Dossier de presse Technopole Chimie-Biologie

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Dossier de presse
Technopole Chimie-Biologie-Santé (CBS)
Un pool de jeunes entreprises innovantes et dynamiques
Technopole Chimie-Biologie-Santé
Hôtel d'Entreprises - Parc d'Activités des Saules
27100 Val-de-Reuil
Tél.: 02 32 25 59 59
Fax : 02 32 25 59 60
[email protected]
http://www.technopole-cbs.com/
Contact Presse :
Anne-Lise Berthier
Tél : 06 86 68 32 20
([email protected])
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Sommaire
● Le Club CBS -JEI (Jeunes Entreprises Innovantes de CBS) : Missions et actions
p3
● Liste des sociétés membres du club CBS
p7
● Les actualités récentes et à venir des sociétés du club CBS
p9
● Présentation détaillée des sociétés membres du club CBS :
▪ Angany Genetics
p12
Des solutions innovantes pour le traitement des allergies
▪ Biogalenys
Bioanalyses et R&D
p16
▪ Biosims
Recherche, validation de protéines biomarqueurs sur puces à protéines
p19
▪ Borochem
Spécialiste de la chimie du bore
p22
▪ CNS Vector
La vectorisation au service de l’efficacité thérapeutique
p25
▪ Holodiag
Tout sur l’état solide pharmaceutique
p28
▪ Interactive Biosoftware
La bioinformatique pour l’interprétation des variations génétiques
p31
▪ Laboratoires Philippe Davioud
Des prestations « sur mesure » de la matière première jusqu’au produit fini
p35
▪ POLYINTELL
p38
Des polymères « intelligents » pour traquer traces et ultra-traces de composés chimiques
dans les laboratoires analytiques
▪ Quidd
Pour l’imagerie moléculaire optique
p42
▪ Smart&Advanced Materials (SAM)
p45
Des excipients à haute valeur ajoutée pour les industries pharmaceutiques et cosmétiques
▪ TF Chem
Drug discovery et mimes de sucres
▪ Toxem
Une CRO dédiée à la toxicologie environnementale et médicale
p48
p52
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Le club CBS de la Technopole Chimie Biologie Santé
Depuis la mi-2009, la Technopole Chimie Biologie Santé (CBS) a mis en place une
structure dédiée à l’accompagnement et au soutien de ses jeunes entreprises adhérentes, le
club CBS-JEI (Jeunes Entreprises Innovantes de CBS). Actuellement, le club des jeunes
entreprises innovantes de CBS regroupe 13 sociétés proposant des prestations scientifiques
et technologiques dans une large gamme de thématiques du secteur des sciences de la vie
et de la santé (Voir Liste des sociétés membres du club CBS).
« Au départ, notre idée était de mettre en place un réseau capable de faciliter
l’entraide entre les jeunes entrepreneurs qui sortaient tout juste de l’université ou de
l’incubateur. Nous voulions crééer un lieu ouvert où nos jeunes entreprises adhérentes
pourraient expliquer leurs besoins immédiats afin de faciliter leur montée en puissance et il
nous paraissait important qu’elles puissent disposer d’une structure, d’un support leur
permettant de partager leurs expériences et leurs bonnes pratiques, explique Philippe
Brottier, conseiller scientifique de la Technopole CBS.
La technopole Chimie Biologie Santé (CBS)
La Technopole CBS a été créée le 14 octobre 2003 à l’initiative de la Région
Haute-Normandie. Elle reçoit le soutien financier de la Région Haute-Normandie,
du Département de l’Eure, de la Communauté d’Agglomération d’Evreux, de la
Communauté d’Agglomération Seine-Eure et de la Communauté de
l'Agglomération Rouen Elbeuf Austreberthe.
La Technopole CBS regroupe plus d’une soixantaine d’acteurs publics et
privés du secteur Chimie Biologie Santé de la région normande. Elle compte ainsi
parmi ses membres tant des industriels de la pharmacie (GSK, Ipsen, Janssen Cilag,
Sanofi Pasteur…) que des sociétés de prestations scientifiques et technologiques,
des CHU, des centres de recherche académiques et des universités.
La Technopole CBS a son siège à Val-de-Reuil, qui abrite quelques uns des
principaux sites français de production pharmaceutique (Johnson&Johnson, Sanofi,
Aptar Pharma…). Elle est aussi un des membres fondateurs de la PharmaValley
avec le Grepic et Polepharma.
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La mutualisation au service des entreprises du club CBS
« Nous voulions notamment leur permettre de partager des actions collectives tout en
préservant leurs possibilités d’agir individuellement », ajoute Philippe Brottier. Dans cette
optique, les jeunes entreprises adhérentes du club CBS sont associées à l’ensemble des
déplacements de la Technopole CBS, qu’il s’agisse de salons professionnels à l’étranger tels
que les salons ICSE/CPhI, BIO ou BIO Europe ou des rencontres organisées avec d’autres
clusters français ou étrangers.
Le club CBS organise également des réunions ponctuelles avec des experts afin de
répondre à des problématiques communes (assurance qualité, ressources humaines, propriété
intellectuelle, communication…) soulevées par les jeunes entreprises adhérentes. « Ce sont les
entreprises elles-mêmes qui dirigent et orientent ces réunions par leurs questions. Les
problèmes abordés sont très concrets et les échanges se prolongent fréquemment au-delà et
on voit se développer progressivement des coopérations entre les sociétés membres », indique
le conseiller scientifique de la Technopole CBS.
La mutualisation se traduit également au quotidien dans la vie des entreprises
membres du club, avec la conclusion de contrats sur des prestations de base (fourniture
d’azote, de produits chimiques…) ou le partage d’équipements techniques de pointe. Le club
CBS travaille aussi à la mise au point d’un portail commun qui pourrait constituer un outil de
référencement marketing pour les membres du club. La création d’une salle de
visioconférence partagée que les sociétés pourraient réserver est aussi à l’étude. Enfin, un
autre axe de l’activité du club concerne l’organisation de rencontres scientifiques et de
journées ciblées avec des grands comptes.
Une diversité génératrice de projets
« La diversité de la palette de prestations scientifiques et technologiques couverte par
les entreprises du club CBS leur permet de jouer la carte de la transversalité pour le
développement de projets communs, précise Philippe Brottier. Elle peut leur permettre de
construire des plateformes technologiques complémentaires et de proposer ainsi des
prestations combinées et intégrées qui peuvent leur permettre d’accéder à des marchés plus
larges ». Plusieurs projets de coopération ont d’ores et déjà été initiés et attestent des
synergies existantes entre les différentes entreprises du club CBS.
Les sociétés BioGalenys et TFChem sont ainsi partenaires au sein du projet β-Clear
labellisé dans le cadre du pôle de compétitivité Cosmetic Valley (Voir BioGalenys :
Bioanalyses et R&D et TFChem : Drug discovery et mimes de sucres). La société
Smart&Advanced Materials (SAM) nouvellement créée a travaillé avec la société havraise
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TOXEM pour la réalisation de l’étude toxicologique de son premier excipient pharmaceutique
(Voir SAM : des excipients à haute valeur ajoutée pour les industries pharmaceutiques et
cosmétiques).
Cette diversité se retrouve également dans l’origine des fondateurs des entreprises du
club CBS qui se répartissent, à quasi égalité, entre scientifiques et/ou cadres confirmés et
jeunes chercheurs ayant choisi de créer leur propre société à l’issue de leur formation
dans les universités et les centres de recherche normands, à l’exemple de Borochem,
d’Holodiag, de POLYINTELL ou de TOXEM. Du coté des sociétés créées par des
scientifiques issues du monde académique normand, c’est le cas d’ANGANY Genetics et de
CNS Vector, tandis que Quidd propose un cas intermédiaire, où le chercheur fondateur a
ensuite reçu le soutien d’un cadre confirmé de l’industrie pharmaceutique. Un profil de cadres
confirmés que l’on retrouve chez des sociétés telles que Biogalenys, Interactive
Biosoftware ou encore le laboratoire Philippe Davioud.
Objectif visibilité
« A travers cette série d’actions et de projets, le club CBS a vocation à devenir un
label permettant de valoriser ses entreprises membres, explique Philippe Brottier. Le soutien
et l’accompagnement fournis grâce à l’appartenance à cette structure contribuent à la
crédibilité de nos membres auprès de leurs clients et participe de l’amélioration de leur
visibilité. Le choix de l’implantation du siège de la Technopole CBS, à Val-de-Reuil, constitue
un autre de nos atouts, le site étant doté d’une image forte et reconnue dans toute l’industrie
pharmaceutique. » Cette quête de visibilité se situe au cœur des demandes et des attentes de
ses membres. « Nous sommes dans une phase où nous disposons de produits dont la
spécificité répond aux besoins du marché et nous avons besoin de nous faire connaître »,
souligne la présidente de POLYINTELL, Kaynoush Naraghi. (Voir POLYINTELL, Des
polymères « intelligents » pour traquer traces et ultra-traces de composés chimiques dans les
laboratoires analytiques)
Quelques témoignages des entreprises membres du club CBS
Dès l’école doctorale, le chemin vers l’incubateur SEINARI (Agence régionale de
l’innovation de Haute-Normandie) puis vers le club CBS et la Technopole CBS est tout tracé
pour les entrepreneurs normands porteurs de projets de création de sociétés innovantes.
Illustration de l’intégration du dispositif dans le parcours de la création et de
l’incubation en Normandie et de ses apports à travers les témoignages de quelques uns des
dirigeants des entreprises du club CBS :
« L’école doctorale oriente vers l’incubateur régional de Haute-Normandie, qui
ensuite nous dirige vers la Technopole CBS, indique Pierric Marchand, pdg d’Holodiag. J’ai
rencontré très tôt la directrice de la Technopole, Nathalie Doumeng, avant même que je ne
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présente mon projet aux concours OSEO dans les catégories Emergence et CréationDéveloppement. »
La démarche menée par la Technopole CBS est aussi proactive :
« La rencontre avec la Technopole CBS s’est faite tout simplement, note le président
de BioGalenys, Pascal Svinareff. Lorsque qu’ils ont appris notre arrivée sur Evreux, ils sont
venus à notre rencontre. Notre implication s’est ensuite développée puisque je suis devenu le
trésorier de la technopole. Nous participons aussi à la réflexion et à la mise en place de
solutions permettant d’aider les entreprises de la région à se développer. La possibilité d’être
accueilli sur un stand mutualisé nous permet de mettre en avant la région et d’avoir accès à
des salons internationaux à des prix plus compétitifs. Nous sommes plus visibles et notre
appartenance à ce club d’entreprises facilite les rapprochements pour la mise en place de
nouveaux projets de recherche. »
Les actions du club CBS sont également appreciées pour leur effet structurant et leur
apport en termes de conseils et de formation :
« Mon intégration en tant que porteur de projet au sein de la Technopole CBS m’a
permis de bénéficier de façon très directe de retours d’expérience sur des problématiques de
communication, de recherche de financements ou encore de crédit impôt recherche », signale
Samer Joudieh, pdg de SAM.
« Notre société a été soutenue par d’autres réseaux généralistes, mais j’ai ressenti le
besoin d’échanger avec mes pairs et de pouvoir partager avec eux mes interrogations, de
discuter de ma stratégie et de recevoir leurs conseils, souligne Christine Heuclin, présidente
et fondatrice de BioSims. Le club CBS a donc été pour moi une porte d’entrée et nous avons
accès à des intervenants de qualité, ciblés par rapport à nos activités. »
« La Technopole CBS et son club CBS jouent aussi un rôle de formation continue,
ajoute Francis Wolinski, directeur technique et co-fondateur d’Interactive BioSoftware. Les
réunions organisées par le club nous permettent d’aborder des thèmes auxquels on ne
penserait pas spontanément. Elles nous donnent à réfléchir sur nos pratiques et peuvent nous
ouvrir des opportunités. Les problématiques abordées sont des problématiques transversales
adaptées à notre population de sociétés innovantes. »
Technopole Chimie-Biologie-Santé
Hôtel d'Entreprises - Parc d'Activités des Saules
27100 Val-de-Reuil
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Les sociétés membres du club CBS
et leurs domaines d’activité
Développement de nouveaux produits
pour le diagnostic et le traitement des allergies
Biopharmacie, Pharmacocinétique, Biogalénique,
Analyses chimiques, Bioanalyses, Etudes de perméabilité, tests in vitro…
Etudes sur biopuces à protéines
Développement chimique - Chimie du bore
Recherche thérapeutique
CRO spécialiste de l’état solide pharmaceutique
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Editeur de logiciels
R&D pharmaceutique, Prestations de services de R&D,
Technologie des poudres, Production pharmaceutique, Produits naturels
Développement et production de polymères dédiés aux applications d’extraction sélective en
phase solide, de purification et de détection pour le domaine analytique et diagnostique
Imagerie moléculaire optique
R&D d’agents solubilisants et de matrices polymères à haute valeur ajoutée
Drug Discovery
CRO spécialiste de la toxicologie environnementale et médicale
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Les actualités récentes et à venir des sociétés du club CBS
La société s’installera fin 2012 sur le parc d’activité PharmaParc II de Val-de-Reuil où
elle disposera à moyen terme d’une installation de 1000 m2 lui permettant de traiter plusieurs
centaines de plantes par semaine.
La société a créé une nouvelle compagnie fin 2011, BioAdmetys chargée de la
réalisation des études ADMET (Absorption, distribution, métabolisme, excrétion, toxicité).
De nouveaux locaux sont en contruction à Evreux, pour une livraison prévue en 2013.
Un an après sa création, la société est entrée dans la phase de développement applicatif
de sa technologie Digliplex® pour l’identification de marqueurs d’efficacité et de marqueurs
de risque dès les phases précoces de drug discovery.
La société vient d’installer une nouvelle unité de production à Lacq et prépare les
premiers tests in vivo de cinq familles de composés susceptibles d’être développés pour des
applications dans les domaines des antibactériens et des anticancéreux.
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La société a été créée début 2012 et se concentre sur la vectorisation de principes actifs
pharmaceutiques pour le traitement de la maladie d’Alzheimer.
Holodiag se positionne comme une CRO spécialiste de l’état solide pharmaceutique et
a été récemment habilité pour la manipulation des produits cytoxiques, des produits CMR
(cancérogènes) et des produits HPAI (Highly potent active ingredient), lui permettant ainsi
d’élargir la gamme des produits sur lesquels elle peut intervenir.
Cet éditeur de logiciels spécialisés pour l’interprétation des variations génétiques a
lancé récemment la version 2 de son logiciel Alamut et s’apprête à commercialiser une
version adaptée aux technologies de séquençage de nouvelle génération.
La société est en train de structurer un nouveau pôle de santé animale basé sur une
gamme de produits développés en interne.
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La société vient de développer un nouveau produit pour l’extraction spécifique du
bisphénol A dans les matrices alimentaires.
La société spécialiste de l’imagerie moléculaire optique développe des sondes
spécifiques et a mis au point un système de détection adapté à la recherche pré-clinique et à la
recherche vétérinaire.
La société, qui a été créée en juillet 2011, a développé un premier agent solubilisant et
prévoit la commercialisation de son premier excipient en 2012.
La société a fusionné avec le canadien Sirona Biochem en 2011 et prépare une
augmentation de capital via l’émission de nouvelles actions.
La société est en train de finaliser la cartographie du danger génotoxique dans
l’estuaire de la Seine pour le GIP Seine-Aval. Elle vient également d’obtenir un financement
FEDER pour la mise au point d’une méthode de dépistage précoce du cancer de la vessie.
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Des solutions innovantes pour le traitement des allergies
Acariens, pollens, animaux domestiques, œuf, soja, arachide, lait… Les causes des allergies
sont nombreuses et ces réactions anormales du système immunitaire concernent aujourd’hui
plus de 100 millions d’Européens. Leur diagnostic et leur prise en charge restent pourtant
encore largement insatisfaisants et peu efficaces. Les traitements symptomatiques (antihistaminiques, anti-inflammatoires, vasoconstricteurs, bêta-mimétiques…) s’attaquent aux
manifestations de l’allergie (asthme, conjonctivite, eczéma, rhinite, urticaire…) mais pas à
son origine. Le seul traitement réel est la désensibilisation (ou immunothérapie
allergénique) qui vise à réduire la sensibilité du patient à l’allergène via l’administration de
doses croissantes de l’extrait d’allergènes incriminé. Alors que ces traitements
traditionnellement proposés par voie injectable présentent une forte variabilité, sont
actuellement développées de nouvelles alternatives, avec l’émergence, depuis maintenant cinq
ans, d’immunothérapies disponibles par voie sublinguale (1).
Pour des allergènes optimisés et à coût réduit
« Notre démarche s’inscrit dans l’évolution de la désensibilisation qui est en train de
passer d’une désensibilisation par injections répétées à une désensibilisation par la voie
orale, explique Loïc Faye, Président et co-fondateur d’ANGANY Genetics. Un des enjeux
majeurs est de remplacer les produits utilisés actuellement pour la désensibilisation par des
copies les plus exactes possible des allergènes naturels responsables de l’allergie de chaque
patient pour obtenir des traitements de désensibilisation plus spécifiques, plus efficaces et
personnalisés. Nos travaux antérieurs nous ont permis de montrer que l’expression dans les
systèmes végétaux permet de produire des allergènes recombinants d’acariens identiques aux
allergènes naturels. C’est pourquoi les allergènes recombinants, et plus particulièrement les
allergènes recombinants produits dans des systèmes végétaux, peuvent jouer un rôle
déterminant. »
Spin-off du CNRS et de l’université de Rouen, ANGANY Genetics a ainsi été créée
en avril 2010 par deux chercheurs, Loïc Faye et Véronique Gomord, respectivement Président
et Directrice scientifique de la société, pour développer les applications de leurs travaux
menés sur la production de protéines thérapeutiques dans les plantes, au sein du
Laboratoire de Glycobiologie et Transport chez les Végétaux (CNRS UMR 6037).
(1) Deux sociétés commercialisent aujourd’hui des traitements de désensibilisation par voie sublinguale. Ce sont le
danois ALK-Abello dont le comprimé Grazax® est autorisé depuis février 2007 en Europe et le français
Stallergènes dont le produit Oralair® est approuvé depuis novembre 2009 .
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La société travaille aujourd’hui à la production d’allergènes recombinants optimisés avec
son savoir-faire en ingénierie métabolique pour une utilisation dans les domaines du
diagnostic et du traitement des allergies. « Notre objectif est de produire rapidement et à coût
réduit des allergènes optimisés et caractérisés pour une plus grande efficacité thérapeutique
chez l’Homme, indique Loïc Faye. Nous travaillons actuellement sur la production d’une
quinzaine d’allergènes majeurs d’acariens que nous utiliserons, après purification et
caractérisation, pour la fabrication de tests de diagnostic plus pertinents et de traitements
plus efficaces. »
60 jours pour produire et caractériser un allergène recombinant
ANGANY Genetics a choisi de privilégier deux axes : la mise au point et la
production d’allergènes recombinants pour le diagnostic des allergies et le développement
d’allergènes recombinants optimisés pour le traitement des allergies. Ici, la société s’appuie
sur son savoir-faire en production dans des systèmes végétaux et sa maîtrise du génie
protéique, des savoir-faire qui lui ont permis d’améliorer la qualité et la quantité d’allergènes
produits par expression transitoire dans des feuilles de tabac (voir Annexe : Expression
transitoire et production d’allergènes recombinants).
« Le recours à l’expression transitoire permet de passer du gène à l’allergène
d’intérêt en trente jours et nos technologies propriétaires, Reozyme™ et ImmunoTrap™,
nous ont permis d’augmenter les rendements de production d’un facteur 10 par rapport à nos
travaux initiaux. Les rendements de production atteignent au minimum de 5 à 10% des
protéines totales et peuvent aller jusqu’à 15%, souligne la Directrice scientifique
d’ANGANY Genetics, Véronique Gomord. Trente jours supplémentaires suffisent ensuite
pour purifier et caractériser la protéine. »
Une unité de production prévue en 2012
Aujourd’hui, ANGANY Genetics développe ses premiers prototypes et se concentre
sur la standardisation des techniques de culture et de sa plate-forme de production. Une
première série d’allergènes recombinants est en cours de caractérisation avancée et les plateformes de l’Institut Fédératif de Recherches Multidisciplinaires sur les Peptides (IFRMP) de
Rouen, notamment ses équipements de microscopie confocale et de spectrométrie de masse,
sont fortement impliquées dans ces étapes.
ANGANY Genetics qui bénéficie du soutien de l’agence de l’innovation en région
Haute-Normandie SEINARI est hébergée provisoirement par l’Université de Rouen. La
société travaille activement à l’extension de ses capacités de production. Elle devrait
s’installer fin 2012 sur le parc d’activité PharmaParc II de Val-de-Reuil où elle disposera à
moyen terme d’une installation de 1000 m2 lui permettant de traiter plusieurs centaines de
plantes par semaine.
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ANNEXE : Expression transitoire et production d’allergènes recombinants
L’expression transitoire permet d’obtenir la production d’allergènes recombinants
dans une plante, sans qu’il soit nécessaire d’intégrer le gène d’intérêt dans son génome. Le
vecteur d’expression contenant le gène d’intérêt est transporté via la bactérie Agrobacterium
tumefaciens que l’on transfère par agro-infiltration dans les feuilles de la plante.
L’expression transitoire couplée aux techniques du génie protéique permettent la production
d’allergènes purs et conformes aux exigences de la pharmacie moderne qui fourniront aux patients souffrant
d’allergie un diagnostic précis et des soins curatifs personnalisés.
Deux procédés peuvent être utilisés. Dans la première technique, on pratique une fine
incision dans l’épiderme de la feuille et on y injecte les bactéries au moyen d’une seringue
appliquée au niveau de l’incision. Les bactéries vont alors pouvoir circuler dans les vaisseaux
conducteurs et pénétrer avec une grande efficacité dans les feuilles. Cette méthode convient
plus particulièrement pour la production de petits lots d’allergènes recombinants et est
adaptée à la sélection du vecteur d’expression optimal.
Pour une production d’allergènes recombinants à grande échelle, l’agro-infiltration est
réalisée sous-vide dans des enceintes contenant une culture d’agrobactéries dans laquelle sont
plongées plusieurs dizaines de plantes. Quatre jours après l’agro-infiltration, on réalise un
extrait foliaire à partir duquel on purifie l’allergène d’intérêt.
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Président et co-fondateur :
CSO et co-fondatrice :
Date de création
Statut juridique :
Capital
Activité :
Loïc Faye
Véronique Gomord
Avril 2010
SAS
10 000 €
Développement de nouveaux produits pour le
diagnostic et le traitement des allergies
Adresse :
Siege social : Seine Biopolis
70, route de Lyons-la-Forêt
76000 Rouen
Laboratoires : Bâtiment T. Monod
Campus Universitaire
76821 Mont Saint Aignan
Tél : 33 2 32 14 66 92
[email protected]
Site internet :
http://www.anganygenetics.com
Effectifs :
4
Partenaires :
Algentech (France), Hydronov (Canada), John
Innes Centre (Angleterre), Technopole Chimie
Biologie Santé (France), Sodevil (France),
Genopole (France)
Soutiens déjà obtenus :
SEINARI, IFRMP, CNRS, Université de Rouen
Brevets :
Brevet WO/2008/056265.
Les fondateurs d’ANGANY Genetics, Loïc Faye et Véronique Gomord, sont deux des coinventeurs de ce brevet détenu par le CNRS et l’université de Rouen. Ce brevet porte sur un
outil permettant le contrôle et l’optimisation des modifications post-traductionnelles des
protéines recombinantes et plus particulièrement des allergènes recombinants.
Le CNRS et l’université de Rouen ont cédé à ANGANY Genetics une licence sur ce brevet en
janvier 2011
Provisoire US N°61/494-244 (Immunotrap™)
2 brevets en préparation
Ces deux brevets (un brevet produit et un brevet procédé) portent sur la protection d’une
nouvelle génération d’allergènes recombinants optimisés pour une plus grande efficacité lors
de la désensibilisation par voie orale.
Principales publications :
- Manduzio et al. (2012) Glycoproteins are species-specific markers and major IgE reactants
in grass pollens. Plant Biotechnol J. 10, pp. 184–194
- Faye L. and Gomord V. (2010) Success stories in molecular farming – a brief overview.
Plant Biotechnol J. 8(5):525-528.
- Gomord V et al. (2010) Plant-specific glycosylation patterns in the context of therapeutic
protein production. Plant Biotechnol J. 8(5):564-587.
- Vezina L.P et al (2009) Transient co-expression for fast and high yield production of
antibodies with human-like N-glycans in plants. Plant Biotechnol J. 7(5):442-455.
- Faye L, Champey Y. (2008) Plants, medicine and genetics, which applications for
tomorrow ? Med. Sci (Paris). 24(11):939-945.
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Bioanalyses et R&D
Pour exercer son action thérapeutique, un médicament a besoin de se distribuer dans
l’organisme et de diffuser jusqu’à sa cible. L’étude de son aptitude à franchir une série de
barrières biologiques (membranes cellulaires, épithélium, endothélium…) va donc constituer
une des phases déterminantes du développement pharmaceutique. « Notre cœur de métier
est centré sur la réalisation des études de perméabilité des principes actifs seuls ou en
mélange, explique Pascal Svinareff, président et fondateur de Biogalenys. Nous évaluons leur
biodisponibilité et déterminons le groupe auquel ils appartiennent dans le système de
classification biopharmaceutique international (1) ».
Le spécialiste de la perméabilité membranaire
BioGalenys réalise ainsi les études de perméabilité intestinale des médicaments.
« Nous disposons de plusieurs modèles expérimentaux, en particulier avec des membranes
intestinales humaines, qui nous permettent de mesurer la vitesse de passage d’un médicament
au travers de l’intestin. Nos modèles nous donnent aussi la possibilité d’étudier les fenêtres
d’absorption, c'est-à-dire de déterminer le site où la molécule sera la mieux absorbée parmi
les quatre segments de l’intestin (duodénum, jejunum, ilion et côlon). Les résultats de ces tests
sont donc très importants pour choisir la meilleure formulation orale à développer pour le
principe actif étudié », ajoute le dirigeant.
BioGalenys applique également son savoir-faire en matière d’évaluation de la
perméabilité membranaire à travers la peau, les muqueuses (nasale et buccale), l’œil ou les
ongles. « S’agissant de la peau, BioGalenys dispose de modèles lui permettant de réaliser des
études de perméabilité sur des biopsies humaines dans le cadre du développement de
différentes formulations comme les patchs, crèmes topiques, lotions, gels pour l’industrie
pharmaceutique », indique Pascal Svinareff. Nous proposons aussi ce service à l’industrie
cosmétique pour démontrer si un actif franchit ou non la barrière cutanée. Nos techniques
nous permettent de déterminer l’absorption des molécules (pénétration, perméabilité et
résorption). »
(1) Le système de classification biopharmaceutique (BCS - biopharmaceutic classification system) propose une classification des
principes actifs sur la base de leur solubilité et de leur perméabilité intestinale pour évaluer la biodisponibilité orale d’un
médicament. On distingue quatre classes :
- Classe I (molécule très soluble et très perméable)
- Classe II (molécule peu soluble et très perméable)
- Classe III (molécule très soluble et peu perméable)
- Classe IV (molécule peu perméable et peu soluble).
Les molécules de classe I sont donc des molécules généralement bien absorbées tandis que les molécules de classe IV présentent
une biodisponibilité orale très faible.
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Parallèlement à ces méthodologies spécialisées autour de la perméabilité
membranaire, BioGalenys propose une palette de prestations de services variée pour
l’industrie pharmaceutique, l’industrie des biotechnologies, l’industrie cosmétique, l’industrie
chimique et l’industrie agroalimentaire (analyses chimiques classiques, études de
biopharmacie, études pharmacocinétiques, tests in vitro sur différentes lignes cellulaires…).
La société est également active dans le secteur de la bioanalyse et a obtenu la
reconnaissance BPL (Bonnes Pratiques de Laboratoire) depuis janvier 2011. « Nous traitons
plus de 5000 échantillons par an pour le dosage et le contrôle des conservateurs dans les
produits cosmétiques. BioGalenys est également partenaire d’une CRO pour laquelle nous
réalisons des dosages chimiques de principes actifs dans les échantillon biologiques (plasma,
sérum, salive, urine…) », précise Pascal Svinareff. Alors que les principaux clients de
BioGalenys sont présents en France, en Belgique et en Suisse, la société travaille actuellement
au développement de son marché en Allemagne, en Espagne et en Europe du Nord.
Une société dynamique et en croissance
Depuis sa création en 2003, les effectifs de BioGalenys sont passés de 2 à 10
personnes et la société a donné naissance en décembre 2011 à une nouvelle compagnie.
BioAdmetys, dont les activités sont complémentaires de celles de BioGalenys, prend
dorénavant en charge la réalisation des études ADMET (Absorption, distribution,
métabolisme, excrétion, toxicité) requises lors des phases pré-cliniques du développement
d’un nouveau médicament. Hébergée sur le site de BioGalenys au sein de la pépinière
BioNormandy Park à Miserey, BioAdmetys a vocation à intégrer les nouveaux locaux de
BioGalenys, actuellement en construction à Evreux. Ces laboratoires d’une superficie de 850
m2 sont situés à proximité des laboratoires du façonnier français Delpharm et de la Chambre
de Commerce d’Evreux. Leur livraison est prévue en 2013.
Parallèlement à la prestation de services, BioGalenys est également active dans le
domaine de la R&D. La société est partenaire de deux projets labellisés dans le cadre du pôle
de compétitivité Cosmetic Valley. Le premier projet est réalisé en partenariat avec les
sociétés BioChemics, Sederma et l’Université de Rouen et concerne la mise au point d’un
logiciel de prédiction in silico de la sensibilisation cutanée. Le second projet, baptisé βClear, a été développé avec une autre société membre du club CBS, la société TFChem et
avec l’Université de Rouen et porte sur le développement d’une crème dépigmentante
susceptible d’être utilisée dans différentes applications cosmétiques destinées à éclaircir le
teint. « La technologie développée par TFChem présente un intérêt majeur, explique Pascal
Svinareff. Le procédé de stabilisation de l’alpha arbutine permet d’éviter la libération
d’hydroquinone, qui est une molécule toxique. » Le projet a obtenu une subvention de 1,4
million d’euros en novembre 2011, dans le cadre du 12éme appel à projets FUI (Fonds unique
interministériel) qui finance les projets de R&D collaboratifs des pôles de compétitivité.
« Nous sommes régulièrement à la recherche de partenaires pour le montage de projets de
R&D à haute valeur ajoutée en Europe, mentionne le président de BioGalenys. Un projet est
en préparation avec une autre des sociétés de CBS, Holodiag spécialise en cristallisation et
dans la maîtrise du polymorphisme. Nous travaillons également avec un partenaire nantai,
Affilogic,spécialisé dans le développement de nouvelles classes de protéines, les nanofitines,
pour le développement de formulations ophtalmologiques d’un médicament candidat au
traitement de la dégénérescence maculaire. »
17
Président fondateur :
Date de création officielle :
Statut juridique :
Capital :
Activité :
Coordonnées :
Site internet :
Effectifs :
Chiffre d'affaires :
Partenaires :
Brevets :
Pascal Svinareff
juillet 2003
SAS
90 000 euros
Biopharmacie, Pharmacocinétique, Biogalénique,
Analyses chimiques, Bioanalyses, Etudes de
perméabilité, tests in vitro…
BioNormandie Parc
9, Rue de Pacy
27930 Miserey
Tél : 33 (0) 2 32 26 34 04
[email protected]
[email protected]
http://www.biogalenys.com
10 (14 avec BioAdmetys)
700 000 €
ADIP Pharm, Technopole CBS,
CHU de Rouen, Biobanque de Picardie, IUT
d’Evreux, Plateforme Technologique d’Evreux,
Cosmetic Valley, Vigicell, Polepharma, AgroHall Evreux (CRITT-IAA), Laboratoire de
Microbiologie – Signaux et Microenvironnement
(LMSM) de l’Université de Rouen.
ACCEVAL, BioNormandy Park, OSEO
-
BioGalenys est administrateur de la Cosmetic Valley, trésorier de la Technopole CBS
et membre associé de la Chambre de commerce de l’Eure.
18
Recherche et validation de protéines biomarqueurs sur puces à protéines.
« BioSIMS Technologies a pour origine un savoir-faire particulier développé depuis
1992 à l’université de Rouen grâce à l’utilisation de la technologie SIMS en biologie
(Secondary Ions Mass Spectrometry – spectrométrie de masse d’ions secondaires) (1),
explique Christine Heuclin, présidente et fondatrice de la jeune CRO, BioSIMS. Il s’agissait
d’exploiter, dans le domaine de l’analyse biomoléculaire, l’extrème sensibilité de détection
de cette technologie dotée d’une capacité de quantification allant jusqu’à quelques
« zeptomoles » (10-21 moles !) sur une surface de quelques micromètres de diamètre.»
Avec cette technologie, la jeune CRO, qui a fêté récemment sa première année
d’existence, a choisi de se positionner sur le créneau des biopuces à protéines pour
l’identification et de la validation de biomarqueurs. « Notre savoir-faire nous permet de
proposer à la fois des prestations de routine sur des biopuces à fluorescence commerciales et
à façon, et des prestations de pointe sur le système SIMS. Aussi nous avons développé une
nouvelle technologie couplant biopuces à protéines et SIMS, le Digiplex®, pour la validation
de biomarqueurs dans les domaines de la recherche translationnelle, de la R&D
thérapeutique et du diagnostic compagnon », ajoute Christine Heuclin.
Une technologie versatile et multiplexe
La technologie Digiplex® est basée sur des interactions protéine-protéine. Tous les
extraits à tester sont immobilisés sous forme de micro-dépôts sur une puce en silicium, puis
mis en contact avec une sonde spécifique, en général un anticorps. Si la protéine cible est
présente dans l’échantillon biologique analysé, la réaction spécifique induite par la
reconnaissance entre la sonde et sa cible va générer un signal quantifié par la technologie
SIMS. « Cette détection « digitale » par SIMS permet de quantifier la reconnaissance de la
protéine cible par sa sonde sans avoir recours à la fluorescence et sans avoir besoin
d’amplifier le signal généré, conduisant à une excellente reproductibilité, explique Christine
Heuclin. En fonction des besoins de l’étude, nous pouvons greffer n'importe quel peptide ou
protéine (y compris anticorps) sur nos puces en silicium ».
(1) La technologie SIMS (Secondary Ions Mass Spectrometry – spectrométrie de masse à ionisation secondaire)
est une technologie d’imagerie par émission d’ions secondaires développée à l’origine dans le domaine des
semi-conducteurs pour vérifier l’intégrité de surfaces de silicium. Ce procédé d’analyse de la surface et
d’analyse de volume permet de visualiser un échantillon en 2D et en 3D. Il repose sur le bombardement de la
surface de l’échantillon à analyser avec un faisceau d’ions. Les interactions entre ces ions fortement accélérés
et la matière vont provoquer une cascade de collisions générant l’émission d’ions secondaires qui sont récoltés
dans un spectromètre de masse.
19
Un niveau de sensibilité équivalent au picogramme par millilitre
Les tests réalisés avec les biopuces à protéines développées par BioSIMS peuvent
permettre de quantifier des dizaines voire des centaines de protéines en une seule étape, avec
un niveau de sensibilité élevé. Il est ainsi possible de détecter des quantités inférieures à un
picogramme par millilitre (10-12 g/ml), autorisant ainsi la quantification des marqueurs les
moins abondants comme par exemple les cytokines. Le faible volume mis en œuvre permet de
rechercher ces protéines dans des échantillons rares ou dans des échantillons de volume
réduit, tels que des prélèvements de liquide céphalo-rachidien.
Outre cette sensibilité très élevée, la mise en œuvre par BioSIMS de biopuces « à
lysats » se différencie des classiques biopuces à anticorps par leur débit. « Il est possible de
greffer des centaines d’échantillons (lysats cellulaires, biofluides ou protéines extraites de
tissus) sur une de nos biopuces et d’y rechercher une protéine d’intérêt en une journée, ce qui
permet par exemple de tester l’intégralité d’une collection issue d’une biobanque, précise la
présidente de la société. Avec une seule puce, on réalise l’équivalent de 2 000 Western Blot ».
Des services pour la R&D thérapeutique
La communication et la signalisation cellulaires reposant sur l’expression et
l’activation de protéines, la technologie Digiplex® autorise une analyse fine des voies de
signalisation dans les cellules et les tissus. Alors que ces changements sont déterminants pour
comprendre les mécanismes d’une pathologie comme pour accéder à une connaissance fine
du mode d’action des candidats médicaments, cette technologie peut s’appliquer à la
validation de cibles thérapeutiques pertinentes et à l’évaluation de l’efficacité et du ratio
bénéfice/risque de candidats médicaments.
« Nous sommes entrés en phase de développement applicatif avec la technologie
Digliplex®, indique Christine Heuclin. Notre application phare concerne l’identification
précoce, dès les phases de Drug Discovery, de marqueurs d’efficacité et/ou de marqueurs de
risque, à partir de l’analyse des voies de signalisation activées dans des modèles cellulaires
puis animaux. Nous profitons du débit de notre technologie pour tester de nombreux
paramètres à la fois (candidats médicaments, concentration, effet temps, …). L’objectif
majeur est de tester les candidats médicaments sur ces modèles afin de réduire les taux
d’échec lors du développement pharmaceutique. Dans le domaine des anticorps
thérapeutiques par exemple, cette technologie peut s’avérer particulièrement intéressante
pour prédire les effets de combinaisons thérapeutiques.»
20
« Proteins and Biomarkers Research Solutions »
Présidente et fondatrice :
Responsable Technologie SIMS et fondateur :
Statut juridique :
Capital :
Activité :
Adresse :
Site internet :
Effectifs :
Partenaires :
Brevets :
Christine Heuclin
Guillaume Legent
16 novembre 2010
SAS
40000 €
Etudes sur biopuces à protéines
Seine Biopolis
70, route de Lyons la Forêt
76000 Rouen
Tel : +33 (0) 276 08 60 24
[email protected]
http://www.biosims.fr/
7
N.S.
Laboratoire MERCI (EA 3829)
Faculté de Médecine-Pharmacie
Université de Rouen
SAI Ltd (UK)
OSEO, Seinari, Réseau Entreprendre,
Région Haute Normandie,
Rouen Initiative
EP 2011/11305257.5
21
Spécialiste de la chimie du bore
Les propriétés physico-chimiques de l’atome de bore en font un élément attractif et
utile dans de nombreux secteurs industriels (agrochimie, chimie, matériaux, métallurgie,
pharmacie, nucléaire…). L’introduction d’un groupement fonctionnel contenant un atome de
bore permet notamment de faciliter la réalisation de nombreuses réactions (couplages,
réductions..) fondamentales lors de la synthèse d’intermédiaires chimiques et
pharmaceutiques. Le bore, qui existe naturellement dans l’eau, le sol et les aliments,
présente également l’avantage d’être non toxique et son éco-compatibilité autorise la
production de dérivés organoborés aptes à remplacer les dérivés de métaux lourds.
Néanmoins, les difficultés rencontrées pour la fabrication de ces dérivés limitait jusqu’à
présent leurs possibilités d’utilisation.
« Lors de mes travaux de thèse à l’Université de Pharmacie de Caen, nous avons pu
démontrer la faisabilité de composés organoborés réputés instables, explique Alexandre
Bouillon, pdg et fondateur de Borochem. L’adjonction du bore sur le substrat choisi
s’effectue à basse température, puis une remontée en température ménagée est réalisée pour
conserver toutes les propriétés du produit final. C’est pour valoriser cette technologie de
cryoboration que j’ai choisi de créer Borochem. Dans un premier temps, notre projet s’est
focalisé sur la mise au point et la production d’intermédiaires de synthèse rares ou originaux
pour la construction de potentiels principes actifs plus complexes. Mais l’intérêt
thérapeutique intrinsèque des dérivés du bore nous a incité très rapidement à développer
notre propre porte-feuille de candidats médicaments au sein de notre division Borochem
Research. »
Une nouvelle unité de production à Lacq
Aujourd’hui, Borochem déploie son activité et ses compétences sur deux axes
majeurs. Sa division Borochem Catalogue propose aux chimistes une gamme de plus de
6500 intermédiaires de synthèse (acides et esters boroniques, trifluoroborates et autres sels
organoborés, hétérocycles fonctionnalisés, polycycles aromatiques et hétéroaromatiques,
acides aminés naturels et non naturels diversement protégés, boroaminoacides, catalyseurs).
La société offre aussi un service de développement à façon de composés chimiques afin de
répondre aux besoins spécifiques de ses clients. Son savoir-faire lui permet de produire des
dérivés boronés dans des quantités allant de quelques mg à plusieurs centaines de grammes.
« Nous mettons en place une nouvelle installation de production à Lacq, au sein de l’hôtel
d’entreprises de chimie fine, Chemstart’up, indique Alexandre Bouillon. Notre activité R&D
reste localisée à Caen mais les équipements dont nous disposons à Lacq vont nous permettre
d’atteindre rapidement une capacité de production de quelques kilogrammes. » Un premier
réacteur d’une capacité de 10 litres a déjà été mis en place et un second réacteur d’une
capacité de 75 litres doit être installé d’ici la fin du premier semestre 2012.
22
Un porte-feuille de candidats médicaments en développement
Sa division Borochem Research applique son expertise de la chimie du bore au
développement de nouveaux principes actifs boronés. « Un premier produit, Velcade®
(bortezomib) est déjà commercialisé et les composés boronés devraient occuper une place
croissante dans les porte-feuilles de l’industrie pharmaceutique, précise Alexandre Bouillon.
Leur exception thérapeutique est maintenant prouvée même si notre compréhension de leur
mode d’action a encore besoin d’être perfectionnée. Nous avons donc choisi de développer en
interne ou en collaboration de nouveaux chemotypes organoborés inédits permettant de
répondre à des besoins thérapeutiques ne trouvant pas encore de solutions. Notre objectif est
de proposer le co-développement à des laboratoires pharmaceutiques ou à des sociétés de
biotechnologie pour qu’ils participent à la mise sur le marché de médicaments innovants. »
Actuellement, Borochem a identifié plusieurs familles de composés susceptibles d’être
développés pour des applications dans les domaines des antibactériens et des anticancéreux.
« Nos travaux sont pour l’instant en phase pré-clinique. Nous prévoyons de débuter
prochainement des premiers tests in vivo », note le pdg de Borochem.
23
Pdg et fondateur :
Date de création :
Effectifs :
Structure :
Capital :
CA :
Activité :
Coordonnées :
Site internet :
Partenaires :
Brevets :
Alexandre Bouillon
2005
7
SAS
200 keuros
non communiqué
Développement chimique
7 rue Alfred Kastler
14000 Caen
France
+33 (0)2 31 945 073
[email protected]
http://www.borochem.fr/
Université de Caen, IRCOF, Université de
Rennes, Université de Pennsylvannie
OSEO, Ubifrance, Région, Chemparc
Plusieurs brevets détenus en propre ou sous
licence
24
La vectorisation au service de l’efficacité thérapeutique
Si la barrière hémato-encéphalique (ou barrière hémato-méningée) joue un rôle
essentiel pour protéger le cerveau des agents exogènes nocifs (agents pathogènes, toxines…),
sa présence n’en constitue pas moins un « rempart » qui va aussi limiter le passage, et donc
l’efficacité, des médicaments. Franchir cette barrière constitue un défi majeur que doivent
surmonter les produits destinés au traitement des maladies du système nerveux central
(SNC).
C’est à cette problématique que la jeune société CNS-Vector veut répondre à partir de
la valorisation du savoir-faire acquis par le laboratoire COBRA (Chimie Organique,
Bioorganique : Réactivité et Analyse) de l’INSA (Institut National des Sciences Appliquées)
de Rouen dans le domaine de la vectorisation du médicament. L’orientation privilégiée par la
société repose sur le développement de « précurseurs pharmaceutiques » rendus inactifs et
dotés d’une structure chimique adaptée leur permettant de traverser la barrière hématoméningée. « Ici, les molécules actives sont modifiées par l’addition d’hétérocycles, qui
présentent la particularité d’être reconnus aisément par les récepteurs membranaires, qui
figurent parmi les cibles thérapeutiques majeures de l’industrie pharmaceutique, explique
Francis Marsais, professeur émerite à l’INSA de Rouen et président fondateur de CNSVector. Les précurseurs ainsi constitués ne génèrent pas ou peu d’effets secondaires lors de
leur passage dans le torrent sanguin. Une fois la barrière hémato-méningée franchie, l’action
des oxydases, enzymes abondamment présentes dans le cerveau, va permettre de les
transformer en une forme active capable d’agir au niveau central sur les récepteurs
biologiques ciblés. Il s’agit d’un concept de vectorisation original : le vecteur ne transporte
pas le médicament, il est lui-même le précurseur du médicament.»
Actuellement, ce savoir-faire a été appliqué aux inhibiteurs de l’acétylcholinestérase
pour le traitement de la maladie d’Alzheimer et CNS-Vector a décrit et breveté avec l’INSA
de Rouen deux familles de couples précurseurs/inhibiteurs de l’acétylcholinestérase actifs. Le
concept a été validé in vivo et in vitro. « Une fois activé sous l’action des oxydases du
cerveau, le médicament y est immobilisé. Cette caractéristique constitue un autre des intérêts
majeurs de notre technologie, souligne Francis Marsais. En effet, il est alors possible
d’utiliser des doses de médicaments plus faibles et cette hypothèse est confortée par les
résultats observés chez la souris avec nos inhibiteurs de l’acétylcholinestérase modifiés. Ces
travaux montrent un effet net sur le cerveau, à des doses dix à 15 fois inférieures aux doses
couramment utilisées (1) ».
(1) Il est à noter que ces travaux pré-cliniques seront réalisés avec la société CIToxLAB, CRO préclinique située à
Evreux et membre de la Technopole CBS.
25
CNS-Vector s’intéresse également aux applications de sa stratégie de vectorisation à
d’autres inhibiteurs de cholinestérase, les inhibiteurs de la butyril cholinestérase, mais elle
prévoit aussi d’étendre ses recherches au-delà des traitements de la maladie d’Alzheimer. Sa
technologie présente l’avantage de pouvoir s’appliquer à différentes catégories de
médicaments visant le traitement de pathologies du SNC (schizophrénie, troubles bipolaires,
dépressions profondes…). « Cette orientation figure parmi les pistes de développement
possibles pour notre société, indique Francis Marsais. Nous projettons également de travailler
sur les tumeurs cérébrales, telles que les gliomes, en appliquant notre technologie de
vectorisation à une nouvelle génération d’anticancéreux.»
Le porteur de projet, labellisé par l’incubateur de Haute-Normandie, Seinari, a été
lauréat du concours national OSEO d’aide à la création d’entreprises de technologies
innovantes dans la catégorie Emergence, ce qui lui a permis de bénéficier d’une subvention de
70 000 euros pour la réalisation d’une étude de marché, la préparation du plan d’affaires, la
négocation des accords avec l’INSA et la préparation du plan de communication. La société
projette maintenant de se présenter au concours national OSEO d’aide à la création
d’entreprises de technologies innovantes dans la catégorie Création-Développement.
Acutellement, CNS-Vector s’est engagée dans une recherche active de partenaires et
de financements afin de pouvoir réaliser ses premiers essais cliniques et de développer son
propre portefeuille de produits. Outre cette option, plusieurs opportunités de développement
s’ouvrent à CNS-Vector, à savoir le développement de ses molécules en partenariat avec
l’industrie pharmaceutique ou encore l’application de sa technologie de vectorisation à des
molécules abandonnées pour cause d’effets secondaires trop importants. Enfin, la société peut
aussi se positionner comme un partenaire de l’industrie pour la conception, dès les stades
précoces de R&D, de couples précurseurs/médicaments plus efficaces.
26
Statut juridique :
Capital :
Activité :
Adresse :
Site internet :
Effectifs :
Partenaires :
Brevets :
Francis Marsais
Janvier 2012
SAS
35 000 €
Recherche thérapeutique
15, rue François Couperin
76000 Rouen
Tél : 33 (0)680 325 764
Mail : [email protected]
http://www.cns-vector.com
5
INSA Rouen, CIToxLAB
OSEO, Seinari
2 brevets (1 PCT + 1 dépôt EP)
sous licence INSA de Rouen
Principales publications
- Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 817-825. « Solid phase synthesis of a redox delivery system
with the aim of targetting peptides into the brain. » Patteux C., Foucout L., Bohn P., Dupas
G., Leprince J., Tonon M.-C., Dehouck B., Marsais F., Papamicaël C. and Levacher V.
- Org Biomol Chem. 2009 Sep 21;7(18):3666-73. « Synthesis, radiosynthesis and biological
evaluation of 1,4-dihydroquinoline derivatives as new carriers for specific brain delivery. »
Foucout L, Gourand F, Dhilly M, Bohn P, Dupas G, Costentin J, Abbas A, Marsais F, Barré
L, Levacher V.
- Org Biomol Chem. 2009 Jun 21;7(12):2612-8. « Rational design of central selective
acetylcholinesterase inhibitors by means of a "bio-oxidisable prodrug" strategy. »
Bohn P, Le Fur N, Hagues G, Costentin J, Torquet N, Papamicaël C, Marsais F, Levacher V.
27
Tout sur l’état solide pharmaceutique
La notion a priori simple d’état solide peut dissimuler de véritables cauchemars pour
l’industrie pharmaceutique… Dans son état solide, un composé peut en effet prendre plusieurs
formes cristallines différentes - on parle de polymorphisme et de polymorphes - qui pourront
présenter des propriétés physico-chimiques (densité, solubilité, réactivité chimique..), elles
aussi différentes. Des variations qui ne seront pas sans conséquence dans le domaine
pharmaceutique, puisqu’elles peuvent se traduire par une stabilité plus réduite, une efficacité
moins importante, une biodisponibilité inférieure ou, plus grave encore, par une toxicité
accrue du médicament...
L’alliance de la physique et de la chimie
Dès les phases les plus précoces de la R&D, il est donc indispensable d’identifier et de
caractériser l’ensemble des formes cristallines d’un principe actif afin de pouvoir sélectionner
la forme répondant le mieux à l’ensemble des impératifs auxquels doit obéir un médicament.
« L’état solide des molécules organiques est une approche à la fois de physicien et de
chimiste, explique Pierric Marchand, directeur général et fondateur d’Holodiag. Pour
maîtriser le polymorphisme d’un principe actif pharmaceutique il faut tenir compte de ses
propriétés chimiques et physiques. » Une situation à laquelle le fondateur d’Holodiag avait
déjà eu l’occasion de se confronter lors de sa formation. « J’ai un profil de chimiste et de
physicien et, dans le cadre de mon doctorat de thermodynamique et de cristallisation
appliquée aux molécules organiques, j’ai eu à mener une dizaine de contrats liés à des
problématiques d’état solide soumises à l’université de Rouen par des professionnels de
l’industrie pharmaceutique », ajoute Pierric Marchand. De ces premières expériences
réussies, est rapidement née l’idée de créer une société pour appliquer cette double
compétence en physique et en chimie dans le domaine de l’état solide.
Une référence sur l’état solide
Depuis sa création officielle en novembre 2006, Holodiag se positionne comme une
CRO proposant des services dédiés à la cristallisation et à l'état solide pharmaceutique. La
société intervient essentiellement pendant les phases pré-cliniques et déploie ses activités sur
deux axes majeurs : la réalisation d’études et la prestation de services analytiques. Holodiag
propose ainsi des services de caractérisation de l'état solide pharmaceutique (diffraction des
rayons X sur poudre, analyses thermiques (DSC) et thermogravimétriques (TGA)) à partir
d’échantillons variés (poudres, suspensions, gélules, comprimés…). S’y ajoutent également
des screenings de cristallisation, la mise au point de procédés de cristallisation et la séparation
des énantiomères. « Notre vision est très orientée sur le service et notre expertise doit
s’adapter aux problématiques et aux impératifs du client en termes de timing, de format, de
rapport, indique Pierric Marchand.
28
Parallèlement, la société qui dispose de 500 mètres carrés d’installations sur le
PharmaParc II de Val-de-Reuil peut intervenir en tant qu’expert indépendant spécialiste de
l’état solide et proposer la réalisation d’études de faisabilité. « Aujourd’hui, nous travaillons
surtout sur des petites molécules organiques et l’industrie pharmaceutique est notre principal
client, souligne Thibaut Margat, directeur administratif d’Holodiag. Mais nous commençons
aussi à travailler sur des protéines au niveau de notre R&D interne ».
Extension des services
Un peu plus de cinq ans après sa création, Holodiag possède un porte-feuille d’une
quarantaine de clients se répartissant entre big pharma, laboratoires pharmaceutiques de taille
moyenne, façonniers et sociétés de biotechnologie. Figurent ainsi parmi ses clients des
sociétés telles qu’Ethypharm, Innate Pharma, Novasep, Substipharm, Valdepharm,
Chemswiss, Aptar Pharma, Galderma, Minakem, Provepharm, Rexim ou encore Schering
Plough. « Notre marché est d’abord européen et est en voie de développement à l’export, avec
un chiffre d’affaires en croissance continue », indique Thibaut Margat. La société a également
étendu la gamme des produits sur lesquels elle peut intervenir et appliquer son expertise de
l’état solide. Holodiag est ainsi habilitée depuis 2011 à manipuler les produits cytotoxiques,
les produits CMR (cancérogènes) et les produits HPAI (highly potent active ingredient).
29
Directeur général et fondateur :
Statut juridique :
Effectifs :
Capital :
Activité :
Coordonnées :
Site internet :
Partenaires :
Brevets :
Pierric Marchand
novembre 2006
SARL
4 personnes dont 3 chercheurs
45 000 €
CRO spécialiste de l’état solide pharmaceutique
Pharmaparc II
Voie de l'Innovation
27100 Val de Reuil
Tél : +33 (0)2 32 40 58 26
[email protected]
http://www.holodiag.com
360 000 €
CBS
Seinari, Normandie Entreprendre, OSEO,
Région Haute-Normandie, Rouen Initiative
-
30
La bioinformatique pour l’interprétation des variations génétiques
Depuis la publication de la première séquence complète des trois milliards de bases
d’un génome humain en 2001, le développement des séquenceurs d’ADN à haut débit a
profondément transformé la génomique et la biologie analytique. S’il a fallu plus d’une
dizaine d’années à plusieurs centaines de chercheurs dans le monde pour réaliser cette
prouesse scientifique initiée en 1990, les derniers appareillages disponibles permettent
aujourd’hui de réaliser le séquençage d’un génome humain en quelques heures ! Avec pour
corollaires, une progression exponentielle des données que les généticiens doivent gérer et
analyser et la possibilité d’étudier finement le sens et les conséquences des variations
génétiques entre les individus.
« La génétique est longtemps restée limitée aux maladies rares, souligne André
Blavier, directeur général et co-fondateur d’Interactive Biosoftware. Mais elle sort de plus en
plus de ce seul champ de la pathologie, notamment avec le cancer, et toutes les disciplines
médicales sont aujourd’hui confrontées à des maladies présentant un déterminisme génétique
plus ou moins important », souligne-t-il.
Comment alors faciliter la gestion et l’interprétation de ces variations par les
généticiens ? « C’est avec l’idée que la bioinformatique recelait des opportunités pour
faciliter le traitement des données issues du séquençage du génome humain que nous avons
créé Interactive Biosoftware en 2007, expliquent ses fondateurs, André Blavier et Francis
Wolinski, le directeur technique de la société. La société, qui est installée dans les locaux de
la pépinière d’entreprises rouennaise, Seine Biopolis, a choisi de concentrer ses activités sur
l’interprétation des variations génétiques en relation avec le cancer et les maladies
génétiques rares. « Grâce au concours du laboratoire de génétique moléculaire du CHU de
Rouen, nous avons dessiné les contours d’un logiciel d’aide à l’interprétation des mutations
génétiques humaines que nous commercialisons maintenant depuis 2007 », indique André
Blavier.
31
Alamut, un browser génétique
Baptisé Alamut, ce logiciel est un outil d’aide à la décision pour les laboratoires de
génétique humaine. « En fonction des variations observées par le généticien, l’utilisation
d’Alamut va l’aider à statuer sur l’existence de liens entre génotype et phénotype et d’évaluer
ainsi la nécessité d’une prise en charge d’un patient et de sa famille. Le logiciel va lui donner
les éléments permettant d’éclairer sa décision clinique », relève André Blavier.
Comment fonctionne Alamut ? Alamut se présente comme un « navigateur »
génétique dans lequel l’utilisateur spécifie le nom du gène sur lequel il souhaite travailler et
sélectionne les paramètres techniques de son choix. L’application va alors réaliser la
recherche des informations requises au sein des bases de données publiques issues des grands
centres d’informations biologiques de référence (RefSeq, dbSNP, Uniprot, InterPro, UCSC
Genome Browser Database, PubMed…) intégrées et stockées sur les serveurs d’Interactive
Biosoftware. Plus de 18 000 gènes sont ainsi référencés.
Le résultat est fourni sous la forme d’une interface rassemblant les informations
accessibles sur la ou les variations génétiques étudiées (nomenclature de la Human Genome
Variation Society (HGVS), séquence génomique, séquence de l’ADNc, séquence protéique
correspondante, polymorphismes, scores de conservation de la protéine entre les espèces…).
Les informations transmises incluent aussi une prédiction de l’impact de la variation
observée sur la séquence de la protéine codée. « Avec Alamut, nous avons développé une
palette d’outils pour analyser et comprendre les effets d’une variation sur un gène et sur son
fonctionnement, indique Francis Wolinski. L’un d’entre eux permet notamment de prédire les
effets d’une variation génétique sur les sites d’épissage. » L’application donne également
accès aux résumés des publications répertoriées sur PubMed et traitant des variations du gène
étudié par le chercheur ou par le clinicien.
32
Une nouvelle offre élargie au printemps
Alors qu’Interactive Biosoftware réalise un travail permanent d’intégration et
d’actualisation des bases de données, la société a opté pour un modèle de commercialisation
sous la forme d’un abonnement annuel à l’outil Alamut. Actuellement, la société compte
quelque 220 clients dans le monde, en majorité des hôpitaux, des instituts de recherche, des
laboratoires de génétique humaine mais aussi des laboratoires d’analyses médicales privés.
Interactive Biosoftware qui a lancé la version 2 d’Alamut en février 2011, travaille
actuellement au développement de son implantation aux États-Unis et à l’élargissement de
son offre. « Nous sommes en train d’adapter notre offre aux technologies de séquençage de
nouvelle génération, précise André Blavier, et nous prévoyons de commercialiser d’ici mars
prochain un outil capable de répondre aux besoins liés au séquençage à haut débit ». Le futur
produit, actuellement en béta-test dans plusieurs laboratoires en France, en Europe et aux
États-Unis, s’appellera Alamut-HT, (High Throughput = Haut débit).
33
Directeur général et fondateur :
Directeur technique et fondateur :
Statut juridique :
Capital :
Activité :
Coordonnées :
Site internet :
Effectifs :
Partenaires :
Brevets :
André Blavier
Francis Wolinski
Avril 2007
SARL
42 000 €
Editeur de logiciels
Interactive Biosoftware
Seine Biopolis
70 route de Lyons-la-Forêt
76000 Rouen
Tél : 33 (0)276 781 051
[email protected]
http://www.interactive-biosoftware.com/
4
500 K€
Unité Inserm U614 de l’université de Rouen,
BioBase (Allemagne), Cartagenia (Belgique)
Plateforme Rouen Initiative, Réseau
Entreprendre, Total Développement Régional
Le logiciel Alamut est régulièrement cité dans les
publication scientifiques du type : Nature,
American Journal of Human Genetics, Human
Mutation, etc. Actuellement il compte 160
citations dans des articles référencés dans
PubMed.
34
Des prestations « sur mesure » de la matière première jusqu’au produit fini
Créé en 2004 par Philippe Davioud, le laboratoire Philippe Davioud est une société en
expansion forte dont les activités s’organisent autour de trois axes majeurs :
- la technologie des poudres (broyage, micronisation‚ compression‚
analyses chimiques des poudres d’origine chimique ou naturelle)
- un pôle pharmaceutique
- un pôle produits naturels.
« La technologie des poudres est mon cœur de métier et mon expertise, explique
Philippe Davioud, président et fondateur du laboratoire éponyme. Nous réalisons toutes les
opérations de transformation et d’analyses physiques des poudres (granulométrie par rayons
laser, par imagerie, par tamisage, par des méthodes simples ou plus complexes…). Depuis
deux ans, nous nous sommes dotés de tous les équipements nécessaires (chaînes HPLC,
spectroscopie infra-rouge, photométrie de flamme…) pour effectuer toutes les mesures
physico-chimiques des poudres et nous avons également une convention avec l’IRCOF
(Institut de recherche en chimie organique fine) de Rouen pour les mesures spécifiques en
spectrométrie de masse. »
Au-delà de cette activité « fondatrice » qui permet au laboratoire Philippe Davioud de
répondre à l’ensemble des demandes de transformation, d'analyses, d'expertises et de conseil
en matière de poudres, qu'elles soient d'origine chimique ou naturelle, la société a développé
un pôle pharmaceutique. Doté du statut d’établissement pharmaceutique et possédant à la
fois le certificat GMP (Good Manufacturing Practices) et l’agrément Crédit Impôt Recherche
(CIR), le laboratoire Philippe Davioud propose à ses clients des prestations full services
depuis la réalisation du programme de R&D, le développement galénique jusqu’à la
production des lots cliniques et du produit fini.
Spécialiste reconnu des formes inhalées (aérosol doseur, dispositif à poudre, solution
pour inhalation), le laboratoire Philippe Davioud offre dans ce domaine un service allant de la
micronisation du principe actif à partir de doses aussi faibles que le gramme jusqu’à la
production du lot clinique. « Nous pouvons fournir les résultats des tests de performance sur
les formes inhalées en six à huit semaines, ce qui est un délai extrêmement court, indique
Philippe Davioud. De plus, nous sommes en mesure de garantir une traçabilité absolue et un
contrôle extrêmement précis de la quantité de poudre présente dans chaque gélule grâce à
l’utilisation du système de dosage automatisé de poudre de Mettler Toledo, Quantos. Avec
notre société, nos clients peuvent accéder à un développement en sous-traitance entièrement
35
internalisé. C’est, pour eux, un gain de temps et d’argent, mais aussi une maîtrise de la
confidentialité, fondamentale dans l’univers ultra-compétitif de l’industrie pharmaceutique. »
Le troisième pôle d’activité du laboratoire Philippe Davioud se concentre sur les
produits naturels, avec, en particulier, un savoir-faire dans le domaine des plantes
médicinales et aromatiques. Ici, les demandes émanent non seulement de l’industrie
pharmaceutique mais aussi du secteur parapharmaceutique et de l’industrie cosmétique. Le
laboratoire Philippe Davioud est ainsi membre de la Cosmetic Valley.
Outre les services de R&D et de production, les activités du laboratoire incluent aussi
la recherche de fournisseurs et l’approvisionnement en matières premières chimiques et
naturelles. « Nous travaillons sur demande pour nos clients. Nous pouvons aussi bien trouver
pour eux une plante rare à l’autre bout du monde que les aider à résoudre leurs problèmes
d’approvisionnements en produits chimiques, y compris dans le domaine des produits
radiomarqués », souligne Philippe Davioud.
Un nouveau pôle de santé animale
Enfin, parallèlement à son activité de prestation de services pour l’industrie
pharmaceutique, le laboratoire Philippe Davioud est en train de structurer un nouveau pôle de
santé animale basé sur les produits développés en interne. « Il s’agit de produits de santé à
base de produits naturels, exclusivement d’origine végétale, mais qui sont très innovants,
explique le président de la société.
Le laboratoire Philippe Davioud a ainsi mis au point une gamme de 16 produits de
soins pour le traitement des problèmes articulaires, cutanés, respiratoires et tendineux chez les
chevaux. Une gamme identique a été développée chez le chien. Enfin, le développement de
gammes de produits naturels est également prévu chez l’homme.
36
Statut juridique :
Capital :
Activité :
Philippe Davioud
août 2004
SAS
228 900 €
R&D pharmaceutique
Prestations de services de R&D
Technologie des poudres
Production pharmaceutique
Produits naturels
Coordonnées :
Zone d'Activités Tillières Industries
27570 Tillières-sur-Avre
Tél : 33 02 32 31 14 54
[email protected]
http://www.philippe-davioud.com
25
IRCOF, Rexam, Cosmetic Valley, CBS, Polepharma
Programme Européen FP7 – CIR – Région Haute
Normandie
Site internet :
Effectifs :
Partenaires :
37
Des polymères « intelligents » pour traquer traces et ultra-traces de composés chimiques
dans les laboratoires analytiques
Recherche de contaminants et de perturbateurs endocriniens dans l’eau ou dans les
aliments, détection de substances toxiques dans les eaux, isolement des métabolites issus de la
dégradation de médicaments… Si ces activités relèvent de la pratique quotidienne dans les
départements analytiques de nombreux secteurs industriels (agroalimentaire, biotech,
chimie, cosmétique, environnement et traitement des eaux, pharmacie…), l’extraction, la
purification et la détection de ces composés souvent présents à l’état de traces dans des
matrices complexes (sang, urine, lait, viandes, poissons, céréales, café, milieux de culture…)
nécessitent le recours à un large éventail de méthodes (physiques, chimiques,
spectroscopiques, biologiques…).
C’est dans ce contexte exigeant que PolyIntell a choisi d’exploiter la technologie des
polymères à empreintes moléculaires pour développer de nouvelles solutions d’extraction
en phase solide (SPE – Solid Phase Extraction). « Notre première gamme de produits SPE a
été élaborée pour simplifier et permettre la préparation des échantillons dans les
laboratoires analytiques, explique la présidente et co-fondatrice de POLYINTELL,
Kaynoush Naraghi. Cette étape est d’autant plus fondamentale que l’on cherche à analyser
des traces, voire des ultra-traces, de molécules présentes dans un mélange complexe. En
permettant d’éliminer les bruits de fond et les impuretés, l’utilisation de nos solutions
d’extraction va permettre d’améliorer les limites de détection et de quantification des
molécules d’intérêt. »
Des polymères « intelligents »
La technologie des polymères à empreintes moléculaires (Molecularly
Imprinted Polymers ou MIPs) repose sur un mécanisme simple où la reconnaissance de
la molécule à détecter s’effectue selon le principe de la clé et de sa serrure.
La production de ces polymères est une fabrication « sur mesure ». La
première étape consiste à choisir des monomères (briques élémentaires constituant le
polymère) aptes à établir des interactions avec la molécule « cible ». L’étape suivante
consiste à les mettre en présence dans des conditions autorisant l’agglutination (la
polymérisation) des monomères autour de la molécule cible. Le polymère constitué va
alors représenter un moulage, une empreinte de la molécule à détecter qui servira
ensuite à la piéger et à l’extraire d’un milieu complexe.
La reconnaissance de la molécule étant basée sur sa forme, la technologie des
polymères à empreintes moléculaires peut s’appliquer à une palette de molécules cibles
très diversifiée, autorisant son exploitation dans de nombreux secteurs (industrie
agroalimentaire, industrie chimique, environnement et traitement des eaux, industrie
pharmaceutique…).
Le dernier né pour la détection du bisphénol A
38
Dans le domaine de la sécurité alimentaire, POLYINTELL vient de mettre au point
un nouveau produit pour l’extraction spécifique du bisphénol A dans les matrices alimentaires
(bière, eau, lait…), AFFINIMIP® SPE Bisphenol A. « Ce produit a été validé par plusieurs
laboratoires et offre une vraie opportunité pour répondre à la problématique du bisphénol A
dont l’Agence nationale de sécurité sanitaire, alimentation, environnement et travail (Anses)
a confirmé en septembre dernier les risques sanitaires pour la santé humaine. Il permet
d’analyser produits alimentaires et emballages et de déterminer les quantités de bisphénol A
qu’ils contiennent », précise Kaynoush Naraghi.
POLYINTELL a également développé récemment AFFINIMIP® SPE
Chloramphenicol, solution de traitement des échantillons pour la recherche du
chloramphénicol et de ses résidus dans les matrices alimentaires ou biologiques. Ces derniers
développements portent à 16 le nombre de produits développés et commercialisés par
POLYINTELL dans sa gamme de solutions de traitement des échantillons AFFINIMIP®
SPE. Dans le domaine alimentaire, ses autres produits s’appliquent à la recherche de
mycotoxines (patuline dans les produits à base de pommes, ochratoxine A dans les céréales,
les vins, les épices et le café, zéaralénone dans les céréales et les aliments pour enfants,
fumonisines et zéaralénone dans les matrices alimentaires à base de maïs). Dans le domaine
de l’environnement, la gamme se concentre sur l’extraction sélective des oestrogènes
naturels et synthétiques présents dans l'eau ou les matrices biologiques et sur l’extraction
sélective des composés phénoliques présents dans l’eau, les cosmétiques et les matrices
alimentaires ou biologiques. Dans le domaine des sciences de la vie et de l’industrie
pharmaceutique, les produits proposés s’appliquent plus spécifiquement aux études
toxicologiques pour la recherche pré-clinique et clinique, au diagnostic médical et aux
contrôles antidopage. « Aujourd’hui, nous réalisons 60 % de nos ventes à l’étranger et nos
produits sont vendus dans une dizaine de pays dont l’Allemagne, l’Angleterre, l’Italie et le
Japon. Nous commençons aussi à avoir des distributeurs en Chine, souligne la présidente de
POLYINTELL.
Parallèlement à son activité de développement et de commercialisation de ses propres
produits, POLYINTELL propose des services de R&D à façon de solutions de purification et
de séparation de composés adaptées aux matrices et aux analytes ciblés par ses clients.
39
Quelques exemples de résultats obtenus
avant et après traitement avec un produit AFFINIMIP® SPE
40
Statut juridique :
Capital :
Activité :
Coordonnées :
Site internet :
Partenaires :
Levée de fonds :
Brevets :
Kaynoush Naraghi
Juillet 2004
SA
72 160 €
Développement et production de polymères
dédiés aux applications d’extraction sélective en
phase solide, de purification et de détection pour
le domaine analytique et diagnostique
PharmaParc II
Voie de l'Innovation
Chaussée du Vexin
27100 VAL-DE-REUIL
Tél : +33 (0)2 32 09 32 70
[email protected]
http://www.POLYINTELL.com
Réseau de distribution dans 15 pays
2 M€
WO07/004197; EP1996633; WO08/132384;
WO09/056716; WO10/029504
Molecularly - imprinted polymers. Significance and analytical application. Derrien D.,
Bayoudh S., Spectra Analyse, 37(260), 30-34, 2008.
Molecularly imprinted polymer solid-phase extraction for detection of zearalenone in cereal
sample extracts detection. Paolo Lucci, Delphine Derrien, Florent Alix, Céline Pérollier, Sami
Bayoudh, Analytica Chimica Acta, 672, 15- 19, 2010.
Solid-phase extraction using molecularly imprinted polymers for selective extraction of a
mycotoxin in cereals. Wassim Hadj Ali, Delphine Derrien, Florent Alix, Céline Pérollier,
Olivier Lépine, Sami Bayoudh, Florence Chapuis-Hugon, Valérie Pichon, Journal of
Chromatography A, 1217, 6668-6673, 2010.
Solid-phase extraction using molecularly imprinted polymer for selective extraction of natural
and synthetic estrogens from aqueous samples. Paolo Lucci, Oscar Núñez, M.T. Galceran,
Journal of Chromatography A, 1218,(30), 4828-4833, 2011.
Interest of molecularly imprinted polymers in the fight against doping. Extraction of
tamoxifen and its main metabolite from urine followed by high-performance liquid
chromatography with UV detection. B. Claude, P. Morin, S. Bayoudh, J. de Ceaurriz. Journal
of Chromatography A, 1196-1197, 81-88, 2008.
41
Pour l’imagerie moléculaire optique
Réunir imagerie optique in vivo et biologie moléculaire pour visualiser et analyser
des mécanismes pathologiques ou pour localiser une molécule et suivre ses effets
thérapeutiques chez un animal modèle, telle est la mission que s’est assignée Quidd
(Quantitative Imaging in Drug Development). Créée en octobre 2003 par son actuel directeur
scientifique, Marc Massonneau, la société déploie ses activités selon deux axes majeurs, à
savoir le développement d’un portefeuille de sondes moléculaires optiques et la mise au
point de systèmes de détection optique et d’analyse des signaux générés.
Des sondes intelligentes
« Si la chimie est le cœur de métier de Quidd, nous disposons de savoir-faire en
biologie, en ingénierie, en optique et en analyse d’image qui nous permettent de fournir des
solutions exploitables dans les domaines de la recherche clinique pour l’industrie
pharmaceutique et biotechnologique, de l’imagerie médicale et du diagnostic, indique le
DG de Quidd, Pascal Fruit. Quidd dispose ainsi d’une gamme de sondes moléculaires
« intelligentes » porteuses de fluorophores. Celles-ci permettent de cibler une palette
d’activités spécifiques susceptibles d’être modifiées lors de phénomènes pathologiques
(activités enzymatiques telles que l’activité protéase avec des sondes caspases,
métalloprotéinases, …) ou de molécules impliquées dans des processus physiologiques. Une
fois leur cible atteinte, ces sondes libèrent leur fluorophore, émettant ainsi un signal qui sera
analysé et mesuré grâce à un système d’imagerie dédié. Au-delà de ce catalogue, la société
propose aussi une activité de conception de sondes à façon pour l’imagerie moléculaire
optique. « Quidd peut développer, soit directement avec l’industrie pharmaceutique, soit en
sous-traitance avec des CRO, des molécules fluorescentes activables conçues pour leurs
programmes de développement de nouveaux médicaments dans les domaines du cancer, de la
cardiologie, de l’inflammation ou du diabète », explique Pascal Fruit.
Un système d’imagerie pour la pré-clinique…
Parallèlement, Quidd a aussi mis au point un système de détection optique spécifique,
adapté à l’utilisation de ces sondes porteuses de fluorophores. L’appareil développé,
l’imageur QOS®, a notamment été conçu pour la recherche pré-clinique, avec la possibilité
de visualiser la localisation de tumeurs en lumière blanche et par fluorescence et de suivre
l’évolution d’un candidat-médicament chez un animal modèle (souris, rat). « Jusqu’à présent,
cet appareillage a notamment servi à la réalisation d’études ad hoc avec l’industrie
pharmaceutique dans le cadre de travaux de développement de molécules anticancéreuses
pro-apoptotiques, indique Pascal Fruit. Une version miniaturisée est également en cours de
42
mise au point, indique Pascal Fruit. Celle-ci se présente sous la forme d’une gélule que le
patient peut ingérer, ce qui ouvre des applications potentielles dans le domaine du dépistage
et du diagnostic, en particulier dans le diagnostic de cancers ou de maladies inflammatoires
du tube digestif. »
Quidd’s expertise in probes
Activatable probes
Active probes
Fluorescence
Quenched
Profluorescence
Chemiluminescence
Profluorophore


Fluorophore


Fluorophore

Quencher

Linker
Enzyme
Profluorophore

Enzyme
Chemiluminophore


Linker
Enzyme

Linker
Linker
… et pour la recherche vétérinaire
Alors que les travaux à l’origine de la création de Quidd relèvent de la chimie et des
techniques de l’ingénieur, ainsi qu’en atteste son portefeuille de brevets (deux brevets de
chimie en partenariat avec l’IRCOF (Institut de Recherche en Chimie Organique Fine) de
l’Université de Rouen – et deux brevets en propre sur la détection pour l’imagerie optique),
les derniers développements en cours témoignent de la pluridisciplinarité de la société et de la
diversité des applications de ses technologies. Depuis 2010, Quidd est partenaire du projet
TENDIMAGE labellisé par Hippolia, pôle de compétitivité de la filière équine en association
avec Ceva Santé animale, l’Ecole nationale vétérinaire de Maisons-Alfort via le site du
CIRALE (Centre d’Imagerie et de Recherche sur les Affections Locomotrices Equines) et
l’université de Caen Basse Normandie. Le projet Tendimage vise à améliorer le diagnostic
précoce des lésions tendineuses chez le cheval athlète. Il s’agit notamment de préciser les
mécanismes moléculaires (biomarqueurs) se développant dans le tendon lors du processus de
tendinite, de développer les sondes optiques permettant de mettre en évidence ces mécanismes
ainsi que de mettre au point un imageur spécifique pour le suivi de cette pathologie.
Enfin, Quidd, qui est installée depuis fin 2010 sur le Pharmaparc de Val de Reuil
elle dispose de 800m2 de laboratoires dédiés à ses activités en biologie, en chimie et
ingénierie, est également à la recherche de partenaires stratégiques dans les secteurs
diagnostic, de l’instrumentation et de l’appareillage scientifique pour poursuivre
développement de ses imageurs.
où
en
du
le
43
Président :
DG :
Directeur scientifique et fondateur :
Statut juridique :
Capital :
Activité :
Coordonnées :
Site internet :
Effectifs :
Partenaires :
Elisabeth Rocolle-Teyssier
Pascal Fruit
Marc Massonneau
Octobre 2003
SAS
492 K€
Imagerie moléculaire optique
Pharmaparc II Bâtiment D
Voie de l'innovation
27100 Val de Reuil
Tel +33 (0)2 32 63 46 90
[email protected]
http://www.quidd.com
9
NC
IRCOF (France), CIMS (Canada), IFPEN
(France), CIRALE (France),
Laboratoire CEVA (France).
FUI/Oséo
Brevets :
- Sondes optiques activables pro-fluorescentes :
Brevet "Nouveaux composés pro-fluorescents" : FR 2910897 (B1).
- Sondes optiques activables chemiluminescentes :
Brevet "Biomarqueur à émission luminescente" : FR 2886292 (B1), WO 2006/129036 (A3),
US 7968735 (B2).
- Dispositifs de détection pour l'imagerie optique :
Brevet "Dispositif d’imagerie optique" : FR 2902307 (B1), WO 2007/144542 (A1).
Brevet "Capsule autonome de détection destinée à être introduite dans un conduit d’un corps
humain ou animal" : FR 2934949 (B1), WO 2010/018350 (A3).
19 dont :
- Debunne et al. (2011) In Vitro and Ex Vivo Evaluation of Smart Infra-Red Fluorescent
Caspase-3 Probes for Molecular Imaging of Cardiovascular Apoptosis. Int J Mol Imaging.
2011; 2011: 413290.
- Meyer et al. (2010) A comparative study of the self-immolation of para-aminobenzylalcohol
and hemithioaminal-based linkers in the context of protease-sensitive fluorogenic probes.
Org. Biomol. Chem., 2010, 8, 1777–1780
- Richard et al. (2009) Self-cleavable chemiluminescent probes suitable for protease sensing.
Org. Biomol. Chem., 2009, 7, 2941–2957.
- Pantos et al. (2008) Thyroid hormone improves postischaemic recovery of function while
limiting apoptosis: a new therapeutic approach to support hemodynamics in the setting of
ischaemia-reperfusion? Basic Res Cardiol., 2008, 104:69–77.
44
Des excipients à haute valeur ajoutée
pour les industries pharmaceutiques et cosmétiques
Quelque 90 % des molécules en phase de recherche et 80 % des molécules
anticancéreuses sont insolubles. Cette situation représente un défi majeur pour l’industrie
pharmaceutique qui, pour transformer ces principes actifs en médicaments, doit leur ajouter
des excipients pour améliorer leur solubilité, leur biodisponibilité et leur stabilité.
« Notre cœur de métier est de concevoir et de développer des excipients répondant aux
besoins des formulations pharmaceutiques et cosmétiques, explique Samer Joudieh, chimiste
spécialiste des polymères de surface et président fondateur de SMART ADVANCED
MATERIALS (SAM). Nous développons de véritables systèmes d’administration du
médicament (DDS - Drug Delivery System). Notre technologie se base sur l’assemblage d’un
principe actif donné avec le polymère spécifique que nous avons mis au point en fonction des
propriétés de cette molécule. En augmentant la solubilité du principe actif, notre technologie
peut permettre à un industriel d’améliorer les performances de certaines formes
médicamenteuses. On augmente ainsi la quantité de principe actif disponible pour agir sur sa
cible thérapeutique, ce qui peut permettre de diminuer les quantités de principe actif à
utiliser. »
La technologie de SAM peut s’appliquer non seulement à des principes actifs
insolubles et à des formulations instables, mais aussi à des médicaments en fin de cycle de vie
et à la mise au point de formulations pédiatriques. Avec sa technologie, SAM se positionne
comme un fournisseur de matières premières innovantes venant en support pour les galénistes,
les formulateurs et les laboratoires de R&D dans les secteurs des industries pharmaceutiques,
cosmétiques et des sciences de la vie.
45
Un premier excipient pharmaceutique proche de la commercialisation
SAM, qui a été créée en juillet 2011, a d’ores et déjà développé un premier agent
solubilisant. Baptisé lui aussi SAM, cet excipient pharmaceutique est compatible avec des
principes actifs sous formes solides, semi-solides et liquides et permet d’augmenter leur
solubilité d’un facteur 1 à 1000. Il présente en outre l’avantage d’avoir été conçu sans
utiliser de solvants organiques.
L’étude toxicologique, réalisée par une autre des sociétés membres de la technolopole
CBS, la société havraise TOXEM, doit être finalisée début 2012. L’entrée en phase clinique
de l’excipient seul ou en association avec un principe actif est maintenant prévue à partir du
printemps prochain. « Les indices obtenus in vitro sont encourageants et les tests réalisés
avec les industriels sont satisfaisants, indique Samer Joudieh. SAM, premier excipient
pharmaceutique haut-normand, devrait donc arriver sur le marché en 2012 et sera
commercialisé en partenariat avec le groupe SAFIC-Alcan. La société devrait donc générer
très vite du chiffre d’affaires. »
Trois autres plateformes de polymères sont également en cours de développement
au sein de la société. Avec un premier projet signé et quatre prospects à un stade avancé,
SAM anticipe le recrutement d’un chef de projet pharmaceutique en 2012 afin de renforcer et
d’encadrer ses projets plus spécifiquement orientés vers l’industrie pharmaceutique. « D’ici
cinq ans, précise le président de la société, Samer Joudieh, nous espérons avoir trois
excipients sur le marché et une équipe de 8 personnes réparties entre un volet chimique et un
volet pharmaceutique et réglementaire. »
46
Président et fondateur :
Statut juridique :
Capital :
Activité :
Contact :
Site internet :
Effectifs :
Partenaires :
Brevets :
Principales publications
Samer Joudieh
4 juillet 2011
SAS
R&D d’agents solubilisants et de matrices polymères
à haute valeur ajoutée
[email protected]
http://www.pharma-sam.com
3
Institut polytechnique LaSALLE, Safic Alcan
Toxem
Seinari
-
47
Drug discovery et mimes de sucres
Présents à la surface de toutes les cellules de l’organisme, les sucres remplissent des
fonctions diversifiées qui les placent au cœur de nombreux processus physiologiques et
pathologiques. Ils se lient aux protéines et aux lipides à la surface des cellules, ils
interviennent dans la signalisation cellulaire et dans la transmission de l’inflammation, ils
participent à la reconnaissance des virus et des bactéries ou encore peuvent jouer un rôle dans
l’évolution de certains cancers… Ces caractéristiques en font des outils précieux pour la mise
au point de nouveaux médicaments, mais leur dégradation rapide dans l’organisme représente
un verrou technologique majeur à l’utilisation des sucres naturels comme agent thérapeutique.
Comment éliminer ces contraintes de stabilité et de biodisponibilité qui limitent l’utilisation
des sucres et de leurs dérivés pour le développement de médicaments ?
« Une des solutions permettant de pallier cet inconvénient réside dans la synthèse de
nouveaux principes actifs plus stables, explique Géraldine Deliencourt-Godefroy, fondatrice
et responsable scientifique de la jeune société normande de drug discovery TFChem. Nous
avons développé la technologie GlycoMim® pour mettre au point des « mimes » de sucres
(glycomimétiques) qui ont été stabilisés par l’addition d’unités fonctionnelles à base de fluor.
Nous l’appliquons à l’élaboration de nouveaux candidats médicaments pour l’industrie
pharmaceutique, notre objectif étant de céder ces produits à différents stades de
développement, depuis le stade pré-clinique réglementaire jusqu’à la phase I ou la phase II ».
Le fluor dans l’ industrie pharmaceutique
L’addition d’un fluor peut permettre d’améliorer la stabilité métabolique et/ou
l’activité d’une molécule. Depuis plus d’une quinzaine d’années, la chimie du
fluor est devenue un outil majeur dans l’industrie pharmaceutique et les
molécules fluorées sont maintenant présentes dans toutes les grandes classes
thérapeutiques et représentent environ 20% des médicaments sur le marché. Il
s’agit notamment des produits suivants :
Médicaments antiviraux : 5-fluorouracile, efavirenz
Médicaments anti-infectieux : ciprofloxacine
Médicaments antifongiques : fluconazole, posoconazole
Médicaments du système nerveux central : fluoxétine, halopéridol, rispéridone
Médicaments anti-inflammatoires : fluticonazole, halométhasone
Médicaments du système cardiovasculaire : atorvastatine, ezétimibe
Médicaments du système digestif : pantaprazole, aprepitant
48
Des champs d’application diversifiés
Actuellement, TFChem développe des produits dans deux aires thérapeutiques : le
cancer et le diabète. Dans le domaine du diabète, la société travaille à la mise au point
d’inhibiteurs de SGLT (Sodium-dependent glucose cotransporters – co-transporteurs
sodium-glucose). Alors que ces co-transporteurs participent à la régulation de la réabsorption
rénale du glucose, l’action des inhibiteurs de SGLT vise à diminuer la glycémie en
augmentant l’excrétion urinaire du glucose. Les premiers résultats pré-cliniques obtenus avec
un de ces produits en développement chez TFChem, le SBM-TFC-039, confirment son
aptitude à réduire la glycémie chez un modèle de rat diabétique obèse. Six heures après
traitement par le SBM-TFC-039, leur glycémie est au même niveau que celle des rats
témoins.
Dans le domaine du cancer, TFChem concentre ses travaux sur un antigène
marqueur de nombreux cancers métastatiques. « Cet antigène est un sucre modifié
apparaissant très tôt dans ces cas de cancers très virulents contre lesquels l’organisme n’a
pas le temps d’engager une réponse immunitaire, indique Géraldine Deliencourt-Godefroy.
L’objectif est de développer une approche basée sur l’immunothérapie. Nous appliquons
notre technologie GlycoMim® pour développer un analogue de cet antigène. Celui-ci a
vocation à être utilisé pour provoquer une réponse immunitaire avant l’installation du
processus de cancérisation ».
Parallèlement à ses travaux sur des médicaments dérivés des sucres, TFChem a choisi
d’exploiter sa technologie GlycoMim® pour développer un porte-feuille de produits ayant des
perspectives de commercialisation à plus court terme. « La plupart des agents et produits
naturels utilisés en cosmétique sont des dérivés de sucres. C’est pourquoi nous avons choisi
de nous positionner aussi dans ce domaine », ajoute la dirigeante de TFChem. Deux projets
sont actuellement en cours de développement. Le premier porte sur une glycoprotéine dotée
d’effets protecteurs vis-à-vis du stress oxydant pour la mise au point d’actifs anti-âge et le
second concerne un agent dépigmentant.
Ce projet baptisé β-Clear a été développé avec BioGalenys et l’université de Rouen. Il
a été labellisé par le pôle de compétitivité Cosmetic Valley et a obtenu une subvention de 1,4
million d’euros en novembre 2011, dans le cadre du 12éme appel à projets FUI (Fonds unique
interministériel) qui finance les projets de R&D collaboratifs des pôles de compétitivité. Le
projet est destiné à la mise au point d’un agent dépigmentant susceptible d’être utilisé dans
différentes applications cosmétiques destinées à éclaircir le teint. « L’enzyme permettant la
formation de la mélanine, la tyrosinase, peut être inhibée par des sucres naturels. Nous allons
donc développer un « mime » d’un de ces sucres naturels pour reproduire cet effet inhibiteur
sur la tyrosinase », précise Géraldine Deliencourt-Godefroy.
TFChem applique aussi sa technologie à la conception de nouveaux ingrédients
biologiques. Sont actuellement en cours de développement des inducteurs pour la
production de protéines recombinantes chez E.coli et des glycoprotéines permettant
d’améliorer les conditions de conservation des matériaux biologiques (cellules, tissus…).
« Avec ce dernier produit, nous ciblons plus particulièrement la préservation des cellules bêta
des ilôts de Langerhans pour le traitement du diabète de type 1, mais les applications peuvent
49
s’étendre à la conservation des échantillons de peau utilisés pour les tests ou des cornées »,
note la responsable scientifique de TFChem.
Enfin, TFChem propose aussi l’accès à son expertise en chimie du fluor via une
prestation de services pour la synthèse de molécules fluorées et le développement de
nouveaux réactifs fluorés. Pour ce faire, la société, qui est installée depuis septembre 2009 au
sein du pharmaparc de Val de Reuil (27), dispose de 500m2 de locaux neufs incluant des
laboratoires de synthèse et d’analyse.
Une levée de fonds en préparation
Depuis le 1er avril 2011, TFChem a fusionné avec la société canadienne Sirona
Biochem. « TFChem travaillait déjà avec Sirona Biochem sur une première famille
d’inhibiteurs de SGLT. Nous avions besoin d’intégrer des compétences de business
development, de marketing et de commercialisation, compétences dont Sirona Biochem
disposait déjà. L’association de nos expertises et de nos compétences était donc un
développement logique, » explique Géraldine Deliencourt-Godefroy. Sirona Biochem étant
cotée en Bourse, la fusion des deux sociétés a permis à TFChem de réaliser une première
levée de fonds de 1,5 million d’euros et une augmentation de capital de six millions d’euros
est prévue via l’émission de nouvelles actions.
50
Statut juridique :
Capital :
Activité :
Coordonnées :
Géraldine Deliencourt-Godefroy
Juillet 2007
SA
12 500 euros
Drug Discovery
Voie de l’innovation
Pharma Parc II
27100 Val de Reuil
Tel :+33(0)2.32.09.01.16
Site internet :
http://www.tfchemistry.com
Effectifs :
10 (docteurs, techniciens 8 scientifiques et 1 assistante)
500 000 euros
Partenaires :
Université de Rouen, Biogalenys, Sirona Biochem
Brevets :
5 familles de brevets.
1 famille glycoproteine (préservation matériaux biologiques, et anti-âge cosmétique)
FR06/03823 le 27.04.2006 ; WO/2007/128899 ; CA 27/10/2008 2650942; EP 25/11/2008
2007731342; US 03/04/2009 12226586.
2 familles de brevets sur inhibiteurs de SGLT (diabète et agent dépigmentant) :
FR08/52185 le 02.04.2008 ; WO/2009/121939; CA 29.09.2010 2720011; EP 24.10.2010
097278014; US 29.11.2010
EP11305645.1 le 26.05.2011.
1 famille de brevet qui vient d’être étendue en décembre au PCT (mais pas encore le n°) sur
les antigènes (vaccin cancer) et glycoproteine (préservation matériaux biologiques, et anti-âge
cosmétique) EP10306493 le 22.12.2010.
1 famille de brevets sur les inducteurs pour la production de protéines recombinantes
EP11306021.4 le 08.08.2011.
51
Une CRO dédiée à la toxicologie environnementale et médicale
Environnement, industrie pharmaceutique, industrie cosmétique, industrie chimique…
Le recueil d’informations toxicologiques sur les produits est aujourd’hui nécessaire, voire
exigé, dans un nombre croissant de secteurs d’activité. Parmi ces informations, la
génotoxicité – littéralement la toxicité pour les génomes - s’avère un élément déterminant
pour évaluer l’impact d’un composé sur la santé environnementale et sur la santé humaine.
En étant capable d’induire des dommages dans l’ADN, une substance génotoxique peut en
effet provoquer des mutations susceptibles d’affecter le patrimoine génétique des espèces
vivantes et de leur descendance et d’engendrer, à moyen et à long terme, des conséquences
telles que cancers, malformations, stérilité…
C’est pour répondre à ces besoins d’évaluation de la génotoxicité et de la
mutagénicité que Jérôme Couteau a créé Toxem en 2008. « Dans le cadre de ma thèse au
laboratoire d’écotoxicologie de l’université du Havre, j’ai travaillé à la mise au point de
nouveaux outils d’évaluation de la mutagénicité environnementale, explique le jeune
dirigeant. Après ma thèse, j’ai souhaité poursuivre ces développements et le projet a été
présenté, avec le service de valorisation de l’université du Havre, au concours du ministère
de la Recherche pour la création de jeunes entreprises innovantes. Nous avons été lauréats
dans la catégorie Emergence en 2007, ce qui m’a permis de financer une étude de marché et
d’obtenir une première validation de l’intérêt de mon projet. »
Des outils biologiques d’aide à la décision
Dès sa création, Toxem opte pour une activité combinant études de R&D et prestations
de services, l’objectif étant de proposer des outils biologiques d’aide à la décision pour les
industriels de la cosmétique et de la pharmacie. « Au départ, la société proposait deux outils
spécifiquement axés sur la génotoxicité et nous avons su faire évoluer notre gamme en
proposant des outils qui, jusque là n’existaient pas ou peu en prestations de services »,
précise le jeune dirigeant. Aujourd’hui, l’offre de services d’évaluation de la génotoxicité et
de la mutagénicité déclinée par Toxem est clairement différenciée et s’adapte aux besoins des
secteurs industriels concernés.
Dans les domaines de l’industrie pharmaceutique et de l’industrie cosmétique, la
société propose des prestations de criblage à haut débit pour évaluer la mutagénicité des
molécules chimiques (test d’Ames), des études de cytotoxicité sur différentes lignées
cellulaires et le test des micro-noyaux (test utilisé comme marqueur biologique d'effets
génotoxiques). S’y ajoute également une prestation innovante de culture cellulaire en 3D
basée sur une technologie issue de l’université de Rouen. Cette méthode qui utilise une
matrice de gel à base d’acide hyaluronique (un des principaux composants de la matrice
extracellulaire) permet d’étudier in vitro l’effet de composés dans un contexte physiologique.
52
« Les cellules migrent naturellement vers cette matrice et s’y développent sous forme de
nodules. Il est alors possible d’évaluer la toxicité en injectant directement le composé à tester
dans les nodules obtenus, ce qui peut s’avérer particulièrement intéressant pour des
molécules non ou peu solubles » , indique Jérôme Couteau.
Dans le domaine de l’industrie chimique, les prestations proposées s’inscrivent dans
le cadre de la réglementation européenne REACH, avec la fourniture d’une information sur le
potentiel mutagène des composés mis en jeu (molécules utilisées, intermédiaires de synthèse
et résidus de process) à l’aide d’un test d’Ames adapté.
Partenaire de l’Ifremer, du GIP Seine-Aval et de l’université du Havre…
Dans le domaine de l’environnement, qui constitue actuellement le secteur d’activité
majeur de Toxem, les prestations proposées permettent d’évaluer le potentiel génotoxique de
différentes matrices environnementales (eaux, sols, sédiments) et leurs effets potentiels sur
les espèces vivantes (test d’Ames, SOS Chromotest, test embryo-larvaire).
De plus, Toxem se positionne sur la réalisation d’études à façon sur des
problématiques environnementales. Plusieurs projets d’envergure sont en cours avec
d’importantes structures publiques. La société a été mandatée par l’Ifremer en 2011 pour
participer au Réseau National d’Observation de la qualité du milieu marin (RNO) en réalisant
le suivi des effets biologiques du TBT ou tributylétain (IMPOSEX) sur les façades MancheAtlantique.
Depuis 2010, Toxem est également en charge de la coordination d’un projet
commandité par le groupement d’intérêt public GIP Seine-Aval, qui travaille sur les
problématiques environnementales, sociales, et économiques au niveau de l’estuaire de la
Seine (1). Intitulé « Cartographie du danger génotoxique au niveau du bas estuaire et étude
du transfert des contaminants du milieu vers les organismes », le projet vise à identifier les
sites de dépôts sédimentaires caractérises par une pollution organique présentant un potentiel
génotoxique. « C’est la première fois qu’une entreprise privée obtenait la direction d’un
projet financé par le GIP Seine-Aval, souligne Jérôme Couteau. Une cartographie du danger
génotoxique dans l’estuaire de la Seine a été réalisée et nous avons pu mettre en place une
nouvelle technique de cartographie permettant de corréler potentiel génotoxique et profil
sédimentaire. Ce travail doit être finalisé au printemps pour le GIP Seine-Aval. Il pourrait
être intéressant maintenant de le réaliser sur une plus grande échelle pour identifer les
sédiments posant un problème en estuaire de Seine ».
Sur ce même thème de l’évaluation sédimentaire, Toxem est également partenaire
d’un projet INTERREG IV (programme européen de coopération transfrontalière) en
collaboration avec le laboratoire d’écotoxicologie de l’université du Havre. Ici, Toxem est
chargée de mettre en évidence la génotoxicité sédimentaire sur des sédiments dulcaquicoles
ou marins dans le sud de l’Angleterre et dans la Manche. Toujours avec l’université du Havre,
1) Le projet associe également l’EA 3222 LEMA de l’Université du Havre (J. Forget-Leray), l’UMR
CNRS
5255 ISM LPTC de l’Université de Bordeaux 1 (H. Budzinski) et la FRE CNRS 3102 LOMC de l’Université du
Havre (A. Cuvilliez).
Enfin, Toxem participe aussi à un projet international avec l’Indonésie pour évaluer la
53
génotoxicité de boues volcaniques et leurs impacts au niveau environnemental dans le bassin
minier de Java où un forage exploratoire a donné lieu à la formation d’un Mud Flow incessant
depuis 2006.
… mais aussi du CHU de Rouen
La société applique également son savoir-faire en biologie moléculaire dans le cadre
d’expositions environnementales et/ou professionnelles. Dans ce cadre, Toxem, en partenariat
avec le professeur Christian Pfister du service d’urologie du CHU de Rouen, vient d’obtenir
un financement Feder (fonds européen de développement régional) sur trois ans pour la mise
au point d’une méthode de dépistage précoce du cancer de la vessie. « Le cancer de la
vessie est une problématique régionale importante, avec une incidence supérieure de 10 % en
Haute-Normandie, note le gérant de Toxem. Nous sommes en train de proposer une méthode
de dépistage basée sur l’étude du culot urinaire et ne nécessitant pas d’hospitalisation ».
54
Gérant et fondateur :
Statut juridique :
Capital :
Activité :
Coordonnées :
Site internet :
Effectifs :
Partenaires :
Brevets :
Jérôme Couteau
Mai 2008
SARL
30 000 euros
CRO spécialiste de la toxicologie
environnementale et médicale
Faculté des Sciences et Techniques
Université du Havre
25, rue Philippe Lebon
BP540, 76058 Le Havre Cedex
Tél. : 02 32 74 45 95/06 19 35 73 11
[email protected]
http://www.toxem.com
3
75 K€
CBS, CHU de Rouen, Cosmetic Valley, GIP
Seine-Aval, Ifremer, Université du Rouen,
Université du Havre
ACCEVAL (Seinari), Normandie Seine & Eure
-
55

Dossier de presse Technopole Chimie-Biologie

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