Mutations de l`Ag HBs

Mutations de l'antigène HBs et AES
Dr Philippe Bürgisser
Médecin FAMH,
Responsable analyses HIV, hépatites, cytométrie
Service d'immunologie et allergie
CHUV, Lausanne
L’Ag HBs (Small HBs)
Ag HBs : région antigénique majeure
(= région immunodominante = région a)
Variation NATURELLE
9 sérotypes : adw2q+ , adw4q- , adrq+, adrq- , ayw1q+ , ayw2q+ , ayw3q+ , ayw4q+ , ayrq+
adw, adr ; ayw, ayr
d/y
w/r*
(K/R)
(T/I)
w/r
120
w1,w2/w3/w4
(K/R)
(P/T/L)
w1 vs w2
w1 vs w2
164
150
q177
168
100
w1 vs w2
193
w1 vs w2
Ag HBs : région antigénique majeure
210
w1 vs w2/q-
199
9 sérotypes : adw2q+ , adw4q- , adrq+, adrq- , ayw1q+ , ayw2q+ , ayw3q+ , ayw4q+ , ayrq+
Conséquences immunologiques de la diversité
des sérotypes de l’Ag HBs
• tests de détection de l’Ag HBs :
Les test actuels pour l’Ag HBs sont capables de détecter cet Ag quelque
soit le sérotype auquel il appartient
• réponse anti-HBs naturelle ou après vaccination :
L’Ag HBs d’un sérotype donné déclenche la production d’Ac capables de
neutraliser les Ag HBs appartenant aux autres sérotype (crossneutralisation).
P. ex. le vaccin Engerix-B® contient de l’Ag HBs du sérotype adw2.
L’avidité des Ac vis-à-vis de l’Ag hétérologue peut toutefois être moindre
que celle vis-à-vis de l’Ag homologue .
Ag HBs : région antigénique majeure (= région immunodominante)
Mutations INDUITES par la réponse au vaccin ou les anti-HBs
administrés passivement
Ag HBs : région antigénique majeure
*
**
* *
* *
* *
*
*
**
*
120
100
variations → sérotype
variants naturels (Papouasie)
ttt Anti-HBs ⇒
*
*
« immune escape »
*
vaccinés ⇒ « immune
**
escape »
* ** * *
mutations de résistance à
*
la lamivudine (3TC), etc…
** *
*
** **
*
*
*
** * * ** * ** * *
*
* *
*
*
* *
**
**
*
*
* * **
*
G145R
*
164
150
177
168
193
210
199
Ag HBs
wild-type
Ag HBs
mutant
mutation
Anti-HBs neutralisants
wild type
- réponse immune naturelle (rare)
- réponse à la vaccination
- administration passive
sélection
Anti-HBs
wild type
Ag HBs mutant
sélectionné ⇒
« IMMUNE ESCAPE »
Ag HBs
mutant
Mutant reconnu par
les Ac de capture et
de détection du test
EIA
Ag HBs
positif
Mutant non reconnu
par les Ac de capture
et de détection du
test EIA
Ag HBs
faussement
négatif
≠ variation
inter-sérotypes
Anti-HBs
wild type
Anti-HBs
positifs
Ag HBs mutant sélectionné ⇒ « IMMUNE ESCAPE » ⇒ Anti-HBs
en réponse au vaccin ou administrés passivement inefficaces
Mutants de l’Ag HBs
• peuvent apparaître spontanément
• mais se voient le plus souvent chez des enfants de mère HBV+ Ag HBe+
vaccinés à la naissance, ou après administration préventive d’anti-HBs (enfants
de mère HBV+, en prétransplantation chez des patients HBV+)
• prévalence importante en Extrême-Orient : prévalence très élevée de
l’hépatite B chronique + campagnes de vaccination en masse des nouveaux-nés
Ex. : Taiwan. Prévalence
Année
1984 (avant vacc.)
Proportion d’enfants
anti-HBs+
Proportion d’enfant
HBV DNA+ avec Ag HBs
mutant
3.8 %
7.8 %
1989
26.6 %
19.6 %
1994
75.2 %
28.1 %
Hsu H-Y et al., Hepatology 30 (1990) 1312
Mutants de l’Ag HBs
Prévalence des mutations de l’Ag HBs aux USA et en Europe
Mutations susceptibles d’affecter la détection de l’Ag HBs par EIA
• USA
chez
1.1 % des patients au moins
• Australie
chez
1.6 % des patients
• Espagne
chez 12.5 % des patients
Kuhns MC et al., J Med Virol 79 (2007) S42-S46
Mutations de l’Ag HBs (région immunodominante)
Chinoise, née en 1957
Ag HBs
pos
Ag HBs conf.
pos
Anti-HBs
pos
Anti-HBc tot.
pos
Anti-HBc IgM
nég
Ag HBe
nég
Anti-HBe
pos
HBV DNA (PCR)
pos
S/CO = 1’535
> 1’000 UI/l
1.69 x 105 UI/ml
+ possible mutation du pré-core ou du promoteur du core
Mutations de l’Ag HBs (région immunodominante)
Chinoise, née en 1992
Sa sœur, née en 1995
Ag HBs
nég
pos
Ag HBs conf.
/
pos
Anti-HBs
pos (347 UI/l)
nég
Anti-HBc tot.
pos
pos
Anti-HBc IgM
nég
nég
Ag HBe
pos
nég
Anti-HBe
nég
pos
HBV DNA (PCR)
pos
traces
1.69 x 105 UI/ml
< 12 UI/ml
Mutations de l’Ag HBs (région immunodominante)
Chinoise, née en 1992
Sa sœur, née en 1995
Ag HBs
nég
pos
Ag HBs conf.
/
pos
Anti-HBs
pos (347 UI/l)
nég
Anti-HBc tot.
pos
pos
Anti-HBc IgM
nég
nég
Ag HBe
pos
nég
Anti-HBe
nég
pos
HBV DNA (PCR)
pos
traces
1.69 x 105 UI/ml
< 12 UI/ml
Séquençage : 2 mutations dans l’Ag HBs
Mutations de l’Ag HBs (région immunodominante)
Toxicomane, né en 1963
Ag HBs
nég
Ag HBs conf.
/
Anti-HBs
nég
Anti-HBc tot.
pos
Anti-HBc IgM
nég
Ag HBe
pos
Anti-HBe
neg
HBV DNA (PCR)
pos
2.38 x 103 UI/ml
HIV + : ARN HIV = 7.05 x 104 copies/ml ; lymphos T CD4+ = 868 µl-1
HCV+: anti-HCV pos, ARN HCV indétectable (< 600 UI/ml)
Mutations de l’Ag HBs (région immunodominante)
Toxicomane, né en 1963
Ag HBs
nég
Ag HBs conf.
/
Anti-HBs
nég
Anti-HBc tot.
pos
Anti-HBc IgM
nég
Ag HBe
pos
Anti-HBe
neg
HBV DNA (PCR)
pos
2.38 x 103 UI/ml
HIV + : ARN HIV = 7.05 x 104 copies/ml ; lymphos T CD4+ = 868 µl-1
HCV+: anti-HCV pos, ARN HCV indétectable (< 600 UI/ml)
Séquençage : 3 mutations dans l’Ag HBs
S
P
ggaccatgcaagacctgcacgattcctgctcaaggaacctctatgtttccctcttgttgc
G P C K T C T I P A Q G T S M F P S C C
D H A R P A R F L L K E P L C F P L V A
T M Q D L H D S C S R N L Y V S L L L L
Attitude en cas d’exposition à un virus HBV dont l’ Ag HBs est
porteur de mutation(s) d’échappement à la réponse humorale (1)
ACTUELLEMENT
Même à Taiwan, pas d’attitude définie !
Proposition: mêmes mesures qu’en cas d’exposition à un virus « wild type »
(i.e. administration d’anti-HBs passive et/ou vaccination).
- au mieux: protection limitée assurée par des anticorps neutralisants
dirigés contre des épitopes non affectés par les mutations
(variation de la réponse immune d’un individu à l’autre,
déterminée génétiquement)
- au pire: efficacité nulle
- certaines mutations (pas toutes !) produisent une diminution du « fitness »
viral ⇒ diminution de l’infectiosité et/ou de la capacité réplicative
Attitude en cas d’exposition à un virus HBV dont l’ Ag HBs est
porteur de mutation(s) d’échappement à la réponse humorale (2)
FUTUR
• Utilisation de vaccins préventifs incluant des épitopes supplémentaires
(Middle HBs Ag = Small HBs Ag + région N-terminale pre-S2.
Large HBs Ag = Middle HBs Ag + région N-terminale pre-S1)
• Inclusion dans les vaccins d’un « cocktail » de Small HBs Ag avec les mutations
les plus fréquentes de la région immunodominante a
(complexe: mutations trop nombreuses et diversité de leurs associations).
• Investigation de la possibilité d’une PEP par des antiviraux sur le modèle du VIH
Relation non biunivoque entre génotype et sérotype
Genotype
Serotype
(whole
genome)
(region a
of HBsAg)
A
B
C
D
E
F
G
H
adw2, (ayw1)
adw2, ayw1
adrq+, adrq-, ayr, (adw2),
(ayw3)
ayw2, ayw3, (ayw4)
ayw4, (adw2)
adw4qadw2
adw3
Prevalence
NW Europe, N America, Central Africa
SE Asia, China, Japan
SE Asia, China, Japan,
Australian aborigines
S Europe, Middle East, India
Africa
Amerindians, Polynesia, Latin America
USA, France
Amerindians
All serotypes are q+ except all adw4 and part of adr