1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Venlafaxin Retard Sandoz

Transcription

1.3.1.1 Summary of Product Characteristics
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Venlafaxin Retard Sandoz 37,5 mg gélules à libération prolongée
Venlafaxin Retard Sandoz 75 mg gélules à libération prolongée
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Venlafaxin Retard Sandoz 37,5 mg gélules à libération prolongée:
Chaque gélule à action prolongée contient 37,5 mg de venlafaxine (sous la forme de
chlorhydrate de venlafaxine).
Venlafaxin Retard Sandoz 75 mg gélules à libération prolongée:
Chaque gélule à action prolongée contient 75 mg de venlafaxine (sous la forme de
Chaque gélule à action prolongée contient 150 mg de venlafaxine (sous la forme de
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Gélules à libération prolongée.
Gélule en gélatine de couleur gris clair contenant des granulés blancs à blanc cassé.
Gélule en gélatine de couleur rose clair contenant des granulés blancs à blanc cassé.
Gélule en gélatine de couleur brun-rouge contenant des granulés blancs à blanc cassé.
4.
DONNÉES CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
4.2
Episodes dépressifs majeurs
Posologie et mode d’administration
Venlafaxin Retard Sandoz gélules à libération prolongée, doivent être prises avec de la
nourriture. Les gélules seront avalées entières. Venlafaxin Retard Sandoz gélules à libération
1/17
prolongée, doit être pris une fois par jour, environ au même moment de la journée, le matin
ou le soir.
Les patients qui sont actuellement traités par des comprimés de venlafaxine à courte durée
d'action peuvent passer à la dose équivalente la plus proche (mg/jour) de Venlafaxin Retard
Sandoz gélules à libération prolongée. Lors de ce changement de médicament, des
ajustements de la dose peuvent se révéler nécessaires en fonction des patients.
Episodes dépressifs majeurs
La dose efficace pour le traitement de la dépression se situe habituellement entre 75 et 225
mg. Le traitement doit être instauré selon une dose quotidienne de 75 mg. Certains effets
seront ressentis après 2 à 4 semaines de traitement à raison de doses adéquates standard. Si la
réponse clinique est insatisfaisante, la dose peut être portée à 150 mg, puis ensuite à 225 mg.
Les patients ne présentant aucune réponse au traitement peuvent bénéficier de doses plus
élevées, allant jusqu'à 375 mg, même si l'expérience liée à l'administration de fortes doses est
encore limitée. Dans tous les cas, il conviendra d'administrer les fortes doses sous une
surveillance étroite. Les doses doivent être augmentées en respectant un intervalle d'environ 2
semaines ou plus, avec un minimum de 4 jours entre chaque augmentation. Si aucune réponse
n'est observée après 2-4 semaines, aucun bénéfice ne pourra être escompté de la poursuite du
traitement.
Traitement d'entretien/poursuite du traitement/extension du traitement
Il est communément admis que les épisodes dépressifs majeurs aigus nécessitent 4 à 6 mois
de traitement pharmacologique. Chez certains patients, un traitement de plus longue durée
peut être nécessaire (voir rubrique 5.1).
Le médecin réévaluera périodiquement l'utilité d'un traitement à long terme par Venlafaxin
Retard Sandoz gélules à libération prolongée, en fonction de chaque patient.
Patients présentant un risque accru de suicide (voir également rubriques 4.4 et 4.9) :
Les patients présentant un risque accru de suicide doivent faire l'objet d'une évaluation
attentive afin de déceler toute présence ou aggravation d'un comportement lié au suicide (voir
rubriques 4.4 et 4.9). De même, ces patients ne recevront qu'un nombre limité de gélules afin
de réduire le risque de surdosage. Une réserve de gélules permettant un traitement d'au
maximum deux semaines sera attribuée à ces patients pendant la phase d'instauration du
traitement, pendant les phases d'ajustement de la dose et jusqu'à ce qu'une amélioration
survienne.
Arrêt du traitement
Il est bien connu que des symptômes de sevrage peuvent se produire avec des antidépresseurs.
Il est dès lors recommandé d'interrompre le traitement graduellement et sous surveillance si
celui-ci a été pris pendant plus d'une semaine, cela permettra de réduire au minimum le risque
de symptômes de sevrage. Pour les patients qui ont pris de la Venlafaxin Retard Sandoz
gélules à libération prolongée, pendant plus de 6 semaines, il est recommandé d'interrompre
le traitement graduellement sur une période d'au moins 2 semaines. Dans les études cliniques,
la diminution progressive du traitement s'est effectuée en réduisant la dose quotidienne de 75
mg selon des intervalles d'une semaine. Le temps nécessaire à la réduction de la dose peut
varier d'un patient à l'autre, en fonction de la posologie utilisée et de la durée du traitement. Si
des symptômes inacceptables surviennent après avoir diminué la dose ou au moment de l'arrêt
du médicament, un retour à la dose précédente peut être envisagé. La dose sera ensuite une
nouvelle fois diminuée par paliers progressifs.
Populations spéciales
Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale ou hépatique, une réduction de la dose est
recommandée.
Le traitement sera instauré par des comprimés de venlafaxine à courte durée d'action afin de
déterminer la dose qui convient au patient.
Insuffisance rénale
La dose sera réduite de 50% chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale grave
(clairance de la créatinine <30 ml/min) ou chez les patients sous hémodialyse. La prudence
est recommandée lorsque Venlafaxin Retard Sandoz gélules à libération prolongée est
administré à des patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la
créatinine entre 30 et 80 ml/min) et une réduction de la dose doit être envisagée.
Insuffisance hépatique
Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée, la dose quotidienne totale
doit être réduite de 50%. La posologie doit être adaptée au cas par cas étant donné que chez
certains patients, il est possible que la dose doive être réduite de plus de 50%.
En raison de l'absence de données chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique
sévère, la prudence est de rigueur et une diminution de la dose de plus de 50% doit être
envisagée.
Il y a lieu d'évaluer le bénéfice éventuel par rapport au risque que comporte le traitement de
patients souffrant d'une insuffisance hépatique grave.
Patients âgés et patients atteints de troubles cardiovasculaires / d'hypertension
Chez les personnes âgées et chez les patients atteints de troubles cardiovasculaires /
d'hypertension, il est recommandé de débuter le traitement par la dose efficace la plus faible.
Lorsque la dose est déterminée en fonction du cas, le patient doit être attentivement surveillé
lorsqu'une augmentation de la dose est requise.
Enfants
Venlafaxin Retard Sandoz gélules à libération prolongée ne doit pas être utilisé chez l’enfant
et l'adolescent en dessous de 18 ans compte tenu de l’absence de données concernant la
sécurité et l'efficacité dans ce groupe de patients (voir rubrique 4.4).
4.3
-
Contre-indications
Hypersensibilité à la venlafaxine ou à l'un des excipients.
Traitement concomitant par inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO). La
venlafaxine ne doit pas être utilisée en association à un IMAO ou ne peut être utilisée
qu’au moins 14 jours après avoir arrêté le traitement par IMAO. Un intervalle d'au moins
7 jours doit être respecté entre l'arrêt de la venlafaxine et le début du traitement par IMAO
(voir rubrique 4.5).
-
4.4
La venlafaxine ne doit pas être utilisée chez les patients chez lesquels on a identifié un
risque élevé d'une grave arythmie ventriculaire (par ex. chez les patients atteints d'un
dysfonctionnement ventriculaire gauche significatif, Classe III/IV selon la NYHA) ou
d'une hypertension non contrôlée (voir rubrique 4.4).
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Utilisation chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans
La venlafaxine ne doit pas être utilisée dans le traitement des enfants et adolescents de moins
de 18 ans. Des comportements suicidaires (tentatives ou pensées suicidaires) et de l’hostilité
(principalement de l’agressivité, un comportement d’opposition et de la colère) ont été plus
fréquemment observés, lors des études cliniques, chez les enfants et adolescents traités par
antidépresseurs que chez ceux traités par placebo. Si, sur la base d’une nécessité clinique, la
décision est prise de traiter l’enfant ou l’adolescent, celui-ci devra faire l’objet d’une
surveillance attentive afin de guetter l’apparition de tout symptôme suicidaire. Aucune
donnée de sécurité à long terme n’est disponible pour les enfants et adolescents quant à la
croissance, à la maturation et au développement cognitif et comportemental de ce groupe de
patients.
Diabète
Pour les patients souffrant de diabète, un traitement par ISRS/IRSN peut influencer le
contrôle glycémique. Il est possible que la dose d'insuline et/ou des antidiabétiques par voie
orale doive être ajustée.
Symptômes de sevrage lors de l'arrêt du traitement
Bien que les antidépresseurs n'induisent pas une réelle dépendance, différentes formes de
symptômes surviennent fréquemment après l'arrêt brutal d'un traitement à long terme (voir
rubrique 4.8).
Le risque d'apparition de symptômes de sevrage peut être influencé par plusieurs facteurs,
notamment la durée et la dose du traitement ainsi que le rythme auquel le traitement a été
réduit. On a signalé des vertiges, des troubles sensoriels (notamment une paresthésie), des
troubles du sommeil (y compris insomnie et rêves intenses), de l’agitation ou de l’anxiété, des
nausées et/ou des vomissements, des tremblements, de la confusion, de la sudation, des
céphalées, de la diarrhée, des palpitations, une instabilité émotionnelle, de l’irritabilité et des
troubles visuels. Ces symptômes surviennent habituellement au cours des premiers jours qui
suivent l’arrêt du traitement. Certains cas très rares font état de ces symptômes chez des
patients ayant oublié par inadvertance de prendre une dose. En règle générale, ces symptômes
se résolvent spontanément dans les 2 semaines, bien que, chez certains patients, ils se soient
manifestés plus longuement (2-3 mois ou plus). Il est dès lors conseillé, si un traitement par
venlafaxine n’est plus nécessaire, d’arrêter celui-ci en réduisant progressivement la dose (voir
rubrique 4.2 et rubrique 4.8).
Suicide/pensées suicidaires ou aggravation clinique
La dépression est associée à un risque accru de pensées suicidaires, d’automutilation et de
suicide (événements liés au suicide). Le risque persiste jusqu’à ce que survienne une
rémission significative. Puisqu’il est possible qu’aucune amélioration ne se produise dans les
premières semaines du traitement, les patients seront donc attentivement surveillés pendant
cette période. L’expérience clinique générale laisse penser que le risque de suicide peut
augmenter au cours des premières étapes du rétablissement.
Il est connu que les patients présentant des antécédents d’événements liés au suicide et ceux
exprimant un degré élevé d’idées suicidaires avant le début de la thérapie sont davantage à
risque d’avoir des pensées suicidaires ou de faire des tentatives de suicide. Ils doivent
bénéficier d’une surveillance attentive pendant le traitement.
Une méta-analyse des études cliniques contrôlées par placebo, évaluant les antidépresseurs
chez des patients adultes atteints de troubles psychiatriques, a mis en évidence un risque accru
de comportement suicidaire avec les antidépresseurs par rapport au placebo chez les patients
âgés de moins de 25 ans.
Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux qui présentent un risque accru,
devrait être associée à chaque thérapie médicamenteuse, notamment en début de traitement et
après les modifications de la dose. Les patients (et les personnes chargées des soins à
administrer aux patients) doivent être sensibilisés au fait qu’une surveillance est nécessaire
afin de pouvoir déceler toute aggravation clinique, tout comportement ou pensée suicidaires
et toute modification inhabituelle dans le comportement du malade et qu’il faut consulter un
médecin immédiatement si ces symptômes se manifestent.
Acathisie / agitation psychomotrice
L’utilisation de ISRS/IRSN a été associée à l’apparition d’acathisie, caractérisée par une
agitation désagréable ou difficile à supporter pour le patient et par un besoin impérieux de
mouvement accompagné d’une incapacité à rester immobile, assis ou debout. Ce phénomène
est plus susceptible de se produire au cours des toutes premières semaines de traitement. Chez
les patients qui développent ces symptômes, une augmentation de la dose serait défavorable.
Une manie/hypomanie a été signalée chez un petit nombre de patients présentant une
instabilité émotionnelle et traités par antidépresseurs, notamment de la venlafaxine. Comme
tout autre antidépresseur, la venlafaxine doit être utilisée avec prudence chez les patients
présentant des antécédents de manie.
Les crises convulsives sont très rares. Il faut être particulièrement prudent dans le traitement
des patients souffrant d'épilepsie ou d'un syndrome cérébral organique. Ces patients doivent
faire l'objet d'une surveillance régulière. Le cas échéant, un neurologue sera consulté.
Chez les patients atteints d'une cirrhose et les patients souffrant d'une insuffisance rénale
modérée ou sévère, on constate une diminution de la clairance rénale de la venlafaxine et de
ses métabolites actifs, ce qui prolonge la demi-vie d'élimination. Une dose plus faible ou un
allongement de l'intervalle entre les doses peut se révéler nécessaire. Chez ces patients, on
utilisera la venlafaxine avec prudence, comme tout autre antidépresseur.
L'expérience du médicament déjà présent sur le marché a permis d'identifier un très petit
nombre de cas signalés spontanément de sécrétion de SIADH (syndrome d'anti-diurèse
inappropriée) chez les personnes âgées traitées par venlafaxine. Bien que ces événements
rapportés se soient produits simultanément à l'administration de venlafaxine, la relation à la
venlafaxine est inconnue. Dans de rares cas, une hyponatrémie a été signalée en association à
un traitement par antidépresseurs, notamment des traitements par antidépresseurs inhibiteurs
sélectifs de la sérotonine. Les patients âgés et les patients sous diurétiques ou déshydratés
pour tout autre raison ont généralement été au centre de toutes les interrogations. Les rares
cas d'hyponatrémie, signalés généralement chez les personnes âgées dans le cadre d'un
traitement par venlafaxine, se sont améliorés après l'arrêt du médicament.
Une administration prudente ainsi que des bilans de santé minutieux et réguliers sont
nécessaires lorsque la venlafaxine est utilisée chez des personnes âgées, notamment chez des
patients sous diurétiques ou des patients qui, pour une raison quelconque, souffrent d'une
déplétion volumique.
Les doses de venlafaxine seront administrées avec prudence et des bilans de santé réguliers
seront effectués dans les cas suivants :
- Troubles de la miction (par ex. hypertrophie de la prostate bien que la probabilité de ces
problèmes soit très faible, étant donné que la venlafaxine ne possède qu'un léger effet
anticholinergique),
- Glaucome à angle fermé, augmentation de la pression intraoculaire (la probabilité de ces
problèmes est très faible, étant donné que la venlafaxine ne possède qu'un léger effet
anticholinergique),
- Tension artérielle faible ou élevée,
- Maladies cardiaques, telles que des troubles de la conduction, de l'angor ou un infarctus
du myocarde récent pour lesquels les précautions habituelles doivent également être
prises. La prudence sera de rigueur en cas d'administration simultanée de médicaments.
Maladies cardiovasculaires, tension artérielle faible ou élevée
On a fréquemment signalé, dans le cadre d'études cliniques, une élévation de la tension
artérielle liée à l'augmentation de la dose, notamment chez des patients recevant des doses
quotidiennes supérieures à 200 mg. Des augmentations soutenues de la tension artérielle
peuvent avoir des conséquences néfastes. Il est donc recommandé de mesurer la tension
artérielle des patients qui reçoivent de la venlafaxine. Pour les patients présentant une
élévation soutenue de la tension artérielle (hypertension sévère et non contrôlée) pendant leur
traitement par venlafaxine, il faut envisager de réduire la dose ou d'arrêter le traitement. Une
augmentation du rythme cardiaque peut se produire, notamment à de fortes doses. La
prudence est de rigueur chez les patients dont les affections sous-jacentes peuvent être
compromises par une élévation du rythme cardiaque.
Des modifications significatives dans le contrôle de la tension artérielle (hyper- et
hypotension) et des anomalies de la conduction cardiaque ont été observées, notamment chez
les patients âgés, et une association éventuelle entre la venlafaxine et une ischémie
myocardique aiguë a été signalée. La venlafaxine doit dès lors être utilisée avec prudence
chez les patients présentant une ischémie myocardique aiguë, une maladie cérébrovasculaire
aiguë ou une autre maladie cardiaque établie pouvant accroître le risque d'arythmie
ventriculaire.
Des tracés significatifs de l'électrocardiogramme ont été observés chez 0,8% des patients
traités par venlafaxine, par rapport à 0,7% des patients traités par placebo. On a rarement
observé une modification significative de l'intervalle PR, QRS ou QTc (QT corrigé) chez les
patients recevant de la venlafaxine dans le cadre d'essais cliniques.
Lors d'études cliniques contrôlées par placebo, une augmentation significative du taux de
cholestérol a été observée chez 5,3% des patients traités par venlafaxine pendant au moins 3
mois et chez 0% des patients recevant le placebo.
Pendant un traitement à long terme par venlafaxine, il est conseillé de mesurer les taux de
cholestérol sérique. En cas d'hypercholestérolémie, il conviendra d'envisager de passer à un
autre antidépresseur.
Dans le traitement de la dépression bipolaire, le risque existe que les patients entrent dans une
phase maniaque. Dans ce cas, un arrêt du traitement sera envisagé. Il n'y a pas d'expérience
concernant le traitement des patients schizophrènes.
Les patients sous venlafaxine peuvent présenter un risque accru d'hémorragies muqueuses ou
cutanées. La venlafaxine sera utilisée avec prudence chez les patients qui présentent une
tendance hémorragique.
En cas de rash, urticaire ou d'autres réactions allergiques de quelque nature qu’elles soient, le
traitement par venlafaxine doit impérativement être interrompu.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Inhibiteurs de la monoamine oxydase
La venlafaxine ne doit pas être utilisée simultanément à des IMAO. Des effets indésirables,
également graves et mortels, ont été signalés dans le cas de l'instauration d'un traitement par
venlafaxine peu après l'arrêt d'une thérapie par IMAO et dans le cas d'un traitement par
IMAO débuté dès l'arrêt d'une thérapie par venlafaxine. Les événements indésirables suivants,
liés à l'interaction des médicaments, ont été observés : tremblements, myoclonie, sudation,
nausées, vomissements, bouffées de chaleur, vertiges, syndrome neuroleptique malin, tel
qu'hyperthermie, syndrome sérotoninergique, crises d'épilepsie et décès.
L'association de la venlafaxine et d'inhibiteurs sélectifs de recaptage de la sérotonine
(ISRS)/IMAO peut, dans de très rares cas, provoquer des symptômes caractérisés par une
hyperthermie, une rigidité musculaire, une myoclonie, un syndrome dysautonomique, une
modification de l'état de conscience et, dans les cas graves, un délire et le coma.
La venlafaxine ne doit donc pas être utilisée simultanément à des IMAO et uniquement après
avoir respecté un délai de 14 jours au moins après l'arrêt des IMAO. Dans le cas où l'on passe
de Venlafaxin Retard Sandoz à un IMAO, une pause de 7 jours doit impérativement être
observée. Lorsque l'on débute un traitement par venlafaxine 14 jours après avoir cessé les
IMAO, il est recommandé de débuter le traitement par une dose quotidienne de 37,5 mg
pendant les premiers jours.
Aucune recherche systématique n'a été entreprise quant au risque que représenterait
l'utilisation de venlafaxine en association avec d'autres médicaments affectant le système
nerveux central, à l'exception des médicaments mentionnés ci-dessous. En se basant sur le
mécanisme d'action connu de la venlafaxine et sur la possibilité d'un éventuel syndrome
sérotoninergique, la prudence est recommandée si la venlafaxine est administrée conjointent à
des médicaments influençant les transmetteurs du système nerveux sérotoninergique (par ex.
des triptans ou des inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS)).
Aucune interaction n'a été observée chez les volontaires sains après qu'on leur ait administré
une dose unique de lithium, de diazépam et d'éthanol pendant un traitement par venlafaxine.
Toutefois, comme pour tous les médicaments agissant sur le SNC, les patients doivent être
avertis qu'ils doivent éviter de consommer de l'alcool pendant leur traitement par venlafaxine.
Lorsque la venlafaxine est administrée à l'état d'équilibre, l'addition conjointe, par voie orale,
d'halopéridol a induit une diminution de la clairance rénale totale de l'halopéridol, ce qui a
entraîné une augmentation de l'ASC et une élévation de la Cmax de l'halopéridol. La demi-vie
d'élimination reste inchangée. Le mécanisme de cette conclusion est inconnu.
Le métabolisme de l'imipramine et de son métabolite 2-OH-imipramine n'ont pas été
influencés par la venlafaxine bien que la clairance rénale totale de 2-hydroxy-désipramine ait
été réduite et que l'ASC et la Cmax de la désipramine aient été augmentées d'environ 35%.
La cimétidine a inhibé le métabolisme de premier passage de la venlafaxine, mais elle n'a pas
eu d'effet significatif sur la formation ou l'élimination de O-desméthylvenlafaxine (ODV),
présente dans la circulation systémique dans des quantités bien plus importantes. Aucun
ajustement de la dose n'est dès lors nécessaire lorsque Venlafaxin Retard Sandoz est
administré conjointement à la cimétidine. Chez les patients âgés, ou les patients présentant un
dysfonctionnement hépatique, l'interaction peut être plus prononcée. Pour ces patients
également, une surveillance clinique est indiquée lorsque la venlafaxine est administrée avec
de la cimétidine.
L'expérience clinique est limitée quant à l'utilisation concomitante de la venlafaxine et d'une
thérapie électroconvulsive (TEC). L'activité convulsive prolongée signalée lors de l'utilisation
simultanée de ISRS incite à la prudence.
Des taux élevés de clozapine ont été rapportés et temporairement associés à des événements
indésirables, notamment des convulsions, suite à l'administration de venlafaxine.
La venlafaxine doit être utilisée avec prudence chez les patients recevant simultanément des
médicaments susceptibles d'accroître le risque d'hémorragies, comme les anticoagulants, le
dérivé de l'acide salicylique et les anti-inflammatoires non stéroïdiens/antirhumatismaux
(AINS).
On a signalé une élévation du temps de prothrombine, du temps de céphaline ou de l'INR
(International Normalized Ratio, rapport international normalisé) quand la venlafaxine était
administrée à des patients traités par warfarine.
L'efficacité et la sécurité d'un traitement par venlafaxine utilisé conjointement à des
médicaments destinés à faire perdre du poids, y compris phentermine, n'ont pas été étudiées.
L'utilisation concomitante de la venlafaxine et de médicaments destinés à faire perdre du
poids n'est pas recommandée. La venlafaxine n'est pas indiquée lorsque l'objectif est
uniquement de perdre du poids ou en association avec d'autres produits.
Des études in vitro montrent que la venlafaxine est principalement métabolisée au niveau du
foie par l'isoenzyme CYP2D6 en O-desméthylvenlafaxine et par l'isoenzyme CYP3A3/4 en
N-desméthylvenlafaxine. Une interaction entre la venlafaxine et un inhibiteur de l'enzyme
CYP2D6 ne peut être exclue. C'est pourquoi la prudence est de rigueur lorsque la venlafaxine
est administrée conjointement à un inhibiteur de l'enzyme CYP2D6 (par ex. quinidine,
paroxétine, fluoxétine, perfénazine, halopéridol, lévomépromazine). Etant donné que la
venlafaxine est susceptible d'inhiber de manière compétitive le métabolisme d'autres
substances actives métabolisées par le CYP2D6, il convient d'être prudent lorsqu'on l'utilise
simultanément à ces substances actives, car les concentrations plasmatiques de ces substances
actives pourraient augmenter.
Le caractère polymorphique du CYP2D6 doit être gardé à l'esprit lorsque l'on prescrit de la
venlafaxine.
On peut éventuellement observer des taux élevés de venlafaxine chez les patients présentant
un métabolisme lent du CYP2D6 (7% de la population européenne). En outre, l'absorption
concomitante d'un inhibiteur de l'enzyme CYP3A3/4 (par ex. kétaconazole, itraconazole,
ritonavir) peut augmenter la concentration de venlafaxine par le biais d'une interaction
métabolique.
Des études indiquent que la venlafaxine est un inhibiteur du CYP2D6. In vitro, la venlafaxine
n'inhibe pas le CYP3A4, le CYP1A2, le CYP2C9 et le CYP2C19. Ceci a été confirmé par des
études in vivo menées sur les substances actives suivantes : alprazolam (CYP3A4), caféine
(CYP1A2), diazépam (CYP3A4 et CYP2C19) et tolbutamide (CYP2C9).
4.6
Grossesse et allaitement
Grossesse
L'utilisation de venlafaxine au cours d'un nombre limité de grossesses n'a apparemment révélé
aucun effet délétère de la venlafaxine sur la grossesse ou pour le foetus. De fortes
concentrations de venlafaxine ont été détectées dans le liquide amniotique. Des études
effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique
5.3.). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Venlafaxine ne doit pas être utilisé à
moins d'une nécessité absolue. Lorsque la venlafaxine est utilisée longuement avant la
naissance, des symptômes de sevrage peuvent survenir chez le nouveau-né.
Allaitement
La venlafaxine et son métabolite actif passent dans le lait maternel. Les effets sur l'enfant ne
sont pas clairement établis. Il convient dès lors de prendre la décision de
poursuivre/d'interrompre l'allaitement ou de continuer/d'arrêter le traitement par venlafaxine,
tout en tenant compte des bienfaits de l'allaitement pour l'enfant et de la venlafaxine pour la
mère.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
La venlafaxine n'a qu'une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des
véhicules et à utiliser des machines.
Cet élément doit être pris en considération lorsqu'il s'agit de conduire une voiture ou
d'effectuer des tâches requérant de la précision.
4.8
Effets indésirables
Il est souvent difficile de distinguer les effets indésirables du traitement des symptômes de la
dépression.
La survenue de bon nombre de ces effets indésirables est fonction de la dose.
Evaluation des fréquences :
Très fréquent :
≥ 1/10
Fréquent :
≥ 1/100 à < 1/10
Peu fréquent :
≥ 1/1000 à < 1/100
Rare :
≥ 1/10000 à < 1/1000
Très rare :
<1/10 000 inconnu (ne peut être évalué à partir des données
disponibles)
Investigations
Rare : allongement du temps de saignement.
Affections cardiaques
Peu fréquent : arythmies (y compris tachycardie).
Très rare : allongement de l'intervalle QT et QRS, fibrillation ventriculaire, tachycardie
ventriculaire (notamment torsades de pointes), décompensation cardiaque, insuffisance
cardiaque
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rare : thrombocytopénie
Très rare : dyscrasies (notamment agranulocytose, anémie aplasique, neutropénie et
pancytopénie)
Affections du système nerveux
Fréquent : vertiges, céphalées, augmentation du tonus musculaire, paresthésie, sédation,
tremblements
Peu fréquent : myoclonie.
Rare : syndrome sérotoninergique, syndrome neuroleptique malin (SNM), convulsions,
acathisie,
Très rare : réactions extrapyramidales (notamment dystonie et dyskinésie), dyskinésie tardive.
Affections oculaires
Fréquent : troubles de l'accommodation, mydriase, vision anormale,
Très rare : glaucome à angle fermé.
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Peu fréquent : acouphènes
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent : bâillements.
Très rare : éosinophilie pulmonaire avec symptômes tels que dyspnée, douleurs thoraciques
Affections gastro-intestinales
Fréquent : modification de l'appétit, constipation, nausées, vomissements, anorexie, bouche
sèche, dyspepsie.
Peu fréquent : bruxisme, sensation d'altération du goût, diarrhée.
Très rare : pancréatite.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent : troubles urinaires (le plus fréquemment une miction discontinue).
Peu fréquent : rétention urinaire.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent : transpiration (y compris sueurs nocturnes)
Peu fréquent : dermatite, alopécie, réactions de photosensibilité, rash.
Très rare : érythème multiforme, syndrome de Stevens Johnson, démangeaisons, prurit,
urticaire.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Très rare : rhabdomyolyse.
Affections endocriniennes
Très rare : augmentation des taux de prolactine.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent : augmentation du cholestérol sérique (notamment liée à un traitement à long terme
et éventuellement en cas d'utilisation de doses élevées), perte de poids,
Peu fréquent : hyponatrémie, gain de poids,
Rare : syndrome d’anti-diurèse inappropriée (SIADH)
Affections vasculaires
Fréquent : hypertension, vasodilatation (le plus souvent des bouffées de chaleur),
ecchymoses, hémorragie muqueuse,
Peu fréquent : hypotension, hypotension orthostatique, syncope,
Rare : hémorragie (notamment hémorragie cérébrale), hémorragie gastro-intestinale.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquent : faiblesse/fatigue, asthénie.
Affections du système immunitaire
Peu fréquent : hyperphotosensibilité,
Très rare : anaphylaxie.
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent : résultats anormaux aux tests de la fonction hépatique.
Rare : hépatite.
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquent : troubles de l'éjaculation, dysfonctionnement érectile, diminution de la libido.
Peu fréquent : ménorragie.
Affections psychiatriques
Fréquent : insomnie, somnolence, nervosité, agressivité, rêves anormaux, trouble orgasmique
(hommes).
Peu fréquent : apathie, hallucinations, agitation, trouble orgasmique (femmes).
Rare : manie ou hypomanie, agitation psychomotrice/acathisie (voir rubrique 4,4).
Très rare : délire.
Fréquence inconnu : On a rapporté des cas d’idées suicidaires et de comportements
suicidaires pendant un traitement par venlafaxine ou peu après l’arrêt du traitement
Lors des études cliniques pédiatriques, les effets indésirables suivants ont été signalés dans
une proportion similaire à celle des adultes : douleurs abdominales, agitation, anorexie, perte
de poids, élévation de la tension artérielle et du cholestérol sérique, dyspepsie, ecchymoses,
saignements de nez et myalgie.
Symptômes de sevrage observés lors de l’arrêt du traitement par ISRS
L'arrêt de la venlafaxine (particulièrement en cas d'arrêt brutal) est fréquemment associé à des
symptômes de sevrage. Les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées sont : des
vertiges, des troubles sensoriels (notamment une paresthésie), des troubles du sommeil (y
compris insomnie et rêves intenses), de l’agitation ou de l’anxiété, des nausées et/ou des
vomissements, des tremblements et des céphalées. Ces symptômes sont généralement faibles
à modérés, mais ils peuvent être plus intenses et/ou durer plus longtemps chez certains
patients. Par conséquent, lorsqu'un traitement par venlafaxine n'est plus nécessaire, il est
préférable d'en réduire progressivement la dose lorsque l'on décide de l'arrêter (voir rubriques
4.2 et 4.4).
4.9
Surdosage
L'expérience acquise après le lancement du médicament a fait état des cas de décès parmi des
patients ayant pris accidentellement une dose trop importante de venlafaxine avec de l'alcool
et/ou d'autres médicaments.
Les symptômes rapportés après un surdosage concernent des modifications de l'état de
conscience (allant de la somnolence au coma), mais également de l'agitation, des plaintes
gastro-intestinales tels que vomissements, diarrhée, tremblements, modifications du tracé de
l'électrocardiogramme (ECG) (allongement de l'intervalle QT, bloc de branche, allongement
de l'intervalle QRS), tachycardie sinusale et ventriculaire, bradycardie, hypotension ou
(légère) hypertension et crises d'épilepsie.
Prise en charge du surdosage : S'assurer de l'oxygénation et de la ventilation adéquates des
voies aériennes. Lorsque des quantités trop élevées de médicament ont été absorbées
récemment, il est possible d'effectuer un lavage d'estomac ou d'administrer du charbon activé
en association à du sulfate de sodium. Le reste du traitement doit être symptomatique. Il est
recommandé de surveiller le rythme cardiaque et les signes vitaux.
L'induction de vomissements n'est pas recommandée s'il existe un risque d'aspiration.
L'éventuel bénéfice d'une diurèse ou d'une dialyse forcées ou encore d'une hémoperfusion ou
d'une transfusion d'échange n'est pas connu.
Des analyses rétrospectives menées au Royaume-Uni (RU) avancent le taux de décès par
surdosage d'antidépresseurs par million de prescriptions. Dans ces analyses, le taux
correspondant à la venlafaxine est supérieur à celui des ISRS, mais inférieur à celui des
antidépresseurs tricycliques. Ces analyses ne prenaient pas en compte les facteurs de risque
suicidaire. Une étude épidémiologique des patients auxquels on a prescrit des antidépresseurs
au RU a montré que la venlafaxine est prescrite à des patients présentant des facteurs de
risque préexistants de suicide plus importants que les patients auxquels on a prescrit des
ISRS. Ces patients doivent faire l'objet d'une évaluation minutieuse afin de détecter la
présence ou l'aggravation d'un comportement lié au suicide (voir rubriques 4.2 et 4.4).
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Autres antidépresseurs.
Code ATC : N06A X16
Mode d’action
La venlafaxine est un antidépresseur novateur d'un point de vue structurel. Sa structure
chimique est différente de celle de type tricyclique, tétracyclique ou des autres
antidépresseurs disponibles. Il s'agit d'un racémate contenant deux énantiomères actifs.
Chez l'homme, on pense que le mécanisme d'action de l'antidépresseur est associé à la
potentialisation de l'activité neurotransmettrice dans le système nerveux central. Des études
précliniques ont montré que la venlafaxine et son principal métabolite, l’ODV, sont de
puissants inhibiteurs du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline. La venlafaxine
inhibe également faiblement le captage de la dopamine. Des études chez l'animal ont souligné
que les antidépresseurs tricycliques pouvaient réduire la capacité de réponse β-adrénergique
après une administration chronique. Au contraire, la venlafaxine et l'ODV réduisent la
capacité de réponse β-adrénergique tant après l'administration d'une dose aiguë (dose unique)
qu'après une dose chronique. La venlafaxine et l'ODV sont très semblables quant à leur action
globale sur le recaptage des neurotransmetteurs.
In vitro, la venlafaxine ne possède quasi aucune affinité pour les récepteurs cholinergiques
muscariniques, H1-histaminergiques ou α1-adrénergiques de cerveaux de rats. Il est possible
que l'activité pharmacologique de ces récepteurs soit liée à différents effets indésirables
observés avec d'autres antidépresseurs, tels que les effets anticholinergiques, sédatifs et
cardiovasculaires.
La venlafaxine ne possède pas d'activité inhibitrice de la monoamine oxydase (MAO).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption :
Au moins 92% d'une dose orale unique de venlafaxine est absorbée. La biodisponibilité
absolue de la venlafaxine est d'environ 45%. Après administration de la venlafaxine, les pics
de concentration plasmatique de la venlafaxine et de l'ODV sont atteints entre 6,0 ± 1,5 et 8,8
± 2,2 heures respectivement. La demi-vie d'élimination des gélules à libération prolongée est
de 15 ± 6 heures. Le taux d'absorption est limité.
Distribution
La venlafaxine et l'O-desméthylvenlafaxine présentent un taux de liaison aux protéines
plasmatiques de 27% et de 30% respectivement.
Métabolisme
La venlafaxine subit un important métabolisme de premier passage au niveau du foie,
principalement par le CYP2D6, et se transforme en ODV, le métabolite principal. La
venlafaxine est également métabolisée en N-desméthylvenlafaxine, catalysée par le
CYP3A3/4, et en autres métabolites mineurs. Chez les personnes métabolisant faiblement le
CYP2D6, on obtient une exposition à la venlafaxine 2 à 3 fois supérieures et une exposition
au métabolite actif ODV 2 à 3 fois plus faible.
Elimination
La venlafaxine est principalement éliminée par métabolisme. La clairance plasmatique de la
venlafaxine est de 1,3 L/h/kg. Pour le métabolite ODV, elle est de 0,4 L/h/kg. Du fait de sa
longue demi-vie d'absorption, la demi-vie d'élimination apparente de la venlafaxine est de 15
heures, ce qui est donc plus long que la demi-vie d'élimination réelle qui est de 5 heures
(ODV, 11 heures).
La venlafaxine et ses métabolites sont excrétés principalement par les reins. Environ 87%
d'une dose de venlafaxine sont retrouvés dans les urines après 48 heures sous une forme
inchangée, sous la forme d'ODV non conjugué, d'ODV conjugué ou sous la forme d'autres
métabolites.
Groupes de patients spécifiques
L'âge des sujets et leur sexe n'influencent pas de manière significative la pharmacocinétique
de la venlafaxine. Aucune accumulation de venlafaxine ou d'ODV n'a été observée pendant
l'administration chronique chez des sujets sains.
La demi-vie de la venlafaxine et de son métabolite actif, l’O-desméthylvenlafaxine (ODV),
est augmentée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale ou hépatique.
L'administration de la venlafaxine avec de la nourriture n'a pas d'effet sur l'absorption de la
substance ou sur la formation ultérieure de l'ODV.
5.3
Données de sécurité préclinique
Chez l'homme, la venlafaxine et son principal métabolite n'ont révélé aucun effet mutagène
lors des nombreux tests qui ont été réalisés. Des études à long terme sur les rats et les souris
n'ont mis en évidence aucune action carcinogène. Lors d'études évaluant la toxicité sur la
reproduction chez les lapins, aucun effet tératogène n'a été observé. Des effets
embryotoxiques ont toutefois été relevés chez les rats. Une diminution du poids des foetus
ainsi qu'une augmentation des petits nés sans vie et de la mortalité de la nichée ont été
constatées à des niveaux de doses situés juste au-dessus de la dose quotidienne maximale
autorisée chez l'homme.
Les études animales concernant la toxicité sur la reproduction chez les rats ont mis en
évidence une diminution du poids des ratons, une augmentation du nombre de petits nés sans
vie ainsi qu'une augmentation du décès chez les jeunes rats au cours de 5 premiers jours
d'allaitement. La cause de ces décès est inconnue. Comparé à une dose clinique de 375
mg/jour, il n'y a pas de marge de sécurité. Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. On
a observé une baisse de la fertilité chez les rats, tant mâles que femelles, qui avaient reçu de
l'O-desméthylvenlafaxine. Le risque potentiel en clinique n'est pas connu.
In vitro, on a constaté un blocage partiel des canaux sodiques cardiaques à des concentrations
micromolaires. Le lien entre la survenue d'arythmie et de fibrillations ventriculaires après un
surdosage ou l'inhibition de la métabolisation de la venlafaxine n'est pas clairement établi.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Gélule :
Noyau des granulés :
Cellulose microcristalline,
Hypromellose
Enrobage des granulés :
Alcool cétostéarylique,
Copolymère de méthacrylate de méthyle-éthylacrylate,
Nonoxynol,
Macrogol,
Talc
Enrobage de la gélule :
Venlafaxin Retard Sandoz 37,5 mg gélules à libération prolongée:
Gélatine,
Oxyde de fer noir (E172),
Dioxyde de titane (E171)
Gélatine,
Oxyde de fer rouge (E172)
Oxyde de fer jaune (E172)
Gélatine,
Oxyde de fer rouge (E172)
Oxyde de fer jaune (E172)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
30 mois.
6.4
Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquette thermoformée en PVC/PVDC//Aluminium
Flacon en PEHD muni d'un opercule en PP.
Conditionnements :
Plaquette thermoformée : Boîtes de 7, 10, 12, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100 et 100x1
gélules à libération prolongée.
Flacons : Conditionnements de 60, 100, 250 et 500 gélules à libération prolongée.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
Pas d'exigences particulières.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Sandoz N.V.
Telecom Gardens
Medialaan 40
1800 Vilvoorde
Belgique
8.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
PVC/PVDC/AL- Plaquette thermoformée: BE317301
PEHD - Flacon: BE317317
9. STATUT LEGAL DE DELIVRANCE
Sur prescription médicale.
Venlafaxin Retard Sandoz Venlafaxin Retard Sandoz Venlafaxin Retard Sandoz
10. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
11. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Mars 2009

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Venlafaxin Retard Sandoz

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