Tissu adipeux viscéral : Physiologie

Tissu adipeux viscéral:
physiologie
Définition et distribution anatomique
des divers tissus adipeux (TA)
TA sous-cutané (sc abdominal, sc fémoral):
Deux couches distinctes séparées par fascia superficialis dans sc abd.
TA intra-abdominal: intrapéritonéal and rétropéritonéal
- TA intrapéritonéal: TA viscéral composé du tissu omental et
mésentérique
- TA rétropéritonéal AT (périrénal, pancréatique et urogénital)
Maigre
A
Obèse
B
Fascia dans TAsc
TAsc
profond
TA
visceral
La seule mesure du périmètre abdominal
permet de dépister l’excès de tissu adipeux viscéral
La mesure du périmètre abdominal est étroitement corrélée
à la quantité de tissu adipeux viscéral
Tissu adipeux viscéral (cm2)
Paroi antérieure
300
r = 0,80
250
200
150
Paroi postérieure
100
50
0
40
60
80
100
120
Després JP et al. BMJ 2001; 322: 716-20.
140
Périmètre
abdominal (cm)
L’obésité abdominale est un facteur de risque de
diabète de type 2 quel que soit l’IMC
Adjusted
relative risk of Prospective study of the cohort (Health Professionals Follow-up Study)
chez 27 270 men followed : 13 years.
T2D
(IC 95 %)*
21
Abdominal circumference
< 90 cm
90 cm and < 100 cm
100 cm
18
15
14,9
(11,1 - 20,1)
12
9
3,4
6
1,8
3
0
1,0
(1,3 - 2,5)
2,4
(1,4 - 4,4)
2,2
5,9
6,1
(4,4 - 8,0)
(2,8 - 13,4)
(2,5 - 4,6)
(1,3 - 3,7)
**
BMI (kg/m²)
BMI < 25
25 ≤ BMI < 30
BMI ≥ 30
•Relative risk adjusted for âge, physical activity, smoking, and alcool
•and cereal consumption.** Too low number of subjects to
•calculate relative risk
Wang Y et al. . Am J Clin Nutr 2005; 81: 555-63.
Le tissu adipeux viscéral est-il susceptible
de jouer un rôle dans la genèse des désordres
métaboliques et l’inflammation de bas niveau,
fréquents dans l’obésité abdominale?
Hétérogénéité des divers dépôts adipeux
Obésité viscérale
TAV
TASC
La biologie du tissu adipeux n’est pas limitée
à celle des seuls adipocytes.
- Cellules endothéliales
microvasculaires
- Fibroblastes
- Cellules progénitrices
(d’adipocytes et de
cellules endothéliales)
Adipocytes
- Monocytes/macrophages
- lymphocytes
- granulocytes
Le
Le tissu
tissu adipeux
adipeux viscéral
viscéral libère
libère t’il
t’il plus
plus d’acides
d’acides gras
gras non
non estérifiés
estérifiés
(acides
(acides gras
gras libres)
libres) et
et de
de facteurs
facteurs pro-inflammatoires
pro-inflammatoires que
que
les
les autres
autres tissus
tissus adipeux
adipeux sous-cutanés?
sous-cutanés?
Cytokines pro-inflammatoires
IL-6, IL-1IL-8, TNF-
Chemokines
IL-8, MCP-1, MIP-1…
Proteines de la phase aigue
SAA3, Haptoglobine, PTX3…
Autres facteurs proinflammatoires
MMP-9, PAI-1
- turnover des acides gras (AGNEs)
- activités lipogénique/adipogénique (↑ LPL, PPAR .
- lipolyse adrénergique
- activités antilipolytiques (insuline, adénosine…)
- production locale de cortisol (11-HSD1)
-Turnover des adipocytes ( multiplicationdifférenciation précurseurs vs apoptose)
Infiltration macrophages et
lymphocytes T
Effets d’agents pro-différenciants (IGF-1) ou inhibiteurs
de la différenciation (TNF-) sur des précurseurs adipocytaires.
- Capacités prolifératives TAV < TASC
- Effet pro-différenciant d’IGF-1
sur des précurseurs adipocytaires
du TAV ou du TASC
■
TNF-
■
■ ■
TAV
TAsc
IGF-1
■ ■
TNF-
■
■
TNF-
Grohmann, M. et al. J. Lipid Res. 2005;46:93-103
TAV
TAsc
Réponse lipolytique induite par l’adrénaline dans des adipocytes
provenant de divers dépôts adipeux de femmes non-obèses.
ADIPOCYTES HUMAINS
(µmol/ 100 mg lipide / 90 min)
glycerol libéré
1.2
TA omental
1.0
0.8
TA sc. abdominal
0.6
-agoniste
0.4
TA fémoral
0.2
0
//
0
//
-8
-7
-6
log [adrénaline] (M)
Lafontan, M. et al. 1979. Eur. J. Clin. Invest. 9: 261-266.
Ostman, J.& Arner P. 1979. Metabolism 28: 1198-205.
Smith, U. et al. 1979. Eur. J. Clin. Invest. 9: 327-332.
-5
Isoprénaline
(1µM)
Cinétique d’expansion des dépôts adipeux.
Evolution des aires du TA sous-cutané
abdominal superficiel et profond et des
dépôts viscéraux.
Drolet R. et al. Int. J. Obesity (2008) 32, 283–291
Evolution de la taille moyenne
des adipocytes sous-cutanés et
viscéraux.
Différences régionales dans la lipolyse basale ou induite par,
l’isoproterenol-, le dibutyryl cAMP (DBC)-, et la forskoline mature.
Adipocytes isolés de TA omental (OM) et sous-cutané (SC).
Tchernof et al. Diabetes, 2006, 55:1353-1360
Différences régionales dans la taille des adipocytes, l’activité LPL,
la lipolyse de base, et la lipolyse induite par l’isoprotérénol dans des
adipocytes omentaux (OM) ou sous-cutanés (SC)
selon les tertiles de masse grasse totale.
Fat cell size
Basal lipolysis
Tchernof et al. Diabetes, 2006, 55:1353-1360
LPL
Isoproterenol.
Expression
Expression de
de la
la lipoproteine
lipoproteine lipase
lipase (LPL)
(LPL) pendant
pendant la
la
différenciation
différenciation adipocytaire
adipocytaire en
en fonction
fonction du
du dépôt
dépôt adipeux.
adipeux.
Conditions
expérimentales
U: Controles
DI : Milieu standard
DIR: DI + rosiglitazone
Superficial AT
Walker GE et al. Obesity (2008) 16 9, 1983–1991.
deep-SAT
Visceral AT
14
12
8
Unités arbitraires
Glycérol (pmol•2h–1•10 cells–1)
L’effet antilipolytique de l’insuline est plus faible
dans les adipocytes omentaux que dans les sous-cutanés
10
8
6
4
Suppression de l’effet
lipolytique de la noradrénaline
2
0
–16
Omental
Sous-cutané
–14
4
2
0
P = 0.03
–12
6
–10
P < 0.01
0.3
3
100 1000
Insuline (log nmol/l)
IRS-1  activité (phosphorylation)
–8
Insuline (log mol/l)
Zierath JR et al., Diabetologia, 1998; 41: 1343-1354
Major lipolytic characteristics of human visceral (vAT)
and subcutaneous (scAT)
(scAT) adipocytes
adipocytes in
in normal
normal subjects.
subjects.
REGIONAL DIFFERENCES
FACTORS
Hormone sensitive lipase (HSL)
vAT > scAT
Lipolytic effect of atrial natriuretic peptides
scAT = vAT
Lipolytic response to catecholamines
vAT > scAT
• 1-/ 2-adrenergic receptor number
• 2-adrenergic receptor dependent lipolysis
• 2-adrenergic receptor number and 2-adrenergic effects
Antilipolytic action of insulin
Insulin-mediated effects
Insulin-receptor affinity
IRS-1 protein and expression (mRNA)
• Insulin-induced IR-TyrP
• Insulin-induced IRS-1 tyrP
• Insulin-induced PI3-kin pathways
vAT > scAT
vAT > scAT
scAT > vAT
scAT > vAT
scAT > vAT
scAT > vAT
scAT > vAT
scAT > vAT
scAT > vAT
scAT > vAT
14C]Glucose uptake by omental and subcutaneous adipocytes.
[14
Expression of glucose transporter (GLUT-4).
14C-glucose
Omental
Subcutaneous
40
35
700
30
OD (%)
uptake (fl/cell/s)
45
25
20
0
SubcutaneousOmental
Expression of GLUT-4
15
10
No differences in the
expression level of IRS-1,
PI3-K et Akt/PKB
5
0
0
5
10
25
100
1000
Insulin (µU/ml)
Lundgren, M. et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004;89:2989-2997
Fluorodeoxyglucose uptake in human SAT and VAT
Christen T et al., JACC. Cardiovascular imaging, 2010, 3:843-851
Virtanen et al., JCEM, 2002, 87:3902
Confirmation of glucose uptake in vivo by PET (positron
emission tomography).
AGNE délivrés au foie
(FFA viscéraux / FFA totaux [%])
Pourcentage des AGNE délivrés au foie par l’activité lipolytique
lipolytique
du
du TA
TA viscéral
viscéral chez
chez l’homme
l’homme et
et la
la femme
femme

 expression
expression en
en fonction
fonction de
de l’aire
l’aire de
de la
la zone
zone viscérale.
viscérale.
femme
homme
50
L’aire du TA viscéral et
le sexe sont de bons
prédicteurs des taux
d’AGNEs délivrés au
foie.
20
–10
0
100
200
300
Graisse viscérale (cm2)
Nielsen S et al., JCI, 2004, 113: 1582-1588
400
Taux de lipolyse, déterminé à partir du 11C-palmitate plasmatique artériel
et de la veine porte (G); la différence entre les deux mesures (D)
Représente la contribution viscérale.
Iozzo P. et al. Gastroenterology, 2010,139:846–856
Flux métabolique des acides gras (AG) dans le foie de sujets
obèses et contrôles. (moyenne +/- ESM).
PET imaging
11C-palmitate
Métabolisme hépatique
des AG est augmenté
chez les patients obèses.
Oxydation accrue

production de ROS
Iozzo P. et al. Gastroenterology, 2010,139:846–856
L’étude des processus sécrétoires est complexe.

 Tissu
Tissu adipeux
adipeux (AT)
(AT) vs
vs adipocytes
adipocytes isolés
isolés

 Libération
Libération aigue
aigue (2-3h)
(2-3h) vs
vs culture
culture
TA
TA (hypoxie)
(hypoxie)
Obese subjects
TASC > TAV
•Production TNF-
•Leptine expression/libération
•IL-6
•protéine PAI-1 (plasminogen-activator
inhibitor-1)
Situations peu claires : angiotensinogène,
Adiponectine, Acylation stimulating protein
(ASP), resistine??…découvertes récentes
(FIAF, MT-Thio)
Fried et al. JCEM, 1998, 83:847
Caractérisation des cellules de la fraction stroma-vasculaire dans
le tissu adipeux: immunosélection avec billes magnétiques.
Fraction stroma-vasculaire du tissu adipeux
Billes anti-CD34
CD34-
CD34+
Billes anti-CD31
Billes anti-CD14
CD14+
CD14CD31CD31+
Macrophages
Progéniteurs Cellules capillaires
endothéliales
Billes anti-CD3
CD3-
CD 3+
Lymphocytes TCD3
CD3
Curat et al. 2004
L’obésité est associée à une infiltration
de macrophages dans le TA sous-cutané et viscéral.
TA sous-cutané
men
% of CD14+ in the SVF
% of 31+/14+ in the SVF
30
20
10
TA viscéral
25
20
women
15
10
5
0
0
20
25
30
35
BMI
Curat C. et al, Diabetes, 2004, 53: 1285
20
30
40
BMI
Curat C et al, Diabetologia, 2006, 49:744
Pro-inflammatory
Pro-inflammatory factors
factors are
are mainly
mainly expressed
expressed in
in macrophages
macrophages in
in
visceral
visceral adipose
adipose tissue.
tissue.
Chemokines
Cellules CD14+ / adipocytes
% augmentation
Cytokines
IL-6 TNF- MCP-1 MIP-1 CXCL8
250
(3)
150
(7)
(4)
(9)
(8)
50
Visfatin Resistin
(3)
(9)
-50
-150
-250
(6)
-350
-450
Curat C.A. et al. Diabetologia, 2006, 49:744
(7)
Adiponectine Leptine
Adipokines
L’accumulation de macrophages dans le TA omental est corrélée
à la sévérité des lésions fibro-inflammatoires hépatiques.
IMC: 47.9 ± 0.9
p<0.05
80
%macrophages in scWAT
%macrophages in oWAT
80
VAT
60
40
20
scAT
60
40
20
0
0
absent
weak
important
absent
weak important
Liver fibro-inflammatory score
Cancello R et al., Diabetes, 2006, 55:1554
75000
50000
**
25000
0
20
30
40
2
IMC (kg/m )
50
T CD4
Auxiliaires
n=92
40000
30000
20000
**
10000
0
20
30
40
nombre /g tissu adipeux
Lymphocytes
T CD3
n=92
nombre/g tissu adipeux
nombre/g tissu adipeux
Influence de l’index d’adiposité sur le nombre de
lymphocytes dans le tissu adipeux sous-cutané.
50
35000
30000
25000
20000
15000
**
10000
5000
0
2
IMC (kg/m )
Pas de modification des cellules NK et NKT avec l’IMC
Duffaut C. et al. ATVB, 2009, 29: 1608-1614
T CD8
Cytotoxiques
n=92
20
30
40
2
IMC (kg/m )
50
Masse grasse et répartition des macrophages et lymphocytes dans le TA
Macrophages
Macrophages et
et lymphocytes
lymphocytes
dans
dans TA
TA SC
SC et
et VS
VS
Lymphocytes
Lymphocytes CD4
CD4 et
et CD8
CD8
Biopsies appariées obèses de classe II/III (BMI de 40-45)
Duffaut C. et al. ATVB, 2009, 29: 1608-1614
Quantification des sous-populations de lymphocytes CD4+ et CD8+
CD8+
CD4+
mémoires
naïfs
effecteurs
mémoires
Biopsies appariées obèses de classe II/III (BMI de 40-45)
Duffaut C. et al. ATVB, 2009, 29: 1608-1614
naïfs
effecteurs
Interactions adipocytes/lymphocytes.
Sécrétions adipocytaires
Contrôle
CXCL2
Expression (UA)
CCL2
0.015
CXCL1
IL6
IL8
RANTES
OSM
Expression de CCL20
dans l’adipocyte
VEGF Leptine
CCL13 CCL20
**
0.010
0.005
TGFb2
0.000
TIMP1
Contrôle
Expression du récepteur à la
leptine dans les lymphocytes
0.30
**
0.25
0.15
0.10
0.05
Sang <25 25<>30 >30
IMC (kg/m 2 )
**
0.06
CD3
0.20
0.00
Expression de CCR6 dans
les lymphocytes
Expression (UA)
Expression (UA)
0.35
<25 >30
2
IMC (kg/m )
0.05
0.04
0.03
0.02
0.01
0.00
Duffaut C. et al. ATVB, 2009, 29: 1608-1614
Sang
TA
Recrutement et/ou prolifération des lymphocytes.
Régulation de la
prolifération?
Récepteur à
la leptine
CD3 CD3
CD3
CD3
CD3
Leptine
CCR6
CCL20
Adipocytes
Duffaut C. et al. ATVB, 2009, 29: 1608-1614
Chimiotactisme?
Recrutement des
lymphocytes?
Hypoxia-related genes in human SAT and VAT adipocytes
Comparison of mature
adipocyte gene expression
in SAT and VAT
SAT adipocyte gene expression
under normoxic (Nx) and
hypoxic
conditions (1% O2).
Villaret A. et al. Diabetes, 2010 (in press)
Expression of inflammatory, angiogenic, and metabolic genes in
human SAT and VAT-EC (obese patients).
Endothelial
lipase
neuropilin
Villaret A. et al. Diabetes, 2010 (in press)
Markers of senescence in native endothelial cells
in VAT and SAT (obese patients).
Sirtuin 1
(deacetylase)
SAT
Insulin-like growth factor
binding proteins 3
VAT
Nucleus
(blue Hoescht 33342)
Antibody against phospho--H2AX (senescent nuclei)
phospho--H2AX
(pink).
Relationship
Relationship between
between portal
portal vein
vein IL-6
IL-6 and
and systemic
systemic CRP
CRP concentrations
concentrations
in
in extremely
extremely obese
obese subjects.
subjects.
Fontana L et al. Diabetes, 2007, 56: 1010–1013
Concentrations des adipokines dans l’artère radiale et la veine porte
chez des patients obèses.
Adipokines
Site de prélèvement
Artère radiale
Veine porte
IL-6 (pg/ml)
TNF-a (pg/ml)
MCP-1 (pg/ml)
Resistin (pg/ml)
Leptin (ng/ml)
Adiponectin (µg/ml)
28.5 ± 27.6
1.87 ± 0.8
205 ± 88
18.5 ± 11
101 ± 51
14.3 ± 10
42.1 ± 0.8 *
1.93 ± 0.8
190 ± 99
18.1 ± 11
81 ± 42 ¥
14.7 ± 11
*p=0.007; ¥p= 0.0002
[IL-6] plus élévée dans veine porte que dans l’artère radiale,
Leptine plus basse dans la circulation porte,
TNF-, MCP-1, résistine et adiponectine concentrations similaires.
Fontana L et al. Diabetes, 2007, 56: 1010–1013
Différence
(range)
13.6 ± 23.3
0.06 ± 0.2
-14.7 ± 82.2
- 0.4 ± 2.6
- 19 ± 21
0.4 ± 3.1
Processus inflammatoires dans le TAV?
Accumulation
lymphocytes/macrophages
dans TAV
dialogue
Cellules
endothéliales
sénescentes
AGNEs
Lésions hépatiques sévères
(fibro-stéatose)
ADIPOCYTE
Adipokines
macrophages insulino
résistance
Insulino-résistance
locale
Cytokines proinflammatoires,
chémokines- facteurs
angiogéniques
Neels et al. JCI 2006, 116:33
Caractérisation du phénotype
des macrophages
infiltrant le TAV MF1 or MF2?
Production IL-6 dans VAT foie
 Protéine C réactive (CRP)
/fibrinogène / PAI-1…
 risque cardio-vasculaire
Interactions
Interactions privilégiées
privilégiées entre
entre le
le TAV
TAV et
et le
le foie.
foie.
 Flux
hépatique AGNEs
infiltration
lymphocytes/macrophage
( G-6-Pase et PEPCK
 neoglucogenèse
 Facteurs de transcription)
Sécretion adipokines et
production de cytokines par
macrophages,lymphocytes?
Kupffer cells
TGs hépatiques
 Liaison
insuline-R
 IL-6
 AGNEs
TG
TG
Macrophages résidents
 TNF-
 Leptin
 PAI-1
 resistin
 cortisol
 Libération
glucose
 Libération de
 Adiponectine
 Libération de
CRP, IL-6, IL1-
PAI-1 et TNF-
TG-rich VLDL-C
insulino-résistance hépatique
 dyslipidémie
 Clearance insuline
11-HSD1
11-HSD1
Résultat net
 Insulino-résistance et
intolerance glucose
 Inflammation
 Risque
cardiovasculaire
 stimulation
adrénergique de la
lipolyse
 suppression de la
Lipolyse (inhibiteurs)
lipolysis
by
 suppression
de la
lipolyse par insuline
Max Lafontan,
Directeur de Recherches émérite
Unité Inserm 858
Toulouse.
Equipe 1 - U858
Anne Bouloumié
Jean Galitzky
Carine Duffaut
Aurélie Villaret
Alexia Girard
Virginie Bourlier