Contrôle central de la prise alimentaire: de nouvelles connexions d

Travail original
Contrôle central de la prise alimentaire: de nouvelles
connexions d’intérêt en psychiatrie biologique?
■
Y. Charnaya, I. Cusinb, F. Rohner-Jeanrenaudb, P. Muzzinc, T. Steimerd, M. Archinarde, C. Bourasa
a
Division de neuropsychiatrie, H.U.G.;
Division d’endocrinologie et de diabétologie, H.U.G.;
c Dépar tement de biochimie médicale, C.M.U.;
d Unité de psychopharmacologie clinique, H.U.G.;
e Division de psychiatrie de liaison, H.U.G.;
Genève
b
Summary
Charnay Y, Cusin I, Rohner-Jeanrenaud F, Muzzin
P, Steimer T, Archinard M, Bouras C. Central
control of food intake: new connections of interest
in biological psychiatry? Schweiz Arch Neurol
Psychiatr 2000;151:236–46.
Feeding behaviours in human depend on psychic
functions. Thus, eating disorders such as bulimia
and anorexia nervosa are often accompanied by
mood disorders. Conversely, anxiety or depression
may dramatically influence appetite and food
intake. Furthermore, hyperphagia and consecutively weight gain frequently occur with chronic
administration of antipsychotics (clozapine, olanzapine) or mood stabilisers (lithium) in psychiatric
patients. Although the biological mechanisms involved in eating behaviour are complex, several
regulatory loops between the brain and the periphery have emerged recently. Thus, interactions
between hormones (insulin, leptin), many neuropeptides (neuropeptide Y, CRH, POMC, melaninconcentrating hormone, orexins/hypocretins, peptide CART, TRH) and monoamines have been
shown to contribute to the control of energy balance by influencing appetite, satiety and adiposity.
Since most of these signalling factors are also
implicated in other physiological functions (reward
mechanisms, sleep, stress) or pathologies such as
anxiety and depression, it can reasonably be assumed that these systems may represent new
targets for drugs of special interest in psychiatry.
Correspondance:
Y. Charnay
Division de neuropsychiatrie
H.U.G., Belle-Idée
2, chemin du Petit-Bel-Air
CH-1225 Chêne-Bourg
e-mail: [email protected]
236
Here we provide an overview of recent progress
concerning certain basic and clinical aspects of
feeding and eating disorders.
Keywords: neurohormones; leptin; monoamines;
antipsychotics; obesity; bulimia/anorexia; antidepressants
Résumé
Nos comportements alimentaires sont très dépendants de nos fonctions psychiques. Les crises de
boulimie, l’anorexie mentale et les troubles de
l’humeur souvent associés soulignent cette dépendance. Des modifications de l’appétit sont aussi
fréquemment décrites chez des sujets anxieux
ou dépressifs. De plus, la prise de certains régulateurs de l’humeur (lithium) ou d’antipsychotiques
(clozapine, olanzapine) peut s’accompagner d’une
prise de poids, dans la plupart des cas, consécutive
à une hyperphagie. Si les mécanismes biologiques
dévolus au contrôle central de nos conduites alimentaires sont sans doute d’une grande complexité, le gain des connaissances fondamentales acquises ces dernières années n’en est pas moins
appréciable. De nouvelles boucles de rétroaction
entre la périphérie et le cerveau ont été mises
en évidence. Celles-ci mettent en jeu des systèmes
hormonaux (insuline, leptine), neuropeptidergiques (neuropeptide Y, corticolibérine, proopiomélanocortine, «melanin-concentrating hormone»,
orexines, peptide CART, TRH, etc.) et monoaminergiques régulant l’homéostasie énergétique en
modulant l’appétit, la satiété ou encore la masse
adipeuse. Pour la plupart d’entre eux, ces facteurs
sont aussi impliqués dans d’autres fonctions physiologiques et des pathologies (récompense, sommeil, stress, anxiété, dépression). On peut raisonnablement penser que certaines des interactions
mises en évidence deviendront la cible de nouveaux traitements pharmacologiques utiles en
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médecine psychiatrique. Nous proposons une
revue des progrès concernant des aspects fondamentaux et cliniques en relation avec la prise
alimentaire et ses dérèglements.
Mots clés: neurohormones; leptine; monoamines; antipsychotiques; obésité; anorexie/boulimie; antidépresseurs
Introduction
Comment va l’appétit? La banalité de cette question n’en souligne pas moins l’idée qu’au delà
d’une «nécessité thermodynamique» fondamentale, la prise alimentaire est, dans notre espèce,
tributaire de nos fonctions psychiques. Le contenu
et la profusion des messages publicitaires destinés
à stimuler la consommation ciblée de produits
alimentaires en constituent par ailleurs un rappel
quotidien.
L’homéostasie énergétique est sujette à des
dérèglements d’origines diverses. De toute évidence, des facteurs socio-économiques et culturels influencent notre comportement alimentaire.
L’abondance de nourriture, la standardisation des
régimes parfois dictés par l’industrie agro-alimentaire et la sédentarisation des individus sont autant
de sources possibles de déséquilibres aujourd’hui
bien identifiées [1]. L’évolution des normes culturelles en matière de beauté féminine n’est pas non
plus sans conséquences [2]. Une enquête récente
effectuée aux Etats-Unis et publiée par Rubinstein
et Caballero, 2000, met en parallèle l’insatisfaction
éprouvée par plus de la moitié des adolescentes
quant à leur statut pondéral et la médiatisation de
modèles dont l’indice de masse corporelle moyen
est devenu anormalement bas à la fin du 20e siècle
[3]. Ce même sentiment d’insatisfaction est aussi
largement constaté en Europe, notamment dans
la population féminine Suisse [4]. S’il est ici hors
de propos d’analyser plus en détail de tels faits de
société et leurs impacts respectifs, on imagine sans
mal la demande croissante qu’ils peuvent susciter
en matière de médicaments et de soins.
Dans leurs manifestations les plus invalidantes,
les dérèglements du comportement alimentaire
ont une incidence non négligeable en psychiatrie.
Des pathologies comme l’anorexie et la boulimie
nerveuses sont très fréquemment associées à
des troubles anxieux [5] et à des épisodes dépressifs [6, 7]. On sait aussi le retentissement qu’une
surcharge pondérale, réelle ou subjective, peut
entraîner chez certains individus. Le désir d’évacuation des calories peut en effet prendre un
caractère obsessionnel et même engendrer des
comportements autodestructeurs [4, 8, 9].
237
Par ailleurs, le gain de poids indésirable et
l’hyperphagie associés à la prise de certains médicaments dont des antipsychotiques (olanzapine,
clozapine) et régulateurs de l’humeur (lithium)
constituent un problème auquel les cliniciens
sont souvent confrontés [10–14] .
Les mécanismes biologiques qui participent à la
régulation de l’homéostasie énergétique sont sans
doute d’une grande complexité puisque cette
«fonction» doit, entre autres, intégrer des facteurs
environnementaux, le choix et la quantité des
aliments, les rythmes de la prise alimentaire et
l’état des réserves énergétiques [15]. Ces paramètres qui de toute évidence varient considérablement d’une espèce à l’autre, semblent au moins
dépendre de systèmes de signalisation internes
assurant en permanence un «dialogue» entre la
périphérie et le cerveau.
Nos connaissances sur ce point ont considérablement évoluées au cours de ces dernières années.
La découverte de nouvelles hormones et neurohormones, l’approfondissement des recherches sur
des systèmes de signalisation déjà connus (monoamines, insuline, glucose, etc.) ont permis de
préciser plusieurs boucles de rétroaction entre la
périphérie et le cerveau [16–22].
La plupart de ces découvertes ont été faites
à partir de l’étude de divers modèles animaux
(souris génétiquement obèses, diabétiques, ou
anorexiques, animaux soumis à des régimes «cafétéria», etc.). Il est vraisemblable que les mécanismes les plus fondamentaux observés dans ces
modèles opèrent également dans le cas de notre
espèce. En effet, la nature biochimique des facteurs de signalisation (leptine, insuline, glucose,
neuropeptides, neurotransmetteurs, etc.) et l’organisation des circuits mis en jeux semblent relativement comparables chez les mammifères étudiés
(principalement rongeurs et primates). Les données comportementales, cliniques et pharmacologiques acquises chez l’homme n’en apportent
pas moins de précieuses informations quant à
l’adéquation de ces modèles et le degré de réductionnisme qu’ils peuvent comporter au regard de
pathologies humaines aussi complexes et hétérogènes que sont la boulimie ou l’anorexie nerveuse.
Nous proposons une brève revue des systèmes
biologiques impliqués dans le contrôle central de la
prise alimentaire avant de discuter des aspects de
leurs dérèglements plus particulièrement d’intérêt
en psychiatrie.
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Systèmes biologiques contribuant au contrôle
de la prise alimentaire par le cerveau
Quelles sont les régions du cer veau les plus
impliquées dans cette fonction?
Plusieurs aires du système limbique jouent un rôle
fondamental dans la régulation de la prise alimentaire (appétit, faim, satiété, etc.). Des lésions expérimentales ou accidentelles limitées à certaines
subdivisions de l’hypothalamus (noyaux ventromédian et paraventriculaire, aires latérales) entraînent des changements considérables de la prise
alimentaire et du statut pondéral [23]. Comme
nous le verrons un peu plus en détail dans les
paragraphes suivants, l’hypothalamus est le lieu
privilégié d’interactions entre des signaux périphériques et des systèmes neuroendocriniens
(réponses neurohumorales) modulant rétroactivement la prise alimentaire et la dépense énergétique
[16, 22, 24, 25]. Il reçoit aussi des afférences monoaminergiques et peptidergiques en provenance de
formations pontobulbaires, elles aussi impliquées
dans ces fonctions physiologiques [26–28]. Parmi
celles-ci, le noyau du tractus solitaire (NTS) joue
un rôle prépondérant puisqu’il intègre et relaie
des informations provenant du tractus digestif via
le nerf vague [29–31].
Le cortex préfrontal, le noyau accumbens,
l’amygdale et l’hippocampe sont aussi impliqués
dans divers aspects du comportement alimentaire
[32–35]. On peut enfin noter que selon les espèces,
les systèmes olfactif, gustatif et visuel jouent un
rôle important dans l’anticipation et l’exécution de
la prise alimentaire [36–40].
Nutriments et glucose
De nombreux signaux périphériques directement
liés à la composition du repas (macronutriments)
affectent l’appétit et la satiété [41, 42].
Qu’il provienne de l’ingestion ou des systèmes
de réserves, le glucose est la source d’énergie la
plus communément utilisée dans le monde vivant.
L’activité cérébrale consomme beaucoup d’énergie. On sait que le glucose et le lactate sont les
principaux substrats énergétiques utilisés par les
cellules nerveuses [43]. La régulation de la glycémie est sous la dépendance du cerveau qui non
seulement reçoit des informations en provenance
de la périphérie mais aussi possède des populations
neuronales dont l’activité électrique est sensible au
taux de glucose environnant [44]. Ces neurones
glucosensitifs sont présents, entre autres régions,
dans l’hypothalamus latéral, dans le noyau ventro-
238
médian et le NTS. Ces populations neuronales
pourraient contribuer à l’induction de prise alimentaire consécutive à une baisse de la glycémie
[44].
Insuline
L’insuline régule la balance énergétique par une
variété de mécanismes. Sa sécrétion est sous l’influence du nerf vague et nous n’évoquerons pas
davantage le rôle prépondérant de cette hormone
dans la régulation de la glycémie. L’insuline est
aussi une hormone lipostatique capable de stimuler l’expression d’autres hormones, dont la leptine
[45–47]. Centralement, l’insuline inhibe l’expression d’un neuropeptide orexigène, le neuropeptide
Y (NPY) dans le noyau arqué [31]. De plus, des
travaux très récents indiquent que l’insuline
stimule l’ouverture de canaux potassiques-ATP
dépendants exprimés par des neurones hypothalamiques sensibles au glucose et par ailleurs activables par la leptine [48]. L’étude de souris transgéniques invalidées pour l’expression du récepteur
de l’insuline dans le cerveau confirme le rôle
majeur de cette voie de signalisation dans le
contrôle de l’homéostasie énergétique via le système nerveux central [49]. L’invalidation d’autres
gènes (IRS-2) participant à la signalisation insulinergique conduit à des conclusions similaires en
montrant que l’altération de cette voie augmente
la prise alimentaire [50].
Leptine
La leptine, dont le gène a été initialement identifié
par Zhang et al., 1994, chez des souris génétiquement obèses (ob/ob), puis chez l’homme, est vraisemblablement une des grandes découvertes de
ces dernières années [51]. Cette hormone de la
famille des cytokines impliquée dans la satiété et la
dépense énergétique est principalement exprimée
par les adipocytes. En général, le taux plasmatique
de leptine reflète assez bien la masse adipeuse
[47]. Plusieurs isoformes du récepteur leptine
ont été mises en évidence [52]. L’isoforme longue
(Ob-Rb) est abondamment exprimée dans des
régions hypothalamiques traditionnellement impliquées dans la prise alimentaire (noyaux paraventriculaire, arqué, ventromédian, dorsomédian,
aires périfornicales, etc.) mais aussi dans l’hippocampe, le cortex piriforme, le néocortex, le cervelet
où son rôle reste à découvrir [53, 54]. L’administration systémique et intracérébroventriculaire de
leptine recombinante chez l’animal obèse déficient
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Tableau 1
Neuropeptides impliqués dans la régulation centrale de la
prise alimentaire. Influence de la leptine sur leur expression.
neuropeptide
effet
modulation leptine
NPY
orexigène
CRH
anorexigène
aMSH
anorexigène
MCH
orexigène
AGRP
orexigène
GLP-1
anorexigène
GLP-2
anorexigène
?
CART
anorexigène
Orex/Hcr t
orexigène
CCK
anorexigène
?
PrRP
anorexigène
?
galanine
orexigène
bombésine
anorexigène
?
neurotensine
anorexigène
TRH
anorexigène
AGRP: agouti-related protein; CART: cocaine- and amphetamine-regulated transcript; CCK: cholécystokinine; CRH:
cor ticolibérine; MCH: melanine-concentrating hormone;
GLP: glucagon-like peptide; aMSH: a-melanocyte-stimulating
hormone; NPY: neuropeptide Y; Orex/Hcr t: orexines/hypocrétines; PrRP: prolactin-releasing peptide; TRH: thyrotropinreleasing hormone.
en leptine (souris ob/ob) en corrige l’hyperphagie
et l’obésité. D’autres souches de rongeurs obèses
exprimant des formes tronquées du récepteur
Ob-Rb (rats Zucker fa/fa et souris db/db), présentent une résistance au traitement correctif par la
leptine [52]. Des études effectuées chez des rongeurs soumis à un régime riche en lipides («highfat diet») indiquent que ces animaux acquièrent
une résistance au traitement systémique par la
leptine alors que l’administration centrale de cette
hormone reste plus longtemps efficace [55]. L’appréhension des mécanismes permettant le franchissement de la barrière hémato-encéphalique
par la leptine représente un enjeu important dans
la mesure où une altération de ceux-ci pourrait
instaurer cette résistance [56]. L’hyperleptinémie
observée chez des patients obèses est aussi compatible avec une telle hypothèse [57].
Dans le cerveau, plus particulièrement dans
certaines régions de l’hypothalamus, la leptine via
le récepteur Ob-Rb, induit une variété de réponses
neurohumorales qui régulent la prise alimentaire
et la dépense énergétique (tab. 1).
De plus, des études électrophysiologiques très
récentes indiquent que la leptine modulerait des
239
circuits de récompense présumés associés à la
prise alimentaire [58].
On sait aussi que la leptine, via des mécanismes
centraux qui restent à déterminer, stimule l’expression périphérique de protéines découplantes
(facteurs UCP) impliquées dans la thermogenèse
[21, 22, 59]. On peut encore mentionner que cette
hormone interagit avec plusieurs axes endocriniens dont l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien [17], l’axe hypothalamo-hypophyso-thyroidien [60] et l’axe gonadotrope [24].
Dans l’ensemble, ces données soulignent le caractère multifonctionnel de la leptine. On constate
que dans le seul domaine de l’homéostasie énergétique cette hormone peut induire des effets à
court terme (appétit, satiété) et à plus long terme
(dépense énergétique, adiposité) [61].
Neuropeptides
Comme indiqué dans le tableau 1, une variété
de neuropeptides exprimés dans l’hypothalamus
ou présents dans ses afférences, participent à la
régulation de l’homéostasie énergétique [22]. La
corticolibérine (CRH), le NPY, les dérivés de la
proopiomélanocortine, la «melanin-concentrating
hormone» (MCH) et leurs récepteurs sont parmi
les systèmes peptidergiques actuellement les plus
étudiés dans le domaine [16, 62]. D’autres peptides
initialement découvert dans le tractus digestif
comme la cholécystokinine (CCK) et des dérivés
du glucagon (GLP1 et 2) s’avèrent aussi jouer
un rôle régulateur de la prise alimentaire dans le
cerveau [27, 63, 64]. Enfin, de nouveaux systèmes
neuropeptidergiques comme le peptide CART
(«cocaine- and amphetamine-regulated transcript») [65], les orexines/hypocrétines [66] et le
«prolactin-releasing peptide» [67] sont encore
venus accroître la liste des peptides impliqués
centralement dans la prise alimentaire.
Facteurs trophiques et autres systèmes
hormonaux
De manière plus inattendue, certains facteurs
neurotrophiques, le «brain-derived neurotrophic
factor» (BDNF) [68] et le «ciliary neurotrophic
factor» (CNTF) [69] exprimés, entre autres régions, dans l’hypothalamus, ont des propriétés
anorexigènes aujourd’hui bien établies. D’autres
gènes comme le Vgf et «mahogany» semblent également très impliqués dans la régulation centrale
de l’homéostasie énergétique. Le gène Vgf, régulé
par des neurotrophines dont le «nerve growth
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factor», code pour un polypeptide exprimé par des
populations neuronales et divers tissus endocrines
(hypophyse, glande surrénnale, pancréas). On ne
connaît pas précisément le rôle de cette protéine
mais on sait que son expression dépend du statut
alimentaire et que l’invalidation du gène Vgf provoque un phénotype mince et hyperactif accompagné d’une hypoleptinémie [70, 71]. La protéine
codée par le gène «mahogany» appartient à la
famille des attractines exprimées par les cellules
immunitaires. Cette protéine transmembranaire
aussi exprimée dans le cerveau interagirait avec
la voie de signalisation des mélanocortines [72, 73].
On peut aussi noter que la testostérone et la progestérone influencent l’appétit et le métabolisme
énergétique par des mécanismes présumés, au
moins en partie, hypothalamiques [18, 74]. Des
variations du taux de ces hormones pourraient
contribuer aux modifications de comportement
alimentaire constatées au moment de la grossesse
et à la ménopause [18].
Ces études soulignent la diversité des facteurs
qui régulent la prise alimentaire. Le paragraphe
suivant vient ajouter encore à cette diversité
puisque des neurotransmetteurs «classiques» dont
les monoamines, contribuent significativement à
ces régulations dans le cerveau et à la périphérie.
Systèmes monoaminergiques
L’implication des monoamines dans le contrôle
central et périphérique de la prise alimentaire et
plus généralement de l’homéostasie énergétique
est documentée depuis de très nombreuses années.
Nous ne mentionnerons ici que les études les plus
récentes.
Dopamine et noradrénaline
Des investigations sur des souris génétiquement
modifiées incapables de synthétiser à la fois la
leptine et la dopamine suggèrent que cette amine
participe à l’effet hyperphagiant engendré par la
déficience en leptine [75]. La stimulation des récepteurs dopaminergiques D1 et D2 chez la souris
génétiquement obèse (ob/ob) normaliserait la
sécrétion de NPY et de corticolibérine dans différents noyaux hypothalamiques, effets qui participeraient à la correction de l’hyperphagie [76].
D’autres travaux indiquent que la neurotransmission dopaminergique, notamment dans le
noyau accumbens, pourrait aussi participer aux
mécanismes de récompense associés à la prise
alimentaire [77].
Les effets de la noradrénaline dans le contrôle
de l’adiposité et de la thermogénèse sont les mieux
240
connus [78, 79]. De plus, quelques études indiquent
que la libération de noradrénaline dans le noyau
paraventriculaire stimulerait la prise alimentaire,
effet que l’on présume relayé par des récepteurs alpha-adrénergiques [80]. L’administration
de noradrénaline dans ce même noyau induit une
préférence pour les hydrates de carbone et stimule l’appétit. Ce dernier effet mettrait en jeu
des interactions avec la neurotransmission dopaminergique et cholinergique dans le noyau accumbens [81]. De plus, l’effet hypophagiant de l’histamine impliquerait une inhibition de la libération
de noradrénaline dans l’hypothalamus [82].
Sérotonine
C’est certainement le neurotransmetteur le plus
étudié dans le domaine de la prise alimentaire. On
lui connaît actuellement une quinzaine de récepteurs et nous verrons que la plupart des molécules
utilisées dans le traitement pharmacologique des
troubles du comportement alimentaire et du statut
pondéral ont une composante sérotonergique [83].
Les systèmes sérotonergiques périphériques et
centraux contribuent à l’homéostasie énergétique.
En général, leur activation par des agonistes réduit
la prise alimentaire et stimule la thermogenèse
[26, 84–87]. Dans le cerveau, les projections 5-HT
des noyaux du raphé vers l’hypothalamus sont à
l’origine d’interactions entre cette amine et de
très nombreux systèmes neuroendocriniens [88].
Certaines de ces interactions pourraient contribuer aux effets anorexigènes centraux de la sérotonine. L’inhibition du système NPYergique (peptide orexigène) du noyau arqué et ses projections
vers le noyau paraventriculaire jouerait un rôle
majeur dans les effets anorexigènes et thermogéniques du système sérotonergique [89–92]. Cette
inhibition opérerait via des récepteurs 5-HT1 et
5-HT2A/2C [91–93].
L’activation des récepteurs 5-HT1B et 5-HT2C
dans le PVN pourrait jouer un rôle dans la satiété
spécifique pour certains macronutriments (graisses), on ne connaît toutefois pas la nature des
neuromodulateurs qui relaient cet effet [86].
L’hypothalamus n’est pas la seule région
concernée par les effets anorexigènes du système
sérotonergique. Des récepteurs 5-HT1B localisés
non seulement dans le PVN mais aussi dans des
aires extrahypothalamiques, dont le noyau central
de l’amygdale, participeraient aux effets anorexigènes de la fenfluramine [94].
On peut enfin noter que le statut nutritionnel
(régime alimentaire, jeûne, etc.) affecte la biosynthèse de la sérotonine, l’expression de ses récepteurs et de son transporteur membranaire dans
le cerveau [95–97].
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Interactions entre le système leptinergique
et monoaminergiques
Une étude «in vitro» suggère que la leptine pourrait inhiber la libération de la noradrénaline et de
la dopamine dans l’hypothalamus [98]. Cependant,
une autre étude rapporte que l’administration de
leptine dans le noyau ventromédian induit une
augmentation du taux plasmatique de noradrénaline par activation du système sympathique [99].
Ces observations indiquent l’existence de plusieurs
types d’interactions possibles entre la leptine et les
systèmes noradrénergiques centraux et périphériques.
D’autres travaux rapportent que l’administration systémique ou intracérébroventriculaire
(i.c.v.) de leptine provoque une augmentation du
turnover de la 5-HT dans l’hypothalamus [100].
Nous avons aussi récemment montré que l’infusion
chronique i.c.v. de leptine provoque une diminution significative de la liaison [3H]paroxétine
au transporteur membranaire de la sérotonine
(5-HTT) dans le cortex frontal du rat [101]. Les
rôles physiologiques de la leptine et de la sérotonine diffèrent par de multiples aspects. On
notera toutefois que les deux systèmes contribuent
à la satiété et la dépense énergétique et qu’ils
influencent certaines voies neuroendocriniennes
communes, notamment dans le noyau paraventriculaire (NPY, corticolibérine) [102].
Données cliniques et pharmacologiques
Les pathologies de la conduite alimentaire (anorexie/boulimie nerveuses et crises de boulimie)
sont caractérisées par des perturbations sévères
de la prise alimentaire associées à des troubles
somatiques et comportementaux permettant d’en
préciser le diagnostic [103, 104]. L’étiologie de ces
pathologies reste énigmatique, des facteurs sociaux
(c.f. introduction) et héréditaires [6, 7, 105–107]
étant le plus souvent invoqués.
En ce qui concerne l’obésité liée à un excès
de prise alimentaire et/ou à un déficit de dépense
énergétique, des facteurs sociaux et génétiques
en représentent les causes les plus fréquentes [19,
108–110]. On peut noter que certaines formes
d’obésité monogénique initialement mises en évidence chez la souris: mutations des gènes leptine,
récepteur leptine, proopiomélanocortine (POMC)
et récepteur mélanocortine (MC4R), ont été aussi
observées chez l’homme. Excepté les mutations
du gène MC4R qui sont détectées chez 3–5%
d’individus souffrant d’obésité morbide, les mutations affectant les autres gènes mentionnés semblent relativement rares [108].
241
Les connaissances fondamentales acquises chez
les rongeurs ont motivé l’investigation du statut
de diverses hormones chez des patients atteints
de boulimie et d’anorexie mentale ou encore chez
les sujets obèses. Des études de la leptinémie chez
des sujets normaux indiquent que la sécrétion de
leptine dans le sang est pulsative et qu’elle suit
aussi un rythme circadien révélant une concentration plasmatique maximale au milieu de la nuit
[111]. La leptinémie mesurée chez des sujets
obèses révèle les mêmes profils de sécrétion au
cours du temps, l’amplitude des pics étant toutefois
plus importante [111]. Au contraire, le taux de
leptine est trouvé diminué chez des patientes
souffrant d’anorexie nerveuse et de maigreur [112,
113]. Le regain de poids semble corrélé avec une
tendance à la normalisation de la leptinémie,
facteur qui, pour certains auteurs, jouerait un
rôle important dans la reprise du cycle menstruel
plutôt que dans l’étiologie de l’anorexie [114].
Dans la mesure où les taux de leptine sont également trouvés diminués chez des patients boulimiques de poids «normal», on peut penser que le
statut pondéral n’est pas le seul paramètre réglant
le taux plasmatique de leptine dans les pathologies
de la conduite alimentaire [113]. Une étude effectuée chez des sujets dépressifs présentant un
déficit pondéral indique une augmentation de
sécrétion nocturne de leptine dans le plasma [115].
Ces données suggèrent que des maladies psychiatriques peuvent affecter la leptinémie indépendamment de l’indice de masse corporelle des
patients.
La leptine plasmatique a aussi été évaluée chez
des patients traités avec des antipsychotiques.
Dans la majorité des cas étudiés, la clozapine et
l’olanzapine induisent en quelques semaines une
prise de poids importante et parallèlement, une
augmentation de la leptinémie [12, 14, 116]. Aucun
effet comparable n’est observé chez des patients
traités par de l’halopéridol ou n’ayant reçu aucun
traitement [14]. On ne connaît pas encore de
manière précise les mécanismes qui expliquent
cette prise de poids mais on peut remarquer que
ces composés dopaminergiques sont aussi des
antagonistes des récepteurs 5-HT2, récepteurs
particulièrement impliqués dans le contrôle de la
prise alimentaire [84, 117]. De plus, l’augmentation
de la leptinémie pourrait traduire un effet central
de résistance à la leptine provoqué par certains de
ces médicaments [14].
L’insulinémie [118] et le taux de plusieurs
neurohormones (NPY, CRH, CCK, endorphines,
etc.) mesurés dans le sang ou le liquide céphalorachidien de patients souffrant de pathologies de
la conduite alimentaire présentent des anomalies
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Tableau 2
Substances monoaminergiques anorexigènes utilisées dans
le traitement pharmacologique de l’obésité.
substance
mécanismes présumés
fluoxétine
inhibition 5-HTT
sibutramine
inhibition 5-HTT/NAT
fenfluramine/
dexfenfluramine
inhibition 5-HTT
libération 5-HT
phentermine
inhibition NAT/5-HTT/DAT
m-CCP
agoniste 5-HT2C
DAT: transpor teur de la dopamine; NAT: transpor teur de la
noradrénaline; 5-HTT: transpor teur de la sérotonine; m-CCP:
méta-chlorophenyl-pipérazine.
pour revue [119, 120]. La possibilité que certaines
de ces anomalies puissent représenter des composantes étiopathogéniques est encore débattue
[113, 120].
L’implication des systèmes monoaminergiques,
plus particulièrement serotonergiques et noradrénergiques, dans les pathologies du comportement
alimentaire repose sur de nombreuses considérations cliniques et pharmacologiques. Les dosages
de ces amines et de leurs métabolites dans les
fluides biologiques [121–123] ou encore l’amélioration des symptômes par des antidépresseurs
[124–128] témoignent de la dysfonction de ces
systèmes. Compte tenu de la fréquente association
de ces pathologies avec des épisodes dépressifs
et anxieux, il est toutefois extrémement difficile
de discriminer la part de dysfonctionnement des
systèmes monoaminergiques plus spécifiquement
imputable aux troubles du comportement alimentaire [7, 129].
On connaît plusieurs familles de substances
qui chez l’homme et l’animal de laboratoire modifient le comportement alimentaire. C’est le cas des
amphétamines (fenfluramine et dérivés), d’inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine et/ou
de la noradrénaline (fluoxétine, sibutramine) et
d’agonistes de récepteurs sérotonergiques dont les
propriétés anorexigènes ont été mises à profit dans
le traitement pharmacologique de l’obésité [130–
134]. Si l’on excepte les inhibiteurs de lipases
intestinales (type orlistat), la plupart des médicaments utilisés dans le traitement de l’obésité
(«suppresseurs d’appétit», «anti-obésité») activent
les systèmes sérotonergiques et noradrénergiques
(tab. 2).
242
Conclusions et perspectives
L’ensemble de ces études, pour la plupart récentes,
montre que le contrôle de la prise alimentaire et
plus généralement de l’homéostasie énergétique,
résulte d’une variété de rétroactions entre le cerveau et les systèmes périphériques. Il existe depuis
quelques années une véritable avalanche d’informations concernant la nature des signaux mis en
jeu et leurs interactions. Ces systèmes représentent autant de cibles potentielles pour le développement de nouveaux traitements pharmacologiques de l’obésité. C’est probablement le domaine
où les progrès seront à court terme les plus significatifs [132, 134]. L’acquis des connaissances
devrait aussi profiter à l’amélioration des antipsychotiques dont certains effets secondaires
concernant la prise de poids constituent un réel
problème dans le traitement de la schizophrénie.
Les traitements de l’anorexie et de la boulimie
nerveuse sont surtout basés sur des thérapies
comportementales et l’administration d’antidépresseurs [128]. Quelques études très récentes
indiquent que l’effet «gain de poids» associé à la
prise de certains antipsychotiques (type olanzapine) pourrait être mis à profit pour l’amélioration
du statut pondéral de patients anorexiques [135,
136]. Il est vraisemblable que la mise au point de
traitements pharmacologiques spécifiques pour
ces pathologies complexes et hétérogènes nécessitera du temps. La prise en considération et le traitement des troubles de l’anxiété et de la dépression
qui leurs sont fréquemment associés représentent
néanmoins des facteurs d’amélioration loin d’être
négligeables [5, 128].
Le gain de connaissances de ces dernières
années a essentiellement porté sur les transferts
réciproques d’informations entre l’hypothalamus,
des noyaux pontobulbaires et la périphérie. Ces
systèmes déjà très élaborés mettent en jeux une
variété de modulateurs et de récepteurs dont la
richesse des interactions constituent probablement
le dénominateur commun de plusieurs fonctions
physiologiques (prise alimentaire, thermogenèse,
stress, sommeil, etc.). Bien que l’état des recherches soit moins avancé, on commence à voir
l’émergence de systèmes neuronaux qui pourraient participer aux mécanismes de récompense
associés à la prise alimentaire [137]. L’identification de ces systèmes représente sans doute un
objectif important dans la compréhension des
pathologies du comportement alimentaire.
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SCHWEIZER ARCHIV FÜR NEUROLOGIE UND PSYCHIATRIE
151 ■ 6/2000