Réserve ovarienne + CR

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HORMONOLOGIE – Folliculogenèse et réserve ovarienne; aspects pratiques et exemples de dysfonctions
23/04/2015
KHELFAOUI Kamélia L3
HORMONOLOGIE
CR : BAUMIER Vincent
Dr Perrin ([email protected])
12 pages
Folliculogenèse et réserve ovarienne ; aspects pratiques et exemples de dysfonctions
Plan
A. Rappels sur la folliculogenèse
I. Aspect histologique : les différents stades de la folliculogenèse
II. Aspect fonctionnel : évolution des cellules germinales et des follicules ovariens au cours du temps
1. Évolution des cellules germinales
2. Évolution des follicules ovariens
III. La croissance folliculaire
B. Notion de réserve ovarienne
C. Évaluation de la réserve ovarienne
I. Pourquoi il est important de l'évaluer ?
II. Comment l'évaluer ?
D. Exemples de dysfonctions de la réserve ovarienne
I. Syndrome des Ovaires Polymicro Kystiques (SOPK)
II. Insuffisance Ovarienne Prématurée (IOP)
E. L'essentiel
A. Rappels concernant la folliculogenèse
I. Aspect histologique : les différents stades de la folliculogenèse
Note : Il s'agit d'un schéma pour
rappeler les différents stades de la
folliculogenèse, si l'on fait la coupe
d'un ovaire ce n'est pas du tout ce
que l'on verra : il y a en réalité
beaucoup plus de follicules
immatures que de follicules matures.
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Le schéma ci-dessus représente la coupe d'un ovaire avec les follicules aux différents stades de la
différenciation.
Dans l'ordre nous avons :
1. Les follicules primordiaux :
Ils apparaissent pendant la vie intra-utérine.
Ce sont les plus petits et les plus nombreux : il y en a des millions dans l'ovaire fœtal.
Ce sont des ovocytes avec une vésicule germinative, entourés d'une assise de cellules folliculaires aplaties.
Ils mesurent 50 microns.
2. Les follicules primaires :
On a l'ovocyte au centre, mais autour au lieu d'avoir une seule assise de cellules folliculaires aplaties on a une
seule assise de cellules folliculaires cubiques (un peu plus épaisses).
Ils mesurent entre 60 et 80 microns
3. Follicules secondaires :
Ici on commence à avoir une multiplication des cellules folliculaires. Donc au lieu d'avoir une seule assise de
cellules autour de l'ovocyte on en a plusieurs, jusqu'à 20 couches de cellules folliculaires autour de l'ovocyte,
qui prennent alors le nom de granulosa.
On a également une zone pellucide fine qui entoure l'ovocyte.
4. C'est aussi un follicule secondaire, donc idem numéro 3.
5. Les follicules tertiaires :
Le follicule tertaire (aussi appelé follicule cavitaire) est caractérisé par son activité de synthèse, qui est
néanmoins faible à ce stade là. Les cellules folliculaires synthétisent du liquide folliculaire et on a alors des
lacunes (qui se remplissent de ce liquide) au sein de la granulosa. L'ensemble de ces cavités/lacunes forment
l'antrum. Ces follicules tertiaires sont visibles à l'échographie (à cause de la cavité).
6. Le follicule antral :
Après que le follicule tertiaire ait subi une croissance importante qui débute pendant le cycle ovarien, il devient
un follicule mature, ou follicule antral, ou encore follicule de De Graaf.
7. L'ovulation :
On a l'expulsion du complexe cumulo-ovocytaire (complexe formé par l'ovocyte mature et les cellules du
cumulus autour).
8. Corps jaune
Ce qui reste du follicule après l'ovulation va donner le corps jaune. Après que ce corps jaune ait involué à la fin
du cycle, il va donner ce que l'on appelle le corpus albicans (numéro 9.)
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II. Aspect fonctionnel : évolution des cellules germinales et des follicules ovariens au cours du temps
Concernant l'aspect plus fonctionnel de la folliculogenèse, ce tableau montre l'évolution des cellules germinales
et des follicules ovariens dans l'espèce humaine à partir de la vie fœtale jusqu'à la ménopause.
1. Évolution des cellules germinales
Au cours de la vie intra-utérine :
• Avant la 5ème semaine : on a des ovogonies, qui vont se multiplier une fois arrivées des crêtes génitales,
et former des ovocytes I.
Entre la 5ème semaine et 14ème semaine : ces ovocytes I vont se multiplier activement (ils continuent
à se multiplier après mais beaucoup moins vite). C'est à ce moment là que le stock se constitue.
•
A la 14ème semaine : les ovogonies ainsi formés vont démarrer la prophase I de la méiose et deviennent
des ovocytes I. Ils s'arrêtent au stade diplotène de la prophase I.
Ils s'associent alors avec une assise de cellules folliculaires aplaties et forment des follicules
primordiaux. A partir de là le stock de follicules primordiaux constitué est alors définitif.
•
A la 20ème semaine : les mitoses s'arrêtent et on a à ce moment-là environ 4 à 7 millions d'ovogonies
dans les ovaires, au sein de follicules primordiaux.
Entre la 20ème semaine et la naissance, il y a déjà des phénomènes d'atrésie qui vont se dérouler dans l'ovaire,
et à la naissance on a déjà plus que 2,5 millions de follicules primordiaux environ (perte des deux tiers des
follicules).
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A partir de la naissance :
•
Il y a une atrésie folliculaire massive qui fait passer le stock de 2,5 millions à 500 000 à la naissance.
•
Entre la naissance et la puberté (dans l'enfance) : les folliculaires primordiaux vont démarrer par groupe
des phénomènes de croissance et vont former des follicules primaires, c'est-à-dire que la couche de
cellules folliculaires aplaties devient une couche de cellules folliculaires cubiques.
•
Juste avant la puberté (juste avant la fin de l'enfance): les follicules primaires commencent à effectuer
une croissance pour devenir des follicules secondaires.
De la naissance à la puberté on a donc une atrésie importante pour passer de 500 000 à 50 000 follicules.
Ces 50 000 follicules en moyenne constituent la réserve ovarienne.
•
A la puberté : on a la mise en place de la cyclicité du cycle ovarien de l'axe gonadotrope, ce qui va
permettre qu'à chaque cycle ovarien des lots de follicules secondaires démarrent une croissance très
rapide pour donner des follicules tertiaires et aboutir à un follicule de De Graaf (un par cycle) et donner
une ovulation.
Finalement, au cours de la vie génitale de la femme on a entre 4 et 500 ovulations qui ont lieu.
•
La ménopause : Elle survient en moyenne à 51 ans en physiologie (avec des extrêmes entre 40 et 60
ans) et correspond à l'épuisement du stock ovarien. Il n'y a plus de follicules primaires dans les
ovaires, donc plus de croissance folliculaire possible, la fonction ovarienne s'épuise.
III. La croissance folliculaire
Cette croissance folliculaire se fait en 4 phases : deux phases continues et deux phases cycliques.
–
Les deux premières phases continues ne dépendent pas du cycle ovarien et ont lieu dans l'enfance :
La première phase est une phase de recrutement : les follicules primordiaux évoluent en follicules primaires.
C'est un phénomène permanent de la période fœtale jusqu'à la ménopause.
La deuxième phase correspond à la croissance basale. Les follicules primaires deviennent des follicules
secondaires.
Cette phase dure 65 jours et est indépendante de la FSH. Elle est soumise à des facteurs ovariens mais ne
dépend pas de l'axe gonadotrope.
–
Les deux phases suivantes sont cycliques et surviennent à partir de la puberté :
La première phase est une phase de sélection : au sein de la cohorte de follicules secondaires, il va y avoir la
sélection d'un follicule dominant.
Ce follicule dominant a une taille supérieure aux autres, car il a un seuil de sensibilité à la FSH plus bas, il est
plus sensible à la FSH que les autres follicules qui ont commencé leur croissance en même temps que lui. Il va
donc être sélectionné et croître de manière prépondérante.
La deuxième phase est une phase de dominance : Le follicule sélectionné lors de la phase précédente va
dominer les autres follicules. Ces derniers, qui étaient des follicules sélectionnables ne vont pas pouvoir
continuer leur développement.
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Si l'on regarde ce schéma représentant l'évolution des hormones de l'axe gonadotrope (hormones
hypophysaires en haut et folliculaires en bas), cette phase de dominance commence à partir de la période
encadrée :
Avant la phase de dominance, les follicules recrutés
vont croître et donc augmenter la synthèse
d’œstrogènes, jusqu'à ce que cette synthèse atteigne
un certain seuil et entraîne un rétrocontrôle négatif.
A partir de ce seuil qui fait « basculer » le
rétrocontrôle, on a le follicule dominant qui se met à
synthétiser beaucoup d’œstrogènes et qui entraîne un
rétrocontrôle positif, et c'est là que l'on obtient le pic
de FSH et de LH qui déclenche l'ovulation.
B. Notion de réserve ovarienne
La réserve ovarienne est un stock définitif de cellules germinales qui est formé pendant la vie prénatale, et ce
pour toute la vie reproductive. A la 5ème semaine de la vie intra-utérine on a un stock maximal, qui commence
à décroître jusqu'à s'épuiser à la ménopause. C'est un stock qui ne peut pas se renouveler.
Pourquoi ce stock diminue physiologiquement ?
La réserve ovarienne est constituée par des follicules de réserve (follicules primordiaux et follicules
primaires)
Si l'on effectue une coupe de l'ovaire on verra 95% de follicules de réserve.
Ces follicules sont insensibles aux gonadotrophines hypophysaires, ils ne sont donc stimulés que par des
facteurs ovariens, c'est pour cela d'ailleurs qu'ils peuvent entrer en croissance avant la naissance et pendant
l'enfance.
Donc la fonction ovarienne d'une femme dépend du capital folliculaire initialement formé et de la cinétique de
l'atrésie folliculaire.
Cette diminution de la réserve ovarienne se fait par deux mécanismes : tout d'abord par les phénomènes de
recrutement pour la croissance folliculaire (l'essentiel des follicules qui vont disparaître étaient des follicules
recrutés mais qui ne sont pas arrivés au stade de follicules mûrs) et il y a même certains follicules qui ne sont
pas recrutés et qui partent en atrésie avant même d'avoir subi des phénomènes de croissance.
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A quelle vitesse ce stock diminue ?
On a deux cinétiques différentes qui ont été décrites pour répondre à cette question :
– La cinétique classique de Gougeon datant de 1994 (schéma ci-dessous) : on a une décroissance régulière
du nombre de follicules par ovaire, et un point de cassure vers 38 ans, âge auquel la déplétion s'accélère.
–
La cinétique moderne : établie en 2010, elle remet en cause la cinétique de Gougeon. C'est une cinétique
plus régulière, sans point de cassure mais avec quand même une diminution constante à partir de la
naissance jusqu'à la ménopause.
Regardons maintenant la décroissance folliculaire en pourcentage :
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Il est intéressant de voir qu'à 30 ans, on n'a plus que 12% de la réserve ovarienne initiale.
Cet âge correspond à l'âge moyen de la femme lorsqu'elle accouche de son premier enfant... Et à 40 ans sa
réserve ovarienne n'est plus que de 2%...
A retenir : en définitive, la fonction ovarienne d'une femme dépend du capital ovarien initial et aussi de la
cinétique de l'atrésie folliculaire.
De quoi dépend l'âge de la ménopause ?
Finalement, l'âge de la ménopause est un âge multifactoriel :
– Il existe un déterminisme génétique. En effet on observe dans les familles des concordances entre
l'âge de la ménopause entre mères et filles et entre sœurs jumelles.
– Il y a également des facteurs environnementaux qui influencent l'age de la ménopause (tabac, atrésie
folliculaire et cancérigène), soit en altérant la qualité du stock initial soit en altérant la cinétique de
l'atrésie.
Parmi ces facteurs environnementaux on peut citer le tabac +++ car il contient du benzo[a]pyrène,
substance cancérigène mais qui entraîne aussi une atrésie folliculaire irréversible dans les ovaires.
On peut citer également l'IMC mais aussi la parité (c'est-à-dire le nombre d'accouchements chez une
femme).
C. Évaluation de la réserve ovarienne
I. Pourquoi il est important de l'évaluer ?
La diminution de la réserve ovarienne ne s'accompagne pas forcément d'aménorrhée (à 30 ans on est à 12% de
sa réserve ovarienne initiale mais on a toujours des cycles).
Il n'y a donc pas de signes, pas de sémiologie particulière qui peuvent témoigner d'une diminution de la réserve
ovarienne.
La première raison pour laquelle il est intéressant d'évaluer la réserve ovarienne est que l'âge des femmes
lorsqu'elles accouchent de leur premier enfant augmente très rapidement.
Répartition des premières naissances selon l'age de la mère (dans les pays industrialisés)
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Lors du recensement de 1967 cet âge était en moyenne de 22 ans.
Au dernier recensement de 2010 cet âge est remonté à 30 ans (et à 31 ans dans les grandes villes actuellement).
Or, la réserve ovarienne n'est pas du tout la même à 22 et à 30 ans. Les chances de grossesse spontanée
diminuent. Cette évaluation est donc intéressante pour conseiller les femmes qui désirent une grossesse.
La deuxième raison est que l'on a une augmentation du recours aux techniques d'assistance à la procréation
(AMP) proposées aux couples présentant une infertilité.
L'infertilité de couple est fréquente : 15% des couples vont consulter au cours de leur vie reproductive pour un
désir de grossesse.
Les causes de l'augmentation du recours à l'AMP sont l'augmentation de l'âge des femmes lorsqu'elles
désirent leur premier enfant et aussi le fait que beaucoup de couples recomposés désirent un enfant (alors qu'ils
ont déjà eu des enfants 10 ans avant...).
Pour tous ces couples il est très important d'évaluer la réserve ovarienne de la femme afin d'adapter le
traitement. En effet, pour stimuler l'ovulation on donne des doses de FSH, plus ou moins importantes, à adapter
en fonction de la réserve ovarienne. Si la réserve ovarienne est très diminuée on donnera d'importantes doses de
FSH, et si au contraire on a une réserve ovarienne normale pour l'âge, à ce moment-là on donnera des doses de
FSH plus basses.
L'évaluation de la réserve ovarienne fait donc partie du bilan préalable de toutes les femmes qui vont
bénéficier d'une AMP (l'age moyen des femmes qui font une fécondation in vitro se situe autour des 34 ans,
d'où l'importance de cette évaluation avant d'administrer les traitement à FSH)
II. Comment l'évaluer ?
Pour évaluer la réserve ovarienne on peut utiliser soit des marqueurs biologiques soit échographiques.
•
Les marqueurs biologiques
→ Le marqueur biologique le plus utilisé est le taux de FSH à J3 (en début de cycle) : la FSH sert à stimuler
les ovaires pour la croissance folliculaire donc le taux de FSH en début de cycle permet d'estimer la réserve
ovarienne.
Lorsque le taux de FSH en début de cycle est inférieur à 6 mUI/mL on a une bonne réserve ovarienne (on
a de bons ovaires donc pas besoin de beaucoup de FSH pour les stimuler), si ce taux est supérieur à 12 , la
réserve ovarienne est faible (donc beaucoup de FSH pour tenter de stimuler les ovaires).
→ Autre marqueur : le taux d'inhibine B à J3. Sécrétée par les cellules de la granulosa, c'est l'hormone qui
exerce le rétrocontrôle négatif sur l'hypophyse. Donc le taux d'inhibine B de base est inversement corrélé au
taux de FSH. Ce taux varie au cours du cycle, tout comme le taux de FSH, c'est pour cela que lorsqu'on évalue
la réserve ovarienne on observe toujours ces taux en début de cycle, pendant les règles, à J2/J3, car ce sont des
taux variables.
Si on a un taux d'inhibine B inférieur à 45 mUI/mL cela signifie que l'on a une diminution de la réserve
ovarienne.
Ces deux marqueurs biologiques sont très utilisés. Cependant, pour les femmes qui ont des troubles du cycle,
ces marqueurs ne sont pas très adaptés. Dans ces cas-là on a un autre marqueur biologique :
→ Le taux d'hormone anti-mullérienne (marqueur intéressant car +/- stable au cours du cycle). C'est une
hormone synthétisée par les follicules de réserve (primaires et secondaires) qui exerce un rétrocontrôle négatif
sur la synthèse de FSH.
Ce taux reflète donc la quantité de follicules de réserve dans les ovaires.
Donc lorsque le taux d'AMH est inférieur à un 1 ng/mL la réserve ovarienne est très diminuée.
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→ Donc finalement, les taux d'AMH et d'inhibine B diminuent quand réserve ovarienne diminue et le taux de
FSH augmente quand la réserve ovarienne diminue.
•
Les marqueurs échographiques
Parmi les marqueurs échographiques on utilise particulièrement le compte des follicules antraux à J3 (CFA).
Cela consiste à réaliser une échographie ovarienne par voie endo-vaginale. On peut voir et mesurer l'ovaire, et
on peut voir également des follicules antraux qui mesurent entre 2 et 9 mm. Il suffit alors de compter ces
follicules :
Si on a plus de 5 follicules antraux d'au moins 6 mm par ovaire, la réserve ovarienne est satisfaisante.
À gauche : des
follicules antraux à
J3
A droite : un follicule
mature à J14,
pouvant mesurer
jusqu'à 2,5 cm.
D. Exemples de dysfonctions de la réserve ovarienne
I. Syndrome des Ovaires Polymicro Kystiques (SOPK)
Il s'agit d'une pathologie très fréquente, qui associe une hyperandrogénie d'origine ovarienne, clinique et
biologique, des troubles du cycle et la présence d'ovaires polymicrokystiques à l'échographie.
•
L'hyperandrogénie d'origine ovarienne est liée au fonctionnement excessif des cellules de la thèque.
Elle se manifeste cliniquement par un hirsutisme et par de l'acné.
Elle est majorée par une hyperinsulinémie et par une augmentation du taux de LH basal. Ce taux de LH
basal ainsi augmenté diminue le rétrocontrôle négatif sur l'axe gonadotrope et stimule donc la sécrétion
d'androgènes par la thèque (c'est un cercle vicieux).
A cause de l'hyperinsulinémie on constate également un surpoids fréquent.
•
Au niveau ovarien, on observe un excès de follicules en croissance :
On parle du signe du « collier de perles », aspect caractéristique de cette pathologie en échographie. Si
on regarde l'ovaire en coupe, on peut voir autour une multitude de cellules folliculaires qui donnent cet
aspect de collier.
Signe du « collier de perles » à
l'échographie
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L'augmentation de la synthèse d'androgènes a un effet trophique sur ces follicules donc on a une
augmentation du nombre de follicules en croissance qui deviennent ensuite des follicules cavitaires.
Mais la croissance folliculaire est ralentie.
Cet effet trophique fait que l'on a donc moins d'atrésie folliculaire, ce qui entraîne l'accumulation de
petits follicules dans l'ovaire, accumulation liée au fait qu'il n'y a pas de sélection d'un follicule
dominant.
Cet excès de follicules augmente finalement la synthèse d'AMH. Cet AMH entraînant un rétrocontrôle
négatif sur le taux de FSH on aura une absence d'élévation cyclique de la FSH, élévation pourtant
nécessaire pour la croissance des follicules et pour l'ovulation.
On n'a donc pas de phénomène de sélection, ce qui est à l'origine de l'accumulation des follicules.
Autre conséquence : on observe l'acquisition prématurée du récepteur à la LH au niveau des follicules
(qui normalement apparaît à la fin de la phase folliculaire), ce qui entraîne une différenciation
prématurée des cellules de la granulosa, c'est-à-dire une lutéinisation sur des follicules qui ne sont pas
du tout des follicules pré-ovulatoires. On a alors un arrêt de la multiplication.
•
Pour cette raison il existe chez les patientes atteintes du SOPK une aménorrhée ou une
spanioménorrhée (= cycles très longs).
Ces signes étant très polymorphes, une conférence de consensus a eu lieu à Rottterdam en 2003, qui a
déterminé la définition du SOPK. On dit qu'une femme est atteinte si elle a deux des trois critères suivants :
– oligoménorhée (moins de 8 menstruations dans l'année) ou aménorrhée (51% des femmes SOPK ont
une aménorrhée)
– hyperandrogénie clinique (hirsutisme, alopécie, acné) et/ou biologique (augmentation testostérone
circulant et un rapport LH/FSH supérieur à 2)
– ovaires polykystiques à l'échographie : avec un ovaire augmenté de volume (plus de 10 cm3 ), un
aspect en collier de perles, et la présence d'au moins 12 follicules de 2 à 9 mm par ovaire.
Il s'agit cependant d'un signe non spécifique : 20% des femmes SOPK ne présentent pas ce signe
échographique.
Mais pour poser le diagnostic de SOPK il faut éliminer les autres causes d'hyperandrogénie, qui sont
l'hypercorticisme ou le bloc surrénalien.
II. Insuffisance Ovarienne Prématurée (IOP)
Il s'agit de la survenue avant 40 ans d'une aménorrhée d'au moins 4 mois avec un hypogonadisme
hypergonadotrope (c'est-à-dire un taux de FSH > 40UI /L deux fois à un mois d'intervalle).
Astuce mnémotechnique de la prof : « on a que des 4 : 40 ans, 4 mois, FSH supérieur à 40 ».
Cette pathologie touche 1 à 2% des femmes.
Il peut y avoir des formes familiales (à peu près 4 à 30% des cas) mais dans la grande majorité des cas (85%)
aucune cause n'est retrouvée.
Il existe deux mécanismes possibles dans l'IOP : soit la réserve ovarienne initiale était insuffisante (défaut de
formation des follicules de réserve), et/ou il s'agit d'une atrésie folliculaire accélérée.
Donc on a soit un défaut de stock, soit un stock qui a été détruit trop rapidement.
Exemple de cause d'IOP en raison d'une réserve ovarienne initiale insuffisante : la mutation du gène ATM
Le gène ATM se trouve dans la région 11q22/23. Muté, il est responsable d'un défaut de réparation de l'ADN et
en particulier pendant la prophase 1 de méiose, ce qui entraîne un arrêt précoce de la méiose et donc une
absence de follicules primordiaux.
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Sur cette image on voit des ovaires de souris :
A et C : ovaires de souris normaux avec plein de petits
follicules de réserve
B et D : ovaires de souris, mutés pour le gène ATM de
manière homozygote, avec aucun follicule de réserve
Exemple d'une cause d'IOP en raison d'une atrésie folliculaire accélérée
Donc cette fois ci la réserve ovarienne initiale s'était bien mise en place mais il existe une atrésie accélérée des
follicules
Lorsque l'on a une absence/dysfonction de la région Xq21.3 à q27 (une délétion par exemple : syndrome de
Turner), on a jusqu'au 3ème mois un développement normal puis une atrésie accélérée au 3ème trimestre, on
obtient alors une fibrose à la place des follicules et une dépression des follicules quasi totale dès la naissance.
Autre cause d'atrésie folliculaire accélérée : le syndrome de l'X fragile
C'est une pathologie qui concerne le chromosome X mais qui ne touche que les garçons.
Il y a plus de 200 répétitions CGG en amont du gène FMR-1 dans la région Xq27.3.
Cette maladie entraîne un retard mental dès l'enfance et une dysmorphie (un visage très long caractéristique de
l'X fragile)
Ce sont les femmes qui sont porteuses de la pré-mutation mais ce ne sont que les garçons qui sont malades.
Ces femmes porteuses de la pré-mutation ont un IOP dans 25% des cas.
Il est donc important de rechercher cette mutation chez les femmes atteintes d'IOP car elles risquent de
transmettre la mutation à leur fils qui sera alors malade.
E. L'essentiel
La réserve ovarienne :
– Sa constitution se fait précocément pendant vie intra-utérine et ce pour toute la vie
– Elle est maximale au 5ème mois de la vie intra-utérine avec environ 7 millions de follicules
– Puis on a une atrésie importante pour aboutir à environ 1 million de follicules par ovaire à la naissance
– Après la naissance, on a une atrésie progressive jusqu'à la ménopause.
Pour évaluer cette réserve ovarienne :
On a deux critères :
– un critère biologique qui est l'AMH, c'est le plus facile à utiliser, le plus reproductible, plus le taux
d'AMH est bas plus la réserve ovarienne est basse
– un critère échographique qui est le compte des follicules antraux (CFA), qui doit être supérieur à 5
par ovaire.
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Les deux pathologies de la réserve ovarienne évoquées dans ce cours :
– Le syndrome des ovaires polykystiques, qui est le trouble de l'ovulation le plus fréquent, touchant à peu
près 7% des femmes, du à une hyperandrogénie d'origine ovarienne
– L'insuffisance ovarienne prématurée, qui touche 1 à 2% des femmes, qui est due soit à un stock initial
insuffisant et/ou à une atrésie accélérée.
Ouf ! J'aurais jamais cru terminer de peaufiner ce ronéo (et oui quand on est adepte de la dernière minute en
toutes circonstances, il est 2h du matin et je dois m'attaquer aux deux autres ronéos pour pouvoir les envoyer
avant demain midi........ Ouais OSEF je sais...)
Bref, un ENOOOOOORME merciiiiiiiiiiiii à Sophie D. sans qui ce cours n'aurait jamais pu exister (et oui pas
merci aux amphis sans prises électriques, on a pas tous un Mac qui tient 3500 heures jusqu'à la prochaine mise
en charge LOL) et j'voulé profité du su papier (PAPIEEEER!!!!!!! #Gigi #IzzannnGalere) pour t dire ke j't'aime
oé <3 #ChuiUneGrosseThugJeSais #CestTropTardC'estImprimeWesh
Un énooooooooooooorme merci aussi à Lucile aussi ;)
J'en profite pour faire une dédicace à plein de personnes que je croise tellement rarement, ce ronéo est
l'occasion de vous faire un petit coucou :p, en vous souhaitant bonnes révisions hihi : Lisa B. <3 / Julie C./
Cédric B./ Marie J. <3 / Trécy L.:) / Sarah F. (pour tes posts FB 1-tan-pestiffes LOL) / Anna K./ Alexandra K. /
Marlène L./ William M./ Cédric J. haha ;) et les co-stagiaires sympatik : Sarah C. & Victoire M./ Prescillia P.
Désoléééééééééééééééééé si j'en oubliiiiiiiiiie...
A. <3
Et pas merssi à ma ptite fleure de printemps D'AUTOMNE pardon !! xD qui ma pa fé de dédikasse mai sé pa
grav je ten fé une kan mm alor jean profitte pr te fèr de gro bizou jé ate kon se revoi tmtc #loveandswag
Et petite dédi à Inès C., tu vas devenir célèbre à force lol, j'ai hâte qu'on se fasse la soirée Rlousse alala !
(écriture latine attention)
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