Corticothérapie au long cours

Corticothérapie au long cours :
comment la prescrire ? Quelle
surveillance ?
Professeur Pierre Kaminsky
Médecine interne orientée vers les
maladies orphelines et systémiques
Gérer un traitement par CS
Savoir prescrire les corticostéroïdes
prévenir les effets secondaires
POURQUOI ?
POURQUOI ?
Effets secondaires
nombreux
entraînent une morbidité non négligeable
Sont potentiellement invalidants
surmortalité liée aux CS
Cardiovasculaire +++
Effets secondaires à connaître
Complications précoces et rarement évitables
Insomnie +++
Labilité émotionnelle
Augmentation de l’appétit et/ou prise de poids
Complications fréquentes, en particulier chez les sujets
présentant des facteurs de risque et/ou prenant d’autres
traitements favorisants
Acné
Diabète
Hypertension
Ulcère gastro-duodénal ???
Hyperlipidémie
connus
moins connu et à contrôler
Effets secondaires
Complications doses-dépendantes
Aspect cushingoïde
Dépression hypothalamo-hypophysaire
Myopathie
Ostéonécrose aseptique
Hypokaliémie
Sensibilité aux infections
Retard de cicatrisation
Effets secondaires
Complications retardées et insidieuses, liées à la dose
cumulative
Athérosclérose
Cataracte
Stéatose hépatique
Retard de croissance
Ostéoporose (mais en fait perte osseuse précoce)
Atrophie cutanée
Complications rares et imprévisibles
Lipomatose épidurale
Glaucome
Pancréatite
Psychose
Fréquence des effets secondaires
difficile à apprécier
certains effets II peuvent également correspondre à une complication de la
maladie
Période d’étude trop brève pour les études randomisées
ostéoporose, dont la prévalence est augmentée dans la polyarthrite rhumatoïde.
mortalité cardio-vasculaire dans la polyarthrite rhumatoïde ou le lupus peut représenter
un autre exemple.
nombreux effets secondaires sont en relation avec la dose cumulée,
et surviennent essentiellement chez des personnes traitées pendant plusieurs années.
Etude de cohorte
plus d’infections sévères, de cataracte, et d’herpès que les autres.
survenue d’un effet secondaire pour des doses moyennes supérieures à 10 mg/j
OR = 32,3, IC 95 % = 4,6-220
mais également pour des doses comprises entre 5 et 10 mg/j (OR = 4,5, IC 95 %
= 2,1-9,6).
(NS pour doses moyennes inférieures à 5 mg/j (OR = 1,9, IC 95 % = 0,8-4,7).
Corticothérapie et mortalité
Etudes de cohorte :
La corticothérapie au long cours est un facteur
prédictif de mortalité :
surmortalité cardiovasculaire
fonction de la dose journalière et de la
dose cumulée.
surmortalité cardiovasculaire
à partir d’une dose journalière de 5 mg de prednisone,
devenant significative à partir de 10 mg/jour.
Gérer un traitement par CS
Savoir prescrire les corticostéroïdes
prévenir les effets secondaires
Gérer un traitement par CS
Savoir prescrire les corticostéroïdes
Adopter la posologie adéquate
Adopter le rythme d’administration optimal
Gérer les interactions médicamenteuses
Savoir arrêter la corticothérapie
Cas particuliers
Gérer un traitement par CS
Savoir prescrire les corticostéroïdes
Adopter la posologie adéquate
Adopter le rythme d’administration optimal
Gérer les interactions médicamenteuses
Savoir arrêter la corticothérapie
Cas particuliers
Posologie
Modes d’administration
Voie orale
Voie intraveineuse dont les bolus
Voie intra-articulaire
Voie trans-cutanée
Autres
Collyre
Inhalation
Corticothérapie digestive …..
Posologie
Modes d’administration
Voie orale
Voie intraveineuse dont les bolus
Voie intra-articulaire
Voie trans-cutanée
Autres
Collyre
Inhalation
Corticothérapie digestive …..
Posologie
Pas de posologie optimale
Pas même de codification ou de règle
Mais on peut remarquer :
Tendance à prescrire des doses initiales trop élevées
Tendance à maintenir des doses trop élevées trop
longtemps
⇒ Dose cumulée souvent trop importante
⇒ Or beaucoup d’effets secondaires sont dépendants
de la dose cumulée
Posologie
A titre d’exemple, quelques doses initiales :
Maladie de Horton : 0.5 à 0.7 mg/kg/j
Réduction des doses dès la normalisation de la protéine C réactive
Pseudopolyarthrite rhizomélique : 0.2 à 0.3 mg/kg/j
Maladies rhumatismales (par ex PR) : <20mg/j
manifestations inflammatoires ≠ nécessité d’une
corticothérapie
Ex LES :
Forme dermato-rhumatologique : CS non nécessairement indiqués
Par contre formes graves : CS à 1 mg/kg/j voire bolus IV
Posologie
Réduire la posologie dès que possible
Par ex, diminution de 5% tous les 7 j dès la
rémission ou le contrôle de la maladie
Réduire la posologie jusqu’à la posologie minimale
efficace
Chercher l’épargne cortisonique si
corticodépendance à doses élevées
Recours à un traitement immunosuppresseur
Gérer un traitement par CS
Savoir prescrire les corticostéroïdes
Adopter la posologie adéquate
Adopter le rythme d’administration optimal
Gérer les interactions médicamenteuses
Savoir arrêter la corticothérapie
Cas particuliers
Pharmacologie
Absorption digestive bonne (< 80 %) et rapide.
Dans le sang,
fraction libre, biologiquement active,
une fraction fixée sur les protéines plasmatique, notamment l’albumine et la transcortine.
pas de corrélation entre la demi-vie plasmatique et la demi-vie d'efficacité antiinflammatoire.
demi-vie d'efficacité anti-inflammatoire variable selon les composés,
classée grossièrement en
brève (8 à 12 heures) : hormones naturelles,
moyenne (12 à 36 heures) : prednisone, prednisolone, méthylprednisolone,
triamcinolone,
prolongée (36 à 54 heures) : bétaméthasone, dexaméthasone, paraméthasone.
Elimination des corticoïdes
essentiellement après métabolisme hépatique.
élimination rénale sous forme inchangée faible.
⇒ nécessité d’une diminution des doses en cas d’insuffisance hépatique,
⇒ médicaments inducteurs enzymatiques peuvent réduire les effets des corticoïdes.
Modalités d’administration
les corticoïdes oraux doivent essentiellement être administrés en
dose unique le matin
En référence au pic matinal de sécrétion du cortisol
Moindre inhibition de l’axe cortico-surrénalien ???
Quasi consensus toutefois basé sur très peu d’éléments scientifiques.
En fait la prise matinale ne serait pas optimale,
prise en milieu de nuit théoriquement plus adaptée
au rythme circadien de la sé
sécré
crétion des glucocorticoï
glucocorticoïdes endogè
endogènes,
à la sé
sécré
crétion de cytokines propro-inflammatoires (ex : symptomatologie dans la polyarthrite
rhumatoï
rhumatoïde)
Ainsi, dans une étude dans la PR dans la polyarthrite rhumatoïde, à celle en milieu de nuit (2
heures du matin).
⇒
⇒
supé
supériorité
riorité de la prise en milieu de nuit la prise unique de prednisone le matin au ré
réveil.
mise au point et évaluation d’
d’une prednisone à libé
libération retard (4 heures) :
meilleurs ré
résultats en termes de duré
durée du dé
dérouillage matinal
Gérer un traitement par CS
Savoir prescrire les corticostéroïdes
Adopter la posologie adéquate
Adopter le rythme d’administration optimal
Gérer les interactions médicamenteuses
Savoir arrêter la corticothérapie
Cas particuliers
Interactions médicamenteuses
interactions pharmacocinétiques
médicaments inducteurs enzymatiques (rifampicine, hydantoïne, barbituriques)
contraceptifs oraux et oestrogènes,
↑ métabolisme hé
hépatique des corticoï
corticoïdes,
allongent la demilimination du CS,
demi-vie d’é
d’élimination
salicylés, dont l’élimination est augmentée,
ciclosporine dont les concentrations peuvent augmenter,
isoniazide, dont le métabolisme peut être augmenté,
la vitamine D, dont le métabolisme est augmenté.
interactions pharmacodynamiques
surtout les médicaments pouvant être à l’origine de torsades de pointe, dont la survenue peut
être favorisée par une hypokaliémie secondaire à la corticothérapie. :
érythromycine iv,
iv, sultopride,
sultopride, vincamine, certains antianti-arythmiques, digitaliques)
digitaliques) est dé
déconseillé
conseillée.
Atres thé
thérapeutiques né
nécessitent des pré
précautions d’
d’emploi et une surveillance accrue,
accrue,
les anticoagulants, en raison du risque accru d’
d’hémorragie de par les effets propres des corticoï
corticoïdes (avec de
plus en ce qui concerne les anticoagulants oraux, une possibilité
possibilité d’interfé
interférence mé
métabolique),
hypokalié
hypokaliémants,
mants, en raison d’
d’un risque accru d’
d’hypokalié
hypokaliémie,
les antidiabé
antidiabétiques et antihypertenseurs, dont l’l’efficacité
efficacité peut être diminué
diminuée,
Enfin, la vaccination par vaccin vivant atténué est déconseillée compte tenu de
l’immunosuppression.
Gérer un traitement par CS
Savoir prescrire les corticostéroïdes
Adopter la posologie adéquate
Adopter le rythme d’administration optimal
Gérer les interactions médicamenteuses
Savoir arrêter la corticothérapie
Cas particuliers
Sevrage en cortisone
Risque principal : l’insuffisance surrénale.
liée à l’inhibition de l’axe hypothalamo-hypophysocorticosurrénalien.
⇒ inertie de cet axe,
⇒ éventuelle atrophie surrénale,
⇒ risque d’insuffisance surrénale lente, voire aiguë, lors du
sevrage.
En fait, les études scientifiques réalisées sur le sujet sont très rares.
⇒ pas de consensus, notamment en ce qui concerne les conduites à
tenir en pratique.
Quand doit-on craindre une insuffisance
surrénalienne ?
Posologie.
insuffisance surrénalienne doit être envisagée lorsque la posologie est basse.
très rare, hors situation de stress, au cours des posologies élevées.
La règle : 5 mg/j d’équivalent prednisone, mais 7,5 mg/j, voire 10 mg/j pour
certains
En situation de stress : se méfier dès 7.5 voire 10 mg/j
Durée du traitement.
Consensus : corticothérapie prolongée.
Mais qu’est-ce qu’une corticothérapie prolongée ??
corticothérapie supérieure à 20 mg/j pendant au moins 3 semaines,
voire supérieure à 5 ou 10 mg/j pendant 2 semaines.
Pour d’autres, une corticothérapie peut être interrompue
brutalement si le traitement a duré moins de 1 mois,
doit être interrompue avec précautions si elle a duré plus de 6 mois,
intervalle de 1 à 6 mois
situation intermé
intermédiaire
risques d’
d’insuffisance surré
surrénale sont pré
présents, mais faibles.
Quand doit-on craindre une insuffisance
surrénalienne ?
Type de corticoïde et mode de prescription.
hydrocortisone : pas d’effet freinateur aux doses de 20 à 40
mg/j,
⇒ utilisation par certains au cours du sevrage (malheureusement, elle ne
possède également que des effets anti-inflammatoires limités).
A l’inverse, la dexaméthasone : effet freinateur très important.
Importance de l’horaire de prise
effet freinateur moins important en cas de prise matinale.
Manifestations de l’insuffisance
surrénalienne lors du sevrage
Elles sont polymorphes et trompeuses.
asthénie, signe le plus fréquemment rencontré
Mais aussi
arthralgies,
myalgies,
anorexie,
nausées,
troubles dépressifs,
hypotension orthostatique.
Attention à ne pas confondre avec
une réactivation de la maladie traitée par corticoïdes,
une dépendance aux effets psycho-stimulants des corticoïdes (syndrome souvent
oublié)
Conduite pratique
grande variabilité dans les conduites à tenir proposées dans la littérature, et en conséquence, une
grande variabilité des pratiques.
Le plus souvent,
stopper le corticoï
quivalent prednisone (ou parfois 7,5, voire 10 mg),
corticoïde de synthè
synthèse à partir de 5 mg d’é
d’équivalent
le remplacer par de l’l’hydrocortisone à dose de 20 mg/j.
Aprè
Après une duré
durée variable selon les auteurs (2(2-4 semaines ; 66-8 semaines,
semaines,…) : test au synacthè
synacthène
Mais : de nombreuses autres attitudes sont proposées.
Si test positif : on peut stopper l’l’hydrocortisone.
Sinon : poursuite de l’l’hydrocortisone pendant 3 à 6 mois, et on refait le test.
risque de reprise évolutive de l’l’affection traité
traitée : ajouter de l’l’hydrocortisone sans stopper le corticoï
corticoïde de synthè
synthèse,
poursuivre la dé
décroissance progressive de celuicelui-ci jusqu’à
jusqu’à arrêt, puis ré
réaliser un test au synacthè
synacthène.
ne.
Diminution prudente de la corticothé
corticothérapie, mg par mg, jusqu’à
jusqu’à arrêt, sans adjonction systé
systématique
d’hydrocortisone.
test au synacthè
synacthène non effectué
effectué par tous.
Deux éléments seulement faire l’objet d’un consensus.
la prescription à jour alterné
alterné, thé
théoriquement inté
intéressante, est quasiquasi-impossible à réaliser en pratique.
le test au synacthè
synacthène est meilleur que la simple dé
détermination de la cortisolé
cortisolémie
En revanche, l’l’utilité
utilité de l’l’exploration de cette fonction n’
n’est pas dé
démontré
montrée, ce d’
d’autant que ce test n’
n’explore pas
l’ensemble de l’l’axe hypothalamohypothalamo-hypophysohypophyso-corticosurré
corticosurrénalien.
nalien.
Gérer un traitement par CS
Savoir prescrire les corticostéroïdes
Adopter la posologie adéquate
Adopter le rythme d’administration optimal
Gérer les interactions médicamenteuses
Savoir arrêter la corticothérapie
Cas particuliers
Grossesse et allaitement
Les corticoïdes sont exceptionnellement tératogènes aux doses utilisées en pratique, et
sont autorisés chez la femme enceinte.
Le placenta est perméable aux corticoïdes.
Toutefois, le foetus est exposé de façon différente selon les composés.
la prednisolone est métabolisée par le placenta, et a le plus faible passage placentaire. Elle
sera préférée pour traiter la mère.
La bêta et la dexaméthasone atteignent plus le foetus, et seront préférés lorsque l’on veut
traiter celui-ci.
Arrêt souvent impossible des corticoïdes pendant la grossesse lorsque la mère est
atteinte d’une maladie systémique.
dose minimale possible, les éventuelles complications sont doses et durée dépendantes.
Chez la mè
mère ; augmentation du risque d’
d’intolé
intolérance au glucose et d’é
d’éllévation de la pression
arté
é
rielle,
augmentant
le
risque
de
toxé
é
mie
gravidique
et
d’é
’éclampsie.
clampsie.
art
tox
d
Chez les foetus, il est possible que le traitement puisse être responsable
responsable d’
d’un retard de croissance
modé
modéré, voire d’
d’une HTA de l’l’enfance.
Les corticoïdes sont retrouvés dans le lait maternel, mais à une concentration très
faible.
Gérer un traitement par CS
prévenir les effets secondaires
Connaître les modes d’action des CS
et donc connaître les effets secondaires
Connaître les mesures préventives
Gérer un traitement par CS
prévenir les effets secondaires
Connaître les modes d’action des CS
et donc connaître les effets secondaires
Connaître les mesures préventives
Mécanisme cellulaire des CS
On distingue les effets génomique et non génomique
Effet génomique
Inhibition ou activation de la transcription génique par fixation sur un récepteur cytosolique
Modulation de l’activité d’autre facteur de transcription (AP-1, NF-kB, NF-AT)
Effet :
D’où inhibition de nombreuses cytokines
lent (30 min)
10 à 100 gè
gènes par cellule !!!!
Dès les faibles doses
Saturable (100 mg de méthylprednisolone)
thylprednisolone)
Responsable de l’action anti-inflammatoire et immunomodulatrice
Effet non génomique
Par récepteurs membranaires
Ou par effet indirect (par ex sur la membrane cellulaire)
Expliquerait l’effet des bolus
Responsable des effets métaboliques
Actions anti-inflammatoires et
immunomodulatrices
Justifient l’utilisation thérapeutique des CS
Responsables des effets secondaires infectieux
Action des CS
Essentiellement sur le macrophage
Lymphocyte T
Différenciation
fonction
inhibition de la synthèse de certains médiateurs
apoptose
Lymphocyte B : peu d’effets
Donc essentiellement immunité cellulaire
Actions anti-inflammatoires et
immunomodulatrices
Donc actions multiples
inhibition de la production de nombreuses cytokines, en
particulier le TNFα, l’Il1, l’Il2, l’Il 6, les interférons, le GMCSF,
inhibition de la cyclo-oxygénase, concernant essentiellement
la cyclo-oxygénase 2.
liée à l’induction de la synthèse d’une protéine, la lipocortine,
inhibant l’activité de la phospholipase A2
enzyme permettant d’obtenir de l’acide arachidonique
inhibition de la perméabilité vasculaire, de l’accès des
leucocytes au site inflammatoire,
inhibition de la synthèse des collagénases et de la Nitrite
Oxyde Synthétase.
Gérer un traitement par CS
prévenir les effets secondaires
Connaître les modes d’action des CS
connaître les effets secondaires
Connaître les mesures préventives
Effet minéralocorticoïde
Hypokaliémie
Rétention sodée : prise de poids, oedèmes, HTA
DCI
Cortisol
Effet
anti-inflammatoire
1
Rétention sodée
1
Equivalence dose (mg)
20
(hydrocortisone)
Cortisone
Méthylprednisolone
Prednisolone
Prednisone
Triamcinolone
Bétaméthasone
Dexaméthasone
Paraméthasone
0,8
5
4
4
5
25
30
10
0,8
0,5
0,8
0,8
0
0
0
0
25
4
5
5
4
0,6
0,75
2
Action osseuse
Essentiellement effet cellulaire direct :
↓ différentiation des précurseurs ostéoblastiques
↑ apoptose ostéoblastique
↓ synthèse protéique ostéoblastique
↑ apoptose des ostéocytes
Et aussi : inhibition de la synthèse protéique
Effets indirects :
Diminution de l’absorption intestinale du Ca
Directe et/ou médiée par la vitamine D
Augmentation de l’excrétion rénale du Ca
D’où une hyperparathyroïdie secondaire
Toutes ces actions entraînent une diminution de la masse
osseuse, une altération de la microarchitecture et de la qualité
osseuse, provoquant une diminution de la résistance et une
augmentation du risque de fracture.
Actions sur les métabolismes glucidique,
protéique et lipidique
Glucose
Stimulation de la formation du glucose
et inhibition de son utilisation périphérique,
par induction des enzymes de la néoglycogé
oglycogénèse,
se,
et par augmentation de la ré
résistance à l’insuline.
⇒ survenue ou décompensation d’un diabète.
Protéines
⇒
⇒
action catabolique protéique, liée à l’action glucidique,
les acides aminés libérés étant utilisés pour la production de glucose et de glycogène.
fonte musculaire, atrophie cutanée, troubles de la cicatrisation.
Intervient aussi dans la survenue d’ostéoporose.
Lipides
lipolyse augmentée, avec libération d’acide gras et de glycérol, et augmentation de la
triglycéridémie, du cholestérol, et des LDL.
⇒ augmentation de l’athérogénèse et du risque cardio-vasculaire.
⇒ classique obésité facio-tronculaire
Gérer un traitement par CS
prévenir les effets secondaires
Connaître les modes d’action des CS
et donc connaître les effets secondaires
Connaître les mesures préventives
Prévention des effets secondaires
Les classiques :
Risque infectieux :
Rétention hydrosodée
Adjoindre un traitement par KCl si traitement prolongé supérieur à 7.5 mg/j
Diabète : surveillance
Régime sans sel ++++
Hypokaliémie :
rechercher un foyer infectieux latent
CI des vaccins vivants
Attention aux virus hépatotropes : VHB, VHC
Attention à l’anguillulose +++ (patients venant de zones à risque)
Régime : Pas de sucres rapides
HTA : surveillance, régime sans sel ++++
Ulcère GD : pas de traitement systématique
Prévention des effets secondaires
Les moins connus
Insomnie +++ : réduire la dose si possible,
surveillance
Hyperlipidémie : surveillance CT et TG, traitement
hypolipémiant
Cataracte : surveillance
Glaucome : attention aux sujets à risque
Myopathie : exercice physique (si ou dès que
possible)
Prévention des effets secondaires
Prévention de l’ostéoporose
Dans tous les cas :
Calcium 1000 mg + vit D (800 U)
Exercice physique (si ou dès que possible)
Exception : sarcoïdose (au début)
Diphosphonate
Les envisager si corticothérapie
Durée > 3mois
Posologie > 7.5 mg/j
Ostéodensitométrie en début de traitement à répéter
éventuellement
Prévention de l’ostéoporose
recommandation AFSSAPS
Corticothérapie en cours
dose ≥ 7.5 mg d’équivalent prednisone
Durée ≥ 3 mois
Femme ménopausée
Avec fracture ostéoporotique
Pas d’ostéodensitométrie
Diphosphonate
Autres cas
Ostéodensitométrie
T < - 1.5 sur un site
Diphosphonate
T > - 1.5
Mesures générales
Points forts
Les glucocorticoïdes donnent lieu à de nombreuses interactions
médicamenteuses,
médicament inducteurs enzymatiques (rifampicine, hydantoïne, barbituriques),
contraceptifs oraux et les oestrogènes,
salicylés, ciclosporine, isoniazide,
et surtout les médicaments pouvant être à l’origine de torsades de pointe (érythromycine iv,
sultopride, vincamine, certains anti-arythmiques, digitaliques),
La prévention des effets secondaires passe par
une recherche d’une affection pouvant être révélée ou aggravée par la corticothérapie,
la prescription des doses les plus faibles possibles,
la prise unique le matin,
l’utilisation de composés de demi-vie moyenne,
des règles hygiéno-diététiques.
la réalisation d’une absorptiométrie biphotonique
recommandé
recommandée avant corticothé
corticothérapie au long cours (au moins 3 mois, dose d’
d’au moins 7,5 mg
d’équivalent
’équivalent prednisone)
prednisone) par l’l’ANAES.
ANAES.
Selon l’AFSSAPS, des biphosphonates peuvent être prescrits en prévention de l’ostéoporose
dans certaines situations, l’indication pouvant s’aider par les résultats de l’absorptiométrie.
En cas de nécessité, il est possible de prescrire des corticoïdes chez la femme
enceinte, plutôt de la prednisolone ou de la prednisone, aux doses les plus faibles
possibles, et avec l’accord du gynéco-obstétricien.
Le sevrage d’une corticothérapie au long cours doit donner lieu à des précautions
pas de consensus,
mais au minimum une diminution lente et progressive des doses.