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Caractéristiques tumorales des leucocytes parasités par Theileria
Theileria, un protozoaire parasite du bétail transformant les lymphocytes Marie CHAUSSEPIED Biologie Cellulaire Comparative des Apicomplexes Institut Cochin, Inserm, U1016, Cnrs, UMR 8104 [email protected] MASTER M1 « Santé/Médecine » MICROBIOLOGIE, P5-P7, 2010-2011 Module Parasitologie-Mycologie. Distribution géographique – Zones d’Endémie Hyalomma Rhipicephalus appendiculatus, R. zembeziensis, R. dutton Theileriose Tropicale ~240 million animals at risk (Tropical Theileriosis) Fièvre de l’Afrique de l’Est (East Coast Fever, Corridor Disease) Cost ~170 million US $ (1992) Mortality ~1 million animals per year Manifestations Cliniques • Hypertrophie ganglions lymphatiques • Fièvre, anorexie • Cachexie • Lachrymation • Diarrhée • Dyspnée • mort après 7 à 10 jour Oedème pulmonaire Theileriosis Tropicale •Anémie •Jaunice Cycle Biologique de Theileria et Cellules Cibles Phylum : Apicomplexa (Plasmodium, Toxoplasma, Cryptosporidium) Ordre : Piroplasmida (Babesia) T. annulata monocytes/macrophages lymphocytes B T. parva lymphocytes T lymphocytes B Etapes de l’infection d’un lymphocyte par un sporozoite de T.parva 1. Liaison aux récepteur et internalisation Recepteurs : Class I MHC & autres Sporozoites Shaw, Trends Parasitol., 2003 Shaw MK, et al. J Cell Biol. 1991. Etapes de l’infection d’un lymphocyte par un sporozoite de T.parva 2. Dégradation de la membrane parasitophore Shaw, Trends Parasitol., 2003 Shaw MK, et al. J Cell Biol. 1991. Parasite libre dans le cytosol du leucocyte infecté Q: Comment le parasite échappe aux défenses de la cellule hôte ? R: Contacts directs entre le parasite intracellulaire et la cellule infectée Etapes de l’infection d’un lymphocyte par un sporozoite de T.parva 3. Recrutement du réseau de microtubules cellulaires Shaw, Trends Parasitol., 2003 Shaw MK, et al. J Cell Biol. 1991. 4. Différenciation en macroschizont Forme intracellulaire multinuclée (8 – 32 noyaux) Phase Leucocytaire : Divisions Synchrones Parasite & Cellule Hôte Marquage bleu = noyau Marquage rouge = microtubules Marquage vert = parasite Jaune = superposition microtubule-parasite R: Contacts directs entre le parasite intracellulaire et la cellule infectée Export de protéines parasitaires dans la cellule infectée Recrutement de protéines cellulaires à la surface du parasite von Schubert C et al., PLoS Biol., 2010. Q: Comment le parasite échappe aux défenses de la cellule hôte ? Dédifférenciation des M parasités par T. annulata Sager H et al., J Leukoc Biol., 1997 Q: Mécanisme(s) précoce(s) d’échappement aux défenses de la cellule hôte ? Caractéristiques tumorales des leucocytes parasités par Theileria Hanahan and Weinberg, Cell, 2000 Caractéristiques tumorales des leucocytes parasités par Theileria BL3= lignée B lymphoblastoïde TBL3= dérivée de BL3 par infection in vitro avec T. annulata Bw720c=buparvaquone, drogue parasitocide Caractéristiques tumorales des leucocytes parasités par Theileria Lymphocytes T infectés par T. parva Mort cellulaire programmée induite par FasL Küenzi P. et al., J Immunol, 2003 Caractéristiques tumorales des leucocytes parasités par Theileria Lymphocytes B infectés par T. parva exprimant la GFP Caractéristiques tumorales des leucocytes parasités par Theileria Protocole de développement d’un vaccin vivant atténué contre la Theilériose Tropicale VIRULENT Pouvoir pathogène +++ Capacités migratoire et invasive +++ Tumeurs métastatiques (souris immunodéficientes) + ATTENUE Pouvoir pathogène +/Capacités migratoire et invasive +/Tumeurs métastatiques (souris immunodéficientes) - Caractéristiques tumorales des leucocytes parasités par Theileria Gilles Renault Plate forme d'imagerie du petit animal Vascularisation d’une tumeur sous-cutanée formée par des lymphocytes B infectés par T. parva injectés à des souris immunodéficientes Manipulation des voies de signalisations cellulaires par Theileria Kinases JNK et survie des lymphocytes B infectés par T. parva Interférence avec l’activité kinase JNK annexinV H2B-EGFP Lizundia and Chaussepied et al., Cancer Res., 2006 Mort cellulaire programmée - apoptose Kinases JNK et inhibition de l’apoptose dans les cancers hématopoiétiques Blood, 2005,106:1382-91. c-Jun N-terminal kinase (JNK) is required for survival and proliferation of B-lymphoma cells. Gururajan M, Chui R, Karuppannan AK, Ke J, Jennings CD, Bondada S. Virology, 2008, 371:246-56 The c-Jun N-terminal kinase pathway is critical for cell transformation by the latent membrane protein 1 of Epstein-Barr virus. Kutz H, Reisbach G, Schultheiss U, Kieser A. Oncogene, 1996, 13:135-42 Constitutively activated JNK is associated with HTLV-1 mediated tumorigenesis. Xu X, Heidenreich O, Kitajima I, McGuire K, Li Q, Su B, Nerenberg M. Proc Natl Acad Sci U S A, 1995, 92:11746-50. The Bcr-Abl leukemia oncogene activates Jun kinase and requires Jun for transformation. Raitano AB, Halpern JR, Hambuch TM, Sawyers CL. Réponses de l’hôte - Facteurs de susceptibilité à l’infection ? - Facteurs de sévérité à l’infection ? Température Bos taurus taurus B. taurus - Holstein B. indicus - Sahiwal Hypertrophie ganglions lymphatiques SENSIBLE Bos taurus indicus zebu Présence schizontes RESISTANT Glass EJ et al., Int. J. Parasitol., 2005 Identification de Facteurs Cellulaires et Parasitaires responsables du pouvoir pathogènes des leucocytes infectés par Theileria Réponses de l’hôte - Facteurs de susceptibilité à l’infection ? - Facteurs de sévérité à l’infection ? Identification des gènes bovins exprimés de façon différentielle chez les leucocytes infectés isolés de variétes sensibles et résistantes Bos taurus taurus SENSIBLE Bos taurus indicus zebu RESISTANT Glass EJ and Jensen K., Vet Immunol Immunopathol. 2007. TGF-2 est induit de façon différentielle chez les bovins sensible et résistants Bos taurus taurus SENSITIVE Bos taurus indicus zebu RESISTANT Chaussepied M., Janski, N., Baumgartner, M. et al. Plos Pathogens. 2010. Le niveau d ’expression de TGF-2 corrèle avec le pouvoir pathogène T.a. ODE [Hostein-Friesian] T.a. ODE [Hostein-Friesian] Chaussepied M., Janski, N., Baumgartner, M. et al. Plos Pathogens. 2010. TGF- contrôle le pouvoir invasif des leucocytes infectés par T. annulata Sensible Résistant Chaussepied M., Janski, N., Baumgartner, M. et al. Plos Pathogens. 2010.
