommandations existantes
3.1.1 RBP internationales
Les recommandations ayant pris en compte les éléments d’actualisation sont celles publiées
à partir de 2008 :
• L’American Diabetes Association (ADA) actualise annuellement ses recommandations sur
le diabète. Les dernières recommandations ont été publiées en janvier 2010.
• L’European Association of the Study of Diabetes (EASD) a actualisé en octobre 2008 le
consensus de 2006 (6). La stratégie de traitement médicamenteux du contrôle
glycémique a été revue, intégrant les nouvelles classes thérapeutiques, les nouvelles
données concernant les glitazones et les résultats des essais d’intensification du contrôle
glycémique. L’ADA a été associée et a repris le consensus dans ses recommandations
publiées en 2009 (5).
• La Canadian Diabetes Association a actualisé en septembre 2008 ses recommandations
de 2003 (16).
• Le NICE a actualisé en 2008 les thèmes suivants des recommandations de 2002 sur le
diabète de type 2 : contrôle glycémique et contrôle des facteurs de risque
cardiovasculaire, pression artérielle et lipides, ainsi que rétinopathie diabétique et
néphropathie diabétique (17). En complément, une nouvelle actualisation concernant les
nouveaux traitements hypoglycémiants utilisés dans le diabète de type 2 a été diffusée en
mai 2009 (14).
10/19
• Le Scottish Intercollegiale Guidelines Network (SIGN) a actualisé sa recommandation sur
la prise en charge du diabète en mars 2010 avec une recherche documentaire couvrant
les années 2003-2009 (15).
3.1.2 Recommandations ou avis de la HAS
► Recommandation
• Haute Autorité de Santé/Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé.
Traitement médicamenteux du diabète de type 2. Recommandation de bonne pratique.
Paris : HAS ; Novembre 2006 (18,19).
► Avis de la commission de transparence
• De la pioglitazone (Actos®)
• De l’association fixe metformine/pioglitazone (Competact®)
• De la rosiglitazone (Avandia®)
• De l’association fixe metformine/rosiglitazone (Avandamet®)
• De l’exenatide (Byetta ®)
• Du liraglutide (Victoza®)
• De la sitagliptine (Januvia ®/ Xelevia®)
• De l’association fixe metformine/sitagliptine (Velmetia®)
• De la saxagliptine (Onglyza®)
• De la vildagliptine (Galvus®)
• De l’association fixe metformine/vildagliptine (Eucreas®)
3.2 Essais cliniques d’intensification du contrôle glycémique
► Suivi de la cohorte de patients de l’étude UKPDS, 10 ans après la fin de l’étude
L’étude UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) a été conduite entre 1977 et
1997 et avait pour objectif principal d’évaluer les bénéfices d’un traitement précoce intensif
du diabète. 5 012 diabétiques de type 2, nouvellement diagnostiqués, ont été inclus et
randomisés soit dans le bras traitement conventionnel (mesures hygiéno-diététiques) soit
dans le bras traitement intensif (sulfamides associés à l’insuline ou metformine pour les
patients en surpoids).
• Après la clôture de l’étude, 3 277 patients ont pu être suivis tous les ans pendant 10 ans
et ceci sans qu’aucune tentative de maintien dans le bras initial de traitement ne soit faite.
Les résultats ont montré que la différence d’HbA1c observée initialement entre les
groupes (sulfamides/insuline vs mesures hygiéno-diététiques) avait été perdue dès la fin
de la première année de suivi. Ils ont mis aussi en évidence le maintien de l’effet
bénéfique du traitement précoce intensif en ce qui concerne les complications micro et
macrovasculaires (qui était à la limite de la significativité à la fin de l'étude UKPDS).
• Ainsi dans le groupe sulfamide/insuline, la réduction du risque relatif de tout événement
lié au diabète a persisté à 10 ans (RRR = 9 %, p = 0,04), de même que la réduction des
complications microvasculaires (RRR = 24 %, p = 0,001) ; de plus la réduction des
infarctus, non significative initialement, l’est devenu (RRR = 15 %, p = 0,01). Cette
persistance de l’effet du traitement initial s’est retrouvée aussi dans le groupe metformine.
► Résultats de l'étude ACCORD
L’étude ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group) a inclus
10 251 patients diabétiques de type 2 randomisés en 2 groupes de traitement : traitement
intensif ayant pour objectif de ramener le taux d’hbA1c à moins de 6 % et traitement
standard ayant pour objectif d’abaisser le taux. L’âge moyen était de 62,2 ans, la moyenne
d’ancienneté du diabète était de 10 ans et 35 % des patients avaient déjà fait un accident
11/19
cardiovasculaire. Le taux initial d’HbA1c était de 8,1 % et 35 % des patients étaient traités
par insuline.
• Après un an, les taux d’HbA1c étaient de 6,4 % et 7,5 % dans le groupe de traitement
intensif et standard respectivement.
• Après 3,5 ans de suivi, la mortalité plus élevée dans le groupe de patients traités de
manière intensive a conduit à interrompre l’étude prématurément. Le taux d’évènements
cardiovasculaires majeurs n’était pas différent entre les deux groupes RR = 0,90 (IC 95%
[0,78 ; 1,04]). Le taux d’hypoglycémie requérant assistance et la prise de poids de plus de
10 kg étaient significativement plus élevés dans le groupe traité de manière intensive.
► Résultats de l'étude ADVANCE
L’étude ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular disease, perindopril and indapamide
Controlled Evaluation) a inclus 11 140 diabétiques de type 2 qui ont été randomisés, dans un
plan factoriel, en 4 groupes, pour évaluer séparément puis de façon combinée, l’effet du
contrôle intensif de la glycémie et/ou de la pression artérielle.
La moyenne d’âge des patients inclus était de 66 ans, avec une ancienneté moyenne du
diabète de 8 ans. Le taux d’HbA1c initial était de 7,2 % ; 1,5 % des patients étaient traités
par insuline. Les complications cardiovasculaires étaient présentes chez 32 % des patients
et les complications microvasculaires chez 10 %.
• Au terme des 5 ans de l’étude, l’HbA1c s’est abaissée progressivement dans le groupe
intensif pour atteindre 6,5 % alors qu’elle est restée à 7,3 % dans le bras contrôle. Cette
différence s’est traduite par une réduction de 21 % des complications microvasculaires
rénales en faveur du traitement intensif sans qu’un bénéfice sur les événements
macrovasculaires soit mis en évidence (RR de 0,94 ; IC 95 % [0,84 ; 1,06]).
• L’analyse de l’effet combiné du contrôle intensif de la glycémie et de la pression artérielle
a montré une réduction de 33 % des néphropathies, de 24 % des décès cardiovasculaires
et de 18 % de la mortalité toutes causes ; les deux effets intervenant de manière
indépendants l’un de l’autre.
► Résultats de l'étude VADT
L’étude VADT (Veteran Affairs Diabetes Trial) a inclus 1 791 patients dans 20 centres nordaméricains traitant les vétérans de l’armée pour évaluer de façon prospective et randomisée
l’effet d’un contrôle intensif de la glycémie chez des diabétiques de type 2 ayant une réponse
insatisfaisante malgré une thérapie orale maximale ou de l’insuline.
La moyenne d’âge des patients inclus était de 60,4 ans et l’ancienneté moyenne du diabète
de 11,5 ans. Le taux d’HbA1c initial était de 9,4 % et 52 % des patients recevaient de
l’insuline. Les complications macrovasculaires et microvasculaires étaient déjà présentes,
40 % des patients avaient déjà fait un accident cardiovasculaire, 43 % avaient une
neuropathie et 62 % une rétinopathie.
• Après 6 ans de suivi, le taux d’HbA1C était à 8,4 % dans le bras de traitement standard et
à 6,9 % dans le bras intensif.
• En ce qui concerne les critères macrovasculaires, l’étude n’a pas réussi à atteindre son
objectif primaire, le taux d’événements cardiovasculaires majeurs a été identique dans les
deux groupes avec un RR de 0,87 (IC à 95 % [0,73 ; 1,04]). Ces résultats concordent
avec ceux des études ADVANCE et ACCORD.
• En ce qui concerne les critères microvasculaires, le bénéfice après 6 ans de traitement
intensif est faible. Pour la rétinopathie, les taux de complications sont identiques dans les
deux groupes de traitement avec néanmoins une tendance à une réduction de la
progression de rétinopathie avérée. Pour la néphropathie, le déclin de la fonction rénale a
été identique dans les deux groupes et le seul critère affecté favorablement par le
traitement intensif a été la progression de la microalbuminurie vers la macroalbuminurie
(38 % vs 31 % ; p = 0,02)
12/19
► Synthèse
Les résultats observés dans ces études suggèrent :
• qu’il pourrait exister un bénéfice à débuter précocement un traitement par antidiabétique
avec maintien de la réduction du risque relatif de certains événements micro et
macrovasculaires après 10 ans de suivi (suivi 10 ans étude UKPDS) ;
• que chez les patients ayant un diabète évolué et bien contrôlé pour leurs autres facteurs
de risque, tels que la pression artérielle et les lipides, le bénéfice microvasculaire d’un
contrôle étroit de la glycémie serait substantiellement moindre que celui attendu (étude
VADT) ;
• qu’après un certain nombre d’années d’évolution du diabète, le contrôle glycémique aurait
un impact moindre sur les complications cardiovasculaires (résultats concordants des
études ACCORD, ADVANCE et VADT) ;
• que le nombre très important d’hypoglycémies graves rapporté dans l’étude ACCORD,
mais aussi dans l’étude VADT avec un surcroît de mort subite dans le groupe traité
intensivement, aurait probablement un lien avec la surmortalité observée. Le rapport
bénéfice/risque serait donc un élément revenant clairement en première ligne dans le
choix de la stratégie de traitement ;
• que l’intervention multifactorielle serait bénéfique et qu’il existerait une additivité des
bénéfices de la prise en charge conjointe de la glycémie et de la pression artérielle
(ADVANCE, VADT).
3.3 Littérature médico-économique
L’évaluation économique réalisée dans le cadre de l’élaboration des recommandations du
NICE sur les nouveaux traitements de l’hyperglycémie a porté sur une revue de la littérature
économique, dont 5 études de coût-efficacité menées dans le contexte anglais ont été
retenues pour l’élaboration des recommandations, et une modélisation réalisée pour le
compte du NHS (14).
La revue de la littérature réalisée pour le compte du NICE a permis d’identifier6 :
• 5 études évaluant l’exénatide en 3ème ligne de traitement : une étude de comparaison de
coût par baisse de l’HBA1c entre l’exénatide, l’insuline glargine et l’insuline NPH aux
Etats-Unis (Edwards 2006), deux modélisations exénatide vs placebo aux Etats-Unis
(Shaya 2007 et Minshall 2008), deux modélisations exénatide vs insuline glargine au
Royaume-Uni (Ray 2007 et Woehl 2008) et une modélisation exénatide vs insuline
glargine vs pioglitazone vs glyburide vs placebo au Royaume-Uni (Watkins 2006) ;
• une étude évaluant les inhibiteurs de la DPP-4 en seconde ligne de traitement : une
modélisation sitagliptine vs rosiglitazone vs metformine dans 6 pays d’Europe (Autriche,
Finlande, Portugal, Ecosse, Espagne et Suède) (Schwarz 2008) ;
• 5 études évaluant les insulines glargine et detemir après échec des antidiabétiques
oraux : une modélisation glargine vs NPH en Suisse (Brandle 2007), une modélisation
glargine vs NPH en Allemagne (Maxion-Bergemann 2005), une modélisation glargine vs
NPH au Canada (Grima 2007), une modélisation glargine vs NPH au Royaume-Uni
(McEwan 2007) et une modélisation sur le changement de traitement en faveur de
l’insuline detemir aux Etats-Unis (Valentine 2007) ;
• une modélisation menée dans le cadre de l’actualisation de la recommandation sur la
prise en charge du diabète en 2008. La modélisation, fondée sur le modèle UKPDS
Outcomes Model comparait, en 3ème ligne de traitement, insuline NPH vs analogues de
l’insuline « premix » vs insuline glargine vs pioglitazone vs rosiglitazone vs exénatide. En
conclusion de l’analyse de la modélisation, l’insuline NPH était l’option la plus coûtefficace et devait être préférée aux insulines analogues de longue action, qui présentaient
un bénéfice modéré pour un coût très nettement supérieur. Pour certains patients
6
Les publications citées peuvent être retrouvées dans la recommandation du NICE.
13/19
cependant, les insulines analogues pouvaient présenter un plus grand bénéfice et un
meilleur rapport coût-efficacité par rapport à l’insuline NPH.
La modélisation réalisée pour la recommandation sur les nouveaux traitements est fondée
sur le modèle UKPDS Outcomes Model et permet de mesurer l’espérance de vie, la qualité
de vie et le coût des complications, en fonction des caractéristiques des patients et pour
différentes stratégies de traitement. La population incluse dans le modèle correspondait à
une population initialement traitée par metformine, puis par l’association metformine et
sulfamide et présentant un niveau d’HbA1c supérieur à 7,5%. Afin d’intensifier le contrôle
glycémique (3ème ligne de traitement), l’effet des traitements suivants a été modélisé :
utilisation des nouvelles molécules –exénatide, vildagliptine, sitagliptine-, utilisation de
molécules plus anciennes –rosiglitazone, pioglitazone-, ou mise sous insuline –glargine,
NPH ou demetir. Compte-tenu des données cliniques disponibles, les comparaisons ont été
menées deux à deux : 1) exénatide vs glargine, 2) sitagliptine vs rosiglitazone, 3)
vildaglitpine vs pioglitazone, 4) glargine vs insuline NPH et 5) insuline detemir vs insuline
NPH.
Les résultats de la modélisation sont pour les différentes combinaisons : 1) l’exénatide
apparaît comme coût-efficace par rapport à l’insuline glargine (ICER < 20 000 £), 2) la
sitagliptine domine la rosiglitazone, 3) la pioglitazone serait moins coût-efficace que la
vildagliptine mais la conclusion n’est pas confirmée dans les analyses de sensibilité, 4)
l’insuline glargine n’est pas coût-efficace par rapport à l’insuline NPH (ICER > 200 000 £), 5)
l’insuline detemir n’est pas coût-efficace par rapport à l’insuline NPH (ICER > 100 000 £). En
l’absence de données très probantes sur les différences d’efficacité, les résultats s’appuient
essentiellement sur les différences de coût entre les traitements, ce qui limite a priori
l’application de ces conclusions dans le contexte français.
L’analyse de la modélisation par le « groupe de travail » (guideline development group) a
permis d’identifier l’incapacité du modèle à prendre en compte tous les effets des différents
traitements (sur le poids et la peur liée aux épisodes d’hypoglycémie notamment) et
l’absence de certaines données cliniques comparant directement certains traitements
(pioglitazone vs rosiglitazone par exemple).
En conclusion de l’analyse économique, le « groupe de travail » a établi que les inhibiteurs
de la DPP-4 (gliptines) étaient coût-efficaces par rapport à leurs comparateurs, que
l’exénatide devait être réservée aux patients dont l’IMC est supérieur à 35 kg/m², que le
traitement par insuline devait être initié par une insuline NPH, les insulines à longue durée
d’action devant être réservée aux patients pour lesquels une hypoglycémie serait
problématique (14).
Ce travail a fait l’objet d’une publication spécifique en 2010 (20).
4 Modalités de réalisation
4.1 Méthode de travail envisagée
Ce travail sera mené conjointement par 2 services de la HAS : le service des bonnes
pratiques professionnelles et le service d’évaluation économique et de santé publique.
La méthode choisie pour l’élaboration des recommandations est la méthode HAS des
« Recommandations pour la pratique clinique ».
Concernant l’évaluation économique, il serait préférable de comparer les stratégies selon un
critère intégrant d’une part l’efficacité du traitement en termes de morbi-mortalité et qualité
de vie en pratique réelle et d’autre part les coûts (avec un indicateur de type coût par QALY).
Pour différentes raisons, ce choix n’est pas retenu :
14/19
• il n’existe pas de données d’efficacité en morbi-mortalité pour les nouvelles molécules
mais seulement des données d’efficacité intermédiaire de l’effet des traitements sur le
taux d’HbA1c ;
• le NICE a réalisé une modélisation simulant l’effet des traitements sur la survenue d’une
complication du diabète à partir de l’efficacité des traitements sur la baisse de l’HbA1c, de
laquelle il ressort que les traitements se différencient très peu en termes de QALY, que le
coût est le facteur essentiel distinguant les stratégies, et que la modélisation, fondée sur
l’étude UKPDS, ne capte pas les facteurs différenciant les traitements (nombre
d’hypoglycémies, prise ou perte de poids, adhérence au traitement).
Il est proposé que l’évaluation économique soit réalisée en comparant les stratégies sur un
critère de coût par baisse de l’HbA1c, complété d’une appréciation désagrégée des autres
effets du traitement (nombre d’hypoglycémies, perte/prise de poids, adhérence au
traitement).
4.2 Composition des groupes
► Groupe de travail
• 3 médecins généralistes dont 1 co-président
• 3 diabétologues dont 1 co-président
• 1 gériatre
• 1 cardiologue
• 1 néphrologue
• 1 infirmier
• 2 économistes
• 2 représentants des associations de patients
• 1 pharmacien
• 1 représentant de l’Afssaps
Les noms des membres du groupe de travail sont présentés en annexe 1.
► Groupe de lecture
Il sera composé selon le même profil que le groupe de travail avec en complément :
• des ophtalmologistes,
• des gynécologues-obstétriciens.
4.3 Productions prévues
•
•
•
Argumentaire scientifique
Recommandations
Synthèse des recommandations
4.4 Calendrier prévisionnel
•
•
•
•
•
•
•
Réunion de cadrage : 23 septembre 2010
1ère réunion du groupe de travail (GT1) : mars 2011
GT2 : mai 2011
Groupe de lecture : septembre 2011
Dernier GT : octobre 2011
Validation CVR et CEESP : décembre 2011
Validation collège : janvier 2012
Cette note de cadrage a obtenu un avis favorable de la part du comité de validation des
recommandations et de la commission évaluation économique et de santé publique et a été
validée par le Collège de la HAS.
15/19
Bibliographie
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en France métropolitaine : d'importantes
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type 2 diabetes mellitus: a consensus
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therapy : A consensus statement from the
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Diabetes. Diabetologia 2009;52(1):17-30.
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Type 2 diabetes: newer agents Type 2
diabetes: newer agents for blood glucose
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combined with unchanged recommendations
from CG66 in NICE clinical guideline 87.
London: NICE; 2009.
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nutrition santé ENNS, 2006. Situation
nutritionnelle en France en 2006 selon les
indicateurs d'objectif et les repères
du Programme national nutrition santé
(PNNS). Premiers résultats. Colloque du
Programme national nutrition santé (PNNS) 12
décembre 2007. Saint-Maurice: INVS; 2007.
http://www.invs.sante.fr/publications/2007/nutrit
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disparités géographiques croissantes. BEH
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http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/CG66NI
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9. Kusnik-Joinville O, Weill A, Salanave B,
Ricordeau P, Allemand H. Diabète traité :
quelles évolutions entre 2000 et 2005 ? Prat
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produits de santé, Haute autorité de santé.
Traitement médicamenteux du diabète de type
2 (actualisation). Recommandation de bonne
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pratique. Argumentaire. Saint-Denis:
AFSSAPS; HAS; 2006.
20. Waugh N, Cummins E, Royle P, Clar C,
Marien M, Richter B, et al. Newer agents for
blood glucose control in type 2 diabetes:
systematic review and economic evaluation.
Health Technol Assess 2010;14(36).
19. Agence française de sécurité sanitaire des
produits de santé, Haute autorité de santé.
Traitement médicamenteux du diabète de type
2 (actualisation). Recommandation de bonne
17/19
Annexe 1 Liste des membres du groupe de travail
Les déclarations d’intérêts de l’ensemble des membres du groupe de travail sont consultables sur le site de
la HAS (www.has-sante.fr).
Pr Attali Jean-Raymond, endocrinologue-diabétologue-nutrionniste - co-président du groupe de travail, Paris
Pr Falcoff Hector, médecin généraliste - co-président du groupe de travail, Paris
Mme Andriamanga Chantal, attachée de recherche clinique – chargée de projet, Paris
Dr Bouché Clara, endocrinologue - chargée de projet, Paris
Mme Avril Carole, représentante des patients et
usagers, Paris
Dr Bertholon-Grégoire Mireille, endocrinologue,
Roanne
Mr Boucaud-Maitre Denis, Afssaps, Saint-Denis
Dr Cornu Catherine, endocrinologue pharmacologue-toxicologue, Bron
Mr Delande Guy, économiste de la santé,
Montpellier
Pr Desailloud Rachel, endocrinologue, Amiens
Dr Duhot Didier, médecin généraliste, Montreuil
Pr Dussol Bertrand, néphrologue, Marseille
Dr Lebret Philippe, médecin généraliste, Le grand
Luce
Mr Levy Pierre, économiste de la santé, Paris
Dr Petreigne François, médecin généraliste,
Gradignan
Dr Rey-Quinio Catherine, Afssaps, Saint-Denis
Mme Riviere Maylis, pharmacienne,
Chateaubernard
Dr Sabouret Pierre, cardiologue, Paris
Mr Sokolowsky Claude, représentant des patients
et usagers, Paris
Mme Ursat Nadine, infirmière, Paris
Service de bonnes pratiques professionnelles – Service évaluation économique et santé publique-18/19
19/19

Note de cadrage RBP diabete

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