Université de Monastir Faculté de Pharmacie de

UNIVERSITÉ DE MONASTIR
FACULTÉ DE PHARMACIE DE MONASTIR
COURS DE PHARMACOTHÉRAPIE
4ÈME ANNÉE PHARMACIE
LES ANTIDÉPRESSEURS
Dr Mehdi DRIDI , Pharmacien
Pr.Ag. en Pharmacologie
2014/2015
LA MALADIE DÉPRESSIVE
Définition
La dépression est un état de souffrance psychique
qui s’exprime par les symptômes suivants:
Tristesse de l’humeur
 Douleur morale
 Inhibition psychomotrice
 Anxiété
 Autres troubles: troubles de sommeil, troubles digestifs
 Idées suicidaires
Episode dépressif:

Présence d’un nombre minimum de symptômes (critère de sévérité)
durant les 15 derniers jours (critère de durée).
Les formes cliniques de la dépression
Les dépressions endogènes:
A.
D’origine interne sans circonstance extérieure décelable. Elles regroupent:
Les dépressions mélancoliques: les symptômes dominants sont:





Douleur morale intense: le malade désire parler de son malheur.
Inhibition psychomotrice: inertie, concentration sur les idées mélancoliques.
Conduite suicidaire: 1/3 des mélancoliques font des tentatives de suicide.
Les dépressions masquées: la symptomatologie dépressive est au 2
ème
plan.
Les dépressions psychogènes:
B.
Les facteurs psychologiques sont prédominantes dans ce type de dépressions. Elles
regroupent:



Les dépressions réactionnelles
Les dépressions d’épuisement
Les dépressions névrotiques
Etiopathogénie
Beaucoup d’hypothèses: aucune certitude
Théorie génétique
 Théorie environnementale
 Théorie psychanalytique
 Théorie cognitive
 Théorie biologique ou biochimique:



La dépression correspondrait à une hypoactivité des
neurotransmissions sérotoninergique et/ou adrénergiques
centraux.
Confirmation
chez
des
patients
dépressifs:
hypofonctionnement des amines de certains sites du cerveau.
Aspects thérapeutiques


L’hospitalisation (risque d suicide surtt au
début du ttt)
Les ECT ou « électrochocs »

La luxthérapie

La stimulation magnétique transcrânienne

Les antidépresseurs
LES ANTIDÉPRESSEURS
Les antidépresseurs

Les antidépresseurs (AD) (aussi appelés thymoanaleptiques)
sont des médicaments qui, moyennant un délai de quelques
semaines, réduisent les principaux symptômes de la dépression
représentée par :
la mélancolie, la douleur morale, le ralentissement de l’activité
psychique, l’anxiété, l’insomnie et le risque suicidaire.

La classe pharmacologique des AD reste très hétérogène
(chimie, mécanismes d ’action et effets indésirables)
Le rapport efficacité/tolérance reste l’élément principal dans le
choix d’un antidépresseur.

Les propriétés pharmacologiques des premiers AD ont contribué
à la mis en place d’une théorie biochimique de la dépression.
Les antidépresseurs: historique

Jusqu’à l’avènement des AD (fin 1950):


Séjour au soleil pour les patients fortunés !
Substances sédatives :



Laudanum (à base d’opium)
Hydrate de chloral
Barbituriques

1er traitement efficace : la sismothérapie = électroconvulsivo-thérapie (ECT) (Cerletti et Bini en 1938)

A partir de 1960 :


Imipraminiques (ADT)
IMAO
Les antidépresseurs: actuellement

La prise en charge des maladies dépressives se fait par :




Multiplication du nombre d’AD depuis 40 ans :




Antidépresseurs (AD)
Anxiolytiques
Psychothérapie
Place prépondérante des imipraminiques pendant + de 20 ans.
Tendance actuelle à l’utilisation des nouvelles classes d’AD (ISRS,
ISRSNA).
Abandon des IMAO.
Malgré l’efficacité incontestable des AD disponibles, des
progrès restent à faire en terme de :



Augmentation de l’efficacité: 30 à 50 % de dépressions sont
résistantes
Amélioration de la tolérance
Diminution du délai d’action
A. Les Antidépresseurs tricycliques:
l. Structure chimique
Les ADT: imipraminiques sont les seuls AD qui constituent une
famille homogène au plan structural, ils sont apparentés aux
phénothiazines. Le chef de file est l’imipramine.
On distingue dans cette classe:

Les dérivés de l’iminodibenzyle:
Imipramine (Tofranil®), Clomipramine (Anafranil®)
Désipramine (Pertofran®), Trimipramine (Surmontil®)

Les dérivés de la dibenzocycloheptadiène:
Amitriptyline (Elavil®, Laroxyl®), nortriptyline (Motival®)

Les dérivés de la dibenzoxépine:
Doxépine (Quitaxon®)
Parmi ces dérivés, certains sont des amines tertiaires diméthylées:
Imipramine, clomipramine, amitriptyline, doxépine
D’autres sont des amines secondaires monométhylées:
désipramine, nortryptiline
Les ADT: structure chimique
(juste voir les grpts amines)
Les dérivés de l’iminodibenzyle
Imipramine
Désipramine
Trimipramine
Les dérivés de la dibenzocycloheptadiène
Amitriptyne
Nortriptyline
Clomipramine
Les dérivés de la dibenzoxépine
Doxépine
Les Antidépresseurs tricycliques


Imipramine (Tofranil®) découverte en 1955
Découverte du mécanisme d’action par Axelrod
(Prix Nobel de Médecine en 1970)

Action directe sur la recapture pré-synaptique de la
Noradrénaline (NA) et de la Sérotonine (5-HT)

AD de référence en terme de puissance
antidépressive (imipramine et clomipramine)
II. Pharmacologie
Mécanisme d’action: important
A.

Les ADT inhibent la recapture présynaptique de la NA et de la 5-HT et
faiblement celle de la DA, augmentant ainsi les cc intrasynaptiques de ces NT.
Action par compétition au niveau du système de transport membranaire.

En plus de cette action principale présynaptique, certains suggèrent que les
ADT pourraient produire une hyposensibilisation des récepteurs
postsynaptiques b ou 5HT2. Cette action pourrait expliquer, en partie, le temps
de latence constaté, au cours d’un traitement avec un ADT, avant d’obtenir les
effets thérapeutiques.

Les ADT affectent aussi plusieurs autres types de récepteurs:
 Atg des récepteurs cholinergiques (action responsable des effets
indésirables de type atropinique)
 Atg des récepteurs histaminiques H1 (action responsable de l’effet sédatif
des ADT)
 Atg des récepteurs a2 postsynaptiques (action responsable d’un effet
hypotenseur)
Sites and mechanisms of action of
antidepressant drugs
The sites of action of AD drugs and of reserpine are
indicated in noradrenergic neurons (A) and serotonergic
neurons (B). Monoamine oxidase inhibitors (MAOIs) inhibit
the mitochondrial enzyme monoamine oxidase (MAO); the
resulting increase in cytosolic monoamines leads to increased
vesicular uptake of NT and to increased release of NT during
exocytosis. Tricyclic antidepressants (TCAs) and heterocyclic
antidepressants inhibit both the norepinephrine transporter
(NET) and the serotonin transporter (SERT), causing increased
levels of both NE and 5-HT in the synaptic cleft. Selective
serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) specifically inhibit the
SERT-mediated reuptake of 5-HT. TCAs, heterocyclics, and
SSRIs increase the duration of NT action in the synaptic cleft,
leading to increased downstream signaling. Reserpine, which
can induce depression in humans and in animal models, blocks
the VMAT-mediated uptake of monoamines into synaptic
vesicles, which ultimately destroys the vesicles.
Postulated mechanism of the delay in onset of the
therapeutic effect of antidepressant medications
Inhibition de la recapture de la NA et de la 5-HT
par les ADT et leurs métabolites
Molécule/métabolite
Recapture/NA
Recapture/5-HT
Imipramine
Desméthylimipramine
+++
++++
++
+
Clomipramine
Desméthylclomipramine
++
+++
+++
+
Amitriptyline
Nortriptyline
(Desméthylamitriptyline)
++
+++
++
++
Mol. monoéthylées
Mol. diméthylées
II. Pharmacologie
B. Propriétés Pharmacologiques:
1.
Amélioration de l’humeur:
Les ADT rehaussent l’humeur dépressive et peuvent même parfois provoquer
une inversion de l’humeur avec euphorie maniaque et excitation motrice.
Cette action est en relation avec l’inhibition de la recapture de la 5-HT.
2.
Levée des inhibitions:
Cette activité se manifeste par la reprise de l’activité psychomotrice:
* Sur le plan psychique: activité intellectuelle, communication
* Sur le plan moteur: amélioration de l’activité générale et levée de prostration
Cette action est en relation avec l’inhibition de la recapture de la NA.
3.
Action psychotonique ou sédative:
* Certains ADT sont psychotoniques (désinhibiteurs/stimulants), utilisés
préférentiellement chez les sujets inhibés: imipramine, désipramine
* D’autres sont sédatifs, utilisés chez les déprimés agités, anxieux ou
insomniaques: amitriptyline, trimipramine
III. Pharmacocinétique (n’est pas importante)
Résorption et distribution:
1.
Bien résorbés par le TD
Forte liaison aux protéines plasmatiques
Passent la BHE (forte affinité pour le SNC) et la barrière placentaire



Métabolisme:
2.
N-déméthylation (au niveau hépatique) puis hydroxylation
Métabolites actifs
Les métabolites hydroxylés sont éliminés sous forme de dérivés glucuroconjugués
Imipramine (amine tertiaire) N-déméthylation Désipramine (amine secondaire)
Amitriptyline (amine tertiaire) N-déméthylation Desméthylamitriptyline (amine secondaire)
NB: les amines secondaires monométhylées inhibent préférentiellement la recapture de la NA
Elimination:
3.
L’élimination est essentiellement rénale sous forme de dérivés inactifs
La t1/2 est variable:




10 à 20h (imipramine, désipramine)
80h (protriptyline)
IV. Utilisations thérapeutiques
Indications et produits utilisés :
1.
Indications psychiatriques: les ADT sont utilisés dans les états
a)
dépressifs de toute nature, principalement dans les dépressions
endogènes, en particulier de type mélancolique.
 Les ADT stimulants psychotoniques sont prescrits le matin dans les
dépressions inhibées ou ralenties (Imipramine)
 Les ADT sédatifs sont prescrits à dose unique le soir dans les
dépression anxieuses, agitées ou insomniaques (Amitriptyline)
Les ADT peuvent être utilisés dans le traitement préventif des attaques de
panique ou des crises d’angoisse aigue (ADT stimulants)
Indications non psychiatriques:
b)



Algies rebelles (amputations), douleurs d’origine neurologique
(neuropathie): Clomipramine
Enurésie (Amitriptyline)
Phobies et névroses obsessionnelles (Clomipramine)
IV. Utilisations thérapeutiques
Conduite du traitement :
2.







La mise en place d’un traitement devra être progressive et la posologie
standard, variable suivant les substances, est de 100 à 200 mg/j per os.
Pour les formes graves de dépressions, on a recours à un traitement
d’attaque en milieu hospitalier par voie parentérale.
Il faut compter 8 à 12 jours pour obtenir une amélioration clinique (2 à 3
semaines pour les IMAO).
Comme pour tous les AD, la surveillance du risque suicidaire doit être
spécialement attentive au début du traitement.
Si un échec est constaté lors d’un premier traitement AD, le changement
pour un autre ne doit être envisagé qu’après 3 à 4 semaines de traitement.
Lors d’un traitement AD, on a fréquemment recours à d’autres psychotropes
(BDZ, NL) et à des correcteurs des effets indésirables périphériques des AD
(Héptaminol par exemple).
L’arrêt du traitement ne doit être envisagé qu’après 2 à 3 mois de guérison
totale du syndrome dépressif et doit se réaliser de façon progressive malgré
qu’il n’y a pas de syndrome de sevrage ou de dépendance aux AD.
C. Les Antidépresseurs sérotoninergiques:
Les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (IRS)


Apparition des IRS (fin des années 1980), dont le premier l’indalpine a été retiré
en raison d’agranulocytose en 1985
Cette nouvelle classe d’AD regroupe les médicaments suivants :







Fluoxétine (Prozac®)
Fluvoxamine (Floxyfral®)
Paroxétine (Deroxat®)
Sertraline (Zoloft®)
Citalopram (Seropram®)
Escitalopram (Seroplex®)
Succès en terme de prescription en raison de :



Bonne maniabilité (prise unique à posologie fixe)
Nette amélioration de la tolérance
Efficacité globalement comparable aux imipraminiques, hormis dépressions sévères
(hospitalières)
Toutefois il y a persistance d’effets indésirables par rapport aux ADT
(voir pharmacovigilence des AD)
Les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine
(IRS)
Mécanisme d’action :
1.
Les IRS sont des inducteurs sélectifs de la recapture de de la 5-HT.
Pharmacocinétique :
2.
L’absorption des IRS semble être moins rapide que les ADT
Leur élimination est essentiellement urinaire
La ½ vie est très variable:
1.
2.
Paroxétine: 21 h
Fluoxétine: 48 h
Les IRS sont des inhibiteurs du système cytochrome P450 (risque d’interactions
médicamenteuses)
Le Citalopram est le plus faible inhibiteur du CYP P450 de son groupe
Utilisations thérapeutiques :
3.
Indications:


Les états dépressifs, états anxieux et les états de panique.
Les désordres des comportements alimentaires (Boulimie).
Sites and mechanisms of action of
antidepressant drugs
The sites of action of AD drugs and of reserpine are
indicated in noradrenergic neurons (A) and serotonergic
neurons (B). Monoamine oxidase inhibitors (MAOIs) inhibit
the mitochondrial enzyme monoamine oxidase (MAO); the
resulting increase in cytosolic monoamines leads to increased
vesicular uptake of NT and to increased release of NT during
exocytosis. Tricyclic antidepressants (TCAs) and heterocyclic
antidepressants inhibit both the norepinephrine transporter
(NET) and the serotonin transporter (SERT), causing increased
levels of both NE and 5HT in the synaptic cleft. Selective
serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) specifically inhibit the
SERT-mediated reuptake of 5HT. TCAs, heterocyclics, and
SSRIs increase the duration of NT action in the synaptic cleft,
leading to increased downstream signaling. Reserpine, which
can induce depression in humans and in animal models, blocks
the VMAT-mediated uptake of monoamines into synaptic
vesicles, which ultimately destroys the vesicles.
D. Les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine
et de la noradrénaline (IRSNA)


Agissent sur la sérotonine et la noradrénaline (inhibition de la
recapture)
Deux médicaments disponibles :




Mais profil d’efficacité différent entre ces deux AD :



Milnacipran (Ixel®)
Venlafaxine (Effexor®); Desvenlafaxine (Pristiq®)
Duloxétine (Cymbalta®)
Mlinalcipran a montré une efficacité limitée dans les dépressions sévères
Venlafaxine possède une efficacité dose dépendante intéressante dans les
dépressions sévères, notamment hospitalières
La tolérance est similaire à celle des IRS avec quelques
particularités dues à des effets adrénergiques périphériques :


dysurie avec milnacipran
augmentation de la PA avec la venlafaxine
Pharmacovigilence des AD
Effets indésirables communs


Levée de l’inhibition psychomotrice
risque suicidaire
Inversion de l’humeur
épisode maniaque ou hypomaniaque

Confusion mentale

Délire chez sujets psychotiques

Manifestations paroxystiques d’angoisse
Pharmacovigilence des AD
Contre indications communes

Hypersensibilité au médicament

Association avec IMAO non sélectifs

Grossesse, allaitement
Pharmacovigilence des AD
Les Antidépresseurs tricycliques (important)
Effets
indésirables
• Liés à la nature de la maladie dépressive:
1.
2.
Risque de suicide par levée d’inhibition psychomotrice
Euphorie par inversion de l’humeur et survenue d’épisode manique à la suite de
l’amélioration de du syndrome dépressif
• Liés aux effets centraux des ADT:
1.
2.
3.
Risque d’activation d’une épilepsie
Troubles de la libido, prise de poids
Insomnie (dérivés psychotoniques), somnolence (dérivés sédatifs)
• Liés aux effets périphériques des ADT:
1.
2.
Précautions d’emploi
Contre indications
Effets anticholinergiques: sécheresse de la bouche, constipation, rétention
urinaire, tachycardie, élévation de la pression intraoculaire
Hypotension orthostatique (effet adrénolytique alpa)
Précautions d’emploi:
• Insuffisance hépatique et/ou rénale
• Epilepsie, premier trimestre de la grossesse
Contre indications:
• Glaucome à ange fermé
• Adénome prostatique, troubles cardiaques graves
Interactions
médicamenteuses
Contre indiquées:
ADT + IMAO: contre indication absolue (accumulation des catécholamines pouvant
entrainer des troubles neurologiques (convulsion, coma) et un collapsus CV
Déconseillées: alcool (majoration de l’effet sédatif), antihypertenseurs centraux
(clonidine, alpha méthyl dopa): diminution de l’activité antihypertensive
Pharmacovigilence des AD
Les IRS (important)
Effets indésirables
Nausées, diarrhée, anorexie, insomnie et anxiété
Avantages / aux ADT et IMAO: absence
• D’effets anticholinergiques, d’hypotension et de prise de poids
• D’interactions avec les aliments riches en tyramine
Contre indications
• Enfants < 15 ans
• Insuffisance rénale sévère (citalopram)
Interactions
médicamenteuses
1. IRS et IMAO non sélectifs: Risque du syndrome sérotoninergique
2. IRS et ADT: (traitement des dépressions résisitantes, accélérer la réponse)
Association responsable des modifications d’ordre pharmacocinétique: ↑ des cc
plasmatiques des ADT et aggravation des effets indésirables de ces produits
(sédation,hypotension orthostatique, constipation)
Mécanisme: Les IRS sont des puissants inhibiteurs du CYT 2D6
3. IRS et neuroleptiques: (traitement des états dépresifs chez les psychotiques)
Association responsable d’apparition ou d’aggravation des troubles extrapyramidaux
Mécanisme: Les IRS inhibent le métabolisme des neuroleptiques
4. IRS et benzodiazépines: (traitement de l’anxiété chez les déprimés)
5. IRS et autres médicaments:
•
•
•
Fluvoxamine est responsable de l’augmentation des cc plasmatiques des produits
associés: warfarine, théophylline, propranolol
Double interactions entre paroxétine et cimétidine
IRS et mdcs dont le métabolisme est sous la dépendance des CYT 2D6 et 1A2
Syndrome sérotoninergique

L’association des IMAO non spécifiques avec les IRS ou
les ADT est responsable du syndrome sérotoninergique
qui évolue en 4 stades:





Stade 1: anxiété, agitation, confusion, hypertension et
tachycardie
Stade 2: troubles digestifs, hyperthermie, myoclonie
Stade 3: rigidité, troubles de la conscience
Stade 4: coma, hypotension, IR et évolution mortelle possible
La physiopathologie de ce syndrome reposerait sur une
rupture de l’équilibre fonctionnel entre le système
sérotoninergique et dopaminergique.
Explication des limites des AD actuels (1)
Imipraminiques:
Nombreux effets indésirables liés au manque de
spécificité post-synaptique :
Fréquents arrêts de traitement, ce qui conduit à une
récidive
 Utilisation difficile des doses réellement efficaces, ce
qui entraîne une diminution de l’efficacité clinique en
pratique

Explication des limites des AD actuels (2)
IRS:

Sélectivité sérotoninergique relative :




Stimulation post-synaptique sur les récepteurs 5HT1 : action antidépressive,
mais aussi sur :
Récepteurs 5HT2 : troubles sexuels et psychiques (anxiété et insomnie)
Récepteurs 5HT3 : troubles digestifs
Absence d’antagonisme
synaptiques:

des
récepteurs
5HT1
pré-
Diminution pendant plusieurs jours (avant désensibilisation) de la décharge
sérotoninergique (rétrocontrôle inhibiteur), ce qui entraîne un délai d’action (ce
délais représente un danger important étant donné le risque suicidaire important
chez les déprimés):
 Associer avec l’IRS une faible dose d’un antagoniste des autorécepteurs
5HT1A (pindolol)
 Associer avec l’IRS un agoniste sélectif 5HT1A (buspirone qui agit aussi bien
sur les récepteurs présynaptiques que postsynaptiques) avec du pindolol qui
bloque sélectivement les récepteurs 5HT1A présynaptiques
Prise en charge thérapeutique par un AD

Délai d’action:



Durée et maintien du traitement:




Début d’amélioration = 2 à 4 semaines
Réponse thérapeutique complète = 6 à 8 semaines
Phase aiguë = 2 mois (6 à 12 semaines)
Phase de consolidation = 4 à 5 mois (prévenir récidives)
Durée totale traitement = 6 à 8 mois voire 12 mois
Traitement > 1 an à discuter pour patients ayant
présenté plusieurs épisodes dépressifs majeurs
Arrêt du traitement antidépresseurs





Diminution des posologies : durée de 1 à 6 mois
voire + (en fonction de la durée du traitement)
Arrêt progressif, programmé avec le patient
progressive des posologies, sur plusieurs
semaines ou mois
Si réapparition symptômes, reprise du
traitement à pleine dose
Risque de récidive entre 6 et 9 mois après arrêt
traitement
Syndrome de sevrage (1)

Facteurs de risque:





Dose élevée
Durée prolongée
Arrêt brutal du traitement
Demi-vie courte du médicament
Symptômes:




Anxiété, irritabilité
Syndrome pseudo-grippal (rhinorrhée, myalgie, malaise,
vomissements, diarrhées, frissons)
Cauchemars, insomnie
Nausées, sensations vertigineuses
Syndrome de sevrage (2)

Début d’apparition :


Durée:


Dans les 4 jours après l’arrêt du traitement, < 1
semaine
1 semaine en moyenne (parfois + pour certains AD)
Conduite à tenir:
Rassurer le patient sur le caractère transitoire des
symptômes
 Revenir temporairement, si nécessaire, à la dose
précédente d’AD
 Assurer sevrage encore + progressif

Sites and mechanisms of action of
antidepressant drugs
The sites of action of AD drugs and of reserpine are
indicated in noradrenergic neurons (A) and serotonergic
neurons (B). Monoamine oxidase inhibitors (MAOIs) inhibit
the mitochondrial enzyme monoamine oxidase (MAO); the
resulting increase in cytosolic monoamines leads to increased
vesicular uptake of NT and to increased release of NT during
exocytosis. Tricyclic antidepressants (TCAs) and heterocyclic
antidepressants inhibit both the norepinephrine transporter
(NET) and the serotonin transporter (SERT), causing increased
levels of both NE and 5HT in the synaptic cleft. Selective
serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) specifically inhibit the
SERT-mediated reuptake of 5HT. TCAs, heterocyclics, and
SSRIs increase the duration of NT action in the synaptic cleft,
leading to increased downstream signaling. Reserpine, which
can induce depression in humans and in animal models, blocks
the VMAT-mediated uptake of monoamines into synaptic
vesicles, which ultimately destroys the vesicles.
Postulated mechanism of the delay in onset of the
therapeutic effect of antidepressant medications
A.
B.
C.
Before treatment, NT are released at pathologically low levels and exert steady-state levels
of autoinhibitory feedback. The net effect is an abnormally low baseline level of postsynaptic
receptor activity (signaling).
Short-term use of AD medication results in increased release of NT and/or increased duration
of NT action in the synaptic cleft. Both effects cause increased stimulation of inhibitory
autoreceptors, with increased inhibition of NT synthesis and increased inhibition of exocytosis.
The net effect is to dampen the initial effect of the medication, and postsynaptic receptor
activity remains at pretreatment levels.
Chronic use of AD medication results in desensitization of the presynaptic autoreceptors. Thus,
the inhibition of NT synthesis and exocytosis is reduced. The net effect is enhanced
postsynaptic receptor activity, leading to a therapeutic response.
TCA: tricyclic antidepressant. SSRI: selective serotonin reuptake inhibitor.