i ε - Thèses et Mémoires

Transcription

REPUBLIQUE ALGERINNE DEMOCRATIQUE ET POPULAIRE.
MINISTERE DE L’ENSEIGNEMENT SUPERIEUR ET DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE
Faculté des sciences
Département de chimie
Thèse
DE DOCTORAT EN CHIMIE PHYSIQUE
Option : Chimie Informatique
Etude des Processus Associatifs des Complexes
d’Inclusion de la β- Cyclodextrine par des Méthodes
Quantochimiques et de Spectroscopie Raman
Présentée par :
CHEKIROU Nawel Leila
Soutenue le 01/07/2012
devant la commission d’examen :
Mr. S. HACINI
Pr. Université d’Oran Es-Sénia
Président
Mr. M.DAUCHEZ
Pr. Université de Reims C.A (Fr)
Examinateur
Mr. B.MARTINEZ-HAYA Pr. Université de Séville (Esp)
Examinateur
Mr. A. RAHMOUNI
Pr. Université de Saïda
Examinateur
Mr. F. LEBSIR
M.C.A. Université d’Oran Es-Sénia
Examinateur
Mr. A.KRALLAFA
Directeur de Thèse
REPUBLIQUE ALGERINNE DEMOCRATIQUE ET POPULAIRE.
MINISTERE DE L’ENSEIGNEMENT SUPERIEUR ET DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE
Faculté des sciences
Département de chimie
Thèse
DE DOCTORAT EN CHIMIE PHYSIQUE
Option : Chimie Informatique
Etude des Processus Associatifs des Complexes
d’Inclusion de la β- Cyclodextrine par des Méthodes
Quantochimiques et de Spectroscopie Raman
Présentée par :
CHEKIROU Nawel Leila
Soutenue le 01/07/2012
devant la commission d’examen :
Mr. S. HACINI
Président
Mr. M.DAUCHEZ
Pr. Université de Reims C.A (Fr)
Examinateur
Mr. B.MARTINEZ-HAYA Pr. Université de Séville (Esp)
Examinateur
Mr. A. RAHMOUNI
Pr. Université de Saïda
Examinateur
Mr. F. LEBSIR
M.C.A. Université d’Oran Es-Sénia
Examinateur
Mr. A.KRALLAFA
Directeur de Thèse
Dédicace
A La Mémoire de Mon Père,
A Ma Très Chère et Adorable Mère,
A Mon Très Cher Frère et Chère Belle Sœur,
A Mon Très Cher Mari Pour son Soutien Constant,
A Toute Ma Famille et Belle Famille,
A Toutes Mes Amies.
Merci
Remerciements
Cette thèse a été réalisée dans le laboratoire de chimie-physique macromoléculaire
(LCPM) de l’Université d’Oran (Es-Senia).
J’adresse mes plus vifs remerciements à Monsieur A.KRALLAFA, Professeur à
l’Université d’Oran (Es-Senia) qui à dirigé cette étude avec intérêt et attention. Je
souhaite lui exprimer toute ma gratitude et ma profonde reconnaissance pour sa
disponibilité sans faille ainsi que l’aide précieuse qu’il m’a constamment apporté pour
faciliter la réalisation de ce travail. Je l’assure de ma profonde gratitude et de mon grand
respect pour ses grandes qualités tant humaines que professionnelles.
Je tiens à exprimer ma gratitude à Monsieur S.HACINI, Professeur à l’Université
d’Oran (Es-Senia) pour avoir accepté de présider ce jury. Qu’il trouve ici l’expression de
ma profonde reconnaissance.
Je tiens particulièrement à exprimer ma reconnaissance à Monsieur M.DAUCHEZ,
Professeur à l’Université de Reims (Champagne Ardenne) pour avoir accepté de juger ce
travail. Qu’il trouve ici l’expression de mes remerciements.
Mes remerciements s’adressent également à Monsieur A.RAHMOUNI, Professeur à
l’Université de Saida d’avoir accepté de faire partie de ce jury et de juger ce travail. Qu’il
trouve ici l’expression de ma profonde gratitude.
Je tiens à exprimer ma reconnaissance à Monsieur B.M. HAYA, Professeur à
l’Université de Séville (Espagne) pour avoir accepté de juger ce travail. Qu’il trouve ici
l’expression de ma reconnaissance.
J’exprime ma grande gratitude à Monsieur F.LEBSIR, Maitre de Conférences (A) à
l’Université d’Oran (Es-Senia) pour avoir accepté de juger ce travail. Qu’il trouve ici
l’expression de mes remerciements.
Enfin je tiens à remercier mes collègues et amis du laboratoire de Chimie Physique
Macromoléculaire ainsi que ceux du Département de Chimie pour leur présence et leur
soutien tout au long de ces années de travail de thèse sans oublier toute ma famille pour son
soutien indéfectible et qui, sans eux, ce travail n’aurait pas pu aboutir.
SOMMAIRE
Introduction et Objectifs……………………………………………………………
1
Chapitre I : Les Cyclodextrines et leurs Domaines d’Applications
I.1 – Introduction à la Chimie Supramoléculaire………………………………….
4
I.2 - Les Cyclodextrines………………………………………………………………
6
I.2.1 - Historique………………………………………………………………………
6
I.2.2 - Généralités……………………………………………………………………..
7
I.3 - Synthèse des Cyclodextrines……………………………………………………
8
I.4 - Structure des Cyclodextrines…………………………………………………..
9
I.5 - Propriétés des Cyclodextrines…………………………………………………..
12
I.5.1 –Détection…………………………………………………………………..
12
I.5.2-Solubilité…………………………………………………………………….
12
I.5.3- Flexibilité ………………………………………………………………….
16
I.5.4-Toxicité….......................................................................................................
17
I.6 - Domaines d’Applications des Cyclodextrines………………………………….
17
I.6.1 - Domaine Agroalimentaire et Alimentaire ………………………………
18
I.6.2- Domaine Environnementale ……………………………………………..
19
I.6.3-Utilisation en Dépollution des sols ……………………………… ............
19
I.6.4- Domaine de la Cosmétologie ……………………………………………..
20
I.6.5- Domaine de l’Analyse Chimique…………………………………………
20
I.6.6 - L’Application en Polymérisation……………………………………….
21
I.6.7 - L’Application en Catalyse ……………………………………………..
22
I.6.8- L’Application en Pharmacologie………………………………………
26
Références Chapitre I……………………………………………………………….
34
Chapitre II : Méthodes de Calculs Appliqués aux Complexes D’Inclusion
II.1- Complexe D’Inclusion …………………………………………………………
44
II.1.1- Formation d’un Complexe ……………………………………………..
44
II.1.2- Forces Régissant la Complexation………………………………………
45
II.2-Modélisation Moléculaire……………………………………………………….
46
II.2.1-Introduction……………………………………………………………….
46
II.2.2- Equation de Schrödinger : Principe de Résolution…………………….
48
II.2.3- L’Approximation de Born- Oppenheimer……………………………...
51
II.2.4- L’Approximation Orbitalaire……………………………………………
53
II.2.5- L’Approximation LCAO……………………………………………….
54
II .3- Méthode du Champ Auto – Cohérent ( Self Consistent Field )……………..
55
II.4-Méthode Ab-Initio……………………………………………………………….
58
II.5-Méthode Semi-Empirique …………. ………………………………………….
62
II.6-Méthode Empirique……………………………………………………………..
63
Références Chapitre II………………………………………………………………
65
Chapitre III: Etude Théorique des Complexes D’inclusion Triphenylphosphine
BiSulfoné para tBu / β-Cyclodextrine
III.1-Introduction……………………………………………………………………..
68
III.2- Méthodologie d’Insertion………………………………………………………
68
III.3-Modes et Résultats d’Insertion………………………………………………… 73
III.4-Calculs des Distances Interprotons……………………………………………
79
III.5-Conclusion………………………………………………………………………
84
Références Chapitre III……………………………………………………………..
85
Chapitre IV: Etude Théorique des Complexes D’inclusion Tetracaïne /
β-Cyclodextrine.
IV.1-Introduction…………………………………………………………………….
86
IV.2- Modes et Profils d’Insertions …………………………………………………
88
IV.3- Calculs des Distances Interprotons…………………………………………...
91
IV.4-Calculs des Propriétés Energétiques des Complexes…………………………
93
IV.5- Calculs des Descripteurs Moléculaire ……………………………………….. 95
IV.6–Conclusion……………………………………………………………………... 100
Références Chapitre IV…………………………………………………………….. 102
Chapitre V: Etude par Spectroscopie Raman des Complexes Tetracaïne /
β-Cyclodextrine.
V.1- Historique……………………………………………………………………….. 103
V.2- Principe de la Spectroscopie Raman………………………………………….. 104
V.3- Structure et Avantages d'un Spectromètre Raman…………………………. 106
V.4- Spectres Théoriques de la Tetracaïne………………………………………… 110
V.4.1-Spectre de la Face Primaire………………………………………………
111
V.4.1.1-Hautes Fréquences…………………………………………………
113
V.4.1.2-Moyenne Fréquences………………………………………………
113
V.4.2-Spectre de la Face Secondaire…………………………………………… 115
V.4.2.1-Hautes Fréquences………………………………………………… 116
V.4.2.2-Moyenne Fréquences……………………………………………… 117
V.5- Spectres Expérimentaux de la Tetracaïne ………………………………….. 117
V.6 –Conclusion……………………………………………………………………… 122
Références Chapitre V…………………………………………………….. 123
Chapitre VI: Etude Théorique des Complexes D’inclusion Procaïne /
β-Cyclodextrine
VI.1-Introduction…………………………………………………………………….. 124
VI.2- Modes et Profils d’Insertions………………………………………………….. 125
VI.3- Calculs des Distances Interprotons…………………………………………… 131
VI.4-Calculs des Propriétés Energétiques des Complexes………… ……………... 132
VI.5 –Conclusion…………………………………………………………………….. 134
Conclusion Générale ………………………………………………………………… 135
Annexe
Introduction et Objectifs
 La chimie supramoléculaire est née il y a une trentaine d’années. Elle est basée sur l’étude
des interactions non-covalentes entre les espèces chimiques. Ces interactions, semblables à
celles existant dans les systèmes naturels, ont inspiré les chimistes pour développer de
nouveaux concepts. Par exemple, le concept de reconnaissance moléculaire est inspiré du
concept ‘’clé-serrure’’ d’Emil Fischer* et à conduit à synthétiser des systèmes moléculaires
artificiels adaptés à une sélectivité voulue dans la reconnaissance des espèces chimiques. Le
plus souvent, l’espèce qui va reconnaître le substrat est un macrocycle fonctionnalisé qui
forme, par l’arrangement tridimensionnel de ses atomes et de ses fonctions, une cavité dans
laquelle le substrat sera piégé et ainsi reconnu.
 Depuis sa naissance, la chimie supramoléculaire a développé des récepteurs moléculaires
aptes à complexer les cations, les anions et les molécules neutres. D’une manière générale,
la sélectivité pour un cation donné dépend de l’adéquation de taille entre le cation et le
récepteur, de la nature des sites donneurs ainsi que la nature du solvant. La structure du
récepteur détermine la nature du ou des substrats qu’il est capable de lier. La fixation de ces
substrats donne lieu à un complexe d’inclusion. Le phénomène, ainsi observé, est
appelé ‘complexation’.
 Plus récemment, la chimie théorique et la chimie physique se sont employées à en préciser
les propriétés, notamment la variation de leurs énergies en fonction de la nature, de la
distance, et de l'orientation des différents groupes en interaction. Les énergies sont en
général bien plus faibles que celles des liaisons covalentes, les édifices intermoléculaires
peuvent se faire et se défaire à une vitesse dépendant de leur nature, de leur nombre, et de
leur disposition.
 Les cyclodextrines qui sont des macromolécules naturelles, sont utilisées comme molécules
hôtes capables d’encapsuler a l’intérieur de leurs cavités un bon nombre de molécules, dites
invitées. Pour cela, l’intérêt de leur utilisation n’a cessé de croître ces dernières années, et
sont très souvent employées comme transporteurs de matières entre les phases organiques
et les phases aqueuses. Leur utilisation dans les réactions biphasiques, constitue dans le
cadre de la catalyse, un domaine d’investigation très récent. Elles jouent le rôle de
transporteur de matière entre les deux phases organique-aqueuse et cela par la formation
-1-
d’un
complexe d’inclusion entre un substrat insoluble en phase aqueuse et la CD,
permettant ainsi sa solubilisation.
 L’utilisation des cyclodextrines en pharmacologie consiste, quand a lui, un autre domaine
d’utilisation et non des moindres. Cette utilisation ce caractérise par l’encapsulement d’un
principe actif a l’intérieur des cavités des cyclodextrines, et cela pour assurer, soit sa
solubilisation et par là, sa dissolution lente et contrôlée à l’intérieur de l’organisme, soit sa
protection vis-à-vis de nombreuses dégradations biologiques, ce qui revêt une importance
capitale dans le domaine de l’industrie pharmaceutique, avec tout ce que cela implique
comme utilisation dans le domaine médical.
 Cette thèse s’articule autour de Six Chapitres, qui seront suivis respectivement par une
Conclusion Générale et une Annexe :
 L’objectif du Chapitre I est d’exposer les propriétés des cyclodextrines ainsi que
leurs caractéristiques, et de là, montrer leurs différents domaines d’applications.
 Dans le Chapitre II on donnera les différentes méthodes de calculs applicables à
l’étude des complexes d’inclusions ainsi que les propriétés qui en découlent.
 Le Chapitre III, quand à lui, sera consacré à la première partie des résultats obtenus
a partir de l’insertion d’une molécule invitée, la triphenylphosphines bisulfonée, qui
est
utilisée dans la catalyse biphasique, et la
molécule hôte qui est la beta-
cyclodextrine.
 Dans le Chapitre IV on exposera tous les résultats ainsi que tous les modes
d’insertion possible obtenus entre la beta-cyclodextrine avec la première molécule
invitée à usage pharmacologique: la Tetracaïne pour les types 1:1.
 Dans le Chapitre V nous exposerons les résultats obtenus par spectroscopie Raman
pour l’insertion de la Tetracaïne dans la beta –cyclodextrine, et ceci a différentes
concentrations, ainsi que les spectres obtenus théoriquement.
 Le Chapitre IV sera consacré aux résultats des calculs obtenus par l’insertion de la
Procaïne avec la beta-cyclodextrine pour les types 1:1.
-2-
 Nous clôturons enfin notre manuscrit par une Conclusion Générale et une Annexe
qui regroupera, entre autre le programme Fortran utilisé pour le calcul des distances
interprotons.
*:Emil Fischer (1852-1919),chimiste allemand il travailla essentiellement dans le domaine des glucides (les "sucres")
en clarifiant notamment les notions sur la stéréochimie de ces molécules; il mit en évidence la relation étroite qui existe
entre la configuration spatiale du substrat et l'enzyme spécifique qui lui correspond (selon un modèle de clef et de
serrure). Il effectua en 1897 la synthèse de la caféine, et ses travaux lui on valu le Prix Nobel de Chimie en 1902.
-3-
CHAPITRE I
Les Cyclodextrines et leurs
Domaines D’Applications
Chapitre I
Les Cyclodextrines et leurs Domaines d’Applications
I.1-Introduction à la Chimie Supramoléculaire:
La discipline de la chimie supramoléculaire fit son apparition dans les années 70, basée
sur l’association entre deux ou plusieurs espèces chimiques, elle est édifiée non pas à
l’aide de liaisons covalentes (liaisons intramoléculaires connectant les atomes entre eux
pour former des molécules) mais, par des interactions intermoléculaires. La majorité de
ces interactions sont du type hôte-invitée (host-guest) ou complexe d’inclusion. L’un des
premiers chimistes qui s’orienta vers ces interactions intermoléculaires fut Jean–Marie
Lehn
[1]
, il réussit en 1969 à synthétiser des molécules tridimensionnelles creuses
capables d’enfermer des cations à l’intérieur d’une cavité ‘Crypte ‘, qui sont constituées
d’atomes d’azote de carbone et d’oxygène.
Ces études faisaient suite à de nombreuses constatations concernant les cations alcalins,
ces derniers occupant une grande place dans le monde minéral et le monde vivant, ils
sont notamment à la base des phénomènes d’équilibres et d’échanges ioniques tels que
ceux accompagnant la transmission du flux nerveux, il fallait donc développer des
techniques pour la formation de complexes stables d’ions alcalins avec des molécules
organiques. Ce fut le début d’une chimie que l’on baptisa chimie supramoléculaire.
L’association entre les différentes espèces chimiques donne lieu à des complexes
moléculaires. Ces derniers jouent un rôle important dans une multitude de processus
chimiques et biologiques.
En 1987, D.J.Cram, J.M Lehn et C.J.Pedersen reçurent le prix Nobel de chimie pour
leurs travaux sur le développement et les applications des molécules qui peuvent se
reconnaitre entre-elles et choisir avec quelles autres
molécules elles formeront un
complexe. Les trois chercheurs travaillaient respectivement sur les Cryptands et les
éthers couronnes (Figure1).
-4-
Chapitre I
O
O
O
O
O
O
O
Figure 1 : Structure d’un cryptand et d’un éther couronne.
Les complexes sont formés à partir d’une espèce réceptrice (hôte) qui inclut plus ou
moins profondément un substrat moléculaire ou ionique (invitée), de ce fait une ou
plusieurs molécules peuvent être « encapsulées » dans une ou deux molécules de
cyclodextrine.Cette inclusion n’est, en général, pas accompagnée de la formation d’une
liaison covalente ou de coordination, car leurs énergies sont en général bien plus faibles
que celles des liaisons covalentes, les édifices intermoléculaires peuvent se faire et se
défaire à une vitesse dépendant de leur nature, de leur nombre, et de leur disposition.
Ainsi, les processus d’interactions et de reconnaissances moléculaires sont gouvernés
uniquement par des forces dites faibles.
Dans le cas des CD, le caractère hydrophobe de la cavité permet d’inclure des molécules
dont l’hydrophobicité et la taille correspondent à celles de la cavité. Ce type
d’interaction est présent dans le domaine de la biochimie lors du processus de
reconnaissance entre le ligand et le récepteur biologique, entre un anticorps et un
antigène, ou encore entre l’ARN et l’ADN lors de la transcription. Dans ces processus
biologiques, la reconnaissance moléculaire est très importante, du fait que ces récepteurs
sont en général des cavités plutôt que des protubérances. Ces cavités biologiques sont
formées à partir d’une chaîne
unidimensionnelle qui se replie sur elle-même de
nombreuses fois en une structure tridimensionnelle maintenue par de multiples liaisons
non covalentes.
De nombreuses classes de macromolécules peuvent ainsi former des complexes
d’inclusion, comme par exemple, les clathrates, les éthers couronnes et les
cyclodextrines. Ces molécules-cages, qui sont capables d’encapsuler d’autres molécules
et qui ont des applications aussi bien en pharmacologie, en agroalimentaires, en catalyse
qu’en agriculture, intéressent de nombreux secteurs industriels. Parmi tous les hôtes
-5-
Chapitre I
potentiels, les cyclodextrines font partie de ces molécules creuses qui possèdent
l’aptitude à encapsuler à l’intérieur de leurs cavités de nombreuses molécules invitées.
Elles sont intéressantes pour plusieurs raisons que nous allons développer par la suite en
donnant quelques unes de leurs plus importantes propriétés, ainsi que leurs différents
domaines d’applications.
I.2- Les Cyclodextrines :
I.2.1 - Historique:
Les Cyclodextrines (CD) furent découvertes il y a un peu plus d’un siècle. Le premier
qui découvrit leurs structures fut Villiers
[2]
en 1891, il réussit à isoler une substance
cristalline obtenue par la dégradation enzymatique
de l’amidon par une amylase
(cyclodextrine glucosyl trasférase) qui est produite par différents bacilles dont le
bacillus
[(C
6
macerans.
Villiers
isola
3g
d’une
substance
de
composition :
H10 O5), 3H2O] à partir de la digestion de 1 kg d’amidon. Du fait que leurs
particularités physico-chimiques soit proches de celles de la cellulose, il les
baptisa « cellulosines ».
Schardinger
[3]
en 1903, soit 20 ans plus tard, isola la souche microbienne responsable
de la formation de ces « cellulosines » ainsi que le mode de purification et de
préparation de ces oligosaccharides cycliques, ou dans les premières publications traitant
des cyclodextrines, elles sont nommées dextrines de Schardinger. Il met aussi en lumière
la capacité de ces dextrines à former des adduits particuliers avec les molécules d’iode.
La distinction entre l’α-dextrine et la β-dextrine est due à leur différence quand aux
complexes cristallins formés avec l’iode, ou la couleur du complexe de l’α-dextrine est
gris-vert et celui de la β-dextrine est rouge-brun.
En 1938 Freudenberg et al
[4]
ont mis en évidence que les cyclodextrines sont
construites à partir d’unités de D-glucoses liées entre elles par des liaisons α (1
4)
glucosidiques. Ils découvrirent que les cyclodextrines étaient capables de former des
complexes d’inclusion, et ils déterminèrent la structure de la γ-cyclodextrine.
Après cette découverte, de nombreuses questions sur la formation de ces dextrines à
partir d’unités glucopyranoses reliées par des liaisons osidiques furent posées, mais ces
ambiguïtés furent vite éclaircies par les recherches entreprises dans ce domaine.
-6-
Chapitre I
French [5] en 1961, fut le premier à apporter des éclaircissements sur la formation de ces
dextrines, ainsi que l’existence de dextrines linéaires formées en même temps que les
dextrines cycliques.
A partir de là, de nombreuses hypothèses furent émises sur les propriétés de ces
dextrines. L’hypothèse qui persista longtemps, fut celle où on supposa
que les
dextrines étaient toxiques, cette dernière fut émise par French suite à une expérience
menée sur des rats de laboratoire qui moururent après ingestion de dextrines. Des
années plus tard, on constata, que la cause de cette mort n’était pas imputable aux
dextrines, mais au fait qu’elles contenaient des traces de solvants organiques.
A partir de ce moment, l’étude des cyclodextrines prend un essor considérable dans
différents domaines et leurs utilisation se caractérisa entre autre, par l’élargissement à
l’usage humain et cela dans l’industrie pharmaceutique. Ceci eut pour but,
l’encapsulement de certains principes actifs insolubles en milieux aqueux à l’intérieur de
ces dextrines afin d’obtenir une large gamme de médicaments.
I.2.2 - Généralités:
Cette dernière décennie, un important développement dans le domaine de la chimie
supramoléculaire a été caractérisé par l’étude des mécanismes d’inclusion
[6-8]
utilisant
des molécules hôtes pour le piégeage d’un bon nombre de molécules, et cela dans
différents domaines. De nombreuses molécules minérales (Zéolithes, Argiles,…) ou
organiques (Ethers-Couronnes, Cyclophanes, Cyclodextrines,…) présentent une
« cavité » leur permettant de donner naissance à des complexes d’inclusion. Dans ce
processus, la molécule ‘’hôte’’ admet à l’intérieur de sa cavité une ou plusieurs autres
molécules ‘’invitées’’ pour former des complexes dit : ‘hôte – invitées’ (host – guest)
[9,10]
sans qu’aucune liaison covalente ne s’établisse
[11]
. La stabilité du complexe ne
repose donc que sur la qualité de l’adaptation entre les partenaires. Ces propriétés de
‘’piège moléculaire‘’ sont mises à profit dans de nombreux domaines pour réaliser des
catalyseurs [12] ou pour séparer les composants de mélanges complexes [13].
Les cyclodextrines revêtent un intérêt capital du fait qu’elles peuvent former des
complexes d’inclusion avec de nombreuses molécules invitées
grande solubilité dans l’eau
[15]
. Ajouter à cela des
-7-
[14]
propriétés
, cela est dû à leur
basées sur leurs
Chapitre I
conformations stériques qui leur confèrent la particularité d’avoir deux cavités : une
surface externe très hydrophile due à la présence de groupements hydroxyles, et une
cavité interne qui est hydrophobe ou apolaire
[16]
, cela leur permet d’héberger des
composés insolubles dans l’eau. L’inclusion par les cyclodextrines peut aussi se traduire
par une protection de la molécule invitée vis-à-vis de dégradations prématurées
d’origine chimique (oxydation) ou biologique
[17-19]
et d’assurer ainsi sa libération lente
et contrôlée. Elles peuvent aussi être employées pour la séparation d’isomères de
composés organiques [13].
Les complexes d’inclusion de cyclodextrines ont de multiples intérêts en pharmacologie,
en cosmétologie, en agroalimentaire, en catalyse et d’autres domaines encore que l’on
verra en détail un peu plus loin dans ce chapitre.
I.3 – Synthèse des Cyclodextrines :
Les cyclodextrines sont des malto-oligosaccharides cycliques
[20]
comportant, pour les
formes les plus abondantes, 6, 7et 8 unités D-glucopyranose et qui sont respectivement
les cyclomaltohexose (  -cyclodextrine), les cyclomaltoheptose (  -cyclodextrine) et
les cyclomaltooctose (γ–cyclodextrine)
[21]
. Ces molécules ‘’hôtes’’ naturelles, sont
obtenues à partir de l'action enzymatique de la cyclodextrine
glucosyltransférase
(CGTase) sur l’amidon [22].
Une large proportion de (CGTase) provenant de bacilles, exigent avant leur emploi, un
traitement de l’amidon avec l’α-amylase qui demande une très grande énergie. Pour
cela, de nombreuses investigations ont été effectuées pour obtenir des cyclodextrines à
partir d’une action directe sur l’amidon brut (sans traitement au préalable) [22]. L’habilité
de la CGTase à produire des cyclodextrines du type (α, β, et γ-cyclodextrine) ainsi que
des oligosaccharides linéaire [23], a été largement étudiée ces dernières années [24], et il se
trouve que cette enzyme n’est pas la seule à pouvoir produire des cyclodextrines même
si elle est la plus utilisée, d’autres enzymes ont aussi cette capacité à les produire
[25]
.
De nombreux dérivés peuvent être obtenus à partir des cyclodextrines naturelles : les
groupements hydroxyles des unités glucopyranose peuvent être aminés, estérifiés ou
éthérifiés. La synthèse de ces dérivés a souvent pour but d'améliorer la solubilité des
molécules hôtes [18].
-8-
Chapitre I
La famille des cyclodextrines ne se résume pas seulement à celle ayant 6,7et 8 unités
D-glucopyranose, même si elles sont les plus utilisées et les plus représentatives dans la
catégorie
des molécules cages, il existe aussi des cyclodextrines avec un nombre
inférieur à six unités D-glucopyranose. Jusqu'à récemment, une théorie qui se basait sur
des calculs simples, rendait la synthèse de cyclodextrines ayant un nombre d’unité
inférieure à cinq, quasi impossible, et cela, en raison des contraintes rencontrées
[26]
,
mais cette théorie à été contredite par la synthèse de cyclodextrines à quatre unités
D-glucopyranose. Ces dernières ne peuvent être obtenues comme les précédentes (α, β,
et γ-cyclodextrines) par un traitement enzymatique, mais, à partir de réactions de
synthèse organique complexes [27].
Une large proportion de cyclodextrines ayant un nombre supérieur à huit unités
D-glucopyranose furent décrites en premier par French et ses collaborateurs
[28]
, mais
vu leur faible rendement et la difficulté rencontrée pour leur purification en ce temps,
elles ne furent pas entièrement caractérisées. Ce n’est que cette dernière décennie, avec
l’avancement de la technologie, qu’elles furent largement étudiées
[29,30]
. Ceci dit, les
cyclodextrines ayant un nombre d’unités D-glucopyranose inférieur à six et supérieur
à huit unités, n’ont pas trouvé d’application dans le domaine industriel [31].
I.4 - Structure des cyclodextrines :
Les cyclodextrines ont des structures cycliques d’unités D-glucopyranose qui sont liées
entre elles
par des liaisons osidiques
du type α (1  4) ou les formes les plus
abondantes sont les α, β, et γ –cyclodextrine. La différence réside dans le nombre des
unités D-glucopyranose
[32]
(Figure 2). Ces unités sont sous une forme chaise, ce qui
leurs confèrent l’apparence d’un cône au lieu de celle d’un cylindre parfait (Cette
structure en tronc de cône, délimitant une cavité en leur centre, présente un
environnement carboné apolaire et plutôt hydrophobe (squelette carboné et oxygène en
liaison éther), capable d'accueillir des molécules peu hydrosolubles, tandis que
l'extérieur présente de nombreux groupements hydroxyles, conduisant à une bonne
solubilité (mais fortement variable selon les dérivés) des cyclodextrines en milieu
aqueux (Figure 3). Grâce à cette cavité apolaire, les cyclodextrines sont capables de
former des complexes d'inclusion en milieu aqueux avec une grande variété de
molécules-hôtes hydrophobes.
-9-
Chapitre I
HO
OH
O
O
O
OH HO
OH
OHO
OH
O
O
OH
HO
O
HO
OH
O
OH
O
HO
OH
O
OH
OH
OH
O
OH
O
OH
OHO
OHO
O
OH
HO
O
OH
(n)
Figure 2 : Structure générale des cyclodextrines (vue de haut).
Si n = 6
α -cyclodextrine (α - CD).
Si n = 7
β -cyclodextrine (β - CD).
Si n = 8
γ -cyclodextrine (γ - CD).
Figure 3 : Structure simplifiée montrant la forme en cône.
-10-
Chapitre I
Cette structure cyclique se présente donc avec une cavité hydrophobe, où tous les
groupements hydroxyles (OH) sont localisés à l’extérieur : des groupements (OH) dit
primaires et des groupements (OH) dit secondaires
[32]
. Ces groupements secondaires
sont situés autour de l’entrée la plus large de la cavité et on parle souvent de « face
secondaire ». Les groupements hydroxyles primaires, qui sont quand a eux localisés
autour de l’autre ouverture « face primaire », est rendue plus étroite par leur libre
rotation. Ces nombreux groupements hydroxyle procurent à l’extérieure des CDs un
caractère hydrophile [33].
Le positionnement de ses groupements hydroxyles qui rend les cavités des
cyclodextrines : l’une hydrophobe (face secondaire) et l’autre hydrophile (face primaire)
[16]
, sont de deux types : des hydrogènes du type (H-3) et (H-5) à l’intérieur [34,35], et des
hydrogènes du type (H-2) et (H-4) à l’extérieur
[36]
. L’identification de ces hydrogènes
revêt une importance capitale, du fait qu’ils peuvent par leurs études, expliquer de
nombreux phénomènes qui régissent certains mécanismes d’inclusion
[37]
. La figure
suivante montre la numérotation communément employées dans la chimie des
cyclodextrines [32-36].
H 4O 6H
H2
O4
OH3
H5
H3
O1
H1
O2 H
O4
Figure 4 : Numérotation et conformation des unités D-glucopyranose en liaison
α- 1,4.
-11-
Chapitre I
I.5 - Propriétés des Cyclodextrines :
I.5.1- Détection :
Les cyclodextrines ont la particularité de rester inchangés à un pH en dessous de 12, ce
qui rend très difficile leur détection et leur analyse, pour cela de nombreuses méthodes
ont été développées pour permettre leur détection ainsi que leur analyse
ancienne
[23]
. La plus
méthode pour la détection des cyclodextrines est basée sur la détection
microscopique des cristaux iodés de l’  -cyclodextrine
solution iodée à la solution de base Amidon-CGTase
et cela après ajout d’une
[38,39]
. Depuis lors, une multitude
de méthodes ont été développées. Parmi ces méthodes on cite entre autres : la détection
par la méthode spectroscopique
[40]
chromatographie à couches minces
[42]
électrophorèse
,
par la méthode polarimétrique
, méthode de détection par HPLC
[41]
[43,44]
, la
et par
[45,46]
. Toutes ces méthodes ont montré leur efficacité soit pour la
détection des α, β, et γ -cyclodextrine, soit pour leur analyse.
I.5.2- Solubilité :
La position des groupements hydroxyles ainsi que la forme en cône rendent les
cyclodextrines amphiphile avec deux zones de polarité distinctes. L’extérieure de la CD
favorise ainsi la solubilisation dans les solvants très polaires. En revanche, l’intérieur de
la cavité ou se trouvent uniquement les oxygènes intérglucosidiques, est moins polaire et
plus hydrophobe. La formation de complexe suppose donc une bonne adéquation entre
la taille de la molécule hôte et celle de la cyclodextrine. L'intérieur de la cavité apporte
un micro-environnement lipophile dans lequel peuvent se placer des molécules non
polaires. Ces molécules hôtes sont en équilibre dynamique entre leur état libre et
complexé. La résultante de cette complexation est la solubilisation de molécules
hydrophobes très insolubles dans la phase aqueuse. Ainsi les cyclodextrines sont
capables de complexer en milieu aqueux et solubiliser les composés hydrophobes.
Dans le tableau qui suit, nous donnons les principales propriétés physico-chimiques des
cyclodextrines trouvées dans la littérature.
-12-
Chapitre I
Propriétés
Nombre de D- glucoses
Formule brute (anhydre)
α-CD
β-CD
γ-CD
Références
6
7
8
-
C36H60O30
C42H70O35
C48H80O40
-
972.85
1134.99
1297.14
Longueur de la cavité A0
7.9 ±0.1
7.9 ±0.1
7.9 ±0.1
[32]
Diamètre de la cavité A0
4.7-5.3
6.0-6.6
7.5-8.4
[32]
14.6±0.4
15.4±0.4
17.5±0.4
[32]
174
262
427
[32]
12.33
12.20
12.08
[32]
ΔH0 (ionisation) Kcal.mol-1
8.36
9.98
11.22
[47,48]
ΔS0(ionisation) cal.mol-1.k-1
-28.3
-22.4
-17.6
[47,48]
ΔH0 (solution) Kcal.mol-1
7.67
8.31
7.73
[49]
ΔS0 (solution) cal.mol-1.k-1
13.8
11.7
14.7
[49]
Solubilité(eau,250C) mol.l-1
0.1211
0.0163
0.168
[50]
145
18.5
232
[50]
Masse
(anhydre)
atomique
Diamètre extérieur A0
Volume de la cavité (A0 )3
pKa ,250C
Solubilité (eau,250C) g/l
Tableau 1 : Propriétés physico-chimiques des principales cyclodextrines
-13-
Chapitre I
Le caractère amphiphile des cyclodextrines leur confèrent la possibilité de former des
complexes supramoléculaires en solution aqueuse avec une molécule invitée. Il existe
dans la littérature de nombreux exemples de complexes d’inclusion avec divers
arrangements structuraux tels que des stœchiométries host-guest 1 :1
[53-55]
[56]
, 1 :2
et 2 :2
[57]
[51,52]
, 2 :1
. Toutes les valeurs du Tableau1 montrent une évolution
régulière pour les séries α-CD, β-CD et γ-CD. Le pKa, les enthalpies et les entropies
d’ionisation et les valeurs structurales concordent dans cette progression. Néanmoins, le
comportement de la solubilité est très différent. Les CD s’avèrent être moins solubles
que sous forme d’oligosaccharides acycliques et la β-CD est une anomalie parmi les
trois CD. Les termes thermodynamiques en solution montrent que la solubilité
relativement faible de la β-CD est associée à un ΔH0 et un ΔS0 moins favorable.
Colman et al
[58]
attribuent la faible solubilité de la β -CD ayant une symétrie d’axe 7, à
l’agrégation de β-CD entre elles due aux interactions défavorables de liaisons
hydrogènes avec l’eau. Ceci ne peut pas expliquer la haute solubilité de la γ-CD
contenant 9 unités de glucose
[59]
. Szejtli
[60]
propose que les liaisons hydrogènes
intramoléculaires des hydroxyles de la β-CD (plus rigide) soient responsables de sa
faible solubilité (Figure 5). L’α-CD et la γ-CD plus flexibles et ayant une, deux ou trois
unités de glucose inclinées
[61]
, ne contiennent pas cette ceinture continue de liaisons
hydrogènes des hydroxyles secondaires (O2 et O3). Elles favorisent donc les liaisons
hydrogènes avec le solvant, augmentant ainsi leur solubilité aqueuse. Pour la β-CD,
l’alkylation des hydroxyles augmente considérablement la solubilité, et ce phénomène, à
priori étonnant, fait l’objet d’une recherche fondamentale importante depuis plus d’une
décennie
[62]
.En effet, on substitua les hydrogènes des groupements hydroxyles de la
β-CD par des groupements hydrophobes méthoxy ainsi que des groupements éthoxy, on
remarqua que la solubilité de la β- cyclodextrine augmente de façon vertigineuse [63].
-14-
Chapitre I
Figure 5 : Les liaisons hydrogènes intramoléculaires dans la β – CD .
En outre, les complexes d’inclusion de la β – CD avec des molécules invitées, présentent
la particularité d’avoir eux aussi une très faible solubilité en milieux aqueux
[64]
, ce qui
est un avantage. Ajoutez à cela, que les cyclodextrines qui sont chimiquement stables en
milieu aqueux, peuvent être dégradées par la présence d’acide fort dans le milieu [65].
Cependant, elles présentent une plus grande résistance comparée à celle des dextrines
linaires. On remarque aussi, que cette dégradation diminue avec la décroissance de la
taille des cavités de ces dextrines
[66]
. A cet effet, la β–CD est la plus utilisée dans les
mécanismes d’inclusion. Son habilité à former des complexes, a été largement prouvée,
et cela par de nombreuses études effectuées [67-69].
Notons enfin que les CDs sont biodégradables, ce qui, ajouté au fait qu’elles sont
produites à partir d’une ressources renouvelables, constitue une autre caractéristique
encourageant leurs utilisation.
-15-
Chapitre I
I.5.3- Flexibilité :
Outre la propriété de solubilité, les α , β et γ-cyclodextrines qui sont les formes les
plus abondantes et les plus utilisées, présentent des propriétés structurales qui sont
propres a chacune d’elles, même si elles ne sont pas très différentes. Ces propriétés
structurales peuvent, dans certains cas, influencer le choix de la cyclodextrine, et cela du
fait que certaines entités invitées, présentent des particularités structurales qui font que
l’inclusion dans une cavité étroite par rapport à leurs dimensions, leur est impossible.
De nombreuse études menées sur la structure des cyclodextrines, ont émis l’hypothèse
que la structure des cyclodextrines de symétrie C
n
( n = 6 ,7 et 8 pour 6 , 7, 8 unités
D-glucopyranose respectivement ) rendait la structure de ces dernières rigide
cette hypothèse persista longtemps
[72,73]
[70,71]
, et
. Mais la facilité avec laquelle se forment les
complexes de cyclodextrines avec des molécules invitées de diverses formes
[74]
, rend
1
cette dernière peu crédible, aussi, des résultats obtenus par RMN du proton ( H ) sur
l’inclusion de composés aromatiques à l’intérieur des cyclodextrines, contredisent cette
rigidité du fait, que l’on n’observe pas pour les protons du type (H-3) et (H-5) des
signaux multiples qui sont caractéristiques des structures rigides [75].
L’examen approfondi de la structure des cyclodextrines, ne soutient pas l’hypothèse de
leur rigidité, même si elles sont composées d’unités D-glucopyranose relativement
rigides, et qui sont liées entre elles par des liaisons du type α (1  4). Cela est dû au
fait que l’énergie de liaison
est de l’ordre de 4 kJ /mol, ce qui rend la barrière
énergétique de rotation interne assez basse
[74]
, et donc, ils ne peuvent pas imposer la
rigidité au macrocycle. Les complexes de cyclodextrines sont liés par des interactions
intermoléculaires faibles, par conséquent, ces interactions peuvent limiter légèrement la
flexibilité du macrocycle, mais ne peuvent pas doter les cyclodextrines d’une rigidité
totale.
De nombreuses autres études expérimentales ont montré cette flexibilité. Ces études,
basées sur la diffraction R X
[71]
a basses températures, ont montré avec précision la
position des hydrogènes et de là, indiqué les différents changements dus au désordre des
protons. L’analyse des informations obtenues par l’études des différents spectres pour
une série de complexes de cyclodextrines, montre que la variation de température pour
les angles de torsions des liaisons osidiques est de l’ordre de ± 30°C, alors que celle
-16-
Chapitre I
caractérisant les angles de torsions pour le pyranoside est de l’ordre de ± 7°C, ceci
indique la flexibilité des liaisons osidiques (C- O–C) par rapport a la rigidité relative
des liaisons dans le pyranoside
[76]
. Toutes ces études contredisent l’hypothèse de la
rigidité des cyclodextrines dans les complexes, ajoutez à cela des études par
spectroscopie vibrationnelle Raman, qui ont fourni la confirmation de la flexibilité des
cyclodextrines dans ces complexes [44].
I.5.4- Toxicité :
Le profil toxicologique des trois cyclodextrines naturelles les plus communes et de
certains dérivés chimiquement modifiées a été souvent passé en revue. En générale, les
cyclodextrines naturelles et leurs dérivées plus hydrophiles sont capables de passer à
travers les membranes biologiques lipophiles, telles la cornée, les muqueuses ou la peau,
mais avec de grandes difficultés [77,78], ceci est dû dans la plupart du temps à leurs poids
moléculaires qui limite ce passage.
Les cyclodextrines ont longtemps été accusées de provoquer des irritations lors de leur
application cutanée
[79]
, ceci étant lié directement à leur capacité à inclure les différents
constituants des membranes biologiques. Ceci a été vite écarté car toutes les études de
toxicité qui on suivit, ont démontré que l’administration orale de cyclodextrines est nontoxique, ceci étant dû à la très faible absorption gastro-intestinale (0,1 à 3%). Le
caractère hémolytique des cyclodexrines est très bien connu mais n’apparait en fait qu’a
de forte concentration : en effet à faible concentration (5 m mol pour l’α-CD et 10 m
mol pour la β-CD) les cyclodextrines protègent les globules rouges contre l’hémolyse
osmotique, qui est induite par la chaleur, alors qu’a forte concentration elles provoquent
l’hémolyse en complexant et relarguant le cholestérol des membranes cellulaires
[80-82]
.
Cette action hémolytique est faible avec la γ-CD mais plus forte avec la α-CD et la βCD. Cette propriété conditionne les effets des CD par voie intraveineuse
ou
intramusculaire.
I.6 - Domaines d’Applications des Cyclodextrines :
Grâce à leur très faible toxicité
[62]
, le champ d’utilisation des cyclodextrines comme
molécules hôtes (ou molécules cages) est très large. De nombreuses applications, qui
utilisent en général la capacité complexante des CD avec un grand nombre de molécules
invitées, se sont développées. Ceci est dû à leurs différentes propriétés, et plus
particulièrement celles caractérisant les β–Cyclodextrines, qui les rendent très largement
-17-
Chapitre I
employées. Nous allons voir par la suite l’étendue de ces applications, et comment, avec
le développement de la technologie cette dernière décennie, cette utilisation dans
différents domaines, allant des plus simples au plus complexes, n’a cessé de croître.
Parmi ces domaines d’application, on parlera de l’Agroalimentaire et de l’Alimentaire,
de l’Environnement, de la Cosmétologie, de l’Analyse Chimique
ainsi que de la
polymérisation, et enfin de la catalyse et de la pharmacologie qui sont les deux objectifs
de cette thèse.
I.6.1- Domaine Agroalimentaire et Alimentaire:
L’industrie agroalimentaire a suscité un très grand intérêt, de ce fait, de nombreuses
études ont été menées dans le but de promouvoir ce secteur qui est très important pour
la survie de la race humaine. L’un des soucis majeurs que rencontrent les agriculteurs
est le problème des insectes nuisibles comme les criquets et autres, qui dévastent chaque
année leurs récoltes. Pour palier à cela, l’industrie des pesticides a connu elle aussi, un
très grand développement, avec tous les inconvénients et les problèmes qui en découlent
pour l’environnement.
A cet effet, l’utilisation des complexes d’inclusion de cyclodextrines pour leur capacité
à diminuer
les effets nocifs des pesticides ont été largement rapportés
[83-86]
. Les
complexes utilisant la β-Cd, ont suscité une attention particulière, du fait qu’ils peuvent,
d’une part, stabiliser les pesticides, et d’autre part, améliorer leur persistance
[87-90]
. Les
pesticides organophosphorés sont les plus employés et cela pour leur grande efficacité.
Mais ils présentent un inconvénient, qui est, celui d’être très peu solubles. Pour cela
l’inclusion de ce composé à l’intérieur de la β-Cd augmente considérablement cette
solubilité
[91]
. Les avantages de la β-Cd ne se limitent pas seulement à cela, d’autres
études ont montré qu’elle pouvait augmenter la réactivité ainsi que la mobilité d’un
nombre croissant de produits chimiques [92].
Dans l’industrie alimentaire, les cyclodextrines ont trouvé de nombreuses applications.
Elles forment des complexes d’inclusion avec une variété de molécules comprenant des
graisses, des arômes et des colorants. Elles sont utilisées pour supprimer et masquer les
composants indésirables et pour protéger les arômes
[93]
. Ces arômes naturels et
artificiels sont des huiles ou des liquides volatils, et leur complexation avec des
cyclodextrines fournit une alternative prometteuse aux technologies conventionnelles
d’encapsulation pour leur protection. Par exemple, la complexation des édulcorants tels
-18-
Chapitre I
que l’aspartame avec la cyclodextrines stabilise et améliore son goût, elle élimine
également le goût amer d’autre édulcorant tel que le rubusoside. Par exemple, les
flavonoïdes et les terpénoïdes sont bons pour la santé en raison de leurs propriétés
antioxydantes et antimicrobiennes mais ils ne peuvent pas être utilisés comme des
produits alimentaires à cause de leur faible solubilité et leur goût amer [94].
I.6.2-Domaine Environnementale :
Les cyclodextrines peuvent jouer un rôle important dans la science environnementale en
termes de solubilisation des contaminants organiques, de l’enrichissement et du
déplacement des polluants organiques et des métaux lourds du sol, de l’eau et de
l’atmosphère [95]. Les cyclodextrines sont également utilisées dans le traitement de l’eau
afin d’éliminer les agents contaminants
[96]
. Les eaux usagées contenant des composés
aromatiques tels que le phénol, le p-chlorophénol et le benzène, peuvent être
débarrassées de ces produits par le traitement avec la β-Cd
[97]
, ce qui confère aux
cyclodextrines un rôle important dans la protection environnemental.
I.6.3-Utilisation en dépollution des sols :
Les cyclodextrines présentent de bonnes caractéristiques pour être utilisées en
dépollution des sols car :

Elles sont considérées comme non-toxiques et biodégradables.

Il n'y a pas de concentration minimale ou critique comme c’est le cas pour les
surfactants.

Elles peuvent être chimiquement modifiées pour améliorer leur solubilité
aqueuse.

Leur coût est comparable aux surfactants usuels (bien que variable selon le
type de cyclodextrine utilisée).
Cette utilisation est actuellement en voie de recherche. Deux voies principales sont
explorées : la bioremédiation et l'extraction. La première approche est étudiée depuis les
années 80, tandis que la seconde a émergée dans les années 90. La bioremédiation
consiste à profiter de la dégradation naturelle des polluants par les microorganismes du
sol pour les nettoyer des contaminants. Cette biodégradation peut être lente et faible,
-19-
Chapitre I
dépendant fortement de la toxicité des contaminants et de la capacité des
microorganismes à les atteindre : c'est la biodisponibilité. En effet les microorganismes
vivent dans un milieu aqueux et se nourrissent donc de composés dissous dans l'eau ou
présent à l'interface de ce milieu. Les polluants hydrophobes, sont très faiblement
solubles dans l’eau et donc très peu dégradés.
Les cyclodextrines peuvent agir comme des surfactants éco-compatibles (pas d'altération
de l'équilibre naturel de la flore bactérienne) pour améliorer fortement la biodisponibilité
et donc la dégradation de molécules très peu solubles. Leur faible coût, leur
biocompatibilité et leur effet accélérateur significatif, en font un choix pertinent pour des
expériences de bioremédiation.
Une autre approche de décontamination, est l'extraction des polluants. Cette méthode est
traditionnellement réalisée à l'aide de surfactants ou dans certains cas de solvants
organiques, qui servent à évacuer dans une solution de lavage les polluants. Ces produits
étant plus ou moins toxiques pour l'écosystème du sol, leur remplacement par des
cyclodextrines apparaît comme une amélioration majeure de ce procédé. Les recherches
actuelles montrent leur réelle efficacité sur les molécules comme les HAP
(Hydrocarbures Aromatiques Polycycliques), les PCB (Polychlorobiphényles), les
pesticides et probablement de manière générale sur les polluants hydrophobes.
I.6.4-Domaine de la Cosmétologie:
Dans l’industrie cosmétique et dans la parfumerie, les cyclodextrines sont utilisées pour
diminuer la volatilité des parfums et ainsi les relarguer instantanément en se reposant
sur le phénomène de relargage contrôlé (controlled release), ce qui permet la stabilité, la
protection et la diffusion des senteurs
[98]
.
I.6.5-Domaine de l’Analyse Chimique:
En chromatographie, les cyclodextrines sont utilisées intensivement dans les séparations
en raison de leur capacité de distinguer entre les isomères de position, les groupements
fonctionnels et les énantiomères
[99]
. Cette propriété en fait un des agents les plus utiles
pour une large gamme de séparation.
-20-
Chapitre I
Elles sont utilisées en tant que ligands chimiquement collés ou absorbés dans la phase
stationnaire ou dans la phase mobile
[100]
, pour cela, les séparations chirales sont un des
domaines les plus importants de l’application des CDs et de leurs dérivés [101].
Des travaux menés en HPLC à l’aide de phase stationnaire chirale constituée de
cyclodextrines (PSC cyclodextrines) pour la séparation chirale de divers composés
azotés et plus précisément l’enantioséparation de composés térazoles à activités
antifongique à l’aide d’une PSC-βCD , ont été rapportés [102,103]. Ces travaux ont montré
que la PSC-βCD possède un fort pouvoir énantioséléctif envers le tétrazole
(diniconazole) et ses dérivés imidazolés (composés à propriétés antifongiques).
Différents
composés
à
activité
antiépileptique
ont
été
également
séparés
énantiomériquement par les cyclodextrines natives, hydroxypropylés ou sulfobutyléthérées [104,105].
I.6.6- L’Application en Polymérisation :
L’utilisation de la β-Cd comme molécule hôte en polymérisation est très largement
répandue, et cela est dû, à sa facilité d’accommodation avec différentes molécules
invitées. L’un des buts les plus attractifs qu’un chimiste aspire à atteindre, est de pouvoir
synthétiser des matériaux capables de remplir à la perfection le rôle d’anticorps ou de
récepteurs biologiques.
Nombreux anticorps ont été synthétisés avec succès
[106,107]
. Ces synthèses se basent sur
une technique de polymérisation des monomères comportant la fonction qui confère au
polymère sa propriété. L’une des études les plus intéressantes dans ce domaine, est la
synthèse de récepteurs de cholestérol
[108]
qui sont des constituants indispensables à la
bonne marche des cellules. Pour cela un monomère de cholestérol à été greffé sur les
parois de la β-Cd
[109]
, ce qui a montré son aptitude à la formation de complexes du
type 3:1 (1 cholestérol / 3 β-Cd) et cela dans un solvant approprié
[110]
. On obtient par
là, une longue chaîne de polymère à usage de récepteur. Cette chaîne de polymère est
constituée d’une série de complexes du type 3 :1 liés entre eux, tel que le cholestérol
adsorbé au cours de la polymérisation est facilement éliminé par ajout d’éthanol. Cette
étude est intéressante, car l’utilisation de ces récepteurs de cholestérol est très largement
répandue surtout dans l’industrie alimentaire [111].
-21-
Chapitre I
Outre l’utilisation de la β-Cd pour la synthèse des polymères à usage de récepteurs,
d’autres polymères utilisant cette dernière, sont largement répandus et cela pour la
séparation et l’absorption de matériaux organiques [112,113], ainsi que pour la synthèse de
certains catalyseurs très puissants [114].
Les hydrogels sont des composés hydrophiles qui contiennent généralement une fonction acide
et qui peuvent retenir l’eau sans être dissous pour autant
[29]
. De nombreuses études se sont
focalisées sur ces hydrogels intelligents qui peuvent répondre aux différents stimulants externes
[115-120]
. Une étude a montré que le greffage
de composés d’acide vinylique sur la face
hydrophile de la β-Cd pour l’obtention du monomère de départ, donnait lieu à un hydrogel qui
était très sensible à de grandes variations de température, de pH et de concentration ionique [121].
La synthèse de ces hydrogels à l’aide de la β-Cyclodextrine revêt un intérêt capital surtout,
dans la recherche pharmaceutique et biomédicale
[115]
, car elle ouvre un nouveau domaine peu
exploité jusqu'alors.
Ces études menées dans le domaine de la polymérisation, montrent que l’utilisation de
la β-Cd pour ses propriétés afin d’amorcer ces réactions, est très répondue, et que cela
ouvrirai un large éventail à d’autres études futures.
I.6.7 - L’Application en Catalyse :
De nombreuses réactions chimiques ou biologiques ne peuvent être amorcées qu’en
présence de catalyseur, que ce soit des entités catalytiques chimiques
enzymatiques
[122-124]
, ou
[125,126]
. Mais le rôle d’un catalyseur ne se limite pas seulement a cela, il
peu aussi au cours d’un processus, accélérer une réaction.
Ces dernières années, un grand développement dans le domaine de la catalyse à été
caractérisé par l’introduction de systèmes biphasiques. Ces systèmes comportent une
phase organique et une phase aqueuse, dans lequel le catalyseur est immobilisé et cela
grâce a l’emploi de composés appropriés. Parmi ces composés, les cyclodextrines jouent
un rôle important car elles contribuent à faciliter la
réaction catalytique et donc,
augmenter le rendement.
L’utilisation des CD dans les réactions biphasiques, constitue dans le cadre de la
catalyse, un domaine d’investigation très récent. Elles jouent le rôle de transporteur de
matière entre les deux phases organique-aqueuse et cela
-22-
par la formation d’un
Chapitre I
complexe d’inclusion entre un substrat insoluble en phase aqueuse et la CD, permettant
ainsi sa solubilisation. De nombreux catalyseurs sont utilisés pour de telles réactions,
les plus employés, sont les catalyseurs organométalliques hydrosolubles [127].
Le principe de la catalyse biphasique peut être schématisé comme suit :
Produit
Cyclodextrine
Substrat
Phase
organique
Phase
aqueuse
HRh(CO)(TPPTS)3
CO/H 2
Figure 6 : Principe de la catalyse biphasique aqueuse [128].
L’utilisation dans la catalyse des métaux de transition en milieu aqueux, a fait l’objet
cette
dernière décennie d’un intérêt croissant
[129,130]
, car il a été montré que ces
composés amélioraient l’activité catalytique d’une part, et d’autre part, ils pouvaient la
stabiliser. Pour cela, ils sont généralement utilisés dans l’hydrogénation de substances
insaturées telles que les acides carboxyliques
des oléfines
[124]
, ainsi que dans l’Hydroformylation
[19]
, qui est un bon moyen pour l’obtention des aldéhydes ainsi que les
alcools [131,132].
Certains métaux de transition ne sont pas employés seuls mais en présence d’autres
composés qui contribuent à une meilleure activité lors de la réaction. Ces composés
-23-
Chapitre I
peuvent être soit de l’oxygène (O2) ou de l’hydrogène (H2), soit des ions qui peuvent
par leur présence augmenter l’activité catalytique de la réaction.
Tout au long de la première partie de notre étude, on s’intéressera au domaine de la
catalyse biphasique et plus particulièrement à un dérivé
de sel de sodium de
triphenylphosphine. Ces composés ont montré leur efficacité à améliorer l’activité
catalytique
[133]
de certaines réactions chimiques. Dans le cas de la trisulfoné (TPPtS),
son utilisation avec le Rhodium donne lieu à l’espèce catalytique RhCl3 / TPPtS qui est
la plus étudiée dans l’hydrogénation des acides carboxyliques
[134-140]
, où elle à un
double rôle : réduction du rhodium afin de former l’espèce catalytique
[141]
, et assurer
après cela sa stabilité.
L’addition de la β-Cd dans nombre de réactions catalytiques en milieu biphasique
s’avère bénéfique en termes d’activité ou de sélectivité, voire des deux
[142-150]
. En effet,
dans le cas du système catalytique RhCl3 / TPPtS, cette addition conduit a une grande
sélectivité dans l’hydrogénation des acides carboxyliques insaturés, et la sélectivité est
obtenue grâce à la capacité de la β-Cd à former des complexes d’inclusion. Ajouter à
cela que les acides capables de former des complexes d’inclusion par leur double
liaison, sont hydrogénés avec d’excellents rendements, tandis que ceux inaptes à former
de tels complexes ne sont que peu hydrogénés
[124]
. L’implication des groupements
hydroxyles de la β-Cd est démontrée par l’utilisation d’une β -Cd perméthylée, tel que
tous les groupements hydroxyles ont été remplacés par des groupements méthyles, ce
qui conduit à la perte totale de sélectivité [124].
Une autre réaction qui se fait en milieu biphasique, est la réaction de l’Hydroformylation
des oléfines, où les ions sulfonates jouent là aussi, un rôle de stabilisateur. En effet, les
procédés d’hydroformylation des oléfines utilisent des catalyseurs homogènes à base de
Rhodium et de Cobalt, mais l’inconvénient, c’est la séparation des produits de réaction
et leur récupération à la fin du processus. Pour cela, l’utilisation des ions sulfonates
s’avère être très utile [128]. Les ions sulfonates ont montré également leur efficacité dans
nombre de réactions chimiques, tel l’hydrocarboxylation des oléfines ainsi leurs
oxydation [151].
-24-
Chapitre I
D’autres ligands dérivés de la TPPtS qui sont le sel de sodium de triphenylphosphine
monosulfoné (TPPmS) ainsi que le sel de sodium de triphenylphosphine bisulfoné
(TPPbiS) présentent, eux aussi, la particularité d’être des ligands utilisés en catalyse
biphasique pour leur capacité à améliorer l’activité catalytique des réactions, et cela en
milieu aqueux.
De nombreuses études ont montré que la β-Cd pouvait former des complexes
d’inclusion avec ses deux ligands qui contribuent à dissoudre le catalyseur dans la phase
aqueuse
[128,152]
. En effet il a été démontré que la TPPmS avait la particularité de
pouvoir s’inclure à l’intérieur de l’une des deux cavités de la β-Cd, et, par là, former des
complexes d’inclusion très stables [151,152].
La première partie de notre étude, s’est portée sur les complexes d’inclusion, entre la
TPPbiS (Figure 7) d’une part et, de la β-Cd d’autre part. Nos résultats ont montré que
les complexes formés été stables et que l’on obtenait des minimums avec les différents
chemins
d’insertions de la molécule hôte à l’intérieur des deux cavités de la
cyclodextrine. Les travaux pour les complexes TPPbiS / β-Cd, ont donné lieu à un
article scientifique dans un journal spécialisé dans les inclusions qui est : « The Journal
of Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry »
[153]
. Tous les résultats ainsi que
les modes d’insertions et les énergies des différents minimums obtenus seront détaillés
dans le Chapitre III qui leur est entièrement consacré.
-25-
Chapitre I
Figure 7 : Structure de la TPPbiS
I.6.8- L’Application en Pharmacologie :
C’est en 1953, que l’on découvre le potentiel des cyclodextrines dans le domaine
pharmaceutique, avec tout ce que cela implique comme utilisation dans le domaine
médical
[154-156]
. L’inclusion se caractérise par l’encapsulement d’un principe actif, et
cela pour assurer, soit sa solubilisation et par là, sa dissolution lente et contrôlée à
l’intérieur de l’organisme
[157]
, soit sa protection vis-à-vis de nombreuses dégradations
biologiques.
-26-
Chapitre I
Les méthodes classiques d’amélioration de la solubilité des médicaments faisaient appel
à l’emploi de co-solvants organiques (éthanol, propylène glycol) et de surfactants non
ioniques (Cremophor et autres), malheureusement, ces produits provoquent des
irritations locales lors de leur administration par voie intraveineuse et en plus ils peuvent
être toxiques. Pour cela les chercheurs se sont tournés alors vers les cyclodextrines car
elles présentaient une meilleure solubilité avec un coût beaucoup plus bas [158-162].
Les cyclodextrines ont également un rôle essentiel à jouer dans la formulation des
médicaments utilisés pour traiter le cancer [163]. En effet, une étude sur ce sujet a montré
l’effet des cyclodextrines sur la stabilité chimique du Mitomycine C, qui est un
important médicament anticancéreux mais qui pose des problèmes dermatologiques
graves lors de son injection. Pour réduire cette nécrose de la peau, il a été démontré que
la complexation de la Mitomycine C avec la cyclodextrine diminuait considérablement
ce problème [164].
L’une des plus importantes études dans le domaine de la pharmacologie, est l’utilisation
de la β-cyclodextrine pour l’encapsulement de drogues à usage thérapeutique. Cela est
dû à leur forte aptitude à former des complexes d’inclusion avec différentes molécules
invitées, ce qui leurs confèrent une meilleure absorption cellulaire
[165]
. Parmi ces
drogues on citera la Ganciclovir (GCV), qui est un puissant antiviral préconisé dans le
traitement des infections causées par le Cytomégalovirus (HCMV) (Human
Cytomegalovirus) [166], ceci dans le but d’augmenter son activité antiviral, et par là, la
réduction de la quantité administrée aux malades, ce qui atténue considérablement les
effets secondaires qui accompagnent généralement ce type de traitement par les
drogues [167-169].
Une autre étude dans ce domaine, à montré que l’utilisation de porteurs de molécules à
l’intérieur de l’organisme, représentait une alternative pour l’amélioration de l’activité
de ces drogues. Pour cela, plusieurs molécules ont été utilisées à cet effet, tels les
liposomes et les nanoparticules de polymère
[170]
, ce qui a confirmé l’efficacité des
drogues ainsi administrées [171,172]. Mais vu leur coût élevé ainsi que la difficulté pour les
employer
[173]
, le choix d’autres molécules moins coûteuses et plus faciles à employer,
s’est vite imposé, ce qui est venu conforter encore plus le choix des cyclodextrines. En
-27-
Chapitre I
effet, ces dernières, et plus particulièrement la β-cyclodextrine, apparaissent comme
étant les meilleurs candidats pour le transport des drogues dans l’organisme [174].
En plus de la capacité de la β -Cd à améliorer le transport et l’absorption cellulaire de
certaines drogues, elle revêt un autre intérêt capital qui est celui d’augmenter
la
solubilité de ces dernières. En effet, des études ont montré que certaines drogues
pouvaient être actives in vitro mais totalement inactives in vivo, et cela, était dû à leur
instabilité en milieu biologique. Effectivement, ces drogues sont fortement polaires et
leur solubilité en milieu aqueux peut rendre leur disponibilité biologique très faible [175].
Pour cela, l’encapsulement de ces drogues par les cyclodextrines apparaît comme étant
le meilleur moyen pour solubiliser les drogues
[176-178]
. Ces complexes ainsi formés ont
de multiples influences sur les drogues qu’ils contiennent. Parmi ces influences, on en
citera: la régulation du taux de libération des drogues dans l’organisme
l’augmentation de leur concentration
dans le sang
[181]
[179,180]
,
et l’amélioration de leur
disponibilité biologique [182].
Pour tout cela, l’encapsulement des drogues par la β-Cd et la formation de ces
complexes revêtent de nos jours un intérêt primordial dans l’industrie pharmacologique
et devient, par là, l’une des méthodes les plus performantes dans le domaine de
l’avancement médical, que ce soit dans la lutte contre le cancer
[183]
ou contre le HIV
[184]
, pour ne citer que ces deux maladies qui touchent de plus en plus de gens de nos
jours et qui sont considérées comme les maladies du siècle.
Dans notre étude, nous nous sommes intéressés aux complexes formés entre la β-Cd et
deux molécules hôtes qui sont la Procaïne et la Tetracaïne. Ces deux molécules font
partie de la famille des anesthésiants à usage local. Ces substances sont principalement
utilisées après infiltration (injection du médicament directement à l’endroit où l’on
souhaite qu’il agisse), avant des interventions chirurgicales et après sédation mais,
également pour des procédés d’anesthésie locale assurant l’analgésie ou l’arrêt de
l’activité motrice. Les indications peuvent varier selon la substance active et sa
concentration.
Pour prolonger l’action des anesthésiants, des substances vasoconstrictrices (substance
qui agit de façon à rétrécir les vaisseaux sanguins et de là, réduire le flux sanguin et
augmenter la pression sanguine) telles que l’adrénaline ou la noradrénaline y sont
parfois ajoutées, ce qui permet de diminuer la vitesse d’absorption et de localiser le
-28-
Chapitre I
médicament au site d’injection, mais également de
prolonger son action.
Les anesthésiques locaux sont des esters (Procaïne, Tétracaïne) ou des amides
(Lidocaïne, Mépivacaïne). Leur puissance, leur durée d’action, leur toxicité et leur
vitesse de diffusion peuvent varier suivant la molécule considérée. De manière générale,
ces
substances
peuvent
être
subdivisées
en
produits :
à
action
courte
(Procaïne,Tetracaïne), à action moyenne (Lidocaïne, Mépivacaïne) et à action longue
(Bupivacaïne, Ropivacaïne). L’effet inhibiteur atteint d’abord les fibres du système
nerveux autonome puis les fibres sensibles à la douleur, au froid, au chaud, au toucher,
et enfin les fibres motrices; et inversement lorsque l’action de l’anesthésique disparaît.
Cet arrêt de la transmission nerveuse périphérique provient d’une inhibition des
potentiels d’excitation du fait d’un blocage de l’ouverture des canaux de sodium.
L’un des avantages des anesthésiques locaux réside dans le fait que les effets
systémiques sont souvent moins importants que ceux des anesthésiques généraux. Ils
sont également rapidement résorbés et métabolisés. Les esters (Procaïne, Tétracaïne)
sont métabolisés par les estérases plasmatiques et hépatiques, les amides (Lidocaïne,
Mépivacaïne) subissent quant à eux le métabolisme hépatique. Tous les anesthésiques
locaux sont excrétés par voie rénale après métabolisation.
La Procaïne (ou Isocaine) fait partie de la famille des aminos-esters, son nom selon
IUPAC
[185]
est : 2-(N,N-diethylamino) ethyl-4-aminobenzoate (Figure 8). Elle a été
synthétisée en 1904 par Enhorn
[186]
et son chlorhydrate a été commercialisé sous le
nom de Novocaïne. Largement utilisé depuis en médecine car il a remplacé la cocaïne
qui présenté de nombreux effets secondaires même si son effet anesthésiant était plus
fort. La Procaïne n’est pas inscrite dans la liste des produits dopants et certains sportifs
considèrent que ce produit a beaucoup de vertus pour la récupération physique. En effet
lors de blessure, il serait injecté directement sous sa forme pure et permettrait de
retrouver beaucoup plus rapidement une souplesse articulaire.
-29-
Chapitre I
Figure 8 : Structure de la Procaïne
La Procaïne a été jugée relativement sûre et efficace bien que ses effets anesthésiques
étaient plus faibles que la cocaïne. Toutefois, aucun des autres anesthésiants développés
durant cette période ne s’est révélé plus efficace, et la Procaïne est rapidement devenue
le standard de l’anesthésiant a usage local, du fait qu’il diminuait momentanément la
sensation de douleur en bloquant sa propagation à travers les cellules nerveuses a
proximité du site de l’application
[187]
. En effet, il à été démontré que c’est la forme
cationique de la procaïne (c’est le principe actif) qui se lie au Na+ des cellules nerveuses
ce qui conduit au blocage de la transmission des impulsions nerveuses et de là, la
diminution de la sensation de douleur [188,189].
De nombreuses études ont montrées que l’encapsulement par la β-Cd, rendait la
Procaïne plus soluble et plus stable et de là augmentait son efficacité ce qui réduit
considérablement la période d’administration
[190,191]
, et de là l’effet d’accoutumance.
Ceci a eu pour résultat la classification des CD comme les molécules les plus
appropriées pour l’administration des drogues thérapeutiques.
-30-
Chapitre I
Une autre forme de la procaïne à savoir le KH3 (Chlorhydrate de Procaïne) qui est une
appellation réservée aux composés procaïnés sous forme de capsule et qui sont
uniquement vendus sur ordonnance dans certaines régions des États-Unis et de l’Europe,
sont réputées pour améliorer les capacités physiques et mentales et ils sont également
recommandés pour certaines dépressions chez les sujets âgés. Comme toutes drogues à
usage thérapeutique, la Procaïne peut affecter le système cardiovasculaire ainsi que le
système nerveux, elle peut aussi provoquer des allergies, pour cela le dosage est très
important et doit être administré sous surveillance médicale.
De nos jours et bien que son utilisation à été progressivement remplacée dans certains
domaines de la médecine par la Lidocaïne, son usage dans la dentisterie est encore de
rigueur. Elle est également employée comme anesthésique dans les chirurgies mineures
ainsi que sous forme de crèmes pour le traitement de brûlures circonscrites comme les
coups de soleil.
La Tetracaïne (Figure 9) est un anesthésique local qui fait lui aussi partie de la famille
des amino-esters. Découverte en 1930, la Tetracaïne est un anesthésiant très puissant et
très toxique par voie générale. Elle n’est plus utilisée que par voie topique en
dermatologie comme antiprurigineux, en ophtalmologie sous forme de collyres et en
oto-rhino-laryngologie comme anesthésiant pour l’exploration des voies respiratoires
ainsi que sous forme de pastilles contre la toux en association avec un antiseptique, le
plus souvent avec la chlohexidine.
-31-
Chapitre I
Figure 9 : Structure de la Tetracaïne.
Une récente étude clinique a montré que la détection de la Tetracaïne dans le plasma
était rapide, ce qui prouve sa facilité d’absorption par l’organisme. Cette étude fut
menée sur des patients souffrant de paralysie du plexus brachial qui se distingue par la
rupture des nerfs au sein du plexus. Afin d’obtenir les meilleurs résultats possibles en
terme de récupération, la chirurgie nerveuse doit être effectuée dans les six mois. Cette
dernière consiste essentiellement dans le remplacement du névrome rompu par un nerf
donneur appartenant au patient lui-même. Lors de l’acte chirurgical les tests cliniques
ont montré que l’administration de la Tetracaïne comme anesthésiant local diminuait
considérablement la sensation de douleur [192].
Nos résultats pour la seconde partie de notre étude, à savoir l’encapsulement cette fois
de molécules à usage pharmacologiques, ont montré que l’on obtenait différents
chemins d’insertion pour les deux molécules a l’intérieur de l’une des deux cavités de la
cyclodextrine ce qui donnait lieu a des complexes stables avec des minimums de basse
énergie.
-32-
Chapitre I
Tous les résultats ainsi que les modes
d’insertion et
les énergies des différents
minimums obtenus pour les types 1:1 seront détaillés dans le Chapitre IV pour la
Tetracaïne et le Chapitre VI pour la Procaïne.
-33-
Références
Chapitre I
[1] : Né à Rosheim en France en 1939, il enseigna la chimie à l’université Louis Pasteur de
Strasbourg avant d’être nommé professeur au Collège de France en 1979. Spécialiste de la
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CHAPITRE II
Méthodes de Calculs Appliqués
aux
Complexes D’Inclusion
Chapitre II
Méthodes de Calculs Appliqués aux Complexes D’Inclusion
II.1- Complexe D’Inclusion :
II.1.1- Formation d’un Complexe :
De part leurs structures cycliques et leurs cavités, les CDs peuvent former des
complexes d’inclusion avec un grand nombre de molécules (neutres, chargées, polaires
ou apolaires). Cette propriété, mise en évidence dans les années 1930
acceptée à partir des années 1950
[1,2]
et largement
[3,4]
, est à l’origine de la plupart des applications
industrielles des CDs.
Un complexe d’inclusion est formé à partir d’une espèce réceptrice qui inclut plus ou
moins profondément un substrat moléculaire ou ionique sous l’effet d’interactions
faibles [5]. Aucune liaison covalente n’est créée, ce qui permet une dissociation aisée du
complexe formé. Dans le cas des CD, le caractère hydrophobe de la cavité permet
d’inclure des molécules dites « invitées » dont l’hydrophobicité et la taille correspond à
celle de la cavité, tandis que les fonctions hydroxyles assurent une bonne solubilisation
des complexes dans l’eau. Une ou plusieurs molécules peuvent être « encapsulées » dans
une, deux, et même parfois trois molécules de cyclodextrine. Les tailles respectives de la
cyclodextrine et du substrat conditionnent généralement la stœchiométrie du complexe
[6,7]
. L’association d’une cyclodextrine CD et d’une molécule invitée S, ainsi que la
dissociation du complexe formé CD-S, est gouvernée par un équilibre thermodynamique
de la forme [8] :
CD + S
CD S
La stabilité du complexe peut être exprimée par la constante de stabilité Ks ou la
constante de dissociation Kd :
Ks= 1/Kd = [CD-S] / [CD] [S]
Ou [CD-S], [CD] et [S] sont respectivement les concentrations du complexe, de la CD et
de la molécule invitée. Les complexes CD-S formés, sont généralement du type 1:1,
comme celui décrit ci-dessus, c'est-à-dire qu’une CD complexe une seule molécule
invitée. Toutefois, il existe aussi des complexes du type 2:1, 1:2, 2:2 ou d’ordre
supérieur [8].
-44-
Chapitre II
II.1.2- Forces Régissant la Complexation :
Le phénomène de complexation est la résultante de nombreuses interactions mettant en
jeu la molécule hôte, la molécule invitée et le solvant conduisant à l’état
thermodynamique le plus stable. La nature et l’importance relative des différents
phénomènes responsables de la formation d’un complexe CD-Invitée sont encore mal
connues. Les interactions les plus étudiées sont les suivantes [9]:
-Interactions électrostatiques (ion-ion, ion-dipôle, dipôle-dipôle).
-Interaction de van der Waals (dipôle-dipôle induit, dipôle induit- dipôle induit).
-Interaction hydrophobes.
-Liaisons hydrogènes.
Pour certains chercheurs, le phénomène régissant la complexation serait la substitution
des molécules d’eau présentes dans la cavité par la molécule invitée. Ces molécules
d’eau se trouvent dans un état énergétique défavorable à cause des interactions polaireapolaires et leur exclusion s’accompagne d’une diminution de l’enthalpie
[10]
.Toutefois,
d’autres chercheurs avancent le fait, que ces molécules d’eau forment des liaisons
hydrogènes avec leurs voisines et donc, ne constituent pas un facteur déterminant lors de
la complexation, mais peuvent intervenir dans l’orientation relative des deux molécules
[8,9]
. De même, la modification des contraintes conformationnelles de la CD ne semble
pas être déterminante mais permet par contre de maximiser les différentes interactions
entre la molécule invitée et la CD.
Par contre, les interactions hydrophobes et de van der Waals semblent être les plus
importantes
[9]
. L’existence d’interactions hydrophobes est vérifiée par plusieurs
observations : la complexation de la molécule invitée concerne généralement sa partie la
plus apolaire et la complexation est corrélée à l’hydrophobie de celui-ci.
-45-
Chapitre II
En plus des interactions discutées ci-dessus, la complexation fait intervenir des
paramètres stériques, c’est-à-dire les dimensions et la géométrie des deux molécules qui
interagissent [10]. La cavité doit être assez grande pour contenir la molécule invitée ou au
moins une partie, mais pas trop grande pour que cette molécule ne se contente pas de
traverser la cavité sans y établir d’interactions. Nous avons montré dans le Chapitre I,
que les trois CDs ont des cavités de tailles différentes. Cela a pour conséquence que
l’α-CD complexe d’avantage les molécules de faibles masses moléculaires ou ayant une
chaine aliphatique, la β-CD complexe les molécules aromatiques ou hétérocycliques
tandis que la γ-CD complexe des molécules plus grosses [11].
II.2- Modélisation Moléculaire :
II.2.1-Introduction :
Les propriétés d’un corps sont conditionnées par sa composition et par sa structure : telle
est la loi générale de la nature. La chimie qui s’intéresse avant tout aux atomes et aux
molécules, à leurs ions et radicaux, ne s’adresse parmi les multiples particules
élémentaires connues à ce jour, et, qui composent la matière, que, quasi exclusivement,
aux noyaux et aux électrons. Ainsi, les plus diverses manifestations chimiques d’une
substance – sa réactivité, la structure des molécules, les caractéristiques des atomes, des
molécules et de leurs ensembles – sont ramenées aux propriétés des systèmes noyauélectron. Cette dernière est apparue a la fin du XVIIIéme siècle, suite aux travaux et
réflexions de Lavoisier [12].
Avant Lavoisier, l’étude de la matière et des quelques réactions chimiques qui avaient
été découvertes étaient considérées sous l’angle de l’alchimie comme une pseudoscience ésotérique. A partir du début du XIXéme siècle, les chimistes vont employer des
méthodes rigoureuses rendues possible par les progrès de la physique, particulièrement
grâce aux travaux sur les gaz et sur l’électricité.
Vers la fin du XIXéme siècle, les premières théories sur la matière ont permis de
simplifier la chimie. Ces théories recouvrent deux domaines : celle de la structure
moléculaire, avec la notion de valence et de stéréochimie, et celle, de la réactivité
chimique qui se base sur les études cinétiques et thermodynamiques.
-46-
Chapitre II
Au cours du XXéme siècle, ce sont les théories des mécanismes réactionnels qui vont
permettre de grandes avancées dans la chimie du fait que ces dernières justifient les
réactions chimiques par des déplacements d’électrons entre des groupes d’atomes, que
ce soit des déplacements intermoléculaires ou intramoléculaires.
La modélisation moléculaire est une technique permettant, non seulement de représenter
les propriétés, les forces ainsi que les réactions chimiques mais aussi de représenter les
modèles des structures en deux ou trois dimensions. L’important développement au
cours de ces dernières années des moyens informatiques a permis à la chimie de
s’enrichir d’outils informatiques spécialement dédiés à la représentation des molécules.
Ainsi, que ce soit avec des superordinateurs ou de simples ordinateurs, tout chimiste
peut aujourd’hui réaliser une étude plus au moins précise sur des systèmes moléculaires
grâce à la modélisation moléculaire.
Aujourd’hui, comme les ordinateurs sont de plus en plus puissants, nous pouvons
travailler d’une part sur des systèmes contenant plus d’atomes et, d’autre part, sur des
équations théoriques moins simplifiées. De ce fait, les temps de simulation se sont
nettement allongés.
Contrairement à ses débuts, la modélisation moléculaire est aujourd’hui reconnue. En
effet, en 1981 Kenichi Fukui et Roald Hoffmann reçurent le prix Nobel de chimie pour
leurs travaux théoriques sur les réactions chimiques, de même qu’en 1992, Rudolph
Marcus reçut le prix Nobel pour ses travaux théoriques sur le transfert des électrons. En
1998, le prix a été décerné à John Pople et Walter Kohn pour leurs travaux dans les
domaines de la chimie informatique et de la chimie quantique.
L’utilisation d’un modèle pour la prédiction des propriétés d’un système moléculaire,
nécessitent des hypothèses ainsi que des approximations dont se sert la modélisation
moléculaire et ceci en utilisant des méthodes de calculs théoriques telles que la
mécanique quantique (QM) (ab initio ou semi empirique), la mécanique moléculaire
(MM) et la dynamique moléculaire (DM).
-47-
Chapitre II
La mécanique quantique s’est imposée de nos jours, comme une théorie fondamentale
permettant l’interprétation de maints phénomènes du monde matériel. Cela est dû au
fait que la mécanique newtonienne, c’est à dire l’application de l’équation fondamentale
de la dynamique, ne peut décrire correctement le mouvement des particules
microscopiques.
Les calculs quantiques représentent des outils de plus en plus utiles et fiables pour
l’étude de la structure et de la réactivité des composés chimiques
[13,14]
. Comme toute
discipline, la chimie quantique se base sur des postulats et sur des équations. Leurs
résolution permet la compréhension de phénomènes qui, par voie expérimentale,
seraient très difficiles, voir impossible. L’un des principes fondamentaux de la
mécanique quantique repose sur la résolution de l’équation de Schrödinger
[15]
.
II.2.2- Equation de Schrödinger : Principe de Résolution :
En mécanique quantique, l’électron n’est pas décrit comme une masse ponctuelle à
laquelle on associe une trajectoire, mais par une fonction d’onde notée Ψ dont la valeur
dépend des coordonnées cartésiennes de l’électron (x,y,z) et qui est indépendante du
facteur temps. Pour cela, la tâche fondamentale d’un chimiste théoricien pour
l’obtention de la distribution électronique, ainsi que les informations associées à cela, est
de résoudre une équation différentielle qui est la célèbre équation de Schrödinger :
H Ψ=E Ψ
(II.1)
H étant un opérateur appelé hamiltonien dont l’expression est dérivée de la fonction de
Hamilton utilisée en mécanique classique. Cet opérateur agit sur la fonction Ψ et la
transforme en une autre fonction. L’hamiltonien incorpore tous les termes d’énergie,
aussi bien ceux apportés par les noyaux (énergie cinétique et potentielle) que ceux
apportés par les électrons.
E étant l’énergie totale du système. La fonction propre Ψ possède comme variables les
coordonnées d’espace et de spin de tous les électrons constitutifs du système étudié. De
ce fait c’est une fonction poly électronique de la forme :
Ψ (e1, e2,……,ei ,…., en )
-48-
Chapitre II
Ou ei représente les trois coordonnées d’espace et la coordonnée de spin de l’électron i.
En remplaçant toutes les grandeurs physiques dans l’expression de l’énergie, par les
opérateurs qui leurs sont associés, l’hamiltonien d’un système isolé à n électrons et N
noyaux s’écrit comme suit :
H = TN + Te + VeN + Vee + V NN
(II.2)
Tel que chaque terme est défini comme suit :
N

TN =
j 1
 j2
n

Te =
i 1
n
VeN =
Vee = +
N
i
2
énergie cinétique des électrons.
e

Z
n
e2
rii '
i 1 j 1
n

i 1 i'  i
N
VNN = +
énergie cinétique du noyau.
Mj
N

j 1 J' >1
j
2
énergie d’attraction électrons – noyaux.
Ri j
Z j Z j 'e
R jj '
énergie de répulsion électrons-électrons.
2
énergie de répulsion noyaux-noyaux.
Les indices j et j’ représentent les noyaux et les indices i et i’ représentent les électrons.
L’équation de Schrödinger étant une équation aux valeurs propres. L’ensemble des
valeurs de E sont associées à des états formant généralement un spectre. Cependant la
résolution de l’équation de Schrödinger n’est pas unique, plusieurs couples (Ψ,E)
existent, et correspondent à ce qui est appelé les états électroniques du système
moléculaire, où ceux possédant la même énergie, sont dits dégénérés.
-49-
Chapitre II
Parmi les états électroniques, on distingue l’état fondamental qui possède une énergie
minimale et les états excités qui eux possèdent une énergie plus élevée. L’existence à la
fois des coordonnées électroniques et nucléaires, ainsi que les termes de répulsions
biélectroniques, rendent la résolution sous une forme analytique directe, impossible,
hormis dans les cas monoélectroniques élémentaires (H,H2+) [16].
Devant cette difficulté, un cadre général de résolution numérique a été développé. Il
repose sur une série d’hypothèses et de techniques par approximations, utilisant en
particulier les méthodes dites des variations et des perturbations [17].
La méthode des variations est basée sur l’équivalence de l’équation différentielle de
Schrödinger :
H
Ψ
=
E
Ψ
et
de
l’équation
intégrodifférentielle
E =  H  /   . Le théorème de Ritz [18] montre que si Ψ est fonction de divers
paramètres (ai), le meilleur choix possible pour Ψ est obtenu en minimisant l’énergie E
par rapport à chacun de ces paramètres ( E /ai0 ). Il en résulte qu’en adoptant dans la
recherche d’une fonction aussi proche que Ψ, une fonction paramétrée, f (ai), le meilleur
choix des paramètres ai, est tel que l’expression : Ef (ai) = f(ai) H f(ai) / f(ai) f(ai) est
minimale par rapport à l’ensemble des (ai). L’équation différentielle s’est ainsi
transformée en une recherche d’un jeu optimal de paramètres dans une expression
analytique.
La méthode des perturbations est différente en ce sens qu’elle présuppose la
connaissance des fonctions d’onde Ψ0a d’un système de référence voisin du système
étudié, et dans l’hamiltonien est H0. Le système étudié diffère du système de référence
par une faible modification des forces de perturbation, de telle sorte que l’hamiltonien H
puisse s’écrire : H = H0 + V.
Les fonctions recherchées s’expriment alors sous la forme de développement en série
sur les fonctions Ψ0a, solution du système de référence. Cette méthode exige, comme la
a
précédente, la détermination d’expression intégrodifférentielle du type :  0 H  0
a
.
Ces méthodes sont physiquement intéressantes dans la mesure où elles permettent de
progresser vers la solution exacte par pas successifs.
-50-
Chapitre II
Ce point est fondamental car il explique les progrès continus dans la précision des
résolutions de système à complexité croissante. La rapidité de la convergence de ces
méthodes dépend fortement du choix des fonctions dites de base, c’est–à-dire des
fonctions utilisées pour construire f ou les fonctions Ψ0a. Outre ces méthodes pour la
résolution de l’équation de Schrödinger, il est nécessaire d’effectuer certaines
approximations afin de calculer les fonctions d’onde approchées du système.
Parmi ces approximations il en existe trois qui sont les plus souvent utilisées :
l’approximation de Born-Oppenheimer, l’approximation orbitalaire et la théorie LCAO
(Linear Combination of Atomic Orbitals).
II.2.3- L’Approximation de Born- Oppenheimer [19] :
L’approximation de Born-Oppenheimer qui est aussi appelée l’approximation
adiabatique, est d’une importance capitale puisqu’elle permet d’étudier séparément les
mouvements des électrons et des noyaux du fait que les noyaux sont plus lourds que les
électrons. En effet, quand on sait que le noyau le plus léger possède une masse 1800 fois
plus grande qu’un électron, on peut émettre l’hypothèse, selon laquelle, les électrons
voient à tout instant les noyaux dans des positions fixes.
De là, l’énergie cinétique des noyaux peut être négligée et l’énergie de répulsion entre
noyaux peut être considérée comme étant constante. Ainsi l’hamiltonien du système
dans l’équation (II.2) s’écrit de la forme :
H = Te + VeN + Vee + VNN
(II.4)
Cela mène à la séparation de l’équation de Schrödinger en deux équations
indépendantes : une équation qui est relative aux électrons dans le champ des noyaux
supposés fixes et qui est de la forme :
H0 ψ e (ri ,Ri ) = E0 ψ0 ( ri, Ri)
-51-
(II.5)
Chapitre II
ri : représente les coordonnées des électrons.
Ri : représente les coordonnées des noyaux fixes.
La deuxième équation décrit le mouvement des noyaux, et de là, l’énergie adiabatique
est la somme de l’énergie E0 solution de l’équation électronique et de l’énergie de
répulsion entre les noyaux :
Eadia = E0 + VNN
(II.6)
L’énergie totale du système est la somme de l’énergie adiabatique et les énergies des
mouvements nucléaires rotationnels et vibrationnels qui différent d’un état électronique
à un autre :
Etotal = Eadia + Evib + Erot + Etrans
(II.7)
L’approximation de Born-Oppenheimer propose pour l’écriture de la fonction d’onde
totale, la forme suivante :
Ψ (r ,R) =  n (R) .  e (r ,R)
(II.8)
La fonction d’onde totale Ψ (r ,R) est exprimée sous la forme d’un produit de deux
fonctions indépendantes l’une de l’autre : une fonction d’onde électronique  e (r ,R) et
une fonction d’onde nucléaire  n (R) .
Dans une molécule, les noyaux peuvent se déplacer soit en bloc dans des mouvements
de translation ou de rotation, soit les uns par rapport aux autres et, cela, dans des
mouvements de vibration. Tous ces mouvements doivent être pris en considération pour
la détermination de la fonction d’onde totale. En remplaçant dans l’équation de
Schrödinger l’expression de l’hamiltonien de l’équation (II.4) ainsi que la fonction
d’onde de l’équation (II.8) on obtient :
n
[{

i 1
i
2
n
} {
N Zj e

i1 j 1
Rij
2
n
}+{
n

i 1 i'i
=  n  n(R)  e(r,R)
e
2
rii' }+{
N
N

j 1 J' > J
ZjZj' e
Rjj'
2
}  n(R).  e(r, R)
(II.9)
-52-
Chapitre II
La fonction d’onde électronique dépend paramétriquement de la géométrie nucléaire,
elle est la fonction propre de l’hamiltonien électronique. La somme de la valeur propre
associée à l’énergie électronique et au potentiel de répulsion colombien VNN, définit un
potentiel effectif qui gouverne les mouvements nucléaires. Ces mouvements varient
d’un état électronique à un autre.
II.2.4- L’Approximation Orbitalaire [20]:
Dans le cas de l’atome d’hydrogène et des atomes hydrogénoïdes, la résolution
analytique exacte
de l’équation de Schrödinger est possible car ses systèmes ne
possèdent qu’un électron, il en va autrement lorsqu’on considère un atome
polyélectronique. En effet, il est impossible de trouver les fonctions propres analytiques
exactes de l’opérateur hamiltonien associé à un atome polyélectronique. Cette difficulté
provient de l’apparition des termes de répulsion électronique. De ce fait,
l’approximation orbitalaire est importante pour le calcul des fonctions d’ondes de ce
type de système.
Une solution approchée est obtenue en écrivant la fonction d’onde polyélectronique qui
dépend des coordonnées électroniques (e1,e2 ,e3,…,ei ,….en ), sous la forme d’un produit
de fonctions monoélectroniques ne dépendant chacune que des coordonnées d’un seul
électron :
 e(e1 ,e2 ,e3 ,......, ei ,......,en) =  1(e1)  2(e2)  3(e3)...  i(ei)...  n(en)
(II.10)
n
 e(e1 ,e2 ,e3,.... ,ei ,.... ,en) =   i(ei)
i 1
(II.11)
Chacune d’elles satisfaisant une équation aux valeurs propres séparées:
hi  i(ei) =
 i  i(ei)
(II.12)
Où hi est l’opérateur associé à l’énergie d’un électron dans le champ des noyaux, et de
là, on peu résoudre mathématiquement ces équations.
-53-
Chapitre II
Les fonctions  i(ei) sont des fonctions d’ondes monoélectroniques. L’énergie totale qui
est la valeur propre associée à l’hamiltonien H sera la somme des énergies individuelles
i :
n
E
Les valeurs propres
 i de hi

i
i
(II.13)
sont appelées énergies orbitalaires.
Si l’on associe à l’orbitale  i(ei) une fonction de spin
électron, alors on obtient une spin –orbitale  i(ei)


(i) ou  (i) pour le i
éme
(i) ou  i(ei)  (i). Il est très
important de distinguer entre les orbitales qui sont une fonction d’onde d’un électron
dans un système, et entre, une fonction d’onde d’un système à (n) électrons qui est le
produit des (n) orbitales ou spin -orbitales.
II.2.5- L’Approximation LCAO :
L’équation de Schrödinger indépendante du temps peut être résolue de façon rigoureuse
dans un cas moléculaire simple: celui de l’ion moléculaire H2+[16]. L’exposé de ces
solutions exactes présente peu d’intérêt dans la mesure où ni ces solutions, ni leurs
modes de construction ne sont généralisables à des systèmes plus complexes. Toute
approche théorique dans laquelle on exprime les orbitales moléculaires sous la forme de
combinaisons linéaires d’orbitales atomiques est désignée par la méthode
LCAO
(Linear Combinaison of Atomic Orbitals) et constitue l’approche la plus couramment
utilisée dans les calculs de chimie quantique. Le principe de la méthode LCAO repose
sur le fait que pour une molécule diatomique [20] de la forme AB, les orbitales
moléculaire s’écrivent sous la forme d’une combinaison linéaire d’orbitales atomiques :
 = Ca  a +Cb  b
(II.14)
où les orbitales atomiques centrées sur les noyaux A et B sont supposées connues. Les
orbitales φa et φb représentent les orbitales atomiques pour A et B, et les coefficients Ca
et Cb sont inconnus et ils sont déterminés par la méthode des variations [21].
-54-
Chapitre II
Les orbitales moléculaires ainsi que les coefficients sont choisis comme étant des
réels, cependant le développement LCAO ne se limite pas à deux termes seulement, ça
se généralise à tout développement LCAO :
-deux orbitales atomiques ne se combinent de façon appréciable que si :
1- Elles se recouvrent bien.
2- Elles sont proches en énergie.
Plus ces deux facteurs sont importants, mieux se fera le recouvrement entre les deux
orbitales atomiques, ce qui donne lieux à deux orbitales moléculaires. Du fait de la
complexité des fonctions d’ondes admissibles, on doit simplifier ce problème. Pour
cela, plusieurs approches sont utilisées parmi elles la méthode de Hartree.
II.3- Méthode du Champ Auto – Cohérent ( Self Consistent Field ) :
C’est l’un des meilleurs procédés de résolution des problèmes de la chimie quantique.
Son principe consiste en ce que l’interaction de chaque électron avec tous les autres
électrons, est remplacée par l’interaction avec un champ moyen créé par le noyau et la
totalité des autres électrons
[22,23]
. Cela permet de remplacer le potentiel du type 1/rii’
qui dépend des deux électrons i et i’, par une expression définissant l’interaction
électronique en tant qu’une fonction des coordonnées de chaque électron isolé.
Dans cette méthode, la fonction d’onde totale s’écrit sous la forme :
Ψ = Ψ1 (1)* Ψ2(2) * Ψ3(3) * ….* Ψ n (n) .
La forme de cette relation suggère
(II.15)
l’interdépendance des fonctions Ψ i (i), ce qui
équivaut à l’indépendance du mouvement de chacun des électrons vis à vis de l’effet des
autres électrons de l’atome.
-55-
Chapitre II
Selon le principe variationnel et suite à l’orthonormalité des fonctions Ψ i , l’énergie E
d’un système calculée avec une fonction approchée est égale à :
1
E=  H j + 2
j 1
N
N
J
j j '
ii '
(II.16)
Où l’on introduit les notations :
Hj=
2
2
2

(
i
)
[
/
2
m


Z
-
e i
e / ri ] ( i ) d  i

Jii’= e
*
2
*
*
 i (1) i ' (2)
1
 i (1) i ' (2)d i d i '
rii '
(II.17)
(II.18)
H «l’intégrale de cœur » est la somme de l’énergie cinétique d’un électron peuplant
l’orbitale Ψ et de l’énergie potentielle de son attraction par le noyau.
Jii’ « l’intégrale coulombienne » est l’énergie moyenne de répulsion électrostatique des
électrons occupant les orbitales Ψi et Ψi’.
L’hamiltonien de HARTREE pour l’i-iéme électron diffère de l’hamiltonien exact de
l’i-iéme électron d’un atome par le fait que l’interaction électrostatique des électrons
(le dernier terme en 1/rii’) est remplacée par le potentiel effectif :
Veff(i)= e
2
n
  i'
i i '
2
( i ' ) 1 d i
r
ii '
(II.19)
Veff (i) représente l’interaction électrostatique moyenne de l’i-iéme électron avec
l’ensemble des électrons. FOCK a perfectionné la méthode de HARTREE, en exprimant
la fonction d’onde totale de l’atome par un déterminant de SLATER, qu’il à substitué
en considérant d’abord l’expression pour l’énergie totale d’un atome comme suit :
E=   * H  d 
-56-
(II.20)
Chapitre II
L’opérateur (H) ayant la forme :
2
H=  / 2m e
n

i 1
2
i
n
n
2
2
  Ze / ri  e / rii'
i 1
i i '
(II.21)
et la fonction d’onde totale étant un déterminant de Slater, l’énergie totale d’un atome
s’écrira :
n
E= 2 Hi 
i 1
n
n
 (2J
i 1 i'1
ii'
 Kii ')
(II.22)
Où Kii’ est l’intégrale d’échange ayant pour expression :
K ii ' 

*
2
*
  i (1) i ' ( 2 ) e / r 12 i ( 2 )  i ' (1) d  1 d  2
(II.23)
L’expression de E se distingue de la formule de l’énergie totale de l’atome dans la
méthode de Hartree par l’apparition de l’intégrale d’échange sous le signe d’une
sommation.
Ces équations de Hartree-Fock transforment un problème polyélectronique en une
somme de problème monoélectronique, mais la détermination des orbitales n’est
toujours pas accomplie à ce stade. Plusieurs directions sont envisageables pour
progresser vers la solution, la plus courante, consiste à exprimer chaque orbitale
moléculaire (OM) comme étant une combinaison linéaire des orbitales atomiques (OA)
de tous les atomes constitutifs. Elles sont très largement utilisées en chimie quantique,
tels que, les divers niveaux d’approximations sont en partie à l’origine de l’existence de
plusieurs méthodes de calculs quanto-chimiques, on en citera trois grandes classes :
- La méthode ab-initio.
- Les méthodes semi – empiriques.
- Les méthodes empiriques.
-57-
Chapitre II
II.4-Méthode Ab-Initio [24]:
Les fonctions de Hartree-Fock, qui sont sous forme de table numérique sont difficile à
manipuler. Toutefois, on peut utiliser les orbitales atomiques de Slater
[25]
qui sont des
fonctions analytiques du type :
  Nn (r / a0 )
n1
exp ( r / a 0 )
(II.24)
Mais il s’est avéré qu’en utilisant ces fonctions, le calcul des intégrales est très difficile.
Pour contourner ce problème, chaque orbitale atomique de Slater est approchée par
plusieurs fonctions gaussiennes du type :
gf
2
2
  Nn ( ) r exp( r )
(II.25)
C’est ainsi que la base minimale STO-NG a été définie. N étant le nombre de fonctions
gaussiennes. Mais là encore une orbitale atomique de Slater décrit mal le comportement
d’une orbitale atomique de Hartree–Fock. Devant cet inconvénient, des fonctions
biexponentielles (somme de deux fonctions de Slater à exponentiel différent) ont été
utilisées. La base construite sur ce type de fonctions est dite base Double Zeta (DZ). En
se basant sur ce principe, différentes séries de bases ont été définies où seulement les
orbitales de valences sont doubles. Alors pour éviter la difficulté
du calcul des
intégrales multicentriques, on développe les exponentielles exp (-  r ) sur une base de
fonctions gaussiennes de la forme
2
exp (-  r ) qui présentent une propriété très
avantageuse : le produit de deux gaussiennes centrées en deux points différents est
équivalent à une gaussienne unique. Ainsi toutes les intégrales électroniques se
ramènent à une somme d’intégrales monocentriques qui se calculent aisément.
-58-
Chapitre II
A titre d’exemple, l’orbitale de Slater 1S définie par   1 , a pour développement :
  d 1e
 1 r
2
 d 2e
 2 r
2
 d 3e
 3 r
2
(II.26)
Avec les différents paramètres donnés dans le tableau suivant :
N
N
DN
1
0.109818
0.444635
2
0.405771
0.533280
3
2.227660
0.153290
Quand on compare la variation de la fonction de Slater à celle de son développement, on
constate que l’accord est assez bon pour r >0.5 u.a. qui est la région la plus importante
pour les différents
phénomènes de liaison chimique. Cependant,
l’accord est
franchement mauvais au voisinage de r =0 et, ce défaut n’est pas sans importance, non
seulement pour les phénomènes physiques qui mettent en jeu la densité électronique au
niveau du noyau (phénomène de couplage entre spin nucléaire et spin électronique),
mais aussi, pour le calcul des fonctions d’ondes moléculaires car il affecte l’énergie, en
particulier l’énergie potentielle électron – noyau, ainsi que la répulsion entre électrons.
Bien que les bases de Slater soient moins commodes d’utilisation pour les calculs
numériques, elles présentent l’avantage de décrire raisonnablement les orbitales
atomiques. Les bases gaussiennes quand a elles, ont une présentation des orbitales
atomiques assez pauvre car elles ne décrivent pas le comportement à l’origine (dérivée
non nulle) ni aux grandes distances (décroissance trop rapide avec r), mais leurs intérêt
réside dans le fait que toutes les intégrales impliquées dans les calculs peuvent être
calculée implicitement sans recourir à une intégration numérique.
-59-
Chapitre II
Pour compenser cette représentation incomplète des orbitales atomiques par les
fonctions gaussiennes on utilise des combinaisons linéaires de gaussiennes comme
fonction de base, qui sont appelées fonctions gaussiennes contractées et il existe un bon
nombre de différentes bases possibles pour effectuer un calcul SCF.
Les plus communément utilisées sont celles développées par Pople et al
[26]
. La plus
simple est la base STO-3G qui est encore appelée base minimale, elle signifie que des
orbitales de type Slater sont représentées par trois fonctions gaussiennes. Le niveau
suivant développé comprend les bases split valences telles que 3-21G , 4-31G et 6-31G
ou le premier nombre représente le nombre de gaussiennes utilisées pour représenter les
orbitales de type 1s. Les orbitales de valences sont représentées par deux fonctions qui
sont composées des nombres de gaussiennes données dans la seconde partie des deux
numéros de la dénomination de la base. Ainsi la base 6-31G aura six gaussiennes pour
l’orbitale 1s, trois gaussiennes pour une des fonctions représentant l’orbitale 2s et une
gaussienne pour l‘autre fonction et l’orbitale 2p aura aussi trois gaussiennes pour une
des fonctions et une gaussienne pour l’autre.
Du fait qu’il faut tenir compte que les molécules subissent une déformation du nuage
électronique et des distorsions dues à l’environnement, l’introduction supplémentaire de
fonctions dites de polarisation dans la base atomique devient indispensable. L’ajout de
ces fonctions est très utiles afin d’avoir une bonne description des grandeurs telles que
l’énergie de dissociation, les moments dipolaires et multipolaires. Ces fonctions nous
permettent d’augmenter la flexibilité de la base en tenant compte de la déformation des
orbitales de valences lors de la déformation de la molécule. Les orbitales de
polarisations sont très utiles pour la localisation des états de transitions. En effet, dans
une réaction, des liaisons se coupent, d’autres se créent. Il est donc essentiel de pouvoir
bien décrire comme dans le cas des complexes d’inclusion, les déformations des
molécules.
La plus ancienne dénomination pour l’ajout de ces fonctions est de mettre un astérisque
sur la base en question par exemple 6-31G*. Dans une désignation plus récente le
caractère de la fonction ajoutée est explicitement donné en 6-31G(d), ou cette base
signifie qu’un jeu de fonction (d) a été ajouté à tous les atomes (sauf H) dans la
molécule, alors qu’une base 6-31G** ou 6-31G (p, d) signifie qu’un jeu de fonctions
(p) a été ajouté aux hydrogènes et que des fonctions (d) ont été ajoutées aux autres
atomes.
-60-
Chapitre II
En résumé, l’utilisation de bases gaussiennes permet de calculer toutes les intégrales
intervenant dans les calculs SCF sans autres approximations que celles inhérentes à la
méthode elle-même. Les considérations qui précèdent, résultent du fait que la précision
d’un calcul dépend de l’étendue de la base ainsi que du choix judicieux des fonctions
constituant cette base. Elles se mesurent à la valeur de l’énergie qui, étant obtenue par
un calcul variationnel, approche la valeur exacte par valeur supérieure, donc, décroît
lorsque la qualité de la base croit, elle tend vers une limite appelée limite Hartree –
Fock qui, du fait de l’approximation orbitalaire, demeure supérieure à la valeur exacte
de l’énergie.
Une base permettant de s’approcher de la limite de Hartree –Fock doit comporter, en
plus, des orbitales d, les orbitales atomiques f et g, cette base est appelée quasi HartreeFock.
Si on réfléchit sur les différents problèmes chimiques qu’on peut étudier théoriquement,
on est immédiatement frappé par les limites imposées par les problèmes numériques. En
effet, le problème fondamental réside dans le fait que les grosses molécules nécessitent
un nombre important de fonctions de base, même pour une description peu précise de
leur environnement moléculaire. Ceci conduit à la nécessité de traiter un nombre
important d’intégrales rendant ainsi les calculs coûteux et même impossibles. A cet
effet, l’utilisation de ces méthodes se limitera dans notre cas a l’étude de points
spécifiques (minimums) dans les différentes courbes énergétiques (courbe d’énergie en
fonction de la distance d’insertion) obtenues par d’autres méthodes car il est quasi
impossible d’avoir une courbe d’insertion pour nos complexes d’inclusion. La base
utilisée à cet effet est la 6-31G(d).
Pour cette raison, plusieurs méthodes semi – empiriques ont été élaborées, où toutes les
intégrales sont soit négligées soit prises comme étant des paramètres ajustables, ce qui
nous permet dans notre cas, d’obtenir des chemins réactionnelles d’insertion
moléculaire.
II.5- Les Méthodes Semi – Empiriques :
-61-
Chapitre II
L’ensemble de ces méthodes utilisent le formalisme Harthree-Fock dans le cadre de la
théorie LCAO. Les plus connues sont dénommées : CNDO, INDO, MINDO, MNDO,
elles ont toutes en commun un point essentiel, qui est de négliger un certain nombre de
termes biélectroniques contenus dans l’opérateur de Fock, cette approximation est dite
d’annulation, partielle ou totale, du recouvrement
diatomique différentiel
[27]
.Ceci
explique l’intitulé de ces méthodes CNDO, INDO, MNDO et MINDO qui sont les
sigles d’expressions anglaises.
Dans la méthode CNDO
[28,29]
(Complete Neglect of Differentiel Overlap) comme son
nom l’indique, toutes les intégrales possédant un recouvrement différentiel sont
négligées, ce qui fait que même l’intégrale d’échange traduisant la règle de Pauli est
négligée. L’apparition de la méthode INDO
[30,31]
(Intermediate Neglect of Differential
Overlap) vient palier à ce problème. Elle est basée sur la même approximation que dans
la CNDO par contre, l’intégrale d’échange est conservée.
Cependant, ces deux méthodes sont présentées comme étant une approximation de la
méthode ab-initio à base minimale, puisque les paramètres sont ajustés de façon à
reproduire les densités de charge, et les ordres de liaison obtenus par les calculs ab-initio
pour de petites molécules. Ainsi, la précision des propriétés calculées par les méthodes
CNDO et INDO dépend de la précision des résultats ab-initio qui sont, dans beaucoup
de cas, non satisfaisants.
La MINDO
[32-34]
(Modified INDO) apporte quant à elle une nette amélioration par
rapport aux deux précédentes, car la paramétrisation est faite de façon à reproduire les
enthalpies de formation expérimentale, elle présente le défaut de ne pas tenir compte du
recouvrement différentiel monocentrique.
La MNDO
[35]
corrige ce défaut en ne négligeant que le recouvrement différentiel
diatomique, cependant là aussi, on note des erreurs notamment au niveau de la
reproduction de la liaison hydrogène. Après plusieurs années, d’autres méthodes de
calcul ont été développées pour palier à ces insuffisances, et dans lesquelles toutes ces
erreurs furent corrigées; ce sont les méthodes AM1
[36,37]
(Austin Model 1) et PM3
(Parametric Method3) [38].
Ces méthodes se basent sur la MNDO, mais avec l’addition d’un terme supplémentaire
qui a pour but, la réduction des répulsions cœur-cœur, tel que, chaque atome dans la
-62-
Chapitre II
PM3 est décrit par deux gaussiennes, alors que chaque atome dans la AM1 est décrit par
deux à quatre gaussiennes [39].
Le succès des méthodes semi-empiriques revient essentiellement à la possibilité qu’elles
offrent à traiter des systèmes relativement gros avec des temps de calculs qui sont
moindres comparés avec ceux de la méthode ab-initio. Pour notre étude, le choix s’est
porté sur la méthode PM3, car de nombreuses études ont montré qu’elle donnait une
meilleure description des effets stériques pour les inclusions moléculaires par rapport à
la méthode AM1 [40].
II.6- Les Méthodes Empiriques :
Même si les méthodes empiriques ne sont pas des méthodes quantochimiques, leur
contribution pour la compréhension des complexes d’inclusion mérite qu’ont les cites.
Basées sur l’emploi d‘un champ de force au lieu des calculs orbitalaires, et cela, pour la
détermination des propriétés thermodynamiques des molécules ainsi que leurs spectres
vibrationnels, ces méthodes résultant d’un ajustement des résultats expérimentaux sur
des fonctions mathématiques simples. Les méthodes les plus connues sont la mécanique
moléculaire (MM) [41] et la dynamique moléculaire (DM) [42].
La mécanique moléculaire (MM) s'est largement développée pour permettre de
déterminer la conformation des molécules, leurs propriétés thermodynamiques et leurs
spectres vibrationnels. C'est une méthode empirique résultant de l'ajustement de résultats
expérimentaux sur des fonctions mathématiques simples. D'un certain point de vue, on
peut considérer la mécanique moléculaire comme un système expert constitué d'un
modèle mathématique et d'un jeu de paramètres permettant de représenter différentes
molécules, ce qui constituent une méthode d’analyse quantitative. Cet ensemble
(potentiel/fonction mathématique) est appelé champ de force.
Elle permet aussi de déterminer l’énergie potentielle d’une molécule et de trouver les
différents minimums pour chaque structure correspondante, elle présente l’avantage
d’être applicable à une large gamme de systèmes, y compris les systèmes
macromoléculaires. Mais du fait que les calculs orbitalaires ne sont pas employés, de
nombreuses propriétés comme les densités de charges sont totalement absentes.
-63-
Chapitre II
Pour palier a cela, des méthodes dites couplées où hybrides sont utilisées, telle que la
partie réactive de la molécule est étudiée soit par les méthodes semi-empiriques, soit par
les méthodes ab-initio, et la partie non réactive est traité par la MM [43 ,44].
La dynamique moléculaire (DM)
[45]
quant à elle, est une simulation du mouvement des
atomes et des molécules et cela par le calcul de leurs déplacements. Cette technique est
largement utilisée pour simuler les propriétés des solides, des liquides et des gaz. Elle
est également employée pour étudier les conformations des macromolécules et pour la
compréhension des mécanismes réactionnels des protéines dans les structures
biologiques. C’est ainsi que le développement des médicaments de demain sera lié à la
compréhension de ces mécanismes.
En pratique, on opère par résolution des équations classiques de mouvement de Newton
et cela en connaissant les fonctions d’énergie potentielle et de son champ de force
associé.
Les mécanismes d’inclusion de cyclodextrines ont été largement étudiés en employant
les méthodes empiriques. Différentes approches théoriques, que ça soit en mécanique
moléculaire (MM)
[46,47]
ou en dynamique moléculaire (DM)
[48,49]
, ont décrit au mieux
ces mécanismes, mais l’inconvénient de ces dernières, est que pour les différentes
positions des molécules invitées à l’intérieur de la cavité de la molécule hôte, seul un
minimum local peut être trouvé
[49]
, sans pour autant que l’on puisse affirmer que c’est
la structure la plus stable, et de là, la recherche d’un minimum global s’est imposée.
Pour cela les méthodes semi – empiriques sont les plus aptes à l’heure actuelle, à fournir
un minimum global pour chaque structure, elles ont aussi prouvé leur habilité pour la
description de tels systèmes et restent un bon départ pour leurs études.
-64-
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Chapitre II
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-67-
CHAPITRE III
Etude Théorique des Complexes
D’inclusion Triphenylphosphine/
β-Cyclodextrine
Chapitre III
Etude Théorique des Complexes D’inclusion TPPbiSptBu / β-Cyclodextrine
III.1-Introduction :
De nombreuses études utilisant des calculs quantochimiques ainsi que de la synthèse
organique, ont montré l’existence de phénomènes d’inclusion entre la β-CD et les
dérivés phosphines. Dans notre étude, la β-CD est la molécule dite hôte (host) et la
dérivée phosphine TPPbiSptBu [(4-tert-butylphenyl) (3-bi-sulfonatophenyl) phosphine]
est dite la molécule invitée (guest).
En premier lieu, on s’intéressera à l’étude des molécules libres et après au système lié
pour la formation des complexes du type 1:1. Pour le système lié, la méthodologie
d’approche entre les deux molécules (une β-CD et une invitée) sera décrite en détail. Les
différentes voies possibles seront étudiées, de telle façon que l’obtention des profils
énergétiques se fera par un balayage de la surface d’énergie potentiel. Pour les chemins
d’insertion la méthode de calcul sera la PM3 suivie par des calculs en HF /3-21G(d)
pour les minimas obtenus.
Le fait de tester toutes les possibilités d’inclusion, nous permettra de voir la
régiosélectivité de la molécule invitée vis-à-vis de son insertion dans la β-CD. Après
l’obtention de tous les minimums, on définira la profondeur d’inclusion en calculant les
distances interprotons entre la molécule hôte et la molécule invitée, et cela à l’aide d’un
programme qu’on a élaboré (voir Annexe), ou la numérotation des deux molécules est
très importante, car elle permet d’attribuer les distances. Tous ces calculs, ont été
effectués avec le Gaussian 03 [1].
III.2-Méthodologie d’Insertion :
Pour la formation de complexes d’inclusion entre la molécule hôte et la molécule
invitée, une méthodologie d’approche à été suivie. Pour les complexes de type 1:1, leur
obtention se fait par le suivi de la distance entre deux dummy atomes (atomes fictifs),
l’un sera placé au centre de la molécule invitée, quand au deuxième, il sera lui au centre
des oxygènes de la β -CD. Cette distance Z sera appelée coordonnée de la réaction
(Figure 1).
-68-
Chapitre III
Na+
[SO3]Na +
[SO3]-
P
Du2
CH3
C
CH3
CH3
H3
H5
Du1
H6
Z
Figure 1 : Processus d’insertion entre la β-CD et la TPPbiSptBu
Tout au long du processus d’inclusion, les coordonnées de la β-CD ainsi que les deux
dummy atomes sont maintenus figés, seuls les atomes de la molécule invitée seront
libres. Le processus d’inclusion sera donc un processus libre, qui est plus favorable pour
la formation de complexes d’inclusion par rapport au processus contrôlé de la molécule
invitée. Les profils énergétiques sont obtenus à partir d’un scan effectué sur la distance
Z (distance entre deux dummy atomes Du1 et Du2) tout en maintenant les paramètres
cités tels quels.
-69-
Chapitre III
Après l’obtention des profils énergétiques, une optimisation de tous les minimums
obtenus utilisant la méthode PM3, s’impose. Pour cela, toutes les coordonnées sont
laissées libres, y compris celles de la molécule invitée. Ce travail est effectué, afin de
connaître, d’une part, l’influence de la β-CD sur le mécanisme d’inclusion, et d’autre
part, évaluer la profondeur d’insertion de la molécule invitée, et cela, par le calcul des
distances interprotons.
Pour avoir avec exactitude les distances interprotons entre la molécule hôte et les
molécules invitées, la numérotation de ses dernières est très importante. Celle de la
molécule invitée, se fera différemment à chaque fois et cela dépendra de l’orientation de
l’insertion. Mais pour la molécule hôte, la numérotation sera unique tout au long des
différents processus d’inclusion (Figure 2).
Figure 2 : La numérotation de la β-CD.
-70-
Chapitre III
L’utilisation des molécules invitées se fera elle, après leurs optimisations à partir d’une
structure initiale. L’optimisation structurale de la molécule hôte à savoir la β-CD, à été
effectuée avec deux méthodes semi-empiriques : la AM1 et la PM3, et une méthode
ab-initio la HF/6-31G, et cela pour avoir les distances atomiques
comparées à celles obtenues par les RayonsX
[3]
[2]
. Ces distances sont
(Tableau 1).
Tableau 1 : Paramètres de distance de la β -cyclodextrine par différentes méthodes.
Calculs Théoriques [2]
Expérimentalement
AM1
PM3
HF (6-31G)
R X [3].
Du-O1 (A°)
5.017
5.078
5.158
4.63
Du –O12 (A°)
5.017
5.078
5.158
5.18
Du –O23 (A°)
5.017
5.078
5.158
5.27
Du –O34(A°)
5.017
5.078
5.158
4.57
Du –O45 (A°)
5.017
5.078
5.158
4.99
Du –O56 (A°)
5.017
5.078
5.158
5.35
Du –O67(A°)
5.017
5.078
5.158
4.92
O23-O12 (A°)
4.354
3.080
4.476
4.29
O23-O34(A°)
4.354
3.080
4.476
4.45
O12-O1(A°)
4.354
3.080
4.476
4.45
O1-O67 (A°)
4.354
3.080
4.476
4.20
O12-O67 (A°)
4.354
3.080
4.476
4.32
-71-
Chapitre III
O67-O56 (A°)
4.354
3.080
4.476
4.24
O56-O45 (A°)
4.354
3.080
4.476
4.42
La structure de la β-CD obtenue par ces méthodes de calculs, montre que cette dernière
possède une structure cyclique, alors que par RX, elle ne l’est pas. Ceci est dû au fait
que dans l’expérience se sont des molécules réelles qui sont prises en compte.
La structure optimisée de la β-CD a été montrée précédemment dans la Figure 2.Quand
à la molécule invitée la TPPbiSptBu où le site réactif est localisé sur l’atome de
phosphore, l’optimisation par la méthode PM3 a donné la structure suivante :
Figure 3: Structure optimisée de la Triphénylphosphine Bisulfoné
para tBu ( TPPbiSptBu).
-72-
Chapitre III
III.3-Modes et Résultats d’Insertion :
Pour l’obtention des différents complexes, la méthodologie décrite précédemment est
suivie. Toutes les possibilités où modes d’inclusion de la TPPbiSptBu à l’intérieur de la
β-CD ont été investigués, à savoir 4 modes possibles qui sont schématisés comme suit :
1ere mode : introduction du groupement tBu par la face primaire de la β-CD.
SO3Na
tBU
P
SO3Na
2eme mode : introduction du groupement tBu par la face secondaire de la β-CD.
SO3Na
tBU
P
-73-
SO3Na
Chapitre III
3eme mode : Insertion du groupement SO3 de la TPPbiSptBu par la face primaire de la
β-CD.
SO3Na
tBU
P
SO3Na
4eme mode : Insertion du groupement SO3 de la TPPbiSptBu par la face secondaire de la
β-CD.
SO3Na
tBU
P
SO3Na
Parmi tous ces modes d’inclusion, seuls deux ont pu être obtenues à savoir
l’introduction du groupement tBu par la face primaire de la β-CD (1ere mode), et
l’introduction du groupement SO3 par la face secondaire de la β-CD (4eme mode). Ces
résultats sont en accord avec ceux obtenus expérimentalement [4].
Les profils énergétiques des différents modes d’inclusion sont obtenus à partir du suivi
de la distance d’insertion en fonction de la variation de l’énergie potentielle
correspondante. Le profil énergétique du processus d’inclusion du groupement tBu par
la face primaire de la β-CD est donné en Figure 4.
-74-
Chapitre III
-1596
-1598
-1600
Energy(Kcal/mol)
-1602
-1604
-1606
-1608
-1610
Min1a
-1612
-1614
Min2a
-1616
0
2
4
6
8
10
12
Distance(A°)
Figure 4 : Profil énergétique de l’insertion du groupement tBu par la face primaire.
Quand à l’insertion du groupement SO3 par la face secondaire de la β-CD, le suivi de
l’évolution de l’énergie potentielle du complexe, en fonction de la distance d’inclusion
Z, donne le profil énergétique suivant (Figure 5):
-75-
Chapitre III
-1400
-1420
Energie (Kcal/mol)
-1440
-1460
-1480
-1500
-1520
-1540
-1560
-1580
Min1b
-1600
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
Distance (A°)
Figure 5: Le profil énergétique de l’insertion du groupement SO3 par la face secondaire.
Nous remarquons d’après les profils énergétiques obtenus, que l’insertion du
groupement tBu via la face primaire de la β-CD se fait profondément avec deux niveaux
de pénétration, et les complexes obtenus sont stables. Par contre nous remarquons
d’après le profil énergétique obtenu pour le groupement SO3 par la face secondaire de la
β-CD, que l’insertion n’est pas profonde et qu’elle se fait avec beaucoup de contrainte.
Bien au contraire, plus la distance d’insertion entre les deux molécules diminue, et plus
le système tend à se déstabiliser ce qui est caractérisé graphiquement, par la partie
ascendante de la courbe énergétique. L’étude approfondie du profil énergétique, nous
indique l’existence d’un seul minimum.
Les structures des trois minimums obtenus pour l’insertion de la TPPbiSptBu par les deux
faces de la CD sont les suivants (Figure 6) :
-76-
Chapitre III
(a) Min1
(a) Min2
-77-
Chapitre III
(b) Min1
Figure 6: Structures des Minimums pour l’insertion de la TPPbiSptBu dans la β-CD.
(a): Insertion par la face primaire. (b): Insertion par la face secondaire.
La structure du minimum par la face secondaire, indique clairement que l’insertion du
groupement SO3 se fait superficiellement. En effet, la structure la plus stable du
complexe ne passe que par un seul niveau d’insertion, caractérisé par la TPPbiSptBu qui
se trouve sur la périphérie secondaire de la β-CD. Les énergies des différents minimums
obtenues sont données dans le Tableau 2 suivant :
-78-
Chapitre III
Tableau 2 : Les énergies en Kcal/mol des minimums obtenues pour les deux modes
d’insertion de la TPPbiSptBu.
Energie Min1
tBu par la FP
SO3 par la FS
-1612.06
Energie Min2
-1615.72
-1590.29
/
Nous remarquons, que l’insertion de la TPPbiSptBu par le groupement tBu via la face
primaire de la β-CD présente des énergies minimales plus basses que celles obtenues
pour l’insertion du groupement SO3 par la face secondaire. Ce complexe peut être donc
obtenu, mais avec une certaine instabilité.
III.4- Calculs des distances interprotons :
Le calcul des distances interprotons est très important si on veut connaître la profondeur
d’insertion des molécules invitées à l’intérieur des cavités de la molécule hôte. Pour
déterminer cela avec le plus de rigueur possible, un programme en Fortran 77 a été
élaboré (Annexe). Ce programme se base sur l’introduction à chaque fois du numéro de
chaque proton qui nous permet par là, l’attribution des différentes distances.
Pour un calcul rigoureux des distances interprotons, on part des configurations les plus
stables qui correspondent à des minimums, qui doivent être des minimums globaux,
alors que nos minimums sont des minimums locaux. Pour cela, on effectue une
optimisation complète sur chaque minimum avec la méthode PM3. Cette optimisation
globale est telle que tous les paramètres des molécules sont libres, à savoir ceux de la
molécule invitée ainsi que ceux de la molécule hôte. Cela nous permet d’une part,
-79-
Chapitre III
d’obtenir un minimum global et d’autre part, voir l’évolution de l’énergie pour chaque
configuration.
Le Tableau 3 nous donne l’évolution des différentes énergies de chaque minimum pour
les deux modes d’insertions de la TPPbiSptBu, à savoir l’insertion du groupement tBu
par la face primaire et le groupement SO3 par la face secondaire de la β-CD et cela avec
les paramètres de cette dernière quand ils sont maintenus figés, et quand ils sont libres.
Tableau 3 : Evolution énergétique des différents minimums en PM3 et HF/3-21G(d).
Energies des Minimums (Kcal/mol)
Face primaire
Min1
Face primaire
Min2
Face secondaire
Min1
Paramètres de la β-CD Figés
-1612.06
-1615.72
-1590.29
Paramètres de la β-CD libres
-1821.37
-1820.47
-1722.35
-7120.13
-6988.37
PM3
Paramètres de la β-CD libres
-7232.44
HF/3-21G(d)
-80-
Chapitre III
Nous remarquons là aussi, que le fait de libérer tous les paramètres nous donne des états
énergétiques plus bas que ceux obtenus avec les paramètres de la molécule hôte figés.
Après cette optimisation globale, on remarque que les structures finales sont différentes
de celles obtenues précédemment. Cette différence réside dans l’apparition de liaisons
hydrogènes entre les oxygènes du SO3 de la TPPbiSptBu et les hydrogènes
périphériques de la β-CD.
La figure suivante nous montre les nouvelles structures pour les deux minimums après
l’optimisation globale :
Min1
Min2
Figure 7 : Structures des deux minimums pour l’insertion du tBu par la face primaire
avec tous les paramètres libres.
-81-
Chapitre III
A partir de cette optimisation globale pour tous les minimums, on calcule les distances
interprotons afin de déterminer la profondeur d’insertion de la TPPBiSptBu dans la
β-CD. Le Tableau 4 nous indique les distances interprotons pour l’insertion du
groupement tBu par la face primaire, ou on considère que les hydrogènes du type H-Phe
comme étant ceux du cycle aromatique portant le groupement tBu. Les distances
interprotons pour le deuxième mode d’insertion à savoir le SO3 par la face secondaire
de la β-CD, sont aussi reportées dans le même tableau.
Tableau 4 : Les distances interprotons en Ǻ pour l’insertion de la TPPbiSptBu via la
face primaire et la face secondaire.
Hydrogènes de la β-CD
H3
H5
H6
(H-tBu) Min 1
6.45
6.22
7.47
(H-Phe) Min1
4.71
4.89
6.93
(H-tBu) Min2
6.25
6.11
7.50
(H-Phe) Min2
4.55
5.03
7.13
(H-Phe) SO3 Min1
9.85
12.06
14.64
D’après ces résultats nous pouvons confirmer que, l’insertion du groupement tBu qui
passe par deux niveaux de pénétration, est une insertion totale. Ceci se vérifie par de
courtes distances entre les couples de protons H3-HtBu (face secondaire) et H5-HtBu en
comparaison avec les distances du couple H6-HtBu (face primaire).
-82-
Chapitre III
En effet, on remarque que, les plus courtes distances sont celles entre les H-Phe et les
protons du type H3 de la β-CD, ce qui confirme encore plus que cette insertion est une
insertion totale du groupement tBu. Ce même résultat est prouvé par le spectre
expérimental RMN 2D pour le complexe TPPbiSptBu –βCD (Figure 8) [4].
H-tBu
H5
H6
H3
Figure 8 : Le spectre expérimental RMN 2D du complexe TPPbiSptBu / β-CD.
En effet, ce spectre montre clairement l’apparition d’un grand croisement des pics entre
les deux couples de protons H3-HtBu et H5-HtBu qui est dû à la forte proximité entre
ces deux types de protons. Nous constatons pour l’insertion du groupement sulfonique,
que cette dernière ne se fait que partiellement par la face secondaire, ce qui confirme
l’étude expérimentale [4] sur l’impossibilité d’une insertion totale de ce groupement par
l’une ou l’autre cavité de la β-CD.
-83-
Chapitre III
III.5- Conclusion :
D’après les résultats obtenus et en investiguant tous les modes d’insertion possibles
pour la TPPBiSptBu, on constate que l’inclusion de ce dérivé phosphine se fait
préférentiellement par l’introduction du groupement tBu par la face primaire de la β-CD.
Il apparaît clairement que la TPPBiSptBu forme des complexes d’inclusion du type (1:1)
stables même si l’insertion du groupement SO3 ne se fait que partiellement dans la β-CD
via la face secondaire.
En effet, pour la TPPBiSptBu seul son inclusion par le groupement tBu via la face
primaire présente un résultat probant avec des états énergétiques stables correspondant à
des minimums, ce qui est totalement en accord avec les résultats obtenus par le spectre
expérimental de RMN 2D pour les complexes de type (1:1). Cette profondeur
d’inclusion s’explique par la présence des deux groupements sulfonés qui permettent
une insertion partielle du cycle aromatique portant le groupement tBu, ceci conduit à la
formation de liaisons hydrogènes entre les oxygènes des groupements sulfonés et entre
les hydrogènes de la périphérie primaire de la β -CD.
Tout cela nous permet de dire d’une part, que le choix de la PM3 était bon, car les
résultats obtenus sont en parfait accord avec les résultats expérimentaux, et d’autre part,
que notre programme a été à même de transcrire les distances entre les différents types
de protons et cela pour différents modes d’insertion.
-84-
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Chapitre III
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[3]: Crystallographic Studies. K. Harata, K. Otagiri, F. Hirayama and Y. Obtani . Bull. Chem .Soc.
Jpn. 1985. 1234.
[4]: L. Caron , S.Tilloy and E. Monflier . Journal of Inclusion Phenomena and Macrocyclic
Chemistry. 2000, 38, 120.
-85-
CHAPITRE IV
D’inclusion Tetracaïne /
β-Cyclodextrine
Chapitre IV
Etude Théorique des Complexes D’inclusion Tetracaïne / β -Cyclodextrine
IV.1-Introduction :
La Tetracaïne est un anesthésique local qui fait partie de la famille des amino-esters.
Toutes les possibilités d’encapsulement à l’intérieur de l’une des deux cavités de la βCD sont étudiées afin de déterminer la régiosélectivité de la molécule invitée vis-à-vis
de son insertion dans la molécule hôte. Pour cela, la méthodologie d’inclusion est la
même décrite précédemment (Chapitre III) à savoir que la molécule invitée est placée a
une distance Z (coordonnée de l’insertion) de la β-CD. Le contrôle de cette distance
nous permettra d’obtenir des profils énergétiques qui sont la résultante d’un balayage de
la surface de potentiel.
Là aussi, tout au long du processus d’inclusion, les coordonnées de la β -CD sont
maintenues figées, seuls les atomes de la molécule invitée seront libres. Le processus
sera un processus libre plus favorable pour la formation de complexes d’inclusion par
rapport au processus contrôlé. La Figure 1 montre les deux structures numérotées de
la Tetracaïne après une optimisation à partir d’une structure initiale, ces deux structures
seront celles employées pour la formation des complexes via les deux faces de la CD.
La méthode PM3 est employée pour les différents chemins réactionnels. Ceci sera suivi
par l’étude des différents minimums obtenus après calcul de fréquence par la méthode
6-31G(d). L’étude des différentes propriétés énergétiques des molécules à la fois seules
et liées, vont nous permettre de connaitre le comportement de chaque molécule et la
stabilité du complexe résultant.
-86-
Chapitre IV
(a)
(b)
Figure 1 : Structure optimisée de la Tetracaïne. (a): numérotation pour l’insertion par la
FP. (b) : numérotation pour l’insertion par la FS.
-87-
Chapitre IV
IV.2 – Modes et Profils d’Insertions :
Toutes les possibilités d’insertions de la Tetracaïne par l’une des deux faces de la CD
sont envisagées. En effet il existe quatre possibilités : l’insertion du groupement
N(CH3)2 par la face primaire ou secondaire et l’insertion du groupement NH(C4H9) par
l’une des deux faces. Ces investigations ont conduit à deux modes d’inclusions a savoir
le groupement N(CH3)2 s’insère par la face primaire et le groupement NH(C4H9)
s’insère quand a lui par la face secondaire. La Figure 2 montre le profil énergétique de
l’insertion du groupement N(CH3)2 par la face primaire de la β-CD.
-2,276
-2,278
-2,280
Energie (HF)
-2,282
-2,284
-2,286
-2,288
-2,290
-2,292
P1a
-2,294
-2,296
P2a
0
2
4
6
8
10
12
Distance (A°)
Figure 2 : Profil énergétique de l’insertion du groupement N(CH3)2 par la face
primaire.
-88-
Chapitre IV
Quand à l’insertion du groupement NH(C4H9) par la face secondaire de la β-CD, le suivi
de l’évolution de l’énergie potentielle du complexe, en fonction de la distance
d’inclusion Z, donne le profil énergétique suivant (Figure 3):
-2,276
-2,278
Energie (HF)
-2,280
P1b
-2,282
-2,284
-2,286
P2b
-2,288
-2,290
0
2
4
6
8
10
12
Distance (A°)
Figure 3: Profil énergétique de l’insertion du groupement NH(C4H9) par la face
Secondaire.
-89-
14
Chapitre IV
L’étude des deux profils par la méthode PM3, montre que les insertions par la face
primaire et secondaire des deux groupements, passent par deux niveaux de pénétration
qui sont après calcul de fréquences, des minimums. Les structures des minimums de
l’insertion par la face primaire pour le système libre, sont montrées Figure 4 et pour la
face secondaire la Figure 5.
P1a
P2a
Figure 4 : Structure des deux minimums pour l’insertion par la face primaire.
P1b
P2b
Figure 5 : Structure des deux minimums pour l’insertion par la face secondaire.
-90-
Chapitre IV
Les énergies des minimums pour les deux modes d’insertion sont données dans le
tableau suivant :
Tableau1: Les énergies en HF des minimums obtenues pour les deux modes d’insertion
de la Tetracaïne avec tous les paramètres libres. [1 HF = 627.51Kcal/mol]
N(CH3)2 / FP
Energie Min1
Energie Min2
-2.488318
-2.489389
NH(C4H9) / FS
-2.480666
-2.489719
Nous remarquons que pour les deux types d’insertions, que les points P2a et P2b sont les
minimums les plus bas en énergies et donc les plus stables. Pour étayer cela, le calcul
des distances interprotons entre la β-CD et les protons des différents groupements
s’impose.
IV.3- Calculs des Distances Interprotons :
Afin de connaître la profondeur d’insertion de la Tetracaïne à l’intérieur des deux
cavités de la β-CD, nous allons calculer les distances interprotons pour les deux modes
obtenus. Pour cela nous allons utiliser notre programme Fortran 77 en introduisant à
chaque fois la numérotation adéquate des protons de l’invitée pour l’attribution des
distances. Les distances obtenues sont données dans le Tableau 2 suivant :
-91-
Chapitre IV
Tableau 2: Les distances interprotons en A° pour les différents niveaux d’insertion de
la Tetracaïne par les deux faces de la β-CD.
H3
H5
H6
(H-CH3) 1erminimum (P1a)
6.16 Å
5.32 Å
6.51 Å
(H-CH3) 2eme minimum (P2a)
5.24 Å
5.81 Å
6.81 Å
4.01 Å
4.31 Å
6.58 Å
6.31 Å
4.95 Å
5.86 Å
Invitée N (CH3)2
Invitée NH (C4H9)
er
( C4H9) 1 minimum (P1b)
eme
( C4H9) 2
minimum (P2b)
D’après ces résultats nous remarquons que l’insertion du groupement N(CH3)2 est une
insertion totale du fait de la courte distance avec les protons H5 de la β-CD pour le
premier niveau de pénétration. Le deuxième niveau le confirme encore plus du fait que
la plus courte distance est celle avec les protons H3 (face secondaire) de la β-CD donc
du coté opposé à l’insertion. Pour le groupement NH(C4H9), nous remarquons que la
plus courte distance pour les deux niveaux de pénétration est celle avec les protons H5
(milieu de la β-CD), ce qui nous montre que l’insertion n’est pas aussi profonde que
celle du groupement N(CH3)2 et qu’elle se situe au milieu de la β-CD. Ceci nous amène
à dire qu’il existe une forte probabilité pour la formation de complexes du type 1:2.
-92-
Chapitre IV
IV.4- Calculs des Propriétés Energétiques des Complexes :
Afin d’évaluer la stabilité des différents complexes obtenus, le calcul de l’énergie de
stabilisation à chaque niveau d’insertion pour les deux modes, s’impose. En effet, ce
calcul va nous permettre de comparer la stabilité de la macromolécule par rapport aux
monomères de départ quand ils sont isolés. L’énergie de stabilité est donnée par la
formule suivante :
(IV.1)
ΔE = EAB - (EA+EB)
Ou EAB est l’énergie du complexe formé, et EA et EB l’énergie de la β-CD et la
Tetracaïne isolée.
Le calcul de l’énergie de déformation d’un composé X dans un complexe a un point i,
est donné par l’expression suivante :
DE XPTi  E XPT 0 - E XPTi
(IV.2)
Le calcul de cette énergie nous permet de savoir si la molécule invitée garde sa
structure, et si la molécule hôte s’adapte afin de recevoir cette dernière. Les calculs
énergétiques sont effectués pour les deux modes d’insertion aux niveaux des
minimums : P1a et P2a pour l’insertion par la face primaire et P1b et P2b pour
l’insertion par la face secondaire. Ceci en partant d’un point de départ le plus loin
possible de ces minimums : P0a et P0b. Les énergies sont calculées par les deux
méthodes : la PM3 et la HF/6-31G(d). Cette dernière, et vu le nombre d’atomes du
système, est très couteuse en temps de calcul.
Le tableau suivant nous donne les énergies calculées à différents niveaux d’insertion :
-93-
nd
Chapitre IV
Tableau 3: Les énergies calculées pour l’insertion des deux groupements via les deux
faces de la β-CD. Calculs à différents niveaux de pénétration.
PM3
Face Primaire
Face Secondaire
HF/6-31G(d)
Face Primaire Face Secondaire
Points de Départs (P0a ,P0b)
mi
Energie du complexe (Hartree)
Energie de la β-CD isolée (Hartree)
Energie de la Tetracaïne isolée (Hartree)
Energie de Stabilité (Kcal/mol)
1er Minimum ( P1a , P1b)
-2.469114
-2.341092
-0.128389
0.23
-2.470199
-2.341116
-0.129612
0.33
-5091.879136
-4251.248560
-840.625062
-3.46
-5091.880466
-4251.248146
-840.624772
-6.61
Energie de Stabilité (sans BSSE)(Kcal/mol)
Energie de Déformation de la β-CD (Kcal/mol)
Energie de Déformation de la Tetracaïne
(Kcal/mol)
2eme Minimum ( P2a, P2b)
-2.488318
-2.340769
-0.128372
-12.03
0.20
0.01
-2.480666
-2.341018
-0.129611
-6.30
0.06
0.006
-5091.880674
-4251.247948
-840.625915
-4.27
0.38
0.536
-5091.881061
-4251.248588
-840.630129
-1.47
0.27
3.36
Energie de Stabilité (sans BSSE)(Kcal/mol)
Energie de Déformation de la Tetracaïne
(Kcal/mol)
-2.489389
-2.340903
-0.128388
-12.61
0.11
0.006
-2.489719
-2.340923
-0.129560
-12.07
0.12
0.03
-5091.886128
-4251.24834
-840.628403
-5.88
0.13
2.09
-5091.888021
-4251.242890
-840.623765
-13.40
0.631
3.298
-94-
Chapitre IV
Nous remarquons que l’association des deux molécules est thermodynamiquement plus
stable que quand elles sont isolées. Pour l’énergie de déformation, nous constatons que
c’est le calcul HF qui donne une valeur significative. En effet, il existe une différence
entre l’énergie de déformation de la β-CD et de la Tetracaïne. L’énergie de cette dernière
montre que la molécule invitée se déforme afin de s’accommoder en pénétrant l’hôte, ceci est
plus notable par la face primaire.
En dépit du fait que les énergies de déformation soient de petites valeurs, il serait
intéressant de se concentrer sur le rapport structure-réactivité de la molécule invitée lors
du processus d’insertion dans la molécule hôte. A cet effet, le calcul de descripteurs
globaux ainsi que les indices de Fukui, sont entamés afin de déterminer les différents
sites réactifs de la Tetracaïne.
IV.5- Calculs des Descripteurs Moléculaire :
Il existe deux types de descripteurs : ceux qui décrivent la réactivité de la molécule, et
ceux qui donnent le site réactive dans la molécule. Les descripteurs globaux qui sont
entre autre le potentiel chimique, l’électronégativité, la dureté ou la mollesse sont
indépendants de l’espace, donc ils prennent la même valeur en tout point du système
auquel ils se rapportent. Ils permettent donc de décrire la stabilité ou la réactivité globale
d’une molécule. A l’inverse, les descripteurs locaux comme la densité électronique et
les fonctions de Fukui, dépendent de la position dans l’espace, et donc, leurs valeurs
diffèrent en chaque point du système qu’ils caractérisent. Ils peuvent renseigner sur la
réactivité de plusieurs sites dans une même molécule. Ils décrivent donc la réactivité
locale.
Le potentiel électrochimique [1,2] μ qui est un descripteur global, est lié à l’électrophilie
et la nucléophilie d’une molécule. Il est l’inverse de l’électronégativité de Mulliken
[3]
(). En tenant compte des énergies de la HOMO et de la LUMO correspondant au
théorème de Koopmans
[4]
, le potentiel électrochimique peut être écrit en fonction de
l’énergie du potentiel d’ionisation (PI) et de la première affinité électronique (AE)
comme suit :
-95-
Chapitre IV
≈ [ + ] ≈ [E
La dureté globale 
[5]
]=−
+E
(IV.3)
, exprime la résistance de la molécule au transfert de charge
(Eq.4) qu’il s’agisse d’un gain ou d’une perte, elle mesure donc la stabilité de la
molécule [6]. Son inverse, la mollesse globale S, décrit la réponse de la molécule à un
changement de densité électronique (Eq.5). Plus la mollesse globale d’un système est
élevée, moins il résiste à un transfert d’électrons (charge), et donc moins le système est
stable. Là aussi ils peuvent être écrits en fonction de la HOMO et la LUMO.
1
1
 ≈ 2 [I − A] ≈ 2 [ELUMO + EHOMO ]
≈
(VI.4)
(VI.5)

Des études expérimentales menées en 1998
[7,8]
, ont conduit à penser que l’indice
d’électrophilie ω pouvait être un bon descripteur de la réactivité d’une molécule.
L’électrophilie (Eq.6) est définie par la capacité d’une molécule à se lier fortement à
une entité nucléophile par un transfert d’électrons. Autrement-dit c’est la capacité
d’acquérir des électrons pour se stabilisé.
=−
(IV.6)
-96-
Chapitre IV
Les descripteurs de réactivités locales, varient quand à eux d’un site à un autre dans une
même molécule, ils sont donc de bons descripteurs pour étudier la sélectivité dans une
même molécule. Le premier descripteur local est la fonction de Fukui qui permet de
comparer la réactivité de différents sites appartenant à un même système. Ils sont
calculés selon la fonction f(r) proposée par Parr and Yang [9].
La fonction f(r) est définie comme étant la dérivée partielle du potentiel électronique sur
le nombre total des électrons N, et ceci, pour un système à potentiel externe ν (r)
constant :
f (r) =
∂ρ(r)
∂N
(IV.7)
v(r)
La fonction f(r) peut être décrite aussi comme étant la différence entre les densités
électroniques du système moléculaire. On distingue alors trois fonctions spécifiques qui
sont :
f +(r) = ρ(r) N+1 – ρ(r) N
(IV.8)
f--(r) = ρ(r) N – ρ(r) N-1
(IV.9)
f 0(r) =
1
ρ(r) N+1 – ρ(r) N-1
(IV.10)
2
Ou
ρ(r)
N+1,
ρ(r)
N
et ρ(r)
N-1
, représentent les densités électroniques des systèmes à
N+1, N et N-1 électrons.
-97-
Chapitre IV
La fonction f +(r) est la réponse de la densité électronique à un gain d’électron à
potentiel externe constant, donc elle nous donne des informations sur les sites les plus
électrophiles vis-à-vis d’une attaque nucléophile. La fonction f -(r) est quand à elle, la
réponse à une perte d’électron à un potentiel fixe. Elle nous renseigne sur les sites les
plus nucléophiles vis-à-vis d’une attaque électrophile. L’attaque radicalaire est elle
définie par la fonction f 0(r)
Fukui
ou
[10]
. Le site moléculaire ayant la plus grande fonction de
respectivement doit être le plus susceptible de réagir avec un
nucléophile ou un électrophile.
Un autre descripteur local qui est lui aussi pris en compte, c’est la mollesse locale. Elle
permet de réunir une information locale sur la sélectivité d’un site moléculaire et une
information globale sur la réactivité de la molécule. Ce descripteur est donc idéal pour
comparer la sélectivité de différentes molécules. La mollesse locale est directement liée
aux fonctions de Fukui. Ils existent deux fonctions qui sont :
s+(r)= f +(r). S
(IV.11)
s-(r)= f -(r). S
(IV.12)
Tous ces descripteurs ont été calculés à l’état gaz pour tous les minimums obtenus lors
des insertions, et cela en partant de la Tetracaïne isolée. Les résultats sont obtenus par
des calculs au niveau HF/6-31G(d) suivi d’un calcul
Moller-Plesset
[11]
(MP2) de
corrélation énergétique d’ordre 2. Là aussi la numérotation de la molécule invitée est
prise en compte (Figure 1)
On se focalisera sur les atomes des deux fonctions amine des deux cotés de l’insertion,
ainsi que les atomes de la fonction ester qui se situent au milieu de la Tetracaïne. Le
tableau suivant regroupe tous ces indices à différents niveaux d’insertions.
Tableau 4: Indices de Fukui et les descripteurs moléculaires pour les atomes de la
Tetracaïne à différents points d’insertions.
-98-
Tetracaïne isolée
Descripteurs
Globaux
Tetracaïne Point 1a
Tetracaïne Point 2a
Tetracaïne Point 1b
Tetracaïne Point 2b
Dureté ()= 0.20613
Dureté ()= 0.20480
Dureté () = 0.20402
Dureté ()= 0.20579
Dureté () = 0.20433
Mollesse (S) = 4.85140
Mollesse (S)= 4.85922
Mollesse (S)= 4.89412
Electrophilie () = 0.10306
Potentiel Electrochimique (μ) = 0.20613
Potentiel Electrochimique = 0.20480
Electronegativité () = -0.20613
Electronegativité ()= -0.20480
Electronegativité ()= -0.20402
f -(r)
f +(r)
s(r)-
s(r)+
f -(r)
f +(r)
s(r)-
s(r)+
f -(r)
f +(r)
s(r)-
s(r)+
f -(r)
f +(r)
s(r)-
s(r)+
f -(r)
f +(r)
s(r)-
s(r)+
N1
0.00003
0.00001
0.00014
0.00003
0.00007
0.0003
0.00032
0.00016
0.00010
0.00013
0.00049
0.00065
0.00003
0.00004
0.00014
0.00020
0.00006
0.00003
0.00027
0.00012
C4
0.00001
0.00003
0.00006
0.00012
0.00060
0.00081
0.00292
0.00397
0.00005
0.00006
0.00026
0.00031
0.00004
0.00000
0.00021
0.00001
0.00008
0.00012
0.00038
0.00058
O6
0.00538
0.01773
0.02611
0.086602
0.00524
0.01805
0.02558
0.08813
0.00575
0.01886
0.02816
0.09244
0.00517
0.01835
0.02511
0.08919
0.00539
0.01793
0.02640
0.08777
C7
0.00537
0.16074
0.02604
0.77980
0.00590
0.16223
0.02883
0.79212
0.00605
0.16597
0.02967
0.81348
0.00527
0.16159
0.02563
0.78521
0.0060
0.16526
0.02935
0.80879
O8
0.03265
0.07894
0.15840
0.38295
0.03230
0.07515
0.15771
0.36693
0.03353
0.07924
0.16434
0.38839
0.03378
0.07921
0.16416
0.38488
0.03224
0.07976
0.15780
0.39035
C9
0.26462
0.15315
1.28380
0.74299
0.26547
0.14945
1.29622
0.72973
0.26544
0.14456
1.30102
0.70856
0.26359
0.15318
1.28085
0.74431
0.26248
0.14680
1.28461
0.71846
C12
0.13573
0.01164
0.65850
0.05645
0.12231
0.24343
0.59719
1.18862
0.11817
0.24376
0057919
1.19479
0.13413
0.24003
0.65175
1.16636
0.11797
0.24043
0.57738
1.17671
N15
0.21450
0.03146
1.04061
0.15264
0.21974
0.03825
1.07293
0.18679
0.22159
0.03970
1.08611
0.19459
0.21440
0.03301
1.04180
0.16042
0.22553
0.03876
1.10375
0.18971
C16
0.00538
0.00286
0.02609
0.01388
0.00679
0.00084
0.03314
0.00412
0.00654
0.00097
0.03206
0.00476
0.00782
0.00157
0.03802
0.00760
0.00677
0.00097
0.03315
0.00473
Locaux
-99-
Chapitre IV
On constate pour la Tetracaïne aux différents points d’insertion que, l’atome N15 du
groupement NH(C4H9) présente une valeur en f-(r)- > f-(r)+ donc c’est un site favorable
à une attaque électrophile. La valeur de s(r) montre la même évolution et conforte le
fait que c’est un site favorable pour une attaque électrophile. Cette constatation montre
que le groupement –NH(C4H9) est le site préféré pour une protonation. L’atome N15 est
impliqué dans la formation de liaison hydrogène intermoléculaire avec l’atome
d’oxygène de la β-CD, ce qui stabilise la Tetracaine et suggère que l’insertion par la face
secondaire de la CD du groupement –NH(C4H9) dans la phase gaz n’est pas profonde.
Alors que l’insertion du groupement –N (CH3)2 par la face primaire ne comporte pas de
formation de liaison hydrogène, ce qui lui confère une insertion profonde dans la cavité
de la CD. Ceci est en total accord avec nos résultats obtenus pour les énergies et les
distances interprotons (Tableau 1 & 2)
Pour les atomes de la fonction ester, les indices montrent une valeur de f-(r)+ élevée pour
le carbone C7 de cette fonction ce qui montre que c’est un site réactif pour une attaque
nucléophile.
IV.6 –Conclusion :
L’étude théorique des insertions de la Tetracaïne dans la β-CD, montre que l’insertion
de cette molécule se fait par les deux faces mais avec une insertion plus profonde par la
face primaire. Là encore le choix de la PM3 pour les chemins d’insertion c’est avéré
judicieux car elle nous a permis d’obtenir des minimums confirmés par des calculs de
fréquences au niveau HF/6-31G(d). L’utilisation de cette méthode qui est très couteuse
en temps n’a été possible qu’avec le concours de la station de calcul ROMEO 2
(à Reims), du fait que le nombre d’atomes dépassent les 190 atomes, il aurait été
difficile d’avoir des résultats dans des temps raisonnables.
-100-
Chapitre IV
Là aussi notre programme de calcul des distances interprotons a été à même de
transcrire pour différents modes d’insertion, les distances entre les différents types de
protons. Ces conclusions ont été étayées par une nouvelle approche qui est celle de la
recherche des sites actifs de la molécule hôte à différents niveaux et modes d’insertion.
Cette approche consiste à faire le calcul de descripteurs globaux de la Tetracaïne aux
différents niveaux d’insertion. Le calcul des indices de Fukui qui sont des descripteurs
locaux, nous ont montré la réactivité des atomes dans la Tetracaïne, ainsi que
l’identification des sites d’attaques nucléophile et électrophile. Les résultats obtenus
nous ont permis d’expliqué la non profondeur de l’insertion de groupement –NH(C4H9)
par la face secondaire de la CD, du fait que l’azote de ce groupement est un site
favorable à une attaque électrophile, et donc favorable à une protonation.
Afin de comprendre au mieux les complexes d’inclusion de la Tetracaïne, nous avons
entamé des calculs théoriques afin d’obtenir des spectres Raman des différentes
insertions et nous avons comparé cela avec nos spectres Raman effectués
expérimentalement. Toutes les démarches ainsi que les résultats spectroscopiques sont
détaillés dans le chapitre suivant (Chapitre V).
-101-
Références
Chapitre IV
[1]: R. G. Parr, W. Yang, Density Functional Theory of Atoms and Molecules, Oxford
University Press, New York, 1989.
[2]:P. Geerlings, F.De. Proft, W.Langenaeker, Chem Rev. 103,1793,(2003).
[3]: R.S.Mulliken, J. Chem. Phys., 2,782,(1934).
[4]: T. A. Koopmans, Physica. 1,104,(1933)
[5]: R. G. Pearson, J. Chem. Educ. 64 ,561,(1987).
[6]: R. G. Pearson, J. Chem. Educ. 64, 561-567,(1987).
[7]: T. Maynard, M. Huang, W. G. Rice et D. G. Covell, , Proc. Natl.Acad. Sci. U.S.A. 95,
11578-11583, (1998).
[8]: Huang, A. Maynard, J. A. Turpin, L. Graham, G. M. Janini, D. G. Covell et W. G. Rice,
J. Med. Chem. 41, 1371-1381,(1998).
[9]: R.G.Parr, W.Yang, J.AM.Chem.Soc.106, 4049,(1984).
[10]: W.Yang, W.J.Mortier. J.AM.Chem.Soc.108 (1986), 5708-5711.
[11]: C. Moller and M.S.Plesset, Phy.Rev. 46,618,(1934).
-102-
CHAPITRE V
Etude par Spectroscopie Raman
Des Complexes Tetracaïne /
β-Cyclodextrine
Chapitre V
Etude par Spectroscopie Raman des Complexes Tetracaïne / β-Cyclodextrine
V.1-Historique :
La spectroscopie Raman a été découverte en 1928 par Sir Chandrasekhara Venkata Raman
(1888-1970), professeur de physique à l’université de Calcutta (Inde). Il remporta le prix
Nobel de physique en 1930 pour son travail sur la dispersion de la lumière et la découverte
de l’effet qui porte son nom.
Le rayonnement émis par des molécules bombardées contient des photons de même
fréquence que ceux du rayonnement incident, mais aussi des photons de fréquences
différentes, approximativement 1 photon sur 1 million (0.0001%) émis avec une longueur
d'onde légèrement différente de la longueur d'onde incidente. Le changement de fréquence
est ainsi appelé effet Raman. Après la Seconde Guerre Mondiale, la spectroscopie
infrarouge est devenue la méthode la plus répandue, car plus facile à utiliser, vu le
développement de capteurs infrarouges très sensibles et des avancées de l'électronique.
Malgré le développement des lasers dans les années 60, la spectroscopie Raman resta
largement confinée dans les laboratoires, le système nécessitant d'être constamment
surveillé et calibré, les échelles de longueur d'onde utilisées dépendant largement des
conditions ambiantes, la fiabilité des analyses exigeant des données bibliographiques peu
répandues à l'époque. De plus, la spectroscopie Raman souffrait fortement du phénomène
de fluorescence.
La fluorescence est une forte émission lumineuse venant de l'échantillon qui interfère avec
-et souvent noie complètement- l’effet Raman. Cependant, le risque qu'un échantillon
inconnu soit fluorescent est fortement dépendant de la longueur d'onde du laser utilisé pour
l'excitation. Des publications récentes ont montré que plus de 40% des échantillons
naturels souffrent de fluorescence, même avec des procédés modernes utilisant de la
lumière rouge (environ 800 nm) pour l'excitation. Ce n'est qu'en rapprochant la longueur
d'onde de l'infrarouge (longueurs d'onde d'environ 1 micron) pour éliminer la fluorescence.
-103-
Chapitre V
En 1986, un interféromètre commercial Infrarouge/Transformée de Fourier et une source
d'excitation proche de l'infrarouge ont été combinés pour obtenir un spectre Raman. Cette
excitation laser proche de l'infrarouge réduit considérablement le nombre d'échantillons
susceptibles de donner lieu à la fluorescence et permet d'utiliser des lasers plus puissants
sans photo décomposition [1].
La base de données d'interférométrie obtenues par transformée de Fourier et spectroscopie
Raman est maintenant comparable à celles obtenues par infrarouge. Ceci facilite
l'identification des raies
[2]
. Ainsi, il est possible d'analyser rapidement une large gamme
d'échantillons et d’obtenir un grand nombre de spectres avec une haute résolution et ce en
une seule mesure.
V.2-Principe de la Spectroscopie Raman :
En spectrométrie Raman, l’analyse se fait par excitation du matériau. Porté à un niveau
énergétique virtuel par une puissante source lumineuse monochromatique de type laser, il
réémet ensuite une radiation qui est collectée puis analysée par un détecteur adéquat. Cette
radiation comporte deux types de signaux. Le premier très majoritaire correspond à la
diffusion Rayleigh : la radiation incidente étant diffusée élastiquement sans changement
d’énergie. Le second correspond à des photons en nombre très limité pouvant interagir
avec la matière. Celle-ci absorbe (ou cède) de l’énergie aux photons incidents produisant
ainsi les radiations Stokes (ou anti-Stokes) (Figure 1). La variation d’énergie observée sur
le photon nous renseigne alors sur les niveaux énergétiques de rotation et de vibration de la
molécule concernée.
-104-
Chapitre V
γ= 4
γ= 3
E1
γ= 2
γ= 1
γ= 0
Echauffement de l’Echantillon
Niveaux
virtuels
Stokes
Anti Stokes
γ= 4
γ= 3
E0
γ= 2
γ= 1
γ= 0
Excitation dans le Visible
Excitation dans l’Infrarouge
Figure 1 : Diagramme de Jablonski [3]. Evolution de l’énergie de vibration
d’un atome stimulé par un laser.
Dans le cadre de la spectrométrie Raman, on s’intéresse aux énergies de vibration et de
rotation, très faibles, en comparaison avec celles des photons incidents. Comme l’indique
le schéma ci-dessus, la seconde excitation ne correspond pas à un saut entre deux niveaux
énergétiques d’où la nécessité de faire intervenir des niveaux énergétiques virtuels.
Pourtant une molécule ne peut à priori absorber un photon pour passer à un état plus excité
que si l’énergie de ce dernier correspond à l’écart entre le niveau énergétique actuel de la
molécule et un autre niveau « permis ». C'est le système de la quantification des niveaux
d'énergie. Or, ici, on observe que la molécule absorbe quand même une partie du
rayonnement incident, juste ce qu'il faut, pour sauter sur un niveau d'énergie possible.
-105-
Chapitre V
Du point de vue quantique, on peut l'expliquer en utilisant la relation d'incertitude
d'Heiseinberg :
ΔE.Δt ≥ h/2π
(V.1)
Comme le laps de temps pendant lequel la molécule s'approprie l'énergie nécessaire est très
court, l'incertitude sur l'énergie est très grande. La molécule peut donc utiliser une partie de
l'énergie incidente. Le photon qui a cédé une fraction de son énergie a maintenant une
énergie hν-ΔE, où ΔE représente un saut énergétique entre deux niveaux d'énergie permis
(de rotation ou de vibration translation). Il est donc caractérisé par une fréquence plus
faible (raies Stokes).
Le phénomène aboutissant à la formation des raies Anti-Stockes est similaire : Lorsqu'une
molécule est dans un état excité, ce qui est très peu probable, elle peut se désexciter en
donnant de l'énergie à un photon incident. Le photon a alors l'énergie hν+ΔE. Ceci se
traduit en terme spectral par l'apparition de raies symétriques à celles de Stokes (par
rapport à celle de Rayleigh, c’est à dire la longueur d'onde incidente). Leur amplitude est
toutefois faible (inférieure à celle des raies Stokes notamment) car conformément à la loi
de répartition de Boltzmann la probabilité de présence des états excités est très faible.
V.3-Structure et Avantages d’un Spectromètre Raman :
Les radiations d'une source laser puissante sont conduites dans une fibre optique jusqu'à
l'échantillon à analyser et provoquent son excitation. La lumière produite est recueillie par
un capteur, puis acheminée par une fibre optique jusqu'au séparateur. Couplé à un
détecteur celui-ci fournit alors des données sur l'échantillon qui n'ont plus qu'à être traitées
informatiquement.
Pour notre étude spectrale nous avons utilisés le spectromètre Raman de type Renishaw
(Figure 2), avec une longueur d’onde excitatrice de λ= 457 nm, un temps d’acquisition
de 2x30 sec et un objectif SLWD x20.
-106-
Chapitre V
(a)
(b)
Figure 2 : Spectromètre Raman (Renishaw). (a) Schéma de principe (b) Photo du Renishaw.
-107-
Chapitre V
Le spectromètre Raman est constitué des éléments suivants :
1-La Source Laser :
Le laser fournit une radiation monochromatique de fréquence stable et connue. Il existe des
sources laser dans l’ultraviolet (UV), le visible et le proche infra rouge (NIR) selon la
nature de l’échantillon à analyser et le but de l’analyse.
Domaines
Longueur d’onde
Source laser
Domaine de l’UV
244 nm
Argon
325 nm
He-Cd
363.8 nm
Ar++
488 nm
Ar+, bleu
514 nm
Ar+, vert
633 nm
He-Ne, rouge
785 nm
Diode laser
830 nm
Diode laser
Domaine du visible
Domaine du proche IR
Un pré-monochromateur ou filtre interférentiel situé juste après le laser élimine les raies
parasites plasma se trouvant au voisinage de la raie laser excitatrice. Le faisceau passe
ensuite par un polariseur placé à l’entrée du microscope, fixant la polarisation incidente.
2-Le Microscope :
Le microscope focalise le spot laser incident sur la surface de l’échantillon, via l’objectif
approprié, puis dirige les photons diffusés vers le spectromètre. Un analyseur permet de
fixer la polarisation de l’onde diffusée.
-108-
Chapitre V
3-Filtre de réjection :
Le processus Raman étant peu intense, un filtre holographique est utilisé pour séparer le
signal d’intérêt du signal Rayleigh beaucoup plus intense.
4-Le Monochromateur :
Les photons diffusés entrent dans le monochromateur par une fente permettant de localiser
la lumière. Un miroir prismatique dirige ensuite les photons sur un réseau holographique
dispersant les photons selon leur longueur d’onde. Chaque radiation est ensuite focalisée
par une lentille sur le détecteur.
5-Détecteur CCD (Charge Coupled Device) :
Il s’agit d’un détecteur multicanal permettant de recueillir simultanément des informations
spatiale et spectrale concernant l’échantillon analysé. A partir des images ainsi produites, il
est possible de tracer les spectres contenant toutes les structures de pics de vibrations
caractéristiques des cibles détectées. Son domaine spectral est compris entre 400 nm et
1μm.
La spectroscopie Raman fournit des informations de natures différentes. Elle permet
d’identifier des composes chimiques ainsi que le type de liaison d’un composé et sa
structure cristalline. Ses performances sont particulièrement remarquables. Il s’agit de la
méthode spectroscopique dotée de la meilleure résolution (un micron) pour l’identification
et la caractérisation de composés ou de phases. Sa capacité à identifier les systèmes
amorphes est également inégalée. Cette méthode a l’avantage d’être non-destructive et
non intrusive, l’échantillon analysé n’étant ni dégradé ni modifié.
La spectroscopie Raman présente d’autres avantages tels que :
 Elle est facile à mettre en œuvre. Le temps de préparation est réduit. La nature des
échantillons solide, liquide, ou gazeux n’intervient pas. Elle ne requiert qu’une faible
quantité d’échantillon (1 mg).
 Elle permet de travailler en milieu « hostile », notamment à haute température, en
présence de phénomènes radioactifs ou sous atmosphère contrôlée.
-109-
Chapitre V
 Elle est sensible aux petites structures (identification des systèmes amorphes, analyses
des films très fins pour lesquels les méthodes de diffraction sont parfois difficiles à
réaliser).
 La présence d’eau n’est pas gênante car l’eau diffuse très peu en Raman (l’eau peut ainsi
être utilisée comme solvant).
Dans la plupart des cas, la spectroscopie Raman permet d’obtenir à peu près le même type
de résultats que la spectroscopie infrarouge, bien que le principe de la méthode soit
différent. L’effet Raman est indépendant de la longueur d’onde excitatrice utilisée, ce qui
permet de supprimer certains phénomènes indésirables (fluorescence, décomposition des
substances colorées...) en choisissant une longueur d’onde adéquate.
V.4- Spectres Théoriques de la Tetracaïne:
La spectroscopie Raman est une technique importante pour l'identification et l’analyse
quantitative des drogues. En dépit de l'utilité générale de cette technique, c'est souvent
une tâche laborieuse et longue pour interpréter les données spectroscopiques sans avoir
d’autres informations microscopiques appropriées. Le but de cette approche est de
chercher pour une signature particulière du complexe moléculaire hôte-invitée et de le
comparer à ses composants séparés. Les outils qui peuvent prévoir exactement les
spectres et les interpréter en termes de structure moléculaire ou en termes de rapports
structure-propriété, favoriseraient considérablement l'utilité de cette spectroscopie pour
la caractérisation. Par exemple, afin d'interpréter les déplacements de fréquence
spécifiques on doit comprendre quels modes vibratoires correspondent aux fréquences
expérimentales mesurées, pour cela la modélisation théorique des spectres basés sur des
structures moléculaires spécifiques pourrait constituer un outil de base important pour
cette compréhension si la modélisation est suffisamment précise et fiable. Les
méthodologies théoriques modernes possèdent en effet un grand potentiel pour simuler
des spectres et montrent souvent de grande précision pour des molécules dans la phase
gaz [4].
-110-
Chapitre V
La plupart des expériences peuvent être entreprises quand les molécules sont sous
forme de cristal ou sont dissoutes dans un liquide. Les spectres obtenus sous ces formes
d'agrégation montrent en général des changements distincts comparés aux spectres
correspondants obtenus en phase gaz. Ces changements pourraient impliquer
l'élargissement et la déformation des bandes spectrales, aussi bien que les décalages
relatifs dans l'énergie et l'intensité des bandes, selon lesquelles le type d'interaction
réagit avec le milieu environnant. Par exemple en cas de liaison forte, des bandes
complètement nouvelles peuvent apparaître. Pour cela et afin de maintenir l'utilité de la
modélisation théorique en rapportant les propriétés spectrales des molécules, il serait
possible de compléter ces calculs par des modélisations en phase liquide. Mais ceci
serait très difficile à avoir car la modélisation des complexes en phase gaz est très
gourmande en temps et, elle reste un excellent début pour la compréhension des
spectres expérimentaux.
V.4.1-Spectre de la Face primaire :
Pour l’obtention de nos spectres théoriques, des calculs de fréquences en Raman on été
effectués avec la base HF/6-31G(d) pour les deux minimums P2a et P2b qui sont les
deux niveaux les plus bas pour l’insertion par la face primaire (P2a) et par la face
secondaire (P2b). La Figure 3 nous montre la superposition des spectres calculés pour la
β-CD isolée, la Tetracaïne isolée ainsi que le spectre du complexe d’insertion de la
Tetracaïne par la face primaire de la CD donc du coté du groupement –N(CH3)2.
-111-
Chapitre V
40
35
-----
Beta CD
Cpx FP
Tetracaine
30
Intensité
25
20
15
10
5
0
0
1000
2000
3000
4000
-1
Frequence (cm )
Figure 3 : Superposition de spectres théoriques pour l’insertion par la face primaire.
Comme le montre la Figure3, l’intensité du spectre de la β-CD est négligeable par
rapport à celle de la Tetracaïne excepté, pour les modes d’élongation des groupements
C-H situés au milieu de la CD ainsi que les groupements O-H caractérisant les deux
faces. Le spectre peut être divisé en deux régions en termes de signature de fréquence
pour de tels systèmes moléculaires, à savoir la région des hautes fréquences et la région
des moyennes fréquences.
-112-
Chapitre V
V.4.1.1-Hautes Fréquences :
Pour le spectre de la β-CD, deux bandes le caractérisent : une bande située à 4096 cm-1
qui correspond au mode de vibration d’élongation du groupement O-H de la face
primaire, une bande située à 3981 cm-1 et qui correspond au mode de vibration des
groupements O-H secondaires. Nous constatons que l’intensité des O-H primaire et plus
grande que celle des O-H secondaire ce qui confirme une insertion par la face primaire.
Le spectre de la Tetracaïne dans la région des hautes fréquences présente deux bandes.
Une bande de fréquence 3846 cm-1 et correspond au mode d’élongation du N-H du
groupement NH(C4H9) ainsi qu’une bande située à 3412cm-1 qui correspond à la
vibration des liaisons C-H du cycle dans la Tetracaïne.
Le spectre théorique en phase gaz du complexe d’insertion par la face primaire, présente
quand à lui trois bandes qui correspondent à : une bande située à 3304 cm-1 et qui
correspond au mode de vibration du C-H dans le groupement N(CH3)2, la bande la plus
intense située à 3213cm-1 et qui correspond à la vibration des C-H du milieu de la β-CD
ce qui nous amènent à dire que l’insertion du groupement N(CH3)2 est une insertion
totale. La troisième bande est la bande de vibration des C-H de la chaine C4H9 dans le
groupement NH (C4H9) située à 3183 cm-1.
V.4.1.2-Moyennes Fréquences :
Pour les moyennes fréquences, seules les bandes de Tetracaïne apparaissent. Il existe
quatre bandes bien distinctes dans trois bandes qui ont presque la même intensité. Une
bande située à 1972 cm-1 et qui correspond a la vibration de C=O du groupement ester,
une bande à 1510 cm-1 qui correspond à la vibration du C-O de l’ester ainsi qu’une
bande à 1470 cm-1 qui correspond quand à elle a la vibration de la liaison C-N dans
le –N(CH3)2 groupement. Le pic le plus intense dans cette région correspond à la
vibration des liaisons C=C du cycle aromatique de la Tetracaïne.
-113-
Chapitre V
L’élargissement de la région située entre 3000cm-1 et 4200 cm-1 donc, dans la région
des hautes fréquences (Figure 4) avec l’attribution nous permet de distinguer encore
mieux les signatures des modes de vibration du complexe formé ainsi que ceux
10
5
0
3000
3200
3400
3600
3800
4000
Primary OH group
15
Secondary OH group
20
N-H of C4H9 group
Intensity
25
----- Tetracaine
C-H of cycle
30
Beta CD
Cpx FP
C-H of N(CH3)2 group
35
C-H of N(C4H9) group
40
C-H midlle of BCD
caractérisant la CD et la Tetracaïne.
4200
4400
-1
Raman shift (cm )
Figure 4 : Bande Raman située entre 3000 cm-1 et 4200cm-1 pour la superposition par la
face primaire.
-114-
Chapitre V
V.4.2-Spectre de la Face Secondaire :
Le calcul de fréquence Raman avec la base HF/6-31G(d) effectué sur le deuxième
minimum (P2b) pour l’introduction du groupement –NH(C4H9) de la Tetracaïne via la
0
0
1000
2000
Frequence cm
3000
C-H du cycle
5
C=O de l'ester
10
C-H du N(CH3)
15
C-O de l'ester
C=C du cycle
Intensité
20
OH Primaire
25
C-H du C4H9
Beta CD
Cpx FS
----- Tetracaine
N-H du C4H9
OH Secondaire
30
C-H du milieu de la BCD
face secondaire de la β-CD est donné par la Figure5.
4000
-1
Figure 5 : Superposition de spectres théoriques pour l’insertion par la face secondaire.
-115-
Chapitre V
Nous constatons pour la superposition des spectres théoriques par la face secondaire,
que là aussi, nous pouvons diviser le spectre en deux régions à savoir haute et moyenne
fréquences.
V.4.2.1-Hautes Fréquences :
Dans la région des hautes fréquences nous remarquons l’apparition pour la β-CD des
deux pics caractéristiques des modes de vibration des liaisons O-H à la même fréquence
mais avec un basculement des intensités. En effet, la bande située à 4096 cm-1 et qui
correspond au mode de vibration d’élongation du groupement O-H de la face primaire
est moins intense que celle des groupements O-H secondaires située à 3981 cm-1, ce qui
confirme que l’insertion se fait par la face secondaire. La troisième bande située à
3300 cm-1 et qui correspond au mode de vibration des liaisons C-H du milieu de la CD.
Cette fréquence de vibration apparait dans la face primaire que pour le complexe et non
pour la CD.
Pour le spectre de la Tetracaïne, nous constatons qu’il existe trois bandes. Une bande de
fréquence 3846 cm-1 qui correspond au mode d’élongation du N-H du groupement
NH(C4H9) ainsi qu’une bande située à 3412cm-1 qui correspond à la vibration des
liaisons C-H du cycle dans la Tetracaïne avec une intensité légèrement plus élevée que
la première. Une troisième bande qui est celle des liaisons C-H de la chaine C4H9 dans
le groupement NH (C4H9) et qui est à située à 3183 cm-1. Cette dernière n’apparait que
plus loin en fréquence dans la face primaire et, que dans le complexe, pas dans les
modes de vibrations de la Tetracaïne.
Le spectre théorique en phase gaz du complexe d’insertion par la face secondaire dans la
région des hautes fréquences présente quand à lui, qu’une seule bande et qui est la plus
intense du spectre. Cette bande se situe à 3262 cm-1 et correspond au mode de vibration
d’élongation des liaisons C-H dans le groupement -NH (C4H9). Ceci nous
conduit à
dire que l’inclusion des C-H de ce groupement est partielle. Aussi le fait que les ν C-H du
milieu de la CD n’apparaissent pas dans le complexe, confirme encore plus cela.
-116-
Chapitre V
V.4.2.2-Moyennes Fréquences :
Pour les moyennes fréquences, là aussi seules les bandes de Tetracaïne apparaissent. Il
existe trois bandes bien distinctes. La bande la moins intense pour cette région se
située à 1975 cm-1 et correspond a la vibration de C=O du groupement ester. La bande
la plus intense quand a elle, dans cette région, correspond à la vibration des liaisons C=C
du cycle aromatique de la Tetracaïne. La bande C-O de la fonction ester se situe à
1510 cm-1. La région des basses fréquences ne contient aucun pic significatif.
V.5- Spectres Expérimentaux de la Tetracaïne :
Pour les mesures spectrales, les solutions des mélanges de Tetracaïne avec la β-CD ont
été préparées à partir de poudre à 99% de pureté pour les deux. Deux séries de mesures
à différentes fractions molaires ont été effectuées. Pour la première série la concertation
de la β-CD à été maintenue constante et on à mélangé à chaque fois la Tetracaïne a
différentes fractions molaires. On a commencé par le même rapport de 50% pour la CD
et la Tetracaïne de 50% à 100%. Pour la deuxième série de mesure, c’est la
concentration de la Tetracaïne qui à été maintenue cette fois constante et la β-CD à
différentes fractions molaires. Là aussi la Tetracaïne à 50% et la β-CD de 50% à 100%.
Ces séries de mesure sont effectuées afin de voir l’influence de l’une des deux espèces
sur la formation des complexes et aussi afin de les comparer aux spectres théoriques
obtenus par calculs quanto-chimique.
La Figure 6, nous montre la superposition spectrale pour une série de mesure à fraction
molaire de la β-CD constante et fractions molaires de la Tetracaïne variables avec en
haut du spectre, l’élargissement de la région située entre 2800 cm-1 et 4000 cm-1.
-117-
Chapitre V
160000
-CD
Tetracaine
XTetra = 50.00%
140000
20000
16000
100000
XTetra = 80.00%
XTetra = 83.33%
80000
Intensity
XTetra = 75.00%
-CD
Tetracaine
XTetra = 50.00%
18000
XTetra = 66.66%
120000
Intensity
14000
XTetra = 66.66%
12000
XTetra = 75.00%
XTetra = 80.00%
10000
XTetra = 83.33%
8000
6000
4000
2000
60000
0
2800
3000
3200
3400
3600
3800
4000
-1
Raman shift(cm )
40000
20000
0
0
1000
2000
3000
-1
Raman shift(cm )
Figure 6: Spectre Raman des différents mélanges Tetracaïne/β-CD à différentes
fractions molaires en Tetracaïne.
-118-
4000
Chapitre V
Quand nous superposons les différents spectres Raman
des complexes avec la
concentration de la β-CD constante et celle de la Tetracaïne en excès , nous notons que
le complexe avec la même fraction molaire en CD et Tetracaïne (50% :50%) présente
le pic le plus intense de cette série, et qui se situe dans la région de 1600cm-1 et qui
correspond à la liaison N-H, et la seule liaison NH de la Tetracaïne est celle dans le
groupement de NH (C4H9). Un autre pic dans ce complexe est situé dans la région de
1700cm-1 et qui correspond à la liaison C=O du groupement ester. Les autres pics
correspondent au complexe avec une fraction molaire en Tetracaïne à 80%. Le premier
pic est situé dans la région de 3400cm-1 et qui correspond à la liaison O-H dans le βCD, mais nous ne pouvons pas dire si c’est les groupements de la face primaire ou
secondaire. L’autre pic est situé dans la région de 1300cm-1 et qui correspond à la
liaison C-N du groupement amine et un pic situé dans la région de 900cm-1 qui
correspond à la liaison C-O.
Nous remarquons aussi que pour des concentrations équimolaires, la bande de vibration
de la liaison O-H qui est située entre 3100 cm-1 et 3500 cm-1 et le pic de vibration de la
liaison N-H qui est à 3387cm-1, sont maintenus avec de plus basses intensités. Le pic de
vibration de la liaison C-H, qui est situé entre 2700cm-1 et 3100cm-1, est modifié pour le
complexe à concentrations équimolaires. Ces observations suggèrent que dans le
complexe, la molécule hôte ne montre aucun changement de structure. Pour de grandes
concentrations en Tetracaïne, les modes de vibration des liaisons N-H et O-H montrent
de grandes intensités.
Pour cette première superposition nous concluons que plus la concentration de
Tetracaïne augmente et plus l'intensité des pics diminuent, ce qui suggère que le
complexe stable est obtenu quand la concentration de la Tetracaïne et la β-CD est
équimolaires.
La Figure 7, nous montre la
deuxième superposition spectrale pour une série de
mesures à fraction molaire de la Tetracaïne constante et celles de la β-CD variable avec
là aussi en haut du spectre, l’élargissement de la région située entre 2800 cm-1 et 4000
cm-1.
-119-
Chapitre V
120000
80000
-CD
Tetracaine
X-CD=50.00%
18000
16000
X-CD=66.66%
X-CD = 66.66%
14000
X-CD = 75.00%
X-CD=80.00%
12000
X-CD = 80.00%
10000
X-CD = 83.33%
60000
Intensity
100000
Intensity
20000
-CD
Tetracaine
X-CD = 50.00%
X-CD=75.00%
X-CD=83.33%
8000
6000
4000
2000
40000
0
2800
3000
3200
3400
3600
3800
-1
Ramanshift(cm)
20000
0
0
1000
2000
3000
-1
Raman shift (cm )
Figure 7: Spectre Raman des différents mélanges Tetracaïne/β-CD à différentes
fractions molaires en β-CD.
-120-
4000
Chapitre V
Pour la deuxième superposition ou la concentration de la β-CD est en excès, on
remarque que le complexe formé par les deux molécules a la même concentration,
présente un pic à 3400 cm-1 qui est celui de la liaison O-H dans la β-CD. Ce pic est
maintenu pour les grandes concentrations en hôte. Un autre pic situé à 1600 cm-1,
correspond à la liaison N-H qui n’est plus intense quand la concentration de la
Tetracaïne est variable.
La Figue 8, nous montre l’élargissement de la bande C-H.
3500
Intensity
3000
2500
CH(6) type band
C-H -CD
C-H X-CD=50%
CH(5) type band
4000
CH(3) type band
4500
2950
3000
2000
1500
1000
500
2700
2750
2800
2850
2900
3050
3100
-1
Raman Shift (cm )
Figure 8: Spectre Raman de la bande de vibration C-H dans la β-CD à Xβ-CD = 100% et dans le
mélange Tetracaïne/ β-CD avec (Xβ-CD = 50%). Les lignes en vert montrent les trois types de C-H
de la β-CD fité par trois fonctions lorentziennes.
-121-
Chapitre V
L’élargissement de la bande C-H de la β-CD qui n’a pu être fait qu’avec un fit de trois
fonctions Lorentziennes, à montré trois fréquences bien distinctes : 2919.93cm-1,
2960.03 cm-1 et 2984.7 cm−1 qui correspondent respectivement aux trois types
d’hydrogènes de la β-CD (H3, H5 et H6). L’existence du pic de vibration de la liaison
C-H de la CD est reproductible pour les mélanges, mais l’intensité dans chaque mélange
change considérablement. Ceci peut être expliqué par l’influence de la molécule invitée.
Le changement observé pour la liaison C-H(3), donc du coté de la face secondaire,
suggère que l’insertion se fait par cette face, ce qui est en total accord, avec nos calculs
théoriques. En effet, l’insertion de la Tetracaïne se fait par les deux faces avec une
différence de profondeur.
V.6- Conclusion:
L’étude des complexes d’inclusion de la Tetracaïne par spectroscopie Raman, nous a
permis d’avoir une base comparative avec nos calculs théoriques. En effet, nous avons
montré qu’il y a une corrélation entre les spectres théoriques et expérimentaux, car on a
pu reproduire théoriquement ce que l’on obtient expérimentalement à savoir que
l’insertion ce fait par la face secondaire. L’observation des pics de la Tetracaïne,
montrent qu’il y à effectivement formation de complexes, et ceci que l’on fasse varier la
concentration de l’hôte ou de l’invitée.
-122-
Références
Chapitre V
[1]: A.P. Sokolov, A.Kisliuk, D.Quitmann. The American Physical Society. 1993,48, 76927695.
[2]: M.Pellegrino, A. Mario, R.Giuseppe, S.Gennaro. Polymer Revue. 2007, 48, 3703-3716.
[3]: Alexandre Jablonski (1898-1980) physicien polonais, membre de l'Académie polonaise
des sciences. Il fut l'un des pionniers de la photo-physique moléculaire, définissant le concept
de "centre luminescent".
[4]: L. Bondesson, K.V. Mikkelsen, Y. Luo, P. Garberg, H. Agren. Spectrochimica. 2007,
Acta Part A 66, 213–224.
-123-
CHAPITRE VI
D’inclusion Procaïne /
β-Cyclodextrine
Chapitre VI
Etude Théorique des Complexes D’inclusion Procaïne / β -Cyclodextrine
VI.1-Introduction :
La Procaïne (ou Isocaine) fait elle aussi, partie de la famille des aminos-esters. Pendant
longtemps, cette molécule à joué un rôle très efficace en tant qu’anesthésiant à usage
local. De nombreuses études ont montrées que l’encapsulement par la β-Cd, rendait la
Procaïne plus soluble et plus stable et, de là, augmentait son efficacité ce qui réduit
considérablement la période d’administration. Pour notre étude, toutes les possibilités
d’insertion de la Procaïne à l’intérieure des deux cavités de la CD ont été envisagées. La
méthodologie d’inclusion est la même décrite précédemment (Chapitre III et IV) à
savoir que la molécule invitée est placée a une distance Z (coordonnée de l’insertion) de
la β-CD. Le contrôle de cette distance nous permettra d’obtenir les profils énergétiques
pour chaque mode d’insertion.
Le processus d’inclusion sera un processus libre pour la molécule invitée, alors que les
atomes de la CD seront figés. La méthode de calcul sera la PM3 pour l’obtention des
différents profils énergétiques. La Figure 1 montre les deux structures numérotées de
la Procaïne et, ceci après, une optimisation à partir d’une structure initiale. Ces deux
structures seront celles employées pour la formation des complexes via les deux faces de
la CD.
(a)
-124-
Chapitre VI
(b)
Figure 1 : Structure optimisée de la Procaïne. (a): numérotation pour une insertion par
la FP. (b) : numérotation pour une insertion par la FS.
VI.2 – Modes et Profils d’Insertion:
Pour les
différents modes d’insertion avec la méthode PM3, là aussi, toutes les
possibilités d’inclusion de la Procaïne par l’une des deux faces de la CD sont
investiguées. Il existe quatre possibilités : l’insertion du groupement NH2 par la face
primaire ou secondaire et l’insertion du groupement N(C4H9) par l’une des deux faces.
Ces investigations ont conduit à deux modes d’inclusion possibles, à savoir le
groupement NH2 qui s’insère par la face primaire et le groupement N(C4H9) qui s’insère
quand à lui, par la face secondaire. La Figure 2 montre les points de départ pour les
deux modes d’inclusion obtenus avec l’emplacement des Dummy atomes (atomes
fictifs).
-125-
Chapitre VI
(a)
(b)
Figure 2 : Structure de départ. (a): insertion par la FP. (b) : insertion par la FS.
Les profils énergétiques des différents modes d’inclusion sont toujours obtenus à partir
du suivi de la distance d’insertion en fonction de la variation de l’énergie potentielle
correspondante. Le profil énergétique du processus d’inclusion du groupement NH2 par
la face primaire de la β-CD est donné en Figure 3.
-126-
Chapitre VI
-2,264
-2,266
Energie (HF)
-2,268
-2,270
-2,272
-2,274
P2a
-2,276
0
P1a
2
4
6
8
10
12
Distance (A°)
Figure 3 : Profil énergétique de l’insertion du groupement NH2 par la face primaire.
Quand à l’insertion du groupement N(C4H9) par la face secondaire de la β-CD, le suivi
là aussi, de l’évolution de l’énergie potentielle du complexe, en fonction de la distance
d’inclusion, donne le profil énergétique suivant (Figure 4):
-127-
14
Chapitre VI
-2,246
-2,248
Energie (HF)
-2,250
-2,252
-2,254
-2,256
P1b
-2,258
P2b
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Distance (A°)
Figure 4 : Profil énergétique de l’insertion du groupement N(C4H9) par la face secondaire.
L’étude de ces deux profils énergétiques par la méthode PM3, montre que les insertions
par la face primaire et secondaire des deux groupements, passent par deux niveaux de
pénétration qui sont après calcul de fréquences, des minimums. Les structures des
minimums de l’insertion par la face primaire pour le système libre, sont montrées
Figure 5 pour la face primaire et Figure 6 pour la face secondaire.
-128-
Chapitre VI
(P1a)
(P2a)
Figure 5 : Structure des deux minimums pour l’insertion par la face primaire.
(P1b)
(P2b)
Figure 6 : Structure des deux minimums pour l’insertion par la face secondaire.
-129-
Chapitre VI
Les énergies des minimums pour les deux modes d’insertion sont données dans le
tableau suivant :
Tableau1: Les énergies en HF des minimums obtenues pour les deux modes d’insertion
de la Procaïne avec tous les paramètres libres.
Energie Min1
NH2 / FP
-2.460329
N(C4H9) /FS
-2.466506
Energie Min2
-2.459998
-2.477862
Nous remarquons que pour l’insertion par la face primaire, c’est le P1a qui est le plus
bas en énergie, tout le contraire pour l’insertion par la face secondaire où c’est le
deuxième minimum à savoir le P2b, qui est lui, le plus bas énergétiquement. Afin de
connaitre la profondeur de l’insertion pour chaque point, un calcul des distances
interprotons est effectué.
-130-
Chapitre VI
VI.3- Calculs des Distances Interprotons :
Pour l’évaluation des niveaux d’insertion pour les deux modes obtenus, nous allons
utiliser notre programme, et cela en introduisant à chaque fois la numérotation adéquate
des protons de la Procaïne afin d’attribuer les différentes distances. Ces dernières sont
obtenues pour les quatre minimums et rapportées dans le Tableau suivant :
Tableau 2: Les distances interprotons en A° pour les différents niveaux d’insertion de
la Procaïne par les deux faces de la β-CD.
H3
H5
H6
(N-H) 1erminimum (P1a)
6.01Å
5.65 Å
6.51 Å
(N-H) 2eme minimum (P2a)
4.84 Å
5.91 Å
7.03 Å
(C-H) 1erminimum (P1b)
4.01 Å
5.31 Å
6.90 Å
( C-H) 2eme minimum (P2b)
6.98 Å
5.95 Å
5.01 Å
Invitée NH2 / FP
Invitée N(C4H9) / FS
-131-
Chapitre VI
D’après ces résultats nous remarquons que l’insertion du groupement NH2 est une
insertion totale du fait de la courte distance avec les protons H5 de la β-CD pour le
premier niveau de pénétration. Le deuxième niveau le confirme encore plus du fait que
la plus courte distance est celle avec les protons H3 (face secondaire) de la β-CD donc
du coté opposé à l’insertion. Pour le groupement N(C4H9), nous remarquons que là aussi
l’insertion de ce groupement via la face secondaire est profonde. La preuve en est, la
courte distance avec les protons du type H5 pour le premier niveau d’inclusion. Le
deuxième niveau d’insertion est caractérisé par la courte distance avec les H6 donc des
protons de la CD du coté de la face primaire. Tout cela nous permet de dire que la
Procaïne peut former des complexes stables du type 1:2.
VI.4- Calculs des Propriétés Energétiques des Complexes :
Là aussi et afin d’évaluer la stabilité des différents complexes obtenus, le calcul de
l’énergie de stabilisation à chaque niveau d’insertion pour les deux modes, s’impose. En
effet, ce calcul va nous permettre de comparer la stabilité de la macromolécule par
rapport aux monomères de départ quand ils sont isolés. Les formules des différentes
énergies à calculer sont les même que pour le chapitre IV.
Le but de ces calculs, c’est de savoir si la molécule invitée a subi des déformations lors
de son insertion et si la β-CD s’accommode de cela afin de la recevoir. Les calculs
énergétiques sont effectués pour les deux modes d’insertion au niveau des deux
minimums de chacun et ceci en partant d’un point de départ le plus loin d’eux. Les
différentes énergies sont obtenues avec la méthode PM3.
Le tableau suivant nous donne les énergies calculées à différents niveaux d’insertion :
-132-
nd
Chapitre VI
Tableau 3: Les énergies calculées pour l’insertion des deux groupements via les deux
faces de la β-CD. Calculs à différents niveaux de pénétrations.
PM3 Hamiltonian
Face Primaire
Face Secondaire
Energie de la Procaïne isolée (Hartree)
Energie de Stabilisation (Kcal/mol)
1er Minimum ( P1a , P1b)
-2.458114
-2.341156
-0.117481
0.33
-2.460199
-2.341216
-0.119863
0.55
Energie de Stabilisation (sans BSSE)(Kcal/mol)
Energie de Déformation de la Procaïne (Kcal/mol)
2eme Minimum ( P2a, P2b)
-2.460329
-2.335087
-0.117689
-4.73
0.12
0.24
-2.466506
-2.341018
-0.120167
-3.33
0.22
0.46
Energie de Stabilisation (sans BSSE)(Kcal/mol)
Energie de Déformation de la Procaïne (Kcal/mol)
-2.459998
-2.340142
-0.115973
-2.43
0.08
0.38
-2.477862
-2.340195
-0.131675
-3.76
0.32
0.62
Points de Départs (P0a ,P0b)
mi
-133-
Chapitre VI
Nous remarquons que l’association des deux molécules est thermodynamiquement plus
stable que quand elles sont isolées. En effet il existe une différence entre l’énergie de
déformation de la β-CD et de la Tetracaïne dans le cas du deuxième minimum par la
face primaire. L’énergie de invitée montre que la molécule se déforme afin de
s’accommoder en pénétrant l’hôte, ceci est notable par les deux faces.
VI.5- Conclusion :
L’étude théorique des insertions de la Procaïne dans la β-CD, montre que l’insertion de
cette molécule se fait par les deux faces. Là encore le choix de la PM 3 pour les chemins
d’insertion s’est avéré judicieux, car ont a pu obtenir des minimums confirmés par des
calculs de fréquence. L’utilisation de cette méthode nous à permis d’avoir de bon
résultats qui seront par la suite confirmé par des études spectrales (théorique et
expérimentale).
Notre programme de calcul des distances interprotons a été à même, là aussi, de
transcrire pour différents modes d’insertion, les distances entre les différents types de
protons. Le calcul des différentes énergies montre que l’association des deux molécules
est thermodynamiquement plus stable que quand elles sont isolées. En effet il existe une
différence entre l’énergie de déformation de la β-CD et de la Procaïne. L’énergie de cette
dernière montre que la molécule invitée se déforme afin de s’accommoder en pénétrant l’hôte,
ceci est remarqué aussi bien par face primaire que par la face secondaire.
-134-
Conclusion Générale
L’utilisation des cyclodextrines dans le domaine de la catalyse biphasique et le
domaine pharmacologique, sont récents. En effet, de nombreuses études ont montré que
les cyclodextrines, de part leur capacité à encapsuler d’autres molécules, revêtent un
intérêt croissant dans différents domaines.
Dans notre étude, nous avons suivi une nouvelle approche d’insertion moléculaire
qui est différente de celle trouvée dans la littérature, à savoir l’utilisation des champs de
force. Cette approche, et, en utilisant la méthode PM3, nous a permis de déterminer les
structures des complexes β-CD / TPPbiSptBu, β-CD / Tetracaïne et β-CD/ Procaïne,
ainsi que les modes d’inclusion les plus favorables. Dans le cas de la TPPbiSptBu, cela
nous a permis de comparer les résultats obtenus avec le spectre expérimental de RMN
2D, qui fournit des informations sur la proximité entre les protons de la molécule invitée
et ceux de la β-CD. Cette comparaison a été possible grâce a l’élaboration d’un
programme en Fortran 77.
Nos résultats ont montré que pour le type 1:1, l’insertion la plus favorable pour la
TPPbiSptBu, est celle quand le groupement tBu s’incluait à l’intérieur de la face
primaire de la CD. Cette inclusion est profonde et elle passe par deux minimums
d’insertion. L’inclusion par la face secondaire est elle possible mais elle se fait avec des
contraintes. L’insertion du groupement tBu et l’obtention de complexes stables, permet
de dire qu’il y à de fortes possibilités pour qu’il y est formation de complexes du type
1:2.
Pour les complexes de la β-CD avec la Tetracaïne, nous avons constaté que des
complexes stables étaient obtenus par l’insertion du groupement NH(CH3)2 par la face
primaire de la CD. Ces résultats ont été étayés par le calcul des distances interprotons ou
les distances avec les protons de la face secondaire étaient très courtes ce qui montre que
l’insertion est profonde. L’inclusion du groupement NH(C4H9) par la face secondaire
montre que la distance d’insertion est proche des protons du milieu de la CD, donc là
aussi il y a insertion mais elle est moins profonde comparé a celle de la face primaire.
-135-
Le calcul des différents descripteurs globaux nous permettent de décrire la stabilité
ainsi que la réactivité de la Tetracaïne. A l’inverse, le calcul des descripteurs locaux et
qui dépendent de la position dans l’espace, et dont leurs valeurs diffèrent en chaque
point du système qu’ils caractérisent, peuvent nous renseigner sur la réactivité de
plusieurs sites dans une même molécule. Ces calculs expliquent la non profondeur de
l’insertion du groupement NH (C4H9) par la face secondaire. L’azote de ce groupement
étant un site favorable pour une attaque électrophile, il sera engagé dans une protonation.
Afin d’expliquer au mieux nos calculs théoriques, nous avons effectué des calculs en
Raman afin d’obtenir des spectres théoriques, ainsi qu’une partie expérimentale par
spectroscopie Raman effectuée en laboratoire (CEMHTI-CNRS-Orléans) à différentes
fractions molaires. Ces deux études ont montré une parfaite concordance entre eux, et
viennent confirmer encore plus les résultats des calculs théoriques.
Enfin la troisième partie de notre étude qui est celle des complexes d’inclusions
β-CD/ Procaïne, montre que le groupement NH2 s’insert par la face primaire et que c’est
le groupement N(C4H9) qui s’insert par la face secondaire. Ces deux insertions présentes
des complexes stables, ainsi que des inclusions profondes. Là aussi un calcul des
distances interprotons vient pour confirmer tout cela. La partie étude spectrale théorique
et expérimentale est en cours de finalisation. Cette partie n’a pas été rapportée dans ce
manuscrit, nous avons préféré la laisser pour l’article qui est en cours de finalisation.
-136-
ANNEXE
ANNEXE
Programme RMN 2D : Calcul des distances intérprotons des complexes d’inclusion
β-Cyclodextrine / Triphenylphosphine bi-sulfoné para-tBu.
Programme:
Program RMN2D
integer nhh1,nhh2,natoms
parameter (nhh1=28 ,nhh2=17,natoms=201)
c parameter (nh3=7, nh5=7, nh6=14)
c parameter (nhtbu=9, nphi=4)
real rx(natoms), ry(natoms), rz(natoms)
integer ident(natoms),ihh3(7), ihh5(7)
integer ihh6(14),ihhtbu(9), ihhphi(4)
open(1,File=’datafpj1.xyz’)
open(2,File=’RMN.OUT ‘)
write(*,*)’entrez le nombre d’hydrogènes type H3 ih3=’
read (*,*) nh3
write(*,*)’entrez l’identification des hydrogènes type H3 ihh3=’
do 100 i=1,nh3
100 read(*,*) ihh3(i)
Write (*,*)’entrez le nombre d’hydrogènes type H5 ih5=’
read (*,*) nh5
do 200 i=1,nh5
200 read(*,*) ihh5(i)
Write (*,*)’entrez le nombre d’hydrogènes type H6 ih6=’
read (*,*) nh6
do 300 i=1,nh6
300 read(*,*) ihh6(i)
Write (*,*)’entrez le nombre d’hydrogènes type HtBu’
read (*,*) nhtbu
write(*,*)’entrez l’identification des hydrogènes type HtBu ihhtBu=’
do 400 i=1,nhtbu
400 read(*,*) ihtbu(i)
Write (*,*)’entrez le nombre d’hydrogènes type HPhi’
read (*,*) nhphi
write(*,*)’entrez l’identification des hydrogènes type HPhi ihhPhi=’
do 500 i=1,nhphi
500 read(*,*) ihphi(i)
ANNEXE
600 CONTINUE
c
distance moyenne entre H3(CD) et H(tBu)
ncount=0
r =0.0
do 150 i=1,nh3
k=ihh3(i)
do 250 j=1,nhtbu
l =ihtbu(j)
x = rx(k)- rx(l)
y = rx(k)- rx(l)
z = rx(k)- rx(l)
r = r + sqrt(x**2+ y**2 + z**2)
ncount= ncount+1
250 continue
rh3htbu = r/real (ncount)
150 continue
WRITE (2,*) rh3htbu
c
distance moyenne entre H3(CD) et H(Phi)
ncount=0
r =0.0
do 350 i=1,nh3
k=ihh3(i)
do 450 j=1,nhphi
l =ihphi(j)
x = rx(k)- rx(l)
y = rx(k)- rx(l)
z = rx(k)- rx(l)
r = r + sqrt(x**2+ y**2 + z**2)
ncount = ncount+1
450 continue
rh3hphi = r/real (ncount)
350 continue
WRITE (2,*) rh3hphi
c
ncount=0
r =0.0
do 455 i=1,nh5
k=ihh5(i)
do 550 j=1,nhtbu
l =ihtbu(j)
x = rx(k)- rx(l)
y = rx(k)- rx(l)
z = rx(k)- rx(l)
r = r + sqrt(x**2+ y**2 + z**2)
ncount= ncount+1
550 continue
455 continue
WRITE (2,*) rh5htbu
ANNEXE
c
ncount=0
r =0.0
do 145 i=1,nh5
k=ihh5(i)
do 255 j=1,nhphi
l =ihphi(j)
x = rx(k)- rx(l)
y = rx(k)- rx(l)
z = rx(k)- rx(l)
r = r + sqrt(x**2+ y**2 + z**2)
ncount = ncount+1
255 continue
145 continue
WRITE (2,*) rh5hphi
c
ncount=0
r =0.0
do 625 i=1,nh6
k=ihh6(i)
do 650 j=1,nhtbu
l =ihtbu(j)
x = rx(k)- rx(l)
y = rx(k)- rx(l)
z = rx(k)- rx(l)
r = r + sqrt(x**2+ y**2 + z**2)
ncount= ncount+1
650 continue
625 continue
WRITE (2,*) rh6htbu
c
ncount=0
r =0.0
do 800 i=1,nh6
k=ihh6(i)
do 850 j=1,nhphi
l =ihphi(j)
x = rx(k)- rx(l)
y = rx(k)- rx(l)
z = rx(k)- rx(l)
r = r + sqrt(x**2+ y**2 + z**2)
ncount = ncount+1
850 continue
800 continue
WRITE (2,*) rh6hphi
STOP
END

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