Vaccins contre la tuberculose : hier et demain

CHUV, Lausanne, 09-2008
Vaccins contre la tuberculose :
hier et demain
François Spertini
Centre Hospitalier Universitaire Vaudois
Lausanne, Switzerland
Epidémiologie
WHO, 2006
Epidémiologie en chiffres
2006
9.2 x 106 nouveaux cas
1.7 x 106 décès
2 millards de cas latents
~10% de coinfection chez HIV
5-10% de risque d’infection active durant leur durée de
vie
~30% si immunosuppression avancée
Résistances multiples aux médicaments anti-TB
~4% -10% nouveaux cas
Jusqu’à 40% des cas traités en Europe de l’Est
Maartens, Lancet, 2007; WHO, 2008
Histoire naturelle de l’infection
tuberculeuse
Primary TB
15
5%
Infection
30%
300
10%
TB
reactivation
29
95%
TB Exposure
LTBI
(PPD+)
285
1000
70%
No infection
700
90%
Lifelong
containment
256
Contrôle et coûts
Contrôle global de la TB basé sur
Coût estimé de l’effort de contrôle (86 pays
en voie de développement)
3.1 x 109 USD
Coûts annuels totaux à la charge des pays
en développement
WHO, 2008
Vaccin BCG des nouveaux-nés
TTT médicamenteux
12 x 109 USD
Conséquence évidente
Besoin de nouveaux médicaments
Besoin d’un vaccin efficace
BCG
Seul vaccin commercialisé à ce jour
Forme atténuée de Mycobacterium bovis
Calmette et Guérin 1921
Vaccination de masse dès les années 50 (WHO)
Excellente protection chez l’enfant
Une seule injection ID chez enfants PPD- et PPD+ dès la
naissance
>3 x109 sujets actuellement vaccinés
76% des enfants
Efficacité du BCG régulièrement contestée en
particulier dans les pays en développement
Efficacité du BCG
Méta-analyse récente
73% et 76% d’efficacité contre la méningite TB et les formes
miliaires enfantines dans les 5 premières années de vie
Cost-effective
Protection parallèle contre la lèpre
MAIS!
Chez l’adulte
Efficacité très discutable
Hors la TB pulmonaire représente la charge majeure de la maladie
Efficacité variant de 0% à 80%
Etude indienne (Chingleput) et au
Malawi
Efficacité de 0% !!
Trunz, Lancet 06; Ponnighaus, Lancet 92; Colditz, JAMA, 94
Variations de l’efficacité du
BCG
Aspects techniques
Lots différents
Génétique des souches différentes
Discontinuité dans la chaîne du froid…
Exposition aux mycobactéries environnementales
Effet masquant
Les mycobactéries de l’environnement
induisent une immmunité par elle-mêmes
Effet bloquant
L’immunité induite par les mycobactéries de
l’environnement bloque la réplication du BCG et
la possibilité d’induire une immunité anti-BCG
Palmer, AJRCCM, 66; Brandt, Inf Immunity, 02
Mécanismes d’action du BCG
Largement mal connus
CD4+IFNγ+ chez la souris
Bloque la dissémination chez l’homme (hypothèse
épidémiologique)
Eventuellement prévient l’infection
Evidences d’études de cas/contact
Induction de CD4>CD8 spécifiques
Large cohorte prospective en cours en Afrique du
Sud
Recherche de corrélats protection/immunité (Hanekom et
coll.)
Stratégie globale de
développement vaccinal
Il ne serait pas éthique d’interrompre la
vaccination BCG dans les pays en voie de
développement au vu des bénéfices chez
l’enfant
Améliorer le BCG
Approches génétiques sur BCG ou MTB
Utiliser le BCG
Approches prime/boost
Allonger la durée de protection
Objectifs vaccinaux
Prévention de la TB primaire chez
l’enfant, l’adolescent et l’adulte
Prévention de la réactivation de
l’infection latente
Mécanismes de protection
Pas de corrélat de protection identifié à
ce jour
Réponse cellulaire esssentielle
Réponse de type I (IFN-γ) associée à la
protection
Rôle des anticorps incertain
Réponse immune naturelle
Hanekom, SAMJ, 07
Hanekom, SAMJ, 07
Les deux phases de la réponse
IL-12
MTB
CD4
Macrophage
IFNγγ
Hanekom, SAMJ, 07
Les deux phases de la réponse
Granulysine
Perforine
CD8
ROI:reactive oxygen intermediates
Autres mécanismes en jeu
Equilibre subtile entre T
activés et T régulateurs
(IL-10+)
Cell T γδ
Cell T CD1+ -restreintes
Réponse anti-lipides
Anticorps IgG/IgA
Equilibre/déséquilibre immun
Latence
Dissémination
IL-12
IFNγγ
TNFα
α
Vaccins vivants atténués
BCG recombinants (SH Kaufmann et
coll)
rBCG∆UreC:Hly+
Délétion du gène uréase et insertion de la
lysine de Listeria monocytogenes
Amélioration de la présentation
Induction potentielle de CD8 spécifiques
Crosspriming des DC par le
rBCG
Kaufmann S, JEM 05
Le rBCG est plus efficace et plus
sûr que le BCG Beijing
Souris SCID
Souris Balb/c
BCG
BCG
rBCG
Grode et al., JCI, 05
rBCG
rBCG∆UreC:Hly+
Phase I en cours (Berlin) chez
volontaires sains PPD négatifs (<1 mm)
Autres approches vivantes
atténuées
rBCG30 (Horwitz et al.,05)
Surexpression de l’antigen Ag85B
(mycolyltransferase)
Immunogénicité décevante en phase I bien que
protecteurs chez la souris
MTB atténué (C. Martin et al., Zaragossa)
Déletion du gène de virulence Phop
Réplication atténuée chez SCID
Effet protecteur prometteur chez souris et cochon d’Inde
Planification de Phase I en cours
Vaccin avec vecteur viral
Modified Vaccinia Ankara (MVA)
Exprime l’antigène de MTB Ag85A
Renforce l’effet protecteur du BCG chez la souris
et le macaque (F. Verrreck et coll.)
Réponse CD4 et CD8 chez la souris (JI 03)
Phase I
Helen McShane et coll., Oxford U
Volontaires PPD- et PPD+
En zone d’endémie
En cours chez HIV
Phase II en Afrique du Sud
Induction d’IFNγ après prime/boost
hétérologue BCG/ MVA85A (Phase I, UK)
McShane, Microbes Infect 2005
Safety and Immunogenicity of the Candidate
Tuberculosis Vaccine MVA85A in West Africa,
Brookes et al.,
PLoS, 2008
PPD-
IFNγ+ cells
PPD+
Bonne tolérance locale et systémique
Réponse CD8 restreinte à certains HLA
Vaccins sous-unitaires
Mtb72f (GSK)
Hybrid-1 (ESAT6/Ag85B) (LUMC/SSI)
Phase I PPDAdjuvant IC31
Stratégie
Renforcer et prolonger la réponse BCG à
l’aide de vaccins recombinants et de
l’adjuvant adéquat
Conclusions
Le BCG n’est efficace en prophylaxie que chez
l’enfant et à court terme
Les récents développements vaccinaux dans
la TB visent à consolider la réponse BCG par
une approche prime/boost
Les nouvelles générations de vaccins
s’attaqueront aussi aux formes de TB latente
(antigènes de latence)