Cancer radiothérapie (ISSN 1278-3218 ) 2012

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Télécopie : 32 2 538 75 42.
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COMITÉ SCIENTIFIQUE
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Cancer/Radiothérapie 16 (2012) 325–329
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Mise au point
Traitement locaux ablatifs de la maladie oligométastatique : les progrès
technologiques modifient les profils évolutifs cliniques
Improvements of ablative local treatments modify the management of the oligometastatic
disease
J. Thariat a,∗,b , S. Vignot c , R.-J. Bensadoun d , F. Mornex e,f
a
Département de radiothérapie oncologique, centre Antoine-Lacassagne, institut universitaire de la face et du cou, 33, avenue Valombrose, 06189 Nice, France
Institut universitaire de la face et du cou, université Nice–Sophia-Antipolis, 33, avenue Valombrose, 06189 Nice, France
c
Oncologie médicale, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris cedex 13, France
d
Département de radiothérapie oncologique, centre hospitalier universitaire, 2, rue de la Milétrie, BP 577, 86021 Poitiers cedex, France
e
Département de radiothérapie oncologie, centre hospitalier Lyon-Sud, chemin du Grand-Revoyet, 69495 Pierre-Bénite cedex, France
f
EA3738, université Claude-Bernard Lyon, domaine Rockefeller, 8, avenue Rockefeller, 69373 Lyon cedex 08, France
b
i n f o
a r t i c l e
Historique de l’article :
Reçu le 28 mars 2012
Accepté le 5 avril 2012
Disponible sur Internet le 10 juillet 2012
Mots clés :
Oligométastase
Cancer
Traitement local
Traitement ablatif
Irradiation
Chirurgie
Survie
Contrôle local
Qualité de vie
Curatif
r é s u m é
Les traitements systémiques permettent rarement un contrôle durable de la maladie au stade métastatique mais il convient de distinguer différents profils évolutifs métastatiques allant d’une présentation
oligométastique à des métastases disséminées. Nous avons évalué les pistes physiopathogéniques et les
pratiques de traitement des oligométastases. Une revue de la littérature a été réalisée pour évaluer les
pratiques de traitement local ablatif des oligométastases. L’amélioration des traitements locaux permet
d’envisager des traitements ablatifs avec des taux de contrôle local des sites traités dépassant 70 % et
des survies prolongées avec une qualité de vie acceptable. L’évolution des traitements locaux ablatifs
a modifié la prise en charge de la maladie oligométastatique, s’intégrant dans une chronicisation de la
maladie métastatique, permettant dans quelques cas une rémission prolongée du cancer, sous réserve
d’une bonne sélection des indications, selon des critères et scores qui restent cependant à optimiser.
© 2012 Publié par Elsevier Masson SAS pour la Société française de radiothérapie oncologique (SFRO).
a b s t r a c t
Keywords:
Oligometastasis
Oligometastases
Cancer
Metastases
Metastatic
Local treatment
Irradiation
Survival
Local control
Quality of life
Ablative
Curative
Systemic treatments rarely allow durable disease control at a metastatic stage. However, distinct metastatic profiles should be considered: from an oligometastatic state (one to five metastases) to disseminated
metastases. Biomolecular mechanisms of metastatic spread and patterns of presentation and care were
studied. A review of the literature focusing on local ablative treatments of oligometastases was performed. Improvement of local treatments, including surgical ablation, radiofrequency and irradiation
(mostly with stereotactic radiotherapy) allow for metastatic control rates at treated sites of over 70%
and increased survival with preserved quality of life. Improvements of ablative local treatments have
dramatically modified the management of the oligometastatic disease. Metastatic disease may become
in rare occasions a chronic disease, with some patients experiencing prolonged remission or even cure,
provided proper selection of patients for local aggressive treatments using optimal criteria and scores
that remains to be defined.
© 2012 Published by Elsevier Masson SAS on behalf of the Société française de radiothérapie
oncologique (SFRO).
1. Introduction
∗ Auteur correspondant.
Adresse e-mail : [email protected] (J. Thariat).
La première cause de décès par cancer est liée aux métastases à distance [1]. Les patients atteints d’un cancer métastatique
1278-3218/$ – see front matter © 2012 Publié par Elsevier Masson SAS pour la Société française de radiothérapie oncologique (SFRO).
http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2012.04.005
326
J. Thariat et al. / Cancer/Radiothérapie 16 (2012) 325–329
Fig. 1. Phases cliniques de la maladie métastatique.
reçoivent le plus souvent un traitement systémique dans une
intention palliative [2]. Si certains de ces traitements permettent
d’obtenir des réponses objectives importantes et des contrôles parfois prolongés de la maladie, un échappement thérapeutique finit
par survenir tandis que certains traitements posent des problèmes
de toxicité cumulative ne permettant pas leur utilisation au long
cours. La maladie métastatique peut en pratique correspondre à
des situations cliniques distinctes (Fig. 1).
Avec l’amélioration des traitements locaux, il y a proportionnellement plus d’échecs métastatiques et ces échecs métastatiques
sont potentiellement plus responsables des décès que les échecs
locorégionaux [3,4].
Les mécanismes impliqués dans la progression métastatique
sont complexes et impliquent plusieurs d’étapes : envahissement
de l’organe d’origine, franchissement des parois vasculaires, survie
au sein du compartiment sanguin, arrêt dans un organe à distance,
nouveau franchissement des parois vasculaires, puis enfin, prolifération au sein du site métastatique [5]. La cascade métastatique
est ainsi un processus complexe mais de rendement relativement
faible. La présence précoce dans l’évolution du cancer de mutations oncogéniques offre un avantage théorique de croissance
qui s’avère trop faible (moins de 1 %) à lui seul pour expliquer
l’existence de métastases : la vitesse d’apparition séquentielle de
mutations oncogéniques, leur avantage prolifératif et le temps
de division cellulaire semblent en fait nécessaires [6], même si
certaines lésions peuvent présenter précocement un profil de dissémination métastatique agressif (tumeurs de petite taille d’emblée
métastatiques, carcinomes de primitif inconnu). De plus, le passage
dans le compartiment vasculaire de cellules tumorales n’implique
pas systématiquement la formation de métastases à distance. En
effet, la détection de cellules tumorales circulantes n’est pas strictement associée à une progression métastatique ultérieure, même
si ce constat reste un facteur pronostique fort pour différentes
localisations tumorales [7]. En fait, seule une faible proportion
des cellules tumorales circulantes acquiert la capacité à essaimer
dans les tissus distants et à proliférer dans un microenvironnement
différent de l’organe d’origine [8,9]. Parmi les mécanismes moléculaires impliqués dans la formation des métastases à distance,
certains systèmes de chémokines et récepteurs de chémokines
peuvent expliquer l’existence de sites métastatiques préférentiels
pour certaines localisations tumorales en fonction des récepteurs
et co-récepteurs exprimés par les cellules néoplasiques, d’une part,
et l’endothélium vasculaire des organes cibles, d’autre part [10].
Ces éléments représentent un fondement biologique à la théorie
de la graine et du sol (Seed and Soil), conceptualisée dès la fin du
XIXe siècle par Paget [11] ; les métastases ne sont pas distribuées
au hasard ou strictement selon le flux circulatoire mais répondent
à une interaction entre la cellule tumorale et l’organe cible.
2. La maladie oligométastatique est-elle vraiment confinée
à un ou peu de sites ?
La notion de métastase isolée peut paraître contre-intuitive et
il y a plus de décès chaque année par métastases que de longs
survivants après traitement de métastase unique confinée à un
organe dans la littérature [12]. De plus, des cellules tumorales sont
fréquemment retrouvées dans le sang ou la moelle osseuse des
patients atteints de cancer sans signe clinique ou histopathologique
de métastases [13]. Cependant, leur existence n’est pas forcément
corrélée avec la survie [14]. Les systèmes chémokines/récepteurs
de chémokines évoqués plus haut permettent d’expliquer la diffusion préférentielle des cellules tumorales, voire de justifier, des
présentations confinées à un seul organe. Les mécanismes de diffusion à partir de la tumeur primitive, par voie lymphatique ou
hématogène, n’excluent pas la possibilité d’une diffusion limitée au
sein de l’organisme des cellules tumorales, se basant alors sur des
principes anatomiques (atteinte des aires ganglionnaires de drainage, atteinte hépatique préférentielle, voire exclusive, des cancers
digestifs). Deux concepts peuvent en fait être évoqués devant une
présentation clinique oligométastatique :
• la maladie oligométastatique correspond aux lésions secondaires
visibles mais il existe par ailleurs des micrométastases pouvant potentiellement évoluer ultérieurement. La présentation
oligométastatique est alors une étape évolutive dans l’histoire
naturelle de la maladie cancéreuse ;
• la dissémination est effectivement limitée à quelques sites sans
micrométastase à distance et une présentation oligométastatique
correspond alors à un profil évolutif spécifique.
Dans la première hypothèse, un traitement locorégional optimal des lésions visibles ne se conçoit qu’en cas de recours possible
à un traitement systémique (cytotoxique, hormonothérapie ou
thérapies moléculaires ciblées), permettant de contrôler, voire éradiquer, les lésions micrométastatiques. Si ce concept semble mieux
s’intégrer dans une logique de dissémination métastatique globale
à partir de la tumeur primitive, il est pris en défaut par des exemples
issus de la pratique clinique où la prise en charge chirurgicale de
lésions secondaires permet d’obtenir des rémissions prolongées en
l’absence de traitement systémique actif (cancer de la thyroïde, sarcome ainsi que cancer du rein, notamment avant l’ère des thérapies
moléculaires ciblées) s’inscrivant alors de fait dans la seconde hypothèse d’une diffusion métastatique limitée. Le rationnel biologique
sous-jacent n’est à ce jour pas formellement établi et il reste difficile de préciser l’ensemble des mécanismes moléculaires pouvant
justifier l’un ou l’autre de ces modes de présentation de maladie oligométastatique. Le corollaire logique est qu’il n’y a pas de facteur
pronostique biologique validé permettant de déterminer, a priori,
si la maladie sera réellement confinée.
Parmi les différents modèles biologiques évoqués pour expliquer les mécanismes de progression métastatique, le concept
de cellules souches tumorales circulantes (migrating cancer stem
cells) suppose la présence au sein de la tumeur initiale d’un
ensemble de cellules souches ayant des possibilités de prolifération locale, mais aussi de diffusion à distance où elles reproduisent
alors une lésion secondaire phénotypiquement proche de la lésion
primitive [15,16]. Dans un modèle de progression linéaire, la
dissémination de ces cellules est supposée augmenter au fil du
temps, et de l’augmentation en taille de la tumeur, tandis que
le modèle d’évolution parallèle est basé sur une dissémination
précoce (d’emblée ?) d’un faible nombre de cellules souches tumorales circulantes en différents sites métastatiques évoluant ensuite
indépendamment en fonction du microenvironnement local et de
la diffusion des éventuels traitements systémiques reçus par le
327
Fig. 2. Objectif thérapeutique en fonction du contexte clinique.
patient [17]. Cette approche permet notamment d’expliquer des
progressions cérébrales isolées (notion de sanctuaire préservé des
traitements ?) et peut participer à l’explication des mécanismes
d’une maladie oligométastatique. Il s’agit à ce jour de modèles
en cours d’investigation et l’identification des cellules souches
tumorales circulantes représente un enjeu majeur dans la compréhension des processus métastatiques.
Ainsi, il ne s’agit possiblement pas d’un continuum entre la
maladie oligométastatique et la maladie disséminée mais d’entités
biocliniques distinctes [18,19].
3. Y a-t-il des outils prédictifs d’évolution vers une maladie
polymétastatique dans un contexte oligométastatique ?
L’identification de signatures géniques, pour certaines au moins
en partie liées à l’interféron, pourrait expliquer le potentiel
d’oligométastase vraie sans événement ultérieur au traitement
à visée curative, par opposition à un potentiel polymétastatique
[19,20]. Par ailleurs, des travaux récents réalisés à partir de séries de
patients traités en conditions stéréotaxiques pour des oligométastases ont recherché sur échantillons tumoraux, une base biologique
à ces oligométastases en utilisant l’expression des microRNA pour
identifier des patients susceptibles de rester oligométastatiques
après traitement ablatif de leurs métastases [21]. Sur xénogreffe de
modèle murin, une surexpression des microRNA-200c était associée à une évolution vers un état polymétastatique [21]. Cette
signature microRNA devra être confirmée chez des patients traités
pour oligométastases.
4. Changement des paradigmes de traitement des
oligométastases ?
Des résections chirurgicales de métastases pulmonaires ou
hépatiques à visée palliative symptomatique ont été décrites dès
les années 1980. À cette époque, il est non seulement observé une
amélioration des symptômes, mais aussi une prolongation de la
survie pour certains patients [22,23]. Les métastases ne s’associent
pas toujours à une évolution fatale et le traitement ablatif des
métastases peut aboutir à une rémission prolongée dans des cas
sélectionnés [18] (Fig. 2). Cette observation a été une observation charnière qui a rapidement fait évoluer les paradigmes de la
maladie métastatique. Cependant, il apparaît rapidement essentiel
d’identifier des critères prédictifs de non-évolution une maladie
polymétastatique/disséminée dans les mois qui suivent le traitement local pour consolider ce bénéfice à la fois de prolongation de
la survie et de maintien de la qualité de vie. Les oligométastases
traitées évolueraient vers d’autres métastases préférentiellement
confinées au même organe [24]. Dans ce contexte, des traitements
itératifs se sont avérés faisables et efficaces [25].
5. Le concept de traitement local ablatif de la maladie
oligométastatique n’est donc pas nouveau
En effet, les premières études randomisées de traitement
d’oligométastases datent des années 1980 [26–28]. Ce concept et
celui de pause de chimiothérapie aboutissent pour certains cancers
à la notion de maladie chronique, concept qui se substitue à la fatalité d’une évolution métastatique classique, et qui encourage les
patients concernés à suivre des traitements parfois lourds, à visée
(pseudo)curative [29].
Le nombre de survivants rapportés, en particulier atteints
de métastases pulmonaires ou hépatiques de cancers du sein
ou du côlon, augmente rapidement ces dernières années. En
effet, l’amélioration des traitements ablatifs permet désormais d’éradiquer des oligométastases. De plus, le concept
d’oligométastase déclarée/détectable est d’autant plus pertinent
que la sensibilité des méthodes diagnostiques moléculaires et
radiologiques augmente et permet un diagnostic plus précoce des
oligométastases. Si la réalité biologique d’une oligométastase n’est
pas encore complètement comprise, le traitement local à visée
curative d’une maladie oligométastatique détectable reste, lui, pertinent cliniquement. Ces évolutions ont été possibles du fait des
progrès dans les stratégies de traitements systémiques permettant
d’obtenir un meilleur contrôle de la maladie, voire de permettre
la prise en charge de lésions initialement inaccessibles à un geste
local. Parallèlement, les progrès en anesthésie et réanimation ont
rendu possibles des interventions complexes tandis que le développement des réunions de concertations pluridisciplinaires a conduit
à une communication optimale, même au stade métastatique. La
chirurgie des métastases hépatiques est emblématique de ces évolutions.
6. L’évolution des traitements locaux et l’augmentation de
leur efficacité font changer les concepts de traitement de la
maladie métastatique
Finalement, la maladie oligométastatique apparaît « curable »
dans un petit nombre de cas très sélectionnés, et un traitement
ablatif qui a pour but de prolonger significativement la survie (au
moins six mois ?) sans dégrader la qualité de vie est pertinent,
mais les outils de sélection des patients sont encore actuellement manquants. Notamment, des algorithmes seraient utiles
pour déterminer le traitement optimal : systémique et/ou local
et la séquence de traitement. De même, des nomogrammes, qui
328
Fig. 3. Arbre décisionnel pour les traitements ablatifs locaux selon les situations cliniques.
pourraient idéalement prédire le risque d’évoluer vers une maladie
polymétastatique à court terme après un traitement local ablatif de métastase, seraient utiles. Des échelles, bien qu’imparfaites,
telles que celles utilisées pour les métastases cérébrales, sont utilisées (GPA pour Graded Prognostic Assessment/RPA pour Recursive
Partioning Analysis) pour poser une indication de traitement en
conditions stéréotaxiques. Elles permettent de sélectionner des
patients pour un tel traitement sur des critères tels que leur âge,
leur état général, le nombre de localisations métastatiques, et/ou le
délai d’apparition de la métastase par rapport au primitif, etc.
Pour aboutir à ces outils de traitement, il est peut-être nécessaire
auparavant de convenir de définitions consensuelles. C’est l’intérêt
de la démarche Datecan de l’European Organization for Research
and Treatment of Cancer (EORTC), qui se déroule en parallèle de
celle du National Cancer Institute (NCI) en vue d’une harmonisation
des définitions pour l’intercomparabilité des études, en particulier des essais cliniques. Ainsi, on constate dans la littérature des
variantes en termes de définition d’une « oligo »-métastase [12,30] :
s’agit-il de trois, cinq ou plus métastases synchrones au maximum ? Et une métastase unique rentre-t-elle ou non dans cette
définition ?
Par ailleurs, il reste à élucider les différences en termes de survie et la pertinence d’un traitement local dans un contexte de
maladie oligométastatique symptomatique par opposition à une
découverte fortuite dans le cadre d’un bilan, pour les tumeurs pulmonaires par comparaison aux tumeurs hépatiques, cérébrales ou
osseuses, etc. Il faudrait aussi définir les moyens d’évaluer le bénéfice clinique : est-ce la survie globale, la survie sans progression, le
contrôle local au niveau du site métastatique traité, et quelle est
la durée minimale souhaitée pour que le traitement local ablatif
soit jugé utile [24] ? On pourrait aussi proposer un critère de jugement composite comme la survie globale sans dégradation de la
qualité de vie [31], prévoyant ainsi de ne pas inverser le rapport
bénéfice–risque. Dans le contexte de la maladie oligométastatique,
se pose aussi la question du nombre de traitements itératifs [32,33],
et sur quelle période (à prendre en compte dans la qualité de vie).
Enfin, quel est le coût acceptable pour le système de santé pour
traiter une maladie métastatique ?
7. Quel traitement local ?
Une attitude chirurgicale peut être adoptée et des traitements itératifs sont possibles. Si certaines métastases pulmonaires,
hépatiques, cérébrales, etc., sont opérables, la morbidité de
l’intervention doit être prise en compte dans le choix du traitement
en fonction de l’âge, des « comorbidités », du site, de l’histologie et
des alternatives de traitement local moins invasives. Ainsi, la radiothérapie est moins invasive que la chirurgie, la radiofréquence, la
cimentoplastie, la chimioembolisation. Les traitements en conditions stéréotaxiques sont largement développés dans le cadre de la
maladie oligométastatique [34–39]. Des outils de suivi de la cible
de type tracking sans pose de matériel se sont développés pour le
Fig. 4. Avantages et inconvénients des traitements ablatifs locaux.
poumon. L’hypofractionnement, possible avec certaines méthodes
d’irradiation en conditions stéréotaxiques, peut permettre un certain confort de vie en limitant le temps du traitement, donc des
transports et du séjour à l’hôpital. La place de la chimiothérapie
concomitante avec les traitements en conditions stéréotaxiques est
à l’étude [24,40].
8. Conclusion
L’évolution des outils de traitement local de la maladie oligométastatique a largement contribué à repenser le concept de maladie
métastatique (Fig. 3 et 4). Il apparaît que, dans des indications
bien sélectionnées qu’il reste à bien définir, idéalement à l’aide de
scores de type Recursive Partioning Analysis ou de nomogrammes
par exemple, la survie de patients peut être prolongée avec une
bonne qualité de vie et que certains patients peuvent bénéficier
d’un traitement à visée curative.
Déclaration d’intérêts
Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
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Revue générale
Traitement local ablatif de la maladie oligométastatique osseuse (hors chirurgie)
Oligometastatic bone disease. Can limited metastatic bone disease be cured? Which room for
local ablative treatments?
J. Thariat a,∗,b , A. Leysalle a,b , S. Vignot c , P.-Y. Marcy a,b , A. Lacout d , G. Bera e , J.-L. Lagrange f,g ,
P. Clezardin h , J. Chiras i,j
a
Département de radiothérapie oncologique, centre Antoine-Lacassagne, institut universitaire de la face et du cou, 33, avenue Valombrose, 06189 Nice cedex 2, France
Université de Nice Sophia-Antipolis, 33, avenue Valombrose, 06189 Nice cedex 2, France
c
Service d’oncologie médicale, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris cedex 13, France
d
Centre d’imagerie médicale, 47, boulevard du Pont-Rouge, 15000 Aurillac, France
e
Clinique d’oncologie-radiothérapie, centre Henry-S-Kaplan, hôpital Bretonneau, CHU de Tours, 2, boulevard Tonnelé, 37044 Tours cedex 9, France
f
Département de radiothérapie oncologique, hôpital Henri-Mondor, AP–HP, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny, 94010 Créteil cedex, France
g
Université Paris-Est Créteil, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny, 94010 Créteil cedex, France
h
Inserm, UMR 1033, faculté de médecine Lyon-Est (domaine Laennec), 8, rue Guillaume-Paradin, 69372 Lyon, France
i
Service de neuroradiologie diagnostique et interventionnelle, hôpital Pitié-Salpêtrière, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris cedex 13, France
j
Université Pierre-et-Marie-Curie Paris VI, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris cedex 13, France
b
i n f o
a r t i c l e
Disponible sur Internet le 24 août 2012
Mots clés :
Oligométastase
Os
Cancer
Traitement local
Traitement ablatif
Irradiation
Chirurgie
Cimentoplastie
Ablation par radiofréquence
Survie
Contrôle local
Qualité de vie
Curatif
Palliatif
r é s u m é
L’os est un site préférentiel de métastases. Une métastase solitaire est observée dans environ 30 % des
cas. Le traitement local d’une métastase osseuse vise à traiter une douleur, stabiliser, prévenir une fracture et les complications neurologiques et a un effet antitumoral local. La durée médiane de survie d’un
patient atteint de métastases osseuses est de l’ordre de 30 mois, avec quelques survivants à plus de dix
ans. En cas d’oligométastase isolée, la pertinence un traitement local « radical » ou « ablatif » doit être analysée en comité pluridisciplinaire. Nous avons réalisé une recherche de la littérature anglaise et française
avec les mots clés : « métastases osseuses ; radiothérapie ; radiologie interventionnelle ; cimentoplastie ;
radiofréquence ; chimioembolisation ». Les traitements locaux font appel, selon les cas, à une chirurgie
de consolidation ou de destruction tumorale, à une irradiation (stéréotaxique) ou à des techniques de
radiologie interventionnelle (cimentoplastie, radiofréquence, cryoablation, chimioembolisation, etc.). Les
traitements réalisés à visée ablative conduisent à des taux de soulagement de la douleur et de contrôle
local proches de 90 %. La radiothérapie stéréotaxique et la cimentoplastie ont une place croissante. Le
traitement ablatif des oligométastases osseuses constitue donc un traitement symptomatique efficace.
Leur impact sur la survie reste à démontrer formellement.
© 2012 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous
droits réservés.
a b s t r a c t
Keywords:
Oligometastasis
Oligometastases
Bone
Osseous
Cancer
Metastases/metastatic
Local treatment
Solitary metastases have been reported in up to 30% of cases in imaging series. Local treatment aims
at consolidating the injured bone and to prevent neurologic complications. Since the prognosis of bony
metastatic disease is about 30 months and includes some long survivors, the multisdisciplinary committee in charge of the patient should ask the question and decide on the type of radical/ablative intervention
in case of oligometastases. A literature search was performed using MESH terms (bone, metastases, radiotherapy, radiology, cement, radiofrequency ablation, chemoembolisation). Local ablative treatments can
yield symptomatic relief and local control rates of about 90%. Stereotactic hypofractionated irradiation
Adresse e-mail : [email protected] (J. Thariat).
1278-3218/$ – see front matter © 2012 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Irradiation
Surgery
Cementoplasty
Survival
Local control
Quality of life
Ablative
Curative
Palliative
331
and cementoplasty are increasingly used. In conclusion, local ablative treatment of bony oligometastases
is an efficient treatment. Its potential impact on survival remains to be demonstrated prospectively in
clinical trials.
© 2012 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Published by Elsevier Masson SAS. All
rights reserved.
1. Introduction
L’os est un site préférentiel de métastases issues de cancers
pulmonaire, prostatique, rénal, mammaire et thyroïdien. Quatrevingt-cinq pour cent des patients atteints d’un cancer évolué de
la prostate, 65 % de ceux atteints d’un cancer pulmonaire et 50 %
de ceux atteints d’un cancer mammaire verront se développer des
métastases osseuses lors de l’évolution de leur maladie. D’après des
séries de scintigraphies osseuses chez des patientes en situation
de première évolution métastatique osseuse de cancer mammaire,
l’atteinte était le plus souvent multiple et diffuse, principalement au
niveau des vertèbres (52 %) dorsolombaires, du pelvis (15 %) ou des
os longs (10 %) [1]. Une métastase solitaire est cependant observée
dans 16 à 33 % des cas [1]. On note ici que les métastases osseuses
sont classiquement considérées non recevables comme cibles dans
les essais thérapeutiques Dans un contexte de métastase isolée,
tomographie par émission de positons (TEP) et imagerie par résonnance magnétique (IRM) peuvent révéler d’autres localisations.
Les critères d’évaluation classiques RECIST (response evaluation criteria in solid tumors) ne sont pas toujours utilisables en coupes
axiales scanographiques et la mesure des diamètres des tumeurs
osseuses nécessitent souvent des reconstructions tridimensionnelles. Cela est d’autant plus vrai qu’il s’agit de lésions condensantes
ou de lésions lytiques compliquées de fracture, pour lesquelles
l’évaluation de la réponse est aléatoire. Des critères RECIST modifiés pour la TEP au (18 F)-fluorodésoxyglucose ou des critères de
modification de densité, tels que ceux proposés par Choi pour les
tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST), pourraient être des
voies d’étude.
2. Physiopathologie
Si la majorité des cancers peuvent métastaser à l’os, certaines
tumeurs sont plus ostéophiles que d’autres. Des cellules épithéliales transformées peuvent réactiver des programmes de plasticité
embryonnaire et acquérir un phénotype mésenchymateux motile
et invasif permettant un envahissement du tissu environnant,
une intravasation, une dissémination et une colonisation de sites
distants tels que le tissu osseux. Les mécanismes moléculaires
contrôlant la formation des métastases osseuses font intervenir des
facteurs chimiotactiques (CXCL-12, RANKL), des récepteurs membranaires (intégrines) et des protéases qui permettent la migration
et l’ancrage des cellules métastatiques dans l’environnement
osseux. Ces agents chimiotactiques amènent les cellules tumorales
à envahir la moelle osseuse et à se loger au niveau de niches prémétastatiques et endostéales. Les cellules métastatiques s’adaptent
ensuite à l’environnement osseux en exprimant des gènes normalement exprimés par les cellules osseuses (ostéomimétisme)
pour survivre dans l’environnement osseux. Ainsi, les cellules
métastatiques sécrètent diverses molécules solubles (PTH-rP, IL-6,
IL-8, IL-11, GM-CSF, prostaglandines, endothéline-1, Wnt, DDK-1,
Noggin, BMP-6) qui viennent perturber le remodelage en stimulant l’activité ostéoclastique et en inhibant celle des ostéoblastes
(formation d’une métastase ostéolytique) ou, à l’inverse, en inhibant l’activité ostéoclastique et en stimulant celle des ostéoblastes
(formation d’une métastase ostéocondensante). Par ailleurs, le
tissu osseux contribue à ce processus métastatique en libérant des
facteurs (transforming growth factor [TGF bêta], insuline-like growth
factors [IGFs], bone morphogenetic proteins [BMPs], calcium) qui
stimulent l’ostéolyse, l’ostéocondensation et/ou la prolifération
des cellules tumorales. La matrice osseuse minéralisée sert de
réservoir de facteurs de croissance qui, une fois libérés de la
matrice en cours de dégradation, exercent une action mitogène
sur les cellules tumorales [2]. Paradoxalement, la métastase est
un processus inefficace : 0,02 % ou moins des cellules cancéreuses
expérimentalement introduites dans la circulation vont former une
métastase [3]. Plus de 30 % des patients atteints d’un cancer localisé
du sein ou de la prostate ont des cellules tumorales disséminées
dans la moelle sans métastase décelable cliniquement (Fig. 1). Ces
cellules peuvent rester dans un état de dormance dans la moelle
osseuse pendant plusieurs années. Elles sont cependant associées
à un risque accru de survenue de métastases osseuses. Les mécanismes de réentrée en cycle de ces cellules tumorales sont en cours
d’investigations.
La croissance locale de la métastase osseuse induit la
compression puis la rupture de la corticale osseuse et du périoste,
responsable de douleurs et d’une infiltration des tissus périosseux. Ce développement peut être responsable de deux types de
complications : une fracture par fragilisation osseuse responsable
d’un handicap fonctionnel, un envahissement des parties molles
avoisinantes pouvant être responsable d’une compression nerveuse, médullaire ou radiculaire. Ainsi, le traitement local d’une
métastase osseuse aura un double but de stabilisation mécanique
pour la prévention d’un risque fracturaire et de destruction
tumorale pour éviter l’extension tumorale et les complications
neurologiques en cas de métastases vertébrales.
Nous avons réalisé une recherche de la littérature anglaise
et française avec les mots clés : métastases osseuses, radiothérapie (dose équivalent 2 Gy ≥ 50 Gy), radiologie interventionnelle,
cimentoplastie, radiofréquence, chimioembolisation.
Fig. 1. De la maladie infraclinique à la métastase cliniquement décelable.
332
3. Traitements locaux
Les traitements locaux font appel, selon les cas, à une chirurgie
de consolidation ou de destruction tumorale, à une irradiation qui
peut prendre différentes modalités ou à des techniques de radiologie interventionnelle qu’il s’agisse de cimentoplastie ou dans
certains cas de traitement par radiofréquence ou cryoablation, voire
de chimioembolisation.
3.1. Techniques d’irradiation
3.1.1. Irradiation ablative
La durée médiane de survie d’un patient atteint de métastases
osseuses est de l’ordre de 30 mois, avec quelques survivants à
plus de dix ans, ce qui contraste avec une survie d’environ un
an en cas de métastases viscérales. Se pose donc la question en
comité pluridisciplinaire oncologique de la pertinence un traitement local que l’on pourrait qualifier de « radical » ou « ablatif » en
cas d’oligométastase isolée. Par opposition à des schémas hypofractionnés à dose « hypoefficace » à visée symptomatique pure
(30 Gy en dix séances ou 8 Gy [4]), une irradiation avec intention
ablative (dose tumoricide et conformation) peut être réalisée pour
des métastases osseuses limitées en taille et en nombre (une à
trois sites, voire cinq), de volume bien délimité en imagerie scanographique ou remnographique et/ou une localisation rachidienne
proche de la moelle. L’irradiation en situation de métastase(s)
osseuse(s) peut ainsi avoir plusieurs niveaux d’objectifs du plus
palliatif au plus curatif : soulagement du symptôme immédiat, prévention des complications, ablation d’une métastase avec contrôle
local persistant sans dégradation de la qualité de vie pouvant en
soi prolonger modérément la survie, ablation de métastase avec
objectif curatif (objectif de « guérison »). La radiothérapie ablative
est utilisée à visée antalgique dans 50–80 % des cas mais rarement
évaluée pour son impact sur la survie. Une irradiation conformationnelle en fractionnement classique peut être utilisée [5] ;
nombreuses publications font état d’irradiation stéréotaxique, dont
le niveau de preuve est actuellement limité à des études rétrospectives ou de phase I/II.
3.1.2. Rachis/vertèbres
Une irradiation stéréotaxique ablative peut être proposée pour
une atteinte osseuse limitée à deux segments vertébraux, pour
tumeur résiduelle après chirurgie, ou en situation de récidive. Une
instabilité du rachis, une compression médullaire, un déficit neurologique progressif, une radiothérapie métabolique datant de moins
d’un mois, une irradiation dans la même zone datant de moins de
trois mois et/ou une espérance de vie de moins de trois mois sont
des contre-indications classiques. Sont aussi rapportées comme
contre-indications dans les essais thérapeutiques, un rétrécissement du diamètre du canal médullaire de plus de 25 %, une distance
n’excédant pas 5 mm du cordon, ou une contre-indication à l’IRM.
Ces contre-indications peuvent se discuter, au vu des possibilités
dosimétriques de la radiothérapie stéréotaxique.
Le choix du traitement local s’appuie sur le score de Tokuhashi
(Tableau 1). Le score (recursive partioning analysis [RPA]) pronostique de Chao distingue trois groupes [6] :
• favorable (survie en médiane de 21 mois) avec un temps écoulé
entre le diagnostic et le traitement d’au moins 30 mois et un
indice de Karnofsky de plus de 70 % ;
• intermédiaire (survie en médiane de neuf mois), avec un temps
écoulé entre le diagnostic et le traitement d’au moins 30 mois et
un indice de Karnofsky de moins de 70 %, avec un temps écoulé
entre le diagnostic et le traitement de moins de 30 mois et un âge
de moins de 70 ans ;
Tableau 1
Score de Tokuhashi.
État général selon Karnofsky
10–40 %
50–70 %
80–100 %
0
1
2
Nombre de métastases extraosseuses
3 ou plus
1à 2
0
0
1
2
Nombre de métastases dans le corps vertébral
3 ou plus
1à 2
0
0
1
2
Métastases viscérales
Non extirpables
Extirpables
Pas de métastase
0
1
2
Site de la tumeur primitive
Poumon, estomac
Rein, foie, utérus
Autres, inconnu, thyroïde, prostate, sein, rectum
0
1
2
Parésie
Complète
Incomplète
Aucune
0
1
2
• défavorable (survie en médiane de deux mois) avec un temps
écoulé entre le diagnostic et le traitement de moins 30 mois et un
âge de 70 ans ou plus.
La radiothérapie ablative hypofractionnée est aussi efficace
pour des tumeurs « radiorésistances » (rénales ou mélaniques).
La réponse radiologique a été estimée à 88 % dans une série de
500 patients (100 % en cas de cancer mammaire ou pulmonaire, 87 %
en cas de tumeur rénale, 75 % en cas de mélanome) [7]. Les taux de
contrôle de la douleur étaient de 43 à 97 % après quelques semaines,
et l’efficacité plus durable qu’après radiothérapie de dose classique
(12 contre 3–6 mois) [8]. En cas de réirradiation, les taux de contrôle
de la douleur variaient de 35 à 85 % [9]. Un outil d’évaluation de la
qualité de vie en situation de métastase osseuse fait actuellement
l’objet d’une validation internationale par l’European Organization
for Research and Treatment of Cancer (EORTC QLQ-BM22) [10].
La plupart des séries d’irradiation ablative vertébrale concernaient la radiothérapie stéréotaxique avec accélérateur linéaire
dédié. Les schémas d’irradiation étaient variables (une à cinq
séances, dose totale, délinéation du volume cible) (Tableau 2).
La tomothérapie (30–84 Gy par fractions de 3 Gy), de même que
les techniques dérivées de la radiothérapie conformationnelle avec
modulation d’intensité (RCMI), permettraient d’irradier de façon
synchrone un nombre plus grand de métastases, avec un contrôle
de la douleur chez 76 % des patients. De façon « interpellante »
cependant, et ce dans un contexte de traitements systémiques associés, il a été noté dans une série de Lee et al., un taux élevé de
toxicité hématologique de grade supérieur ou égal à 2, qui était
significativement corrélé avec le volume tumoral, la durée totale
du traitement et le pourcentage de moelle osseuse irradiée [29].
D’autres expériences de RCMI (de dose médiane 38 Gy) en situation de réirradiation ont été rapportées avec un taux de contrôle
local de 95 %, en situation de réirradiation, sans complication grave
avec un suivi médian de 12 mois [27] et la possibilité d’une escalade
de dose avec une relation dose–effet (de quatre fractions de 5 Gy à
cinq fractions de 6 Gy.
Des complications neurologiques aiguës et subaiguës telles
qu’une radiculite transitoire, une exacerbation transitoire de la
douleur (flare-up) et des paresthésies ont été décrites de façon
anecdotique [31]. Sept cas de myélopathie radio-induite ont été
Tableau 2
Études de radiothérapie à intention ablative, techniques, schémas de dose et résultats.
Auteur
Description
Nombre de
patients/nombre
de localisations
Antécédents de
radiothérapie
Technique
Dose
Complications
Suivi médian
(mois)
Résultats
Haley et al. [11]
44
0
CyberKnife®
16 (14–20)
1 nausée de grade II
1
Pas de différence avec radiothérapie
classique
Choi et al. [12]
Rétrospective,
comparaison avec
radiothérapie
classique
Rétrospective
42/51
42/42
CyberKnife®
20 (10–30)
1 myélopathie de grade IV
7
87/81 % à 6/12 mois
Ryu et al. [13]
Prospective
49/62
0
Novalis
12–16/1 séance
1 œsophagite de grade I
93 % réponse douleur et radiologique
Sheehan et al. [14]
Rétrospective
40
17,3 (10–24)
73 % cyphose segmentaire
82 % contrôle tumoral
Gibbs et al. [15]
Rétrospective
919
Tomothérapie
hélicoïdale
CyberKnife®
12,5–25
3 myélopathies
Tsai et al. [16]
Rétrospective
69/127
CyberKnife®
15,5 (10–30)
1–5 fractions
–
Levine et al. [17]
Cohorte
prospective
Rétrospective
10
0
CyberKnife®
39/60
25/39
CyberKnife®
30 (20–36)
3 fractions
24 (7–40)
3 fractions
50 % asthénie, 27 % nausée, 16 %
vomissement, 11 % œsophagite,
3 % diarrhée, 1 % anémie, 2 %
thrombopénie, 4 % neutropénie
Non
9
67 % contrôle douleur, 85 % contrôle
tumoral
Cohorte
prospective
Série de cas
prospectif
Rétrospective
32/33
22/32
Accélérateur
linéaire
CyberKnife®
3 de grade I/II nausée,
1 constipation, 3 augmentation
transitoire des douleurs
7 nausées de grade I
7
94 % contrôle douleur, 88 % contrôle local
1 hémorragie
15
98 % contrôle local
177/230
0/177
Novalis
19,4
(15–24)/1 séance
10–16
Non
6
84 % contrôle douleur
Gagnon et al. [22]
Cohorte
prospective
200/274
137/274
CyberKnife
21–37,5 en 3 à
5 fractions
12
36 % patient sans douleur
Gibbs et al. [23]
Cohorte
prospective
Rétrospective
74/102
50/74
CyberKnife®
9
84 % amélioration des symptômes
Gerszten et al. [7]
Cohorte
prospective
393/500
310
CyberKnife®
16–25 en 1 à
5 fractions
6–12 en
3–5 fractions
20
(12,5–25)/1 séance
1 nausée de grade II, 2 asthénie
de grade I, 2 dysphagie de
grade I/II
3 myélopathies
Amdur et al. [25]
Phase II
21/25
12/21
Yamada et al. [26]
Cohorte
prospective
Étude rétrospective
93/103
0/93
Synergiy S
Linac
Varian On
Board Imaging
CyberKnife®
Nelson et al. [19]
Wowra et al. [20]
Ryu et al. [21]
Teh et al. [24]
Degen et al. [27]
Chang et al. [28]
102/134
80
Novalis
51/72
38/72
63/74
35/63
Lee et al. [29]
21
Milker-Zabel et al. [30]
18/19
®
19/18
EXaCT
targeting
system Varian
Tomothérapie
hélicoïdale
18 (14-30)
15
–
Non
0 myélopathie
Non
24
21
30 Gy/5 fractions
27 Gy/3 fractions
33
0 myélopathie
Sahgal et al. [18]
–
86 % control douleur, 88–90 % contrôle
local
8
96 % contrôle local, 43 % contrôle douleur
15
90 % contrôle douleur
12
97 % contrôle douleur, 96 % contrôle local
21
Anémie de grade II 48 %
Leucopénie de grade III :
4 patients et IV : 3 patients
76 % amélioration des douleurs
13
Synergiy S Linac : Elekta Synergiy S 6MV Linac.
333
vier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 20/06/2013 par SCD Paris Descartes (292681)
334
Fig. 2. Modalités de traitement d’une oligométastase lytique après cimentoplastie.
rapportés sur un total de 400 tumeurs traitées [31]. Le taux de
fracture vertébrale peut atteindre 38 % en cas d’irradiation stéréotaxique de dose unique élevée (18–24 Gy), favorisée par une
localisation entre T10 et sacrum, un aspect lytique et un envahissement de 20 % du corps vertébral ou plus [31].
Le volume irradié est soit limité à celui macroscopiquement
visible en imagerie (scanographie et IRM et/ou myéloscanographie)
[32,33], soit comprend tout le segment rachidien avec ou sans une
expansion de 0–10 mm, ou encore le corps vertébral (Fig. 2), en
excluant le cordon médullaire. La seule étude comparative retrouvée semble être en faveur de l’irradiation du corps vertébral par
comparaison à celle du seul volume tumoral macroscopique (GTV)
[34]. Les sites d’échec local les plus fréquents sont les pédicules,
les apophyses et l’espace épidural, notamment en cas de volume
cible réduit et de distance minimale entre tumeur et canal médullaire de moins de 1 mm [19,28,32]. Des doses délivrées sont de 8 à
24 en séance unique, ou 20 Gy en cinq fractions à 27 Gy en trois fractions dans des isodoses de prescription variables (environ 75–80 %).
Actuellement, il n’existe aucune preuve pour privilégier un schéma
thérapeutique. Les lésions en territoire irradié sont traitées avec
une dose médiane de 20 à 35 Gy [6,27].
Dans la série de Shagal et al., une myélopathie a été observée à
des doses maximales (ponctuelles avec les réserves que cela sousentend) de 25,6 Gy en deux fractions, 30,9 Gy en trois fractions, et
14,8 ; 13,1 et 10,6 Gy en une seule séance [35]. Les auteurs ont suggéré d’une part de ne pas dépasser une dose de 10 Gy en une séance
et d’autre part une dose de 35 Gy 2 en cinq fractions [35].
3.1.3. Métastases osseuses non vertébrales
La majorité des données rapportées dans la littérature
concernent le rachis. La radiothérapie stéréotaxique semble
efficace et bien tolérée en séance unique de 15 ou 18 Gy [36,37] sur
le soulagement des douleurs en cas de métastases sacrées, y compris après radiothérapie classique. Aucune toxicité neurologique
n’a été signalée avec un suivi court de six mois. Le niveau de preuve
pour les autres sites oligométastatiques métastatiques (membres,
cotes. . .) est limité, voire inexistant.
3.2. Radiologie interventionnelle
La radiologie interventionnelle propose un certain nombre de
techniques dont l’objectif peut être une consolidation osseuse et
une destruction tumorale au moins partielle (cimentoplastie), ou
une destruction tumorale (ablation par radiofréquence ou cryothérapie voire chimioembolisation). Parmi ces méthodes, la plus
répandue est la cimentoplastie.
3.2.1. Cimentoplastie
La cimentoplastie consiste à injecter sous contrôle radiologique au moyen d’aiguilles introduites par voie percutanée dans la
lésion osseuse, du ciment chirurgical [PMMA] de manière à obtenir une consolidation permettant une stabilisation et une sédation
(Fig. 3–5). La vertébroplastie est actuellement le moyen le plus
simple et le plus adapté pour obtenir une stabilisation du corps
vertébral, en l’absence de compression médullaire ou d’épidurite
avec signes neurologiques [38]. Outre l’effet antalgique et la stabilisation osseuse obtenus, le taux de récidive in situ après traitement
par vertébroplastie est faible (environ 14 %). Un tel effet anticancéreux est probablement en rapport avec le dégagement thermique
qui se produit lors de la polymérisation du ciment (60 à 70◦ ) ou à un
effet toxique direct du monomère du ciment. Actuellement, dans
de nombreuses équipes, le geste chirurgical de libération médullaire avant cimentoplastie n’est réalisé que lorsqu’il existe un risque
important de compression médullaire ou des signes neurologiques
déficitaires [38]. Un effet antalgique est obtenu dans les 24 heures
qui suivent le geste [39] dans 90 % des cas, dont 60–70 % avec sédation complète. Si de tels résultats ont été surtout décrits en cas de
métastases ostéolytiques, la vertébroplastie est également efficace
335
Fig. 3. Irradiation stéréotaxique vertébrale.
dans les métastases ostéosclérotiques ou mixtes mais la technique
de vertébroplastie est beaucoup plus délicate et le taux de complications locales majoré. Les rares complications locales sont en
rapport avec une fuite extrarachidienne de ciment dans les veines
intra- ou périvertébrales, dans les disques intervertébraux ou les
parties molles. Une douleur radiculaire est observée dans 1,5 % des
cas, habituellement régressive spontanément. Elle peut nécessiter
un traitement spécifique à type d’infiltration ou libération radiculaire chirurgicale.
3.2.2. Cimentoplastie extravertébrale
La technique de cimentoplastie a également été développée
pour les tumeurs des ceintures scapulaire et pelvienne dès lors
qu’il existait une nécessité de stabilisation. Les principales indications concernent la stabilisation du cotyle, de la tête humérale ou de
l’omoplate, voire des régions intertrochantériennes. Au niveau du
cotyle et de l’épaule, la scanographie est importante pour vérifier
la faisabilité de la cimentoplastie et évaluer les risques de fuite articulaire. Les résultats sont similaires à ceux observés au décours de
la vertébroplastie, en sachant, toutefois, que certaines localisations
ne sont pas accessibles à ce type de traitement à l’heure actuelle. Il
s’agit du col fémoral et de certaines parties de l’os iliaque, en particulier lorsqu’il existe une fracture associée, qui nécessitera une
intervention chirurgicale.
3.2.3. Radiofréquence
L’ablation par radiofréquence des métastases osseuses est une
technique percutanée radiologique, d’introduction relativement
récente [40], utilisant un courant alternatif (450 à 600 kHz), au
sein d’une aiguille introduite dans la métastase sous contrôle
d’imagerie, qu’il s’agisse d’imagerie radiologique ou de scanographie. La nécrose tumorale est obtenue par destruction thermique,
d’échauffement par la radiofréquence permettant d’obtenir des
températures de 60 à 70 ◦ C qui entraînent une destruction définitive des cellules tumorales. La zone de destruction obtenue
représente globalement une sphère plus ou moins ovoïde qui, avec
le matériel dont on dispose actuellement ne peut que difficilement dépasser 3 cm de diamètre. L’utilisation de plusieurs aiguilles
Fig. 4. Métastase dorsale de cancer du sein, préalablement irradiée. Vertébroplastie pour consolidation.
336
Fig. 5. Métastase cervicale. Abord antérolatéral.
permet d’augmenter, dans certains cas, le volume utile à traiter. En
revanche, le contrôle ne peut s’effectuer que par mesure immédiate
de la température au sein et à proximité de la lésion directement par la sonde de radiofréquence ou par des thermocouples
associés. Actuellement, aucune technique d’imagerie ne permet
d’évaluer en cours de procédure la destruction tumorale. L’effet
antalgique observé est similaire à celui obtenu par la radiothérapie et lié à la réduction du volume tumoral. Il apparaît en règle
dans les 24 heures qui suivent le geste de radiofréquence. Toutefois, la radiofréquence ne peut être utilisée à proximité immédiate
des structures nerveuses. En effet, les tissus nerveux ne supportent
pas une température supérieure à 45 ◦ C. Une distance de 1 cm entre
un nerf périphérique et/ou la moelle est nécessaire pour éviter
des complications neurologiques qui ont pu être observées dans
la littérature. L’introduction d’un thermocouple sur les zones à
risques, une injection épidurale de CO2 permettant le déplacement
de structures à risque peut, dans certains cas compliqués, réduire
le risque de complications neurologiques, surtout lorsqu’il s’agit de
métastases osseuses condensantes ou mixtes car la diffusion de la
chaleur au sein de ce type de métastases est mal connue. La destruction tumorale obtenue présente une forme ovoïde et ce type
de méthode est difficile à utiliser sur des métastases survenant
sur des os plats (sternum, aile iliaque, ou de taille importante).
Enfin cette méthode peut parfaitement être associée à un geste
de consolidation par cimentoplastie dans le même temps opératoire, dès lors qu’il y a une indication de consolidation osseuse.
L’association radiofréquence/ciment n’a cependant, à ce jour, pas
montré d’amélioration significative par rapport à la cimentoplastie
isolée dans ce type d’indications.
3.2.4. Cryothérapie
La cryothérapie est une technique encore plus récente. Elle
permet d’obtenir une destruction tumorale par le froid en
mettant en place une aiguille refroidie à l’argon. L’avantage
de cette méthode par rapport à la radiofréquence est qu’elle
peut traiter des métastases de 5 cm, directement pendant
l’intervention, sous scanographie, en vérifiant la destruction
du site tumoral. La cryothérapie est peu douloureuse, ce qui
permet de la réaliser sous sédation, alors que le traitement
par radiofréquence doit être réalisé sous anesthésie générale dans
la grande majorité des cas. En revanche, cette méthode peut difficilement être associée à un traitement par cimentoplastie, dans la
mesure où le refroidissement des tissus est durable, ce qui empêche
la polymérisation du ciment acrylique.
3.2.5. Chimioembolisation
L’association à l’embolisation à l’aide de microparticules d’une
perfusion d’antimitotiques, ou plus récemment l’utilisation de
microparticules chargées en antimitotiques, est un progrès considérable dans la prise en charge de certaines lésions osseuses
métastatiques. En effet, dans certains cas, cette technique permet de traiter des lésions osseuses uniques ou prévalentes,
préalablement irradiées, inopérables et échappant au traitement
médical. Trois cures sont réalisées à un mois d’intervalle. Les
doses d’antimitotique sont relativement faibles (300–400 mg de
carboplatine et 10 mg d’adriamycine), ce qui est habituellement
insuffisant pour entraîner une toxicité générale. En revanche, au
contact des racines, ces doses élevées d’antimitotique peuvent être
responsables d’une toxicité nerveuse, en particulier au niveau du
bassin. Quoi qu’il en soit, une réponse partielle ou complète est
observée dans près de 50 % des cas et cette méthode s’avère souvent
très efficace dans la prise en charge des métastases prévalentes, en
particulier de cancer du sein [41]. Outre la destruction tumorale,
cette chimioembolisation permet dans certains cas d’obtenir une
reconstruction osseuse.
4. Conclusion
Même si la biologie de la maladie oligométastatique n’est pas
totalement comprise, il apparaît qu’une maladie difficile à circonscrire (limites des critères RECIST) peut être traitée comme une
maladie confinée à un ou quelques sites osseux. De nombreuses
publications montrent l’intérêt d’un traitement ablatif radical de
la maladie oligométastatique osseuse à intention symptomatique
et de rémission de longue durée, voire dans 1–3 % de « guérison ».
La place des différentes techniques locales et notamment de la
337
Tableau 3
Rapport coût–efficacité des traitements locaux des métastases osseuses (exemple des vertèbres).
Radiofréquence
Chirurgie
Radiothérapie
Cryothérapie
Cimentoplastie
Invasivité
Consolidation mécanique
Destruction tumorale
Effet antalgique
Coût
+++
0
+
+
0
+++
+
0
+++
++
+++
+++
+++
++
+
++
++
+
++
++
+++
++
+++
+
radiothérapie doit se discuter en réunion de concertation pluridisciplinaire par comparaison à la cimentoplastie et la chirurgie
(avec ou sans traitement systémique). Les séries rétrospectives
sont intrinsèquement biaisées car les patients recevant ces traitements locaux sont sélectionnés sur des critères pronostiques
favorables. Néanmoins, les évolutions qui se sont opérées dans
les traitements locaux ces dernières années ont indéniablement
changé les pratiques de traitement du cancer à sa phase oligométastatique clinique et dans quelques cas permis de chroniciser le
cancer avec une qualité de vie acceptable. Il reste à définir des critères de traitement permettant de passer d’une intention palliative
à curative et à proposer des essais prospectifs pour faire la part de
ces traitements avec idéalement des scores pronostiques, voire prédictifs, et des objectifs utilisant des critères composites comme par
exemple la survie à qualité de vie conservée. De plus, une analyse
coût–efficacité apparaît incontournable dans l’évaluation du service rendu au patient par ces techniques (Tableau 3) qui peuvent
être relativement onéreuses par rapport à une radiothérapie classique mais peu par comparaison à toute thérapie ciblée. Enfin,
la prise en charge du patient dans ce contexte métastatique doit
rester concertée et la place de traitements locaux et systémiques
(spécifiques et/ou par biphopshonates et/ou soins de support) est
probablement encore à optimiser. Les données sur les traitements
concomitants sont rares bien que la pratique consiste assez souvent
à poursuivre le traitement systémique.
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Mise au point
Traitement des métastases hépatiques par radiofréquence
Ablation of liver metastases by radiofrequency
T. de Baere
Service de radiologie interventionnelle, département d’imagerie médicale, institut de cancérologie Gustave-Roussy, 114, rue Édouard-Vaillant, 94805 Villejuif cedex, France
i n f o
a r t i c l e
Reçu le 30 avril 2012
Accepté le 18 mai 2012
Mots clés :
Foie
Métastase
Radiofréquence
Traitement
r é s u m é
La radiofréquence est une technique percutanée guidée par l’image qui réalise une destruction tumorale
thermique par propagation d’un courant électrique de haute fréquence. Les volumes des destructions
maximales produites par une insertion d’aiguille/électrode sont de l’ordre de 40 mm si bien que la
technique est très efficace pour les tumeurs de moins de 3 cm et qu’au-delà l’efficacité diminue très
rapidement. La comparaison de l’ablation des métastases par radiofréquence ou chirurgie hépatique
montre un taux d’échec de 6 % et 7,3 % respectivement pour les tumeurs de 25 mm ou moins. La durée
médiane de survie après la première radiofréquence des métastases hépatiques de cancer colorectal est
de 24 à 52 mois avec et la probabilité de survie à 5 ans de 18 à 44 %. La durée médiane de survie passe
de 22 à 48 mois si la radiofréquence est utilisée en première ligne plutôt qu’en recours. Pour les patients
atteints d’une métastase hépatique unique de moins de 4 cm, les taux de survie à un, trois et cinq ans sont
respectivement de 97 %, 84 % et 40 % et la durée médiane de survie de 50 mois. L’imagerie de suivi après
la radiofréquence nécessite une adaptation, avec recours soit à l’IRM soit à la scanographie recherchant
des zones de persistance tumorale présentant un rehaussement précoce.
a b s t r a c t
Keywords:
Liver
Metastasis
Radiofrequency
Ablation
Radiofrequency is a thermal ablative technique that is most often used percuteanously under image
guidance. Thermal damage is obtained through frictional heating of a high frequency current. The maximal volume of destruction obtained in one radiofrequency delivery is around 4 cm and consequently,
best indication for treatment are tumours below 3 cm. When compared, radiofrequency and surgical
removal for tumours below 25 mm in diameter demonstrated a rate of incomplete resection/ablation
of 6% and 7.3% respectively. Median survival after the first radiofrequency of a liver metastasis of CRC is
reported to be 24 to 52 months with a 5 years overall survival of 18 to 44%. The median overall survival
increases from 22 to 48 months depending on the use of radiofrequency ablation as rescue treatment
after failure of others, or as a first line treatment. For patients with a single tumour, less than 4 cm,
the survival rates at 1, 3, and 5 years are respectively 97%, 84% and 40%, with a median survival of 50
months. Follow-up imaging requires to use contrast-enhanced CT or MRI, looking for local recurrences
evidenced by local foci of enhancement at the periphery of the ablation zone.
oncologique (SFRO).
1. Technique
Le courant de radiofréquence est un courant sinusoïdal de
400 à 500 KHz. Les régions traversées par ce courant subissent une
agitation ionique, qui induit par friction entre les particules un
échauffement tissulaire [1]. Le but recherché est d’exposer les cellules tumorales à une température supérieure à 60 ◦ C qui provoque
Adresse e-mail : [email protected]
quasi-immédiatement une dénaturation cellulaire irréversible. Le
diamètre maximum de la zone de destruction tissulaire induite par
une simple aiguille-électrode de radiofréquence n’est que de 1 à
1,5 cm, ce qui n’est pas adapté au traitement des tumeurs hépatiques. Selon les constructeurs, différents artifices techniques sont
utilisés pour augmenter cette taille de destruction :
• une aiguille contenant plusieurs électrodes (4 à 12) qui sont
déployées après ponction dans la tumeur cible. Le but est
d’obtenir autant de lésions de radiofréquence unitaires de petite
340
T. de Baere / Cancer/Radiothérapie 16 (2012) 339–343
taille que d’électrodes, pour in fine en former une plus grande par
sommation ;
• le refroidissement de l’électrode par circulation de liquide froid
dans la gaine de l’électrode limite l’accumulation de chaleur à
son voisinage, ce qui permet de délivrer une énergie électrique
plus importante sans atteindre des températures supérieures à
100 ◦ C dans les tissus très proches de l’électrode qui sont soumis
à une plus grande énergie de radiofréquence que les tissus plus
distants. On augmente ainsi la taille maximale de la lésion de
radiofréquence que l’on peut induire ;
• les électrodes bipolaires font circuler le courant de radiofréquence entre deux parties distinctes de la même aiguille ou entre
deux aiguilles différentes. Le champ électrique est confiné entre
les électrodes et peut ainsi être plus intense.
2. Indications
Les volumes de destructions maximales produit par une insertion d’aiguille/électrode sont de l’ordre de 40 mm, si bien que la
technique est très efficace pour les tumeurs de moins de 3 cm et
qu’au-delà l’efficacité diminue très rapidement. Le traitement de
tumeurs plus volumineuse que destructible en un seul impact de
radiofréquence nécessite des impacts chevauchés, consommateurs
de temps et toujours moins efficaces qu’un traitement simple. La
localisation idéale est à distance de la capsule hépatique (risque
accru de douleurs) ou du hile (risque de sténose ou perforation
bilaire). Le contact avec un gros vaisseau est un facteur prédictif
d’échec local du traitement en raison du refroidissement par
convection qui s’exerce proche des vaisseaux. En effet, le taux
d’échec passe de 3 % quand la tumeur n’est pas au contact des
vaisseaux, à 23 % quand elle est au contact des vaisseaux pour Elias
et al., et de 12 à 53 % pour Lu et al. [2,3]. Nous avons démontré
récemment l’occlusion du vaisseau au contact de la tumeur à
l’aide d’un ballonnet permettait d’obtenir un taux de succès de
la radiofréquence équivalent pour les tumeurs au contact ou à
distance des vaisseaux avec respectivement 89 % et 91 % de succès ;
cela vaut pour des tumeurs inférieures à 35 mm [4].
Le moyen de guidage varie en fonction de la visibilité de la
tumeur cible. La précision du placement des électrodes est un élément clef éléments du succès et on se doit donc de faire appel à
la méthode visualisant le mieux la tumeur, échographie ou scanographie, voire IRM ou fusion de plusieurs moyens d’imagerie.
Des procédures ont été réalisées sous guidage par tomographie
par émission de positions (TEP) – scanographie qui permet dans
le même temps de visualiser les cibles et de contrôler l’efficacité
du traitement. La radiofréquence peut être utilisée par voie percutanée ou au cours d’une laparotomie ou laparoscopie sous
guidage échographique. La scanographie est habituellement réservée aux cas non accessibles à l’échographie. Si une ablation par
radiofréquence doit être réalisée isolément, la voie percutanée,
habituellement moins invasive, sera préférée. C’est seulement en
cas d’impossibilité technique de la voie percutanée ou de nécessité
de « vérification » péritonéale ou ganglionnaire qu’un abord laparoscopique ou par laparotomie sera proposé. Cependant, l’anesthésie
générale est, à notre sens, obligatoire pour permettre une meilleure
balistique et une meilleure tolérance du patient.
3. Résultats
Le taux d’ablation complète rapporté pour la radiofréquence
hépatique variait de 58 à 95 % dans une revue de la littérature
dans la plupart des publications [5], et la taille de la tumeur était
un des facteurs qui impactait le plus sur le taux de succès. En
termes d’efficacité locale, la comparaison de la radiofréquence
et de la métastasectomie réalisée par Elias et al. ont montré un
taux d’échec par procédure similaire, 6 % pour la radiofréquence et
7,3 % pour la métastasectomie [2]. Faute d’étude randomisée, les
études comparant radiofréquence et chirurgie en termes de survie
comportent de nombreux biais, notamment de sélection des
patients (Tableau 1). Dans beaucoup, d’études la radiofréquence
est réservée aux patients non opérés et parfois même aux patients
qui ont des tumeurs au contact des vaisseaux et des structures
vasculaires. Elles sont les plus mauvaises indications de la radiofréquence en raison de la dispersion calorifique par convection
engendrée par ses vaisseaux. L’étude de Berber et al. publiée en
2008, a comparé des groupes extrêmement différents avec plus de
lésions extra hépatiques dans le groupe traité par radiofréquence et
un état général plus altéré selon l’Organisation mondiale de la santé
(OMS) [6]. Après stratification sur la maladie extrahépatique, la
résection chirurgicale restait supérieure à la radiofréquence ; mais,
en stratifiant aussi sur l’indice de performance, la radiofréquence
devient équivalente à la chirurgie.
La durée médiane de survie après la première radiofréquence
des métastases hépatiques de cancer colorectal est de 24 à 52 avec
une probabilité de survie à cinq ans de 18 à 44 % (Tableau 2). Il est
difficile d’évaluer les résultats de la radiofréquence en termes de
survie car cette technique est proposée dans des situations très
différentes chez des patients atteints de métastases hépatiques
colorectales, En effet, ce traitement est proposée à différents stades
de la maladie, parfois en dernier ressort sur une maladie progressive
après la chimiothérapie ou parfois très tôt dans la maladie avant
toute chimiothérapie. Pour étayer cette difficulté, Machi et al. ont
rapporté une durée médiane de survie de 48 mois chez les patients
n’ayant pas reçu de chimiothérapie et de 22 mois chez ceux qui ont
reçu une chimiothérapie [7].
Il est connu dans l’expérience de chirurgie hépatique que le
pronostic du traitement local chez des malades en situation de
progression sous chimiothérapie est moins favorable que celui des
malades en situation de réponse ou de stabilité [8]. Idéalement, il
faudrait donc préférer traiter des métastases hépatiques qui ont
répondu ou ont été stabilisées par la chimiothérapie.
Gillams et al. ont rapporté que des patients atteints de moins
de cinq tumeurs de moins de 5 cm avaient une probabilité de survie de 30 % à cinq ans, alors qu’elle était inférieure à 5 % en cas
de tumeurs plus volumineuses ou plus nombreuses [9]. Pour les
patients atteints d’une métastase hépatique unique de moins de
4 cm, les taux de survie à un, trois et cinq ans sont respectivement
de 97 %, 84 % et 40 % et la durée médiane de survie de 50 mois [10].
Ces derniers résultats sont assez proches de ceux de la littérature
chirurgicale. Il s’agit des meilleurs résultats jamais publiés pour
traitement par radiofréquence hépatique mais la population était
extrêmement sélectionnée avec une tumeur unique de moins de
4 cm (en moyenne 2,3 cm) et l’absence de maladie en dehors du
foie. Il n’y a qu’une étude prospective randomisée comparant la chirurgie et la radiofréquence [11] ; et malgré l’inclusion de tumeurs
relativement volumineuse pour la radiofréquence (5 cm), responsable d’un taux de récidive locale plus élevé et une survie sans
progression plus courte, la survie globale était la même [11].
Malgré des résultats variables de survie, quasi-constamment le
taux de complications est plus faible avec la radiofréquence qu’avec
la chirurgie. La radiofréquence est née des contre-indications
aux gestes chirurgicaux, elle était initialement utilisée uniquement chez les patients non opérables. La radiofréquence préserve
le parenchyme sain et donc la fonction de l’organe puisque les
volumes de destruction de parenchyme sont extrêmement faibles.
Plusieurs études ont montré un bénéfice de la radiofréquence
peropératoire sur la radiofréquence percutanée, ce qui s’explique
en partie par un staging plus approfondi pendant la laparotomie [12]. Cependant, des études récentes ont montré une survie
équivalente [12,13]. L’impact de la courbe d’apprentissage a aussi
été régulièrement noté et 50 à 100 procédures semble nécessaires
341
Tableau 1
Études comparant ablation thermique et chirurgie pour le traitement des métastases de cancer colorectal depuis 2005.
Étude
Diagnostic
Méthode
Patients (n)
Survie globale (%)
2 ans
3 ans
5 ans
p
Récidives
locales (%)
Complications (%)
Aloia et al., 2006 [24]
CRM
Chirurgie
RF
150
30
n.p.
n.p.
79
57
71
27
0,001
5
30
Décès 1
Décès 0
Pawlik et al., 2006 [25]
Sarcome
Chirurgie
Chirurgie + RF
RF
35
18
13
n.p.
n.p.
n.p.
n.p.
n.p.
n.p.
n.p.
n.p.
n.p.
0,19
n.p.
n.p.
n.p.
n.p.
n.p.
n.p.
White et al., 2007 [26]
CRM
Chirurgie
RF
30
22
100
100
82
28
65
0
n.p.
12
59
14
4
Park et al., 2008 [27]
CRM
Chirurgie
RF
59
30
n.p.
n.p.
n.p.
n.p.
48
19
0,0002
2
9
n.p.
n.p.
Leblanc et al., 2008 [28]
Variés
Chirurgie
Chirurgie + RF
RF
37
28
34
83
68
75
n.p.
n.p.
n.p.
n.p.
n.p.
n.p.
0,763
5,4
7,1
11,7
11
11
9
Berber et al., 2008 [6]
CRM
Chirurgie
RF
90
68
n.p.
n.p.
n.p.
n.p.
40
30
0,35
2
16
31,1
2,9
Lee et al., 2008 [29]
CRM
Chirurgie
RF
116
37
n.p.
n.p.
n.p.
n.p.
65,7
48,5
0,227
6,9
29,7
n.p.
n.p.
Hur et al., 2009 [13]
CRM
Chirurgie
RF
42
25
n.p.
n.p.
70
50,1
60
25,5
0,026
9,5
28
14,3
0
Reuter et al., 2009 [30]
CRM
Chirurgie
RF
192
66
n.p.
n.p.
n.p.
n.p.
23
21
n.s.
2
17
Sévères 29
Sévères 10
McKay et al., 2009 [31]
CRM
Chirurgie
RF
58
43
n.p.
n.p.
n.p.
n.p.
43
23
0,021
7
60
59
43
Otto et al., 2010a [11]
CRM
Chirurgie
RFA
28
82
n.p.
n.a.
67
60
51
48
0,721
4
32
36,6 ; décès 0
25 ; décès 0
Schiffman et al., 2010 [32]
CRM
Chirurgie
RFA
94
46
92
81
81
64
65
42
0,005
2,1
11,1
48,2 ; décès 2,1
40 ; décès 0
n.p. : non précisé ; RF : radiofréquence ; CRM : métastase hépatique d’un cancer colorectal.
a
Étude prospective.
[12,14]. Aucune étude n’a spécifiquement concerné le bénéfice de
la chimiothérapie encadrant la radiofréquence, mais celle ci semblait améliorer les résultats de la radiofréquence dans des études
rétrospectives [15].
Une approche novatrice a exploré la voie de la radiofréquence
palliative pour réduction tumorale. Cette étude néerlandaise a
comparé de façon randomisé chimiothérapie seule et radiofréquence et chimiothérapie chez 152 malades qui sont atteints de
jusqu’à dix métastases hépatiques de taille inférieure à 4 cm [16].
La durée médiane de survie sans progression était significativement différente dans les deux groupes avec dix mois avec la groupe
chimiothérapie seule et 16,8 mois avec la radiofréquence et la chimiothérapie. Il n’y avait pas de différence de probabilité de survie
globale à 30 mois mais les courbes semblaient se séparer tardivement et un effectif supplémentaire et un suivi plus long auraient
été nécessaires.
4. Imagerie de suivi
L’objectif du traitement par ponction directe est de détruire la
tumeur mais aussi une couronne de tissu sain afin d’obtenir des
« marges de sécurité » ou « marge d’ablation ». Ces tissus détruits
resteront nécessairement en place et formeront une « cicatrice ».
Cette cicatrice est donc initialement plus grande que la tumeur
(tumeur et marges de sécurité) et ne diminue de taille que tardivement. En conséquence, il est impossible d’utiliser les critères
de l’OMS habituels d’évaluation de réponse tumorale basés sur
la seule diminution de taille de la tumeur. La cicatrice laissée
en place après le traitement est composée de tissu nécrotique,
de fibrose de tissu inflammatoire, de tissu de granulations, et . . .
de tumeur viable si le traitement n’est pas complet. L’objectif de
l’imagerie de suivi est d’identifier la présence de cette tumeur
viable au sein de cette cicatrice. La tomodensitométrie et l’IRM
sont les deux techniques les plus communément utilisées pour ce
suivi. Elles permettent des acquisitions rapidement répétées dans
le temps après injection de produit de contraste, à la recherche
de zones présentant un rehaussement précoce, correspondant le
plus souvent à de la tumeur [17]. Cependant, le suivi iconographique ne doit pas être réalisé trop précocement, au risque de faire
interpréter à tort comme résidu tumoral du tissu de granulation
richement vascularisé lié au traitement, se développant principalement en périphérie de la zone détruite, et persistant pendant
au moins quatre à six semaines. C’est pourquoi, il est habituellement recommandé de débuter une imagerie de suivi environ
huit semaines après le traitement, sauf suspicion de complication ou traitement considéré comme manifestement incomplet
par l’opérateur lors de la radiofréquence. La diminution de taille
de la cicatrice débute quelques mois après le traitement, mais
cette cicatrice persiste habituellement pendant des années après
la radiofréquence. Deux aspects post-thérapeutiques particuliers
sont à connaître et à ne pas confondre avec des prises de contraste
tumorales résiduelles. le premier est la présence d’un fine couronne
(moins de 1 mm) de prise de contraste (visible en scanographie et en IRM) entourant toute la circonférence de la zone de
nécrose. Cette prise de contraste est progressive, absente au temps
artériel et maximale au temps tardif. Elle était présente dans 32 %
des cas de notre série et correspond en histologie à du tissu de granulation inflammatoire, non tumoral, au niveau du parenchyme
hépatique avoisinant la nécrose de coagulation [17]. La deuxième
est la présence de prises de contraste triangulaires à contours nets,
342
6
visibles au temps artériel, à la périphérie des zone de nécrose après
radiofréquence. Elles correspondent à des troubles de perfusion
induits par le traitement. Elles étaient présentes dans 12 % des cas
de notre série.
1,8
3,8 (décès)
11,3
0
n.a.
4,8
Complications
majeures (%)
2,1
6,4
29
35
33
23
34
41
49
62
64
n.a.
26,3
30,2
n.a.
31,5
33
n.a.
27
n.a.
54
33,8
n.a.
68
71
n.a.
18
n.r.
n.a.
n.a.
n.a.
n.a.
6,7
46,2
27,8
28
30,5
42
n.a.
n.a.
5 ans
3 ans
2 ans
4 ans
n.a.
Durée médiane
de survie (mois)
78
86
Rétrospective
Rétrospective
Laser
Non précisé
603/1801
Vogl et al., 2004 [23]
Non précisé
326/> 623
Xu et al., 2008 [22]
Cryothérapie
91
86,1
Retrospective
Rétrospective
2,9 [0,5–8]
53/136
Bageacu et al., 2007 [21]
2,7 [0,5––0]
122/199
Veltri et al., 2008 [20]
Radiofréquence
96
Rétrospective
2,3 [0,5–5]
68/183
Cryothérapie
n.a.
Prospective
Radiofréquence
90
Rétrospective
Radiofréquence
2,9 [0,5–11]
87/199
van Duijnhoven et al.,
2006 [18]
Jakobs et al., 2006 [19]
Radiofréquence
3 [0,3–17,4]
100/507
Machi et al., 2006 [7]
1 an
Survie globale (%)
Type d’étude
Traitement
Nombre de patients/de
métastases
Taille de la lésion
La radiofréquence est un traitement né des contre-indications
de la chirurgie et devrait dans l’avenir remplacer la chirurgie
dans certaines indications de petite tumeur. Comme traitement
à visée curative de petite tumeur, elle sera en concurrence avec
des techniques de radiothérapie conformationnelle (tomothérapie et radiothérapie stéréotaxique). Ces techniques seront-elles
concurrentes ou pourront-elles être proposées conjointement
afin d’améliorer les résultats ? Idéalement, des essais randomisés
devraient être entrepris dans le traitement des métastases pulmonaires et hépatiques de petite taille pour comparaison avec
la chirurgie. En pratique ces essais sont extrêmement difficiles à
mettre en place, du fait, d’une part, de l’acceptation des patients
et, d’autre part, que les « bons candidats » à la chirurgie sont habituellement les mauvais candidats à la radiofréquence et vice versa.
L’étude récente s’intéressant à la radiofréquence de cytoréduction
a mis en avant un nouveau d’investigation pour la radiofréquence.
Enfin, le traitement des tumeurs de plus de 3 cm fera sûrement
appel à d’autres techniques telles que les micro-ondes, qui sont en
développement.
Auteurs
Tableau 2
Études de l’utilisation de la radiofréquence pour les métastases de cancer colorectal incluant plus de 50 patients publiées pendant les dix dernières années.
n.a.
Récidive
locale (%)
5. Conclusion
T. de Baere : Cours et orateur pour Boston Scientific.
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Revue générale
Cancers bronchiques non à petites cellules avec oligométastases : prise en charge
chirurgicale à visée curative
Non-small cell lung cancer with oligometastases: Treatment with curative intent
P. Bonnette
Service de chirurgie thoracique, hôpital Foch, 40, rue Worth, 92150 Suresnes, France
i n f o
a r t i c l e
Mots clés :
Cancer bronchique non à petites cellules
Chirurgie
Métastase cérébrale
Métastase surrénalienne
Carcinose pleurale
r é s u m é
L’analyse des séries publiées suggère que, chez des patients sélectionnés, des survies prolongées pourraient être obtenues quand une résection complète d’un cancer primitif pulmonaire et d’une métastase
isolée est réalisée. Cela comprend l’exérèse d’un nodule controlatéral malin (classé actuellement M1a,
mais pouvant correspondre à un second cancer synchrone), l’exérèse complète du cancer primitif associée
à l’exérèse d‘une dissémination pleurale limitée (M1a) découverte lors d’une thoracotomie, et l’exérèse
du cancer primitif et d’une métastase isolée extrathoracique, habituellement cérébrale ou surrénalienne.
Tous ces aspects sont discutés.
droits réservés.
a b s t r a c t
Keywords:
Non-small cell lung cancer
Surgery
Brain metastasis
Adrenal metastasis
Pleural metastasis
Published series suggest that, in carefully selected patients, long-term survival can be obtained when a
complete resection of the primary site and metastasis is achieved. It comprises resection of additional
malignant nodules in the contralateral lung (at present classified as M1a, but the additional nodule may
be a second primary lung cancer), complete resection of the primary associated with limited metastatic
pleural involvement (M1a), and resection of the primary with an isolated extrathoracic metastasis (mostly
a single brain or adrenal). All these topics are discussed.
rights reserved.
1. Introduction
La révision du M de la septième classification internationale a
consacré pour les cancers pulmonaires non à petites cellules avec
oligométastases deux stades métastatiques de pronostic différent :
le stade M1a pour les tumeurs avec nodules controlatéraux ou avec
carcinose pleurale et le stade M1b avec métastases extrathoraciques, la durée médiane de survie dans la base de l’International
Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) étant de dix mois
en cas de nodule controlatéral, huit mois en cas de carcinome pleural et six mois en cas de métastases à distance [1]. Le traitement
habituel de ces formes repose sur la chimiothérapie.
Le terme « oligométastases » a été utilisé initialement par Hellman et Wischsel pour décrire une diffuse tumorale locorégionale
Adresse e-mail : [email protected]
restreinte [2], mais est plutôt devenu synonyme de métastases isolées à distance.
Dans certaines situations où la diffusion métastatique est limitée
(oligométastase), un traitement local à visée curative (chirurgie,
radiothérapie) a pu parfois être entrepris, avec dans certaines séries
publiées, des résultats à long terme bien supérieurs à ceux de la
chimiothérapie standard et l’objectif de cette revue est de cerner
l’intérêt de ces approches non randomisées à visée curative qui
ont fait l’objet de revues et de recommandations reposant sur des
niveaux de preuves [3,4].
La question se pose essentiellement quand la tumeur primitive
et la métastase sont découvertes en même temps (situation synchrone), plutôt que quand la métastase (ou le cancer primitif) est
découverte à distance (situation métachrone).
Ces approches à visée curative étant rares, les publications sont
rétrospectives, couvrant des périodes étendues, avec des moyens
diagnostiques volontiers anciens (pas de tomographie par émission de positrons [TEP], pas d’imagerie par résonnance magnétique
P. Bonnette / Cancer/Radiothérapie 16 (2012) 344–347
[IRM] cérébrale, etc.) pour un nombre important d’observations.
Aussi, les prises en charge actuelles à visée curative des formes
considérées comme oligométastatiques avec TEP et IRM devraient
aboutir à de meilleurs résultats.
2. Métastases pulmonaires
Si la présence de multiples nodules pulmonaires, dont certains
controlatéraux, est logiquement reliée à une diffusion métastatique, de pronostic défavorable (dix mois), l’existence d’un nodule
(parfois deux) controlatéral à la tumeur principale pose bien
sûr la question de la survenue de deux cancers bronchiques
synchrones.
En 1975, Martini et Melamed ont défini la notion de
« cancers pulmonaires multiples synchrones » comme des tumeurs
physiquement distinctes et séparées, d’histologie soit différente, soit identique, mais alors dans des segments, lobes
ou poumons différents, sans métastase ganglionnaire dans les
lymphatiques communs et sans métastase extrathoracique. Les
deux tumeurs devaient apparaître dans les deux années l’une
par rapport à l’autre, sinon elles étaient dénommées métachrones. Ces critères sont régulièrement critiqués mais cependant
utilisés.
De nombreuses séries de « cancers bronchiques multiples synchrones » ont été publiées en mélangeant souvent des tumeurs dans
un même lobe (T3), un même côté (T4), ou des deux côtés (M1a).
Les situations bilatérales sont minoritaires et posent bien sûr
un problème de stratégie thérapeutique chirurgicale (quel type
d’exérèse, par quel côté commencer, peut-on réséquer les deux
côtés en même temps ?).
Dans l’importante série marseillaise comportant 125 patients
opérés, 27 % des tumeurs étaient bilatérales, l’histologie était identique dans 83 % des cas, les ganglions étaient sains dans 32,3 % des
cas, les probabilités de survie à deux et cinq ans étaient de 61,6 % et
34 % [5]. Le caractère bilatéral ou dans un même lobe était favorable.
Dans la série de Finley et al., comportant 175 cas opérés,
50 patients étaient atteints de plus de deux tumeurs, 70 de tumeurs
bilatérales (dont 25 avec plus de deux tumeurs) [6]. La probabilité de survie à trois ans était de 64 %. En analyse unifactorielle, le
caractère bilatéral et l’histologie identique n’avaient pas d’influence
significative. Le T, le N, le stade de la plus grosse tumeur avaient une
influence.
Du fait de la modification récente de la classification, plusieurs
études se sont intéressées spécifiquement aux exérèses bilatérales
en constatant de bons résultats à cinq ans, le pronostic semblant en
rapport avec le stade TNM de la lésion la plus évoluée [7].
Une médiastinoscopie est réalisée par plusieurs équipes pour
contre-indiquer l’exérèse en cas d’envahissement ganglionnaire,
mais l’extension médiastinale, si elle est modérée, unistation, n’est
probablement pas une contre-indication formelle à une exérèse
double.
Dans la majorité des cas, l’histologie est identique pour les
deux lésions et l’histologie adénocarcinomateuse est majoritaire.
Certains ont voulu faire de l’intensité de fixation identique
(SUVmax, standard uptake value maximale) des deux tumeurs
sur la TEP un argument en faveur de l’origine commune [8]. La
caractérisation moléculaire des tumeurs, pour prouver ou infirmer
leur origine commune, est complexe et incertaine. Une corrélation semble exister avec l’analyse histologique, plus simples
à juger, se fondant sur la répartition des différents sous-types
présents, l’importance du stroma et de la nécrose au sein des
adénocarcinomes [9]. Une probabilité histologique forte que les
deux tumeurs soient dérivées l’une de l’autre pourrait influer sur
la décision d’un traitement adjuvant si les deux lésions sont de
stade T1N0.
345
3. Diffusions pleurales
Si dans la classification actuelle elle est « métastatique », M1a,
la diffusion tumorale pleurale se fait cependant par envahissement
direct. Il a déjà été montré qu’une cytologie positive, obtenue par
lavage pleural au sérum avant exérèse pulmonaire en l’absence de
pleurésie et de carcinose macroscopique, avait une valeur péjorative (augmentation du T d’une catégorie) [10]. La carcinose pleurale
avérée a un pronostic très défavorable dans le registre de l’IASLC
(durée médiane de survie de huit mois) [1].
Cependant, plusieurs publications d’exérèse à visée curative
de la tumeur pulmonaire associée à la résection de quelques
foyers pleuraux macroscopiques, à une pleurectomie pariétale, à
l’instillation d’agents cytotoxiques intrapleuraux, voire à une pleuropneumonectomie, ont montré des probabilité de survie à cinq
ans non négligeables [11].
Pour Mordant, à propos de 32 cas d’exérèse, la probabilité de
survie était de 16 % à cinq ans (21 % en cas de lobectomie, 34,6 %
en cas de N0) et sa revue de la littérature permet de penser qu’une
exérèse se justifie pleinement dans certaines situations de diffusion
pleurale limitée découverte pendant l’opération [12].
4. Métastases cérébrales
La survenue de métastases cérébrales est fréquente dans le cancer du poumon avec un pronostic sombre à court terme malgré une
irradiation cérébrale totale. Cette irradiation réduit l’intensité des
symptômes neurologiques trois fois sur quatre, mais avec un risque
de morbidité neurologique chronique en cas de longue survie, ce
qui est peu fréquent.
Parfois, la métastase révélatrice est unique (ou il y a moins
de trois foyers), sans métastase extracrânienne, avec un primitif
opérable ou déjà réséqué. Il convient de n’affirmer cette situation
qu’avec un TEP et une IRM cérébrale.
Un traitement à visée curative doit alors être envisagé. Une
exérèse neurochirurgicale réduit rapidement l’intensité des symptômes, sa morbidité est faible (6 à 7 %) et sa mortalité est inférieure
à 2 %, l’hospitalisation est courte. Elle est conseillée dans les grosses
lésions périphériques, les lésions kystiques. La radiothérapie
stéréotaxique est idéale pour les lésions petites, profondes, multiples, mais avec une mise en route et une efficacité retardée. Ces
deux techniques se valent et se complètent.
La neurochirurgie peut être suivie d’une radiothérapie stéréotaxique de la loge d’exérèse. L’adjonction d’une radiothérapie
panencéphalique est discutée. Elle diminue le nombre des rechutes
cérébrales au prix d’un risque neurologique chronique si le patient
survit longtemps et certains préfèrent guetter et traiter précocement la récidive pour retarder sa mise en route.
De nombreuses publications ont montré que les traitements
à visée curative de la métastase entraînaient une meilleur survie quand elle était découverte à distance de l’exérèse du cancer
primitif (situation métachrone) que quand le cancer primitif était
découvert et réséqué en même temps (situation synchrone).
Dans cette dernière situation, la décision d’exérèse chirurgicale
du primitif est débattue. Nous avons publié une série rétrospective multicentrique (groupe Thorax) de 103 patients ayant bénéficié
d’une exérèse synchrone de la métastase cérébrale et du primitif pulmonaire [13]. La durée médiane de survie était de 12,4 mois
et la probabilité de survie globale à cinq ans de 11 %. Le pronostic
était plus favorable en cas d’adénocarcinome et semblait meilleur
en cas de petite tumeur pulmonaire, d’absence d’envahissement
ganglionnaire et d’une exérèse pulmonaire complète.
L’American College of Chest Physicians (ACCP) recommande la
pratique d’une médiastinoscopie pour éviter une exérèse pulmonaire en cas d’atteinte ganglionnaire [4].
346
Modi et al. ont revu la littérature en 2009 sur les exérèses
pulmonaires associées aux exérèses cérébrales : la survie après
exérèse bifocale serait de 23 mois en médiane et, à un, deux et
cinq ans de 63,9 %, 38,7 % et 18 % respectivement en probabilité
[14]. L’exérèse pulmonaire améliorerait le pronostic en l’absence
d’atteinte de stade N2 et en cas d’exérèse neurochirurgicale
complète. L’histologie adénocarcinomateuse, un ACE initial bas,
une réponse à la chimiothérapie et un indice Karnofsky élevé
auraient une valeur favorable.
Girard et al. ont analysé les dossiers de 51 patients atteints d’une
métastase cérébrale synchrone isolée [15]. Ils ont noté comme élément pronostique favorable le traitement à visée curative du cancer
primitif et la réponse à la chimiothérapie mise en route après le
traitement de la métastase cérébrale.
Même si aucune étude randomisée ne le confirme, l’exérèse du
cancer pulmonaire primitif semble donc utile chez un patient traité
à visée curative de sa métastase cérébrale et atteint d’une tumeur
pulmonaire synchrone facilement résécable sans risque chirurgical
important, en l’absence de métastase ganglionnaire sur la TEP ou en
médiastinoscopie (recommandations de l’ACCP [4]), et ce d’autant
plus s’il répond à une chimiothérapie intercalée.
5. Métastases surrénaliennes
Les métastases surrénaliennes sont fréquentes et seraient isolées pour 1,5 à 3,5 % des cancers pulmonaires. Mais il est fréquent
de retrouver sur le scanner une tumeur bénigne dans la tranche
d’âge de survenue des cancers pulmonaires.
Aussi, des séries d’exérèses synchrones pulmonaire et surrénalienne homolatérales au travers du diaphragme sont apparues avec
l’arrivée du scanner pour vérifier la nature de l’anomalie surrénalienne et dans ces séries il a été constaté des longues survies en cas
de métastase isolée.
Actuellement, la TEP et l’IRM ont une meilleure valeur diagnostique d’une métastase surrénalienne, mais il est souvent
souhaitable de préciser la nature histologique par ponction sous
scanner, voire par exérèse laparoscopique à visée diagnostique et
thérapeutique. L’exérèse laparoscopique est en effet un acte bien
contrôlé avec une morbidité limitée inférieure à la laparotomie.
Porte et al. ont analysé en 2001 les résultats de
43 surrénalectomies pour métastase associées à l’exérèse de
la tumeur primitive pulmonaire, en situation synchrone (32 cas)
ou métachrone (11 cas), homolatérale 31 fois [16]. La durée
médiane de survie était de 11 mois et cinq patients ont survécu
plus de cinq ans. Aucun facteur pronostique ne sortait.
Tanvetyanon et al. ont revu dix publications (n’incluant pas
celle de Porte et al.) rassemblant 114 patients (atteints pour 42 %
de métastases synchrones, 58 % de métachrones) [17]. Les complications des surrénalectomies étaient rares. La durée médiane de
survie était de 12 mois pour les situations synchrones, 31 mois pour
les situations métachrones, la probabilité de survie globale à cinq
ans de 26 % et 25 %.
Ces résultats encourageants justifient de recommander en
l’absence d’autre métastase extrathoracique (TEP, IRM cérébrale)
la surrénalectomie isolée en situation métachrone, ou associé à
l’exérèse pulmonaire en situation synchrone, en l’absence bien sûr
de métastase ganglionnaire médiastinale.
6. Métastases extracrâniennes, extrasurrénaliennes
Si des séries d’exérèse synchrone pulmonaire et cérébrale
(neurochirurgie pour symptômes) ou surrénalienne (phrénotomie
pour histologie) se sont répandues et ont montré leur efficacité, il
est difficile de savoir pourquoi des métastasectomies isolées dans
un autre site n’aurait pas d’efficacité.
Aussi, Salah et al. ont revu 62 cas bien documentés publiés de
métastasectomie extracrânienne extrasurrénalienne métachrone
(38) ou synchrone (20), extraviscérale (33) ou viscérale (29), dont le
siège était osseux 13 fois, hépatique neuf fois, rénal sept fois, splénique six fois [18]. Le statut ganglionnaire médiastinal, quand il
était connu, était N0 25 fois, N1 cinq fois ou N2 six fois. La probabilité de survie à cinq ans était de 50 %, mais nulle en cas d’atteinte de
stade N2. Le siège viscéral ou extraviscéral n’avait pas d’influence.
Même si le biais de publication est évident (32 publications ne rapportant qu’un cas), cette publication laisse penser à l’utilité de ces
exérèses.
Depuis, Hanagiri et al. ont publié dix cas d’exérèses de ce type
(métastases osseuses dans cinq cas, irradiées, ganglionnaires axillaires dans trois, hépatiques dans deux) avec trois survies à trois
ans (lésions osseuses pour deux, ganglionnnaire pour un) [19].
Enfin, Mordant et al. ont publié 25 cas d’exérèses doubles,
comprenant des métastases hépatiques cinq fois, osseuses 14 fois,
cutanées six fois avec des durées médianes de survie respectivement de sept, neuf et 13 mois et une probabilité de survie
respectivement à cinq ans de 0, 0 et 50 % [20].
À l’aire de la TEP, en cas de métastase isolée extracrânienne,
extrasurrénalienne d’un petit primitif pulmonaire, une exérèse à
visée curative des deux lésions peut se justifier chez un patient
jeune, sans risque opératoire, en l’absence d’atteinte N2 volontiers
confirmée par médiastinoscopie.
7. Conclusion
À l’heure de la médecine par les preuves, la prise en charge à
visée curative des oligométastases en situation métachrone ou synchrone associée à l’exérèse du primitif repose sur des arguments de
niveau modeste, mais acceptés dans les recommandations internationales.
Une exérèse pulmonaire bilatérale concerne le plus souvent des
tumeurs indépendantes synchrones et non des métastases. Une
exérèse d’une tumeur lorsqu’on constate pendant l’opération des
foyers pleuraux limités et résécables semble utile. Une exérèse de
métastase extrathoracique est recommandée aux niveaux cérébral
et surrénalien par l’ACCP, mais probablement aussi justifiable dans
d’autres sites, en situation métachrone, mais aussi en situation synchrone à condition qu’il n’y ait pas d’envahissement ganglionnaire
médiastinal, et d’autant plus qu’il y a eu une réponse à une chimiothérapie intercalée.
L’auteur déclare ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation
avec cet article.
Références
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Mise au point
Oligométastases : prise en charge thérapeutique à visée curative ?
Radiofréquence pulmonaire
Oligometastases: To a curative treatment? Lung radiofrequency ablation?
J. Palussière ∗ , E. Descat , F. Cornélis
Service de radiologie interventionnelle, centre régional de lutte contre le cancer, institut Bergonié, 229, cours de l’Argonne, 33076 Bordeaux cedex, France
i n f o
a r t i c l e
Mots clés :
Ablation tumorale
Radiofréquence
Cryothérapie
Micro-ondes
Métastases pulmonaires
r é s u m é
L’ablation tumorale percutanée consiste à détruire une tumeur par des modifications de température. Ce
que permettent ces techniques peu invasives c’est de traiter efficacement des tumeurs tout en épargnant
le parenchyme non tumoral. La faible morbidité est un atout essentiel pour la prise en charge des patients
métastatiques dont la maladie est lentement évolutive, et qui nécessiteront souvent plusieurs temps de
traitement local. La taille de la tumeur et son emplacement peuvent être des limites à la réalisation de
ces traitements.
droits réservés.
a b s t r a c t
Keywords:
Tumoral ablation
Radiofrequency
Cryotherapy
Microwaves
Lung metastases
Percutaneous ablation allows to treat tumours with temperature modifications. These non-invasive techniques are useful to treat metastatic lung tumours in patients with a slowly evolving disease, which
requires multiple local treatment. Ablation is therefore proposed as a locoregional treatment because it
has a minimal impact on the lung. Other advantages are its efficacy and a low morbidity. Limits may be
the tumour size and its location.
rights reserved.
1. Introduction
Depuis une quinzaine d’années, des traitements non chirurgicaux des tumeurs basés sur la destruction cellulaire au moyen de
modifications de température sont disponibles. Quelle que soit la
source d’énergie, l’objectif est de soumettre le volume tumoral à des
modifications de température telles que les processus de défense
cellulaire sont dépassés. Il en résulte une mort cellulaire par coagulation des protéines, en sachant que les cellules tumorales ne
sont pas plus résistantes que les cellules normales aux variations
de température.
La radiofréquence est la technique la plus répandue, et la plus
évaluée ; elle est efficace à condition d’en respecter les limites :
tumeurs de moins de 4 cm, pas de contact vasculaire. Le développement des micro-ondes devrait permettre d’améliorer la destruction
Adresse e-mail : [email protected] (J. Palussière).
thermique des tumeurs de plus de 4 cm. La cryothérapie, à l’inverse
des précédentes, détruit les cellules en les congelant.
L’électroporation, technique plus récemment développée,
détruit les cellules sans variation de température.
2. Bases physiques
2.1. Radiofréquence
La radiofréquence utilise un courant électromagnétique alternatif de 300 à 500 KHz de fréquence, qui induit localement une
agitation ionique à l’origine d’une élévation thermique. La température augmente au contact de l’électrode, puis se distribue par
diffusion. Vingt à 30 minutes sont nécessaires pour coaguler une
tumeur de 3 cm de diamètre. Les principaux obstacles sont la taille
tumorale, l’emplacement de la lésion. Au-delà de 4 cm de diamètre,
il est difficile d’obtenir une coagulation de tout le volume tumoral
avec les systèmes monopolaires. La proximité des vaisseaux joue un
rôle dans la transmission de la chaleur : dans des vaisseaux de plus
J. Palussière et al. / Cancer/Radiothérapie 16 (2012) 348–350
349
de 4 mm de diamètre, le flux sanguin refroidit et limite l’extension
de la nécrose de coagulation. Cet effet protège les vaisseaux de la
thrombose, mais également les cellules au contact du vaisseau, d’où
le risque d’un traitement incomplet.
l’IRM par leur dimension fonctionnelle apportent des éléments
d’analyse supplémentaire.
2.2. Micro-ondes
Les métastases pulmonaires surviennent pour de nombreux
cancers primitifs. L’évolution est variable parfois le poumon reste
le seul site métastatique, la croissance des métastases peut être
lente, si bien que comme pour le foie, un traitement local des
métastases pulmonaires semble profitable. Si l’on prend l’exemple
des métastases colorectales, à condition de pouvoir effectuer une
exérèse complète, le site au niveau du foie, des poumons et du péritoine importe moins que le nombre [2]. Même si certains auteurs
critiquent et déplorent l’absence de preuve pour un traitement chirurgical des métastases pulmonaires [3], de nombreuses équipes
l’ont intégré dans l’algorithme thérapeutique. Le taux moyen de
survie à cinq ans des patients dont les métastases pulmonaires sont
accessibles à un traitement local est d’environ 35 %, quel que soit le
primitif [4].
Quelle peut être la place de l’ablation dans ce contexte ? Les
avantages sont nombreux, un traitement moins invasif bien supporté pour des patients chez lesquels la succession des différents
traitements est parfois lourde à supporter. Dans certains cas, il est
possible de traiter les deux poumons dans le même temps opératoire et de traiter des patients sur poumon unique [5,6]. S’y ajoute
l’efficacité remarquable de la radiofréquence pour des tumeurs
inférieures à 3 cm (le taux d’efficacité de la technique à 18 mois sur
97 lésions traitées est de 93 % [7]). Pour les métastases de cancer
colorectal, les premières séries publiées retrouvaient avec la radiofréquence des taux de survie comparables à ceux de la chirurgie à
trois ans de 46 à 56 % [8,9] et à cinq ans de 35 % [9]. Pour les métastases de sarcome, les résultats de la radiofréquence étaient aussi
similaires à ceux décrits dans les séries chirurgicales [10].
La fréquence des micro-ondes est de 900 à 2450 Mhz. Dans
un tissu, elles induisent des micromouvements des molécules
d’eau, à l’origine d’une augmentation locale de la température. En
comparaison avec la radiofréquence, la montée en température au
sein de la tumeur est plus importante et accélérée, ce qui permet de
s’affranchir des effets de refroidissement liés au voisinage du flux
sanguin, raccourcit la durée de la procédure et permet de traiter
des lésions plus volumineuses qu’en radiofréquence (jusqu’à 5 cm)
[1].
2.3. Cryothérapie
La congélation se produit grâce à la circulation d’argon dans une
sonde placée dans la tumeur. À partir de −20 ◦ C, la mort cellulaire
intervient par destruction des membranes cellulaires et dénaturation des protéines. Pour parvenir à une destruction la plus complète
possible, il importe de créer un choc thermique avec plusieurs
phases : une congélation à l’argon puis une phase de décongélation et de nouveau une congélation à l’argon. Un tel procédé dure
environ 30 minutes, une sonde permet de détruire un volume de
3 cm de diamètre. L’effet du voisinage vasculaire est différent, mais
les conséquences sont identiques ; le flux sanguin réchauffe et peut
limiter l’extension de la zone de congélation.
2.4. Électroporation irréversible
Le principe est de soumettre les cellules à un champ électrique
afin de détruire de façon irréversible les membranes cellulaires. La
destruction n’est pas thermique et s’affranchit des effets de refroidissement ou de réchauffement lié au flux vasculaire, ce qui est
potentiellement intéressant pour les tumeurs centrales. La technique est récente, son application pulmonaire se limite à quelques
cas cliniques.
3. Monitoring/Suivi
Pour un traitement par ablathermie dans le poumon, le patient
est sous anesthésie générale ou sédation, les traitements sont guidés par la scanographie, voire par scopie sur des tables équipées
de capteurs plans et permettant d’effectuer des reconstructions en
coupe. Une fois le dispositif dans la tumeur, des reconstructions
multiplanaires permettent de s’assurer d’un positionnement correct par rapport aux marges de la tumeur. La durée du traitement
de cinq à 20 minutes est variable suivant le volume tumoral et la
technique utilisée. En radiofréquence, la fin du traitement est indiquée dès que le courant ne circule plus, par défaut de conduction,
en raison de la coagulation des cellules. En cryothérapie, un des
avantages est de mesurer précisément le volume congelé et donc
la future zone de nécrose, en effet le « glaçon » produit est facile à
repérer sur la scanographie.
C’est surtout à distance que l’imagerie jugera si le traitement
a été complet. La zone d’ablation volontairement supérieure au
volume tumoral est un mélange de zones coagulées, de réaction inflammatoire, voire de tissu tumoral si le traitement est
insuffisant. L’évaluation de l’efficacité est parfois difficile, et il est
important de répéter tous les deux à trois mois, pendant la première année de suivi, la scanographie ou l’IRM. La tomographie par
émission de positons couplée à la scanographie (TEP scanographie),
4. Traitement des métastases pulmonaires
5. Contre-indications, limites
Les tumeurs centrales situées proches des hiles posent divers
problèmes. Le contact vasculaire qui induit un refroidissement lié
au flux sanguin, mais aussi la proximité de structures bronchiques
qui peuvent être endommagées par le chauffage (sténoses, fistule)
et enfin des risques hémorragiques liés aux difficultés de ponction
dans ces régions.
Le contact avec la plèvre n’est pas une contre-indication, mais il
faut éviter de chauffer la plèvre pariétale et la paroi thoracique pour
limiter les douleurs postopératoires. Cela est possible en créant un
pneumothorax. Contrairement à ce qui est admis pour la chirurgie
[11], il n’y a pas de consensus sur les contrindications fonctionnelles
respiratoires à la radiofréquence. Une étude a d’ailleurs démontré
l’absence de modification de la fonction respiratoire après radiofréquence [7].
Pour les métastases, il n’y a pas de limite formelle liée au nombre
de tumeurs, mais dans diverses séries publiées les patients traités
étaient atteints au plus de cinq nodules. Cette limite est relative, des
patients atteints de plus de cinq métastases sont parfois opérés, la
décision dépend de l’origine de la maladie métastatique, de son
agressivité et de son potentiel évolutif.
6. Complications
La principale complication est le pneumothorax survenant dans
environ 30 % des cas et nécessitant dans moins de 10 % des cas
un drainage de courte durée [7,12] ; ces données rejoignent celles
publiées dans la littérature sur les complications post-biopsiques.
Ce sont surtout les pneumothorax chronique ou retardé qui sont
problématiques, ce sont des complications rares (moins de 1 %) qui
350
J. Palussière et al. / Cancer/Radiothérapie 16 (2012) 348–350
signent habituellement une fistule pleurale [13]. Les surinfections
et les hémoptysies restent des complications rares.
Le risque de lésion thermique d’un tronc nerveux existe s’il
se trouve à proximité de la zone d’ablation. C’est le cas pour les
tumeurs proches du médiastin, dans lequel passent notamment les
nerfs phréniques [14]. Le plexus brachial peut être lésé en traitant
une tumeur apicale [15]. Un pneumothorax, au besoin en injectant
du CO2 dans la plèvre, est alors utile pour éloigner la structure à
protéger et ainsi diminuer le risque de lésion neurologique.
L’embolie gazeuse est une complication gravissime mais qui
reste exceptionnelle [16].
Dans une revue des complications survenues après
1000 procédures, le taux de complications majeures (grade
3 ou 4 selon la terminologie commune des effets indésirables) était
de 9,8 % [17].
7. Conclusion
Parmi les méthodes d’ablathermie, dans le poumon c’est surtout
la radiofréquence qui a été évaluée. C’est une technique efficace
et de faible morbidité, à condition de respecter les indications :
tumeur à plus de 1 cm du hile, de diamètre inférieur à 4 cm.
L’épargne parenchymateuse permet de la proposer facilement, de
façon itérative chez des patients avec une maladie récurrente et
lentement évolutive. En conséquence, des malades opérables sont
de plus en plus souvent traités par ablathermie.
Les limites de ces techniques découlent de leur caractère
faiblement invasif : absence de contrôle histologique des marges
thérapeutiques, absence d’accès ganglionnaire.
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Mise au point
Maladie oligométastatique, un nouveau concept : irradiation en conditions
stéréotaxiques de métastases pulmonaires. Revue de la littérature
Oligometastatic disease, a new concept: Stereotactic irradiation for lung metastases.
Literature review
M. Hatime , B. Elmorabit ∗ , Y. Elkhoti , S. Touch , R. Tanguy , F. Mornex
Département de radiothérapie oncologie, centre hospitalier Lyon-Sud, 165, chemin du Grand-Revoyet, 69495 Pierre-Bénite cedex, France
i n f o
a r t i c l e
Mots clés :
Radiothérapie
Irradiation stéréotaxique
SBRT
Oligométastases
Cancer du poumon
Tolérance à l’irradiation
Innovation thérapeutique
r é s u m é
La maladie pulmonaire métastatique a longtemps été prise en charge par des traitements systémiques, les
traitements locaux n’étaient considérés que dans un but purement palliatif. Plusieurs études cependant
ont permis d’objectiver un bénéfice à traiter localement les métastases, particulièrement les oligométastases. La chirurgie a pris alors une place importante dans ce cas, mais le développement des techniques
de radiothérapie en conditions stéréotaxiques d’une part, et les cas de refus ou contre-indication à la chirurgie d’autre part, ont poussé les auteurs à mener des études pour évaluer l’efficacité de la radiothérapie
en conditions stéréotaxiques dans le traitement de ces métastases. Cette revue de la littérature décrit la
réalisation de cette technique de radiothérapie pour le traitement des oligométastases pulmonaires et les
critères de sélection de patients pouvant en bénéficier. Elle compare les résultats de différentes études
menées dans ce sens, ce qui a permis d’objectiver l’efficacité de cette technique en termes de contrôle
local, de survie globale et de tolérance. La radiothérapie en conditions stéréotaxiques a donc émergé
comme une alternative de choix, efficace et bien tolérée, avec un taux de contrôle local comparable à
celui obtenu par chirurgie (74 à 100 %). La qualité de vie après radiothérapie en conditions stéréotaxiques
sera surement, à l’avenir, un paramètre permettant de conforter ce choix thérapeutique et devra être
étudiée finement.
a b s t r a c t
Keywords:
Stereotactic irradiation
SBRT
Radiotherapy
Oligometastases
Lung cancer
Irradiation tolerance
Therapeutic innovation
Metastatic lung disease has long been the preserve of systemic treatments, local treatments being considered in a purely palliative intention. Several studies have objectified benefit to the local treatment of
metastases, especially oligometastases. Surgery then took an important place in this setting, but the
development of techniques for stereotactic radiotherapy on the one hand and the refusal or contraindication for surgery on the other hand led authors to conduct studies in this direction. This literature
review describes the realization of stereotactic radiotherapy in treating pulmonary oligometastases and
evaluates criteria for the selection of patients who would benefit. A comparison between the results of
different studies on this technique allowed to show its effectiveness for local control, overall survival and
tolerance. Stereotactic radiotherapy has emerged as a viable alternative, effective and well tolerated with
local control rates comparable to that obtained by surgery (74 to 100%). Quality of life after stereotactic
radiotherapy should be in a near future an important parameter to support this therapeutic choice, and
needs to be precisely assessed.
oncologique (SFRO).
1. Introduction
Adresse e-mail : [email protected] (B. Elmorabit).
Une prise en charge systémique, de type chimiothérapie et/ou
thérapies ciblées, est le traitement standard des patients atteints
de métastases, sans espoir de survie à long terme, la radiothérapie
352
M. Hatime et al. / Cancer/Radiothérapie 16 (2012) 351–357
étant alors utilisée à visée palliative, pour soulager des symptômes,
les doses totales utilisées étant faibles ou moyennes. Cependant,
chez des patients se présentant avec des métastases limitées en
nombre et en localisations au moment du diagnostic primitif ou
lors d’une récidive, on peut discuter une prise en charge par un
traitement local, qu’il s’agisse de chirurgie, de radiofréquence ou
de radiothérapie stéréotaxique. En 1995, Hellman et Weichselbaum
utilisaient, en se basant sur le modèle du cancer du sein, le terme
oligométastases pour décrire une maladie métastatique « peu développée », qui pouvait conduire à utiliser un traitement local à visée
potentiellement curative [1]. La chirurgie a ainsi été utilisée dans
cette indication depuis de nombreuses années, le plus souvent pour
des métastases hépatiques d’origine colorectale. C’est le développement progressif de la radiothérapie de conformation, puis de la
radiothérapie stéréotaxique extracrânienne et sa remarquable efficacité qui expliquent le renouveau actuel de ce thème, tout à fait
d’actualité et discuté lors de nombreux congrès, avec une grande
richesse de débats et d’échanges. Des résultats encourageants ont
été rapportés et s’expliquent par le fait que la stéréotaxie permet d’augmenter la dose dans la tumeur tout en protégeant les
tissus sains environnants, avec une haute fiabilité dans la précision du faisceau et la reproductibilité de l’installation du patient,
basée sur l’imagerie de repositionnement et de repérage tumoral. Ainsi, la radiothérapie stéréotaxique apparaît-elle aujourd’hui
comme un des traitements à visée curative réalisables pour des
oligométastases, celles-ci étant définies comme étant « un nombre
limité de lésions métastatiques dans un organe donné, pouvant justifier un traitement à visée curative vu qu’une longue survie peut
être constatée ». Les métastases pulmonaires, d’origines diverses,
sont fréquentes, et leur prise en charge, comme pour les métastases
hépatiques, a été particulièrement étudiée. C’est un des domaines
où la radiothérapie est désormais souvent utilisée à la place de
la chirurgie : si la métastasectomie est considérée comme le traitement standard des oligométastases pulmonaires [2–6], certains
patients sont médicalement inopérables ou refusent l’intervention
chirurgicale proposée en raison de l’existence d’alternatives thérapeutiques, dont les résultats sont maintenant équivalents. C’est
ainsi que la radiothérapie en conditions stéréotaxiques a émergé
comme une alternative de choix, efficace et bien tolérée, avec un
taux de contrôle local comparable à celui obtenu par chirurgie (74 à
100 %) [7–13].
2. Essais cliniques
Pour les patients qui ne peuvent avoir accès à la chirurgie (en
raison de « comorbidités ») ou qui la refusent, la radiothérapie stéréotaxique est une option alternative tout à fait indiquée, comme
démontré dans plusieurs études, dont le nombre augmente rapidement et considérablement depuis le début des années 2000. Le but
des études présentées dans le Tableau 1 est de montrer la faisabilité
et l’efficacité de cette technique, afin de la comparer à la chirurgie.
3. Radiothérapie stéréotaxique et cancer bronchique non à
petites cellules localisé
La radiothérapie stéréotaxique a démontré son efficacité pour
les petits cancers bronchiques. Parmi de nombreuses études, on
trouve, en 2005, un essai clinique de phase I mené à l’université
de Kyoto au Japon, qui incluait 45 patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules de stade 1 ou 2 en utilisant la technique
d’irradiation en conditions stéréotaxiques de 48 Gy en quatre fractions. Le taux de contrôle local était de 98 %, avec une médiane de
suivi de 30 mois, et le taux de survie globale à trois ans de 83 %
et 72 % respectivement en cas de cancers de stades T1 et T2 [14].
Au Japon, une étude rétrospective menée par Norihisa et al. en
2008 a montré des résultat très prometteurs, avec une dose totale
de 48 à 60 Gy en quatre ou cinq fractions, chez 34 patients atteints
d’oligométastases pulmonaires. À deux ans, le taux de survie globale était de 84,3 %, celui de contrôle local sans rechute de 90 %, celui
de survie sans progression de 34,8 %. Il a aussi été observé l’absence
de rechute locale chez les patients ayant reçu une dose de 60 Gy [3].
Une étude de phase II nord-européenne a inclus 57 patients
atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules de stade I
ou II non opérable. La dose totale était de 45–66 Gy en trois fractions. Le taux de survie globale et celui de survie spécifique étaient
respectivement de 86, 65, 60 % et 93, 88, 88 % à un, deux et trois
ans. Le taux de contrôle local à trois ans était de 92 % [8]. Ces études
s’ajoutent à de nombreuses autres et ont fait l’objet de revues [15]
démontrant l’efficacité de cette technique.
4. Radiothérapie stéréotaxique et cancers bronchiques non
à petites cellules et métastases pulmonaires
En 2006, Fritz et al. ont montré une bonne efficacité et tolérance
de la stéréotaxie chez 48 patients atteints d’une tumeur primitive
de stade I ou d’une à trois métastases pulmonaires. La dose était
de 30 Gy en une seule séance pour des lésions périphériques. Les
taux de contrôle local étaient respectivement de 94 % et 87 % pour
les cancers bronchiques non à petites cellules et les métastases
pulmonaires. Les taux de survie globale à un et deux ans étaient
respectivement de 97 % et 73 % pour les métastases pulmonaires et
83 % et 63 % pour les cancers bronchiques non à petites cellules [16].
L’équipe des universités du Colorado et d’Indiana a mené une
étude de phase II chez des patients atteints de métastases pulmonaires. Une dose de 48–60 Gy a été délivrée. La durée médiane de
survie médiane était de 19 mois, les taux de contrôle à un et deux
ans de 100 % et 96 % [17].
La série plus large de Haasbeek et al., au VU Medical Center
d’Amsterdam, concernait 193 patients âgés de plus de 75 ans. Ces
patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules de
stade I apparu après pneumectomie ont bénéficié d’une radiothérapie stéréotaxique à la place de la chirurgie en raison de
« comorbidités » médicales dans 80 % et du refus du patient dans
20 % ; l’irradiation a délivré une dose totale de 60 Gy en trois, cinq
ou huit fractions selon la localisation proximale ou distale des
tumeurs. Le taux de survie globale à deux ans était de 91 % et ceux
de survie sans progression à un et deux ans de 92,3 % et 80,8 %,
reflétant son efficacité [18].
Ces résultats, comparables à ceux obtenus par chirurgie, ont justifié la mise en place d’une étude européenne et canadienne qui a
analysé une cohorte prospective de 176 patients traités par irradiation stéréotaxique ou chirurgie, incluant des patients atteints
de cancer bronchique non à petites cellules de stade I avec bronchopneumopathie de grade III ou IV selon la classification GOLD
(global initiative for chronic obstructive lung disease). L’objectif de
cette étude était de déterminer les résultats en termes de taux de
contrôle local, de taux de survie globale et de taux de complications post-thérapeutiques (mortalité à 30 jours) des deux types de
traitement (radiothérapie stéréotaxique et chirurgie). Les taux de
survie globale à un et trois ans étaient de 79–95 % et 43–70 % respectivement pour le groupe traité par irradiation stéréotaxique et
45–86 % et 31–66 % pour le groupe traité par lobectomie. Le taux
de contrôle local était supérieur à 89 % dans les deux groupes. En
revanche, le taux de mortalité à 30 jours était de 0 % après radiothérapie stéréotaxique, alors qu’il était après lobectomie de 10 % [19].
Du fait des résultats obtenus par radiothérapie stéréotaxique sur
le cancer bronchique non à petites cellules de petit stade non opérable et de la maladie oligométastatique pulmonaire, la question
s’est posée de comparer cette technique à la chirurgie, en réalisant
des essais randomisés. Des essais sont en cours, comme le 0403 du
353
Tableau 1
Essais cliniques.
Auteurs
Année
Nombre de patients
Dose
Contrôle local (%)
Survie globale (%)
Norihisa et al. [3]
Nagata et al. [14]
2008
2002
34
9
90 (2 ans)
66
84,3 (2 ans)
79 (2 ans)
Fritz et al. [16]
2006
31
4–5 × 12 Gy = 48–60Gy
4 × 10–12 Gy
100 % isodose
1 × 30 Gy
87 (18–22 mois)
Rusthoven et al. [17]
2009
38
3 × 12 Gy = 48–60 Gy
96 (2 ans)
Ernst et al. [22]
2006
36
86
Blomgren et al. [53]
1995
14
93
42 (1 an)
Uematsu et al. [54]
1998
43
5 × 7–8 Gy
90 % isodose
2 × 15 Gy
65 % isodose
5–15 fractions,
30–76 Gy
80 % isodose
83 (1 an)
63 (2 ans)
Médiane de survie
19 mois
–
98
74 (1 an)
Japan Clinical Oncology Group (JCOG) (NCT00238875) et le 0618 du
Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) (NCT005513), visant à
valider définitivement la place de l’irradiation en conditions stéréotaxiques dans la panoplie thérapeutique de la prise en charge des
cancers bronchiques non à petites cellules et des oligométastases
pulmonaires [20].
chiffres se comparent à ceux obtenus après dose unique (de 15, 20,
24, 25, 26 ou 30 Gy) (154 cas avec 174 cibles), avec un taux de respectivement de 78,5 % et un taux de survie globale à 50,3 % à deux
ans, avec 2,6 % de cas de toxicité grade 3 ou plus. Au total, ces résultats, très encourageants, montrent clairement le bénéfice de survie
obtenu après un traitement local par irradiation stéréotaxique [11].
5. Radiothérapie stéréotaxique et taux de réponse
6. Aspect radiologique et réponse
Le taux de réponse varie de 80 à 100 % selon les séries.
L’hypothèse d’utiliser la radiothérapie stéréotaxique pour prolonger la survie des patients en traitant à hautes doses les
oligométastases ou d’améliorer leur qualité de vie en cas de métastases pulmonaires multiples a justifié la mise en place de plusieurs
études, notamment celle publiée par Okunieff et al. qui a inclus
50 patients atteints de cinq lésions métastatiques ou moins, traitées dans un but curatif, ou de cinq métastases traitées dans un
but palliatif, pour un total de 125 lésions irradiées [21]. La plupart des patients ont reçu 50 Gy en cinq fractions. La taille de ces
tumeurs variait entre 0,3 et 7,7 cm. Le contrôle local a été obtenu
dans 83 % des cas, ce qui est notable pour des tumeurs de cette taille.
Parmi les 125 lésions traitées, une progression n’a été rapportée
que pour huit lésions indiquant un taux de contrôle local global à
94 %. La durée médiane de survie des patients traités dans un but
curatif était de 23,4 mois, alors que les taux de survie sans progression dans le même groupe étaient respectivement de 25 et 16 % à
12 et 24 mois. Une toxicité de grade 3 a été diagnostiquée dans 2 %
des cas. Ces résultats confirment l’obtention d’un excellent taux de
contrôle local au prix d’une toxicité très acceptable [21].
Dans l’essai de Rusthoven et al. qui a inclus 38 patients atteints
de 63 métastases pulmonaires, avec une dose totale et quotidienne
différente, 48 à 60 Gy en trois fractions, les taux de contrôle local
à un an et deux ans après le traitement étaient respectivement de
100 % et 96 % et une progression locale a été notée chez un seul
patient après 13 mois [17].
Enfin, il faut noter les résultats en termes de réponse dans l’étude
de Ernt-stecken et al., étude qui a inclus 21 patients atteints de
39 tumeurs afin d’évaluer la faisabilité et l’efficacité de plusieurs
schémas d’escalade de dose, dont 35 Gy en cinq fractions (n = 21)
et 40 Gy en cinq fractions (n = 18). Cette étude a rapporté des taux
de rémissions complète et partielle respectivement de 51 % et 33 %,
ainsi que des taux de progression ou de stabilité de 13 % et 3 %. Le
taux de réponse globale était de 87 % (sans différence significative
entre les niveaux de dose) dans cette série [22].
Une méta-analyse de Silva et al., remarquablement complète
et détaillée, résume ces résultats : un taux de respectivement de
77,9 %, deux ans après radiothérapie stéréotaxique pour oligométastases (334 cas avec 564 cibles), correspondant à un taux de survie
globale de 54 % avec un taux de 3 % de toxicité grade 3 ou plus. Ces
Il a été étudié dans une série allemande et suisse la réponse
tumorale après irradiation stéréotaxique de cancers bronchiques
non à petites cellules et de métastases pulmonaires pour
77 patients, en analysant les résultats des scanographies successives d’évaluation post-thérapeutique. La plupart des patients
(76 %) n’ont pas eu de réaction pulmonaire six semaines après le
traitement. Les taches de condensation caractérisaient la période
située entre le troisième et le sixième mois après le traitement. Une condensation massive et la rétraction parenchymateuse
commençaient à apparaître après le neuvième mois et le processus
de fibrose s’installait alors, progressivement, sur des années [13].
Une analyse fine de l’aspect radiologique a été faite par Kimura
et al., à partir d’une série de 45 patients traités pour une tumeur pulmonaire primitive ou métastatique. Les auteurs ont analysé l’aspect
scanographique, après radiothérapie stéréotaxique : pneumopathie radique durant les six premiers mois et fibrose radio-induite
après les six premiers mois. L’aspect de pneumopathie radique était
ainsi classé en condensation diffuse dans 38,5 % des cas, condensation partielle et aspect en verre dépoli dans 15,4 %, aspect en verre
dépoli diffus dans 11,5 %, aspect en verre dépoli partiel 2 %, il n’y
avait pas de modification de la densité dans 32,5 % des cas, alors
que l’aspect de la fibrose radio-induite était, lui, classé en fibrose
modifiant la forme classique dans 61,5 % des cas, en forme de masse
dans 17,3 % des cas et enfin en forme de cicatrice dans 21,2 % des
cas [23].
Les difficultés de l’évaluation de la réponse thérapeutique radiologique résident dans le fait que de hautes doses par fraction, en
radiothérapie stéréotaxique, peuvent causer une atélectasie segmentaire ou une fibrose focale dépassant les limites des zones
irradiées, ce qui rend l’interprétation difficile et peut créer la confusion lors de l’évaluation en mimant une progression sur les coupes
scanographiques. La fibrose survenant après la radiothérapie stéréotaxique des tumeurs pulmonaires est donc difficile à distinguer
d’une récidive, même en cas d’augmentation de taille de l’opacité
sur les examens radiologiques de suivi. Le diagnostic de récidive
ne peut pas toujours être fondé seulement sur les conclusions
d’imagerie et des biopsies sont parfois justifiées. Ainsi, Timmerman
et al. ont rapporté dans leur étude 17 cas sur les 70 traités chez qui
il y avait une augmentation de la taille de l’opacité sur la scanographie d’évaluation, faisant fortement suspecter une récidive, alors
354
que seulement chez trois de ces 17 patients la biopsie était positive
[24]. Dans une autre étude évaluant les patients à partir d’un an de
la fin de la radiothérapie stéréotaxique, Takeda et al. ont rapporté
20 cas sur les 50 traités avec des conclusions radiologiques (scanographie et TEP) évoquant la récidive, alors que celle-ci n’a été
confirmée par la suite que chez trois d’entre eux, c’est-à-dire dans
6 % des cas et non 40 % comme suspecté initialement [25]. Ce point
est nouveau dans la pratique de la radiothérapie et doit donc être
présent à l’esprit de tous, car il peut être lourd de conséquences.
7. Toxicité de la radiothérapie stéréotaxique
La toxicité aiguë de la radiothérapie stéréotaxique des cancers
pulmonaires est peu fréquente et le plus souvent peu intense :
fatigue, toux sont souvent en rapport avec la maladie, l’œsophagite
aiguë peut se voir après irradiation d’une localisation tumorale
centrale, la pneumopathie radique aiguë est rare (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]) [26]. La toxicité tardive
s’exprime sous forme de pneumopathie radique tardive, toux chronique, hémoptysie ou hémorragie pulmonaire, détérioration de la
fonction pulmonaire, épanchement pleural [11,27–32]. L’élément
important et notable est l’observation de signes habituellement
peu fréquents dans l’expérience des oncologues radiothérapeutes,
qu’il faut savoir identifier, à type de fistule bronchique, sténose des voies respiratoires, de douleurs de la paroi thoracique
après irradiation pariétale, par probable fibrose de la plèvre, ou
fracture de côtes, évènement rarissime après une irradiation classique à des doses inférieures [27,30,33–36]. Enfin, des plexites
radiques brachiales et des ulcérations œsophagiennes ont été
décrites, mais restent exceptionnelles [27,31,36,37]. Au total, peu
de données sont disponibles sur la toxicité à long terme de la
radiothérapie stéréotaxique du poumon et, plus généralement, sur
l’impact à long terme après radiothérapie hypofractionnée délivrée dans un petit volume de tissu normal. De plus, il existe une
grande hétérogénéité de prescription dans la dose par fraction et
la dose totale, avec des contraintes aux organes sains variables
selon les séries. Pour le parenchyme pulmonaire, la recommandation est de limiter le volume recevant 20 Gy (V20) à 10–12 %,
ou de limiter l’irradiation à 12,4 Gy et 11,6 Gy pour respectivement 1000 cm3 et 1500 cm3 de parenchyme [38,39]. Ces chiffres
n’ont évidemment qu’une signification toute relative, puisqu’il
s’agit de doses physiques qu’il faut adapter biologiquement pour
obtenir des doses biologiques équivalentes, ce qui est difficile
et ne fait pas encore l’objet de recommandations avérées. Les
autres organes intrathoraciques – bronches proximales, œsophage,
moelle épinière, cœur, gros vaisseaux, plexus brachial – sont l’objet
de contraintes de doses limites standard, comprises entre 20 et
35 Gy. Quoi qu’il en soit, ces notions doivent inciter à une certaine
prudence quant à la prescription de la dose totale et de la dose
par fraction, sans que celles-ci fassent l’objet, actuellement, d’un
consensus.
Depuis la publication de la première étude concernant la radiothérapie stéréotaxique pulmonaire en 1995 par Blomgren et al. et
qui concernait 15 patients ayant reçu une dose totale entre 20 et
40 Gy [15], on a assisté à une escalade de dose progressive. La
toxicité a ensuite été analysée dans un essai de phase I qui a permis d’établir que la dose totale recommandable était de 60 Gy en
trois fractions [40]. Plusieurs autres études de radiothérapie stéréotaxique ont aussi été publiées par la suite [9,41]. Toutes ont conclu
à une faible toxicité d’un tel traitement et indiquent un profil de
tolérance de la radiothérapie stéréotaxique similaire à celui de la
radiothérapie classique, et Siva et al. ont estimé à 4 % pour le taux
de toxicité de grade 3 ou plus [11]. Toutefois, Timmerman et al.
ont remarqué que la délivrance d’une irradiation stéréotaxique
était associée à un risque significativement supérieur de toxicité
radique de haut grade (3 à 5) en cas de tumeur distante de moins
de 2 cm de la plèvre médiastinale et des bronches lobaires [32], ce
qui concorde avec les résultats d’une autre étude américaine de
Le et al., montrant que 37,5 % des patients souffrant d’une toxicité
sévère étaient atteints de tumeurs de localisation centrale [42]. Ces
données ont initialement conduit à contre-indiquer la radiothérapie stéréotaxique trifractionnée pour les tumeurs proximales. Une
équipe néerlandaise a développé un protocole adapté au traitement
de ces lésions, avec des doses par fraction plus faibles, consistant
en la délivrance de huit fractions de 7,5 Gy, la dose étant prescrite sur une isodose d’enveloppe, souvent 80 %, et non au point
de l’International Commission on Radiation Units and Measurements (ICRU), ce qu’il ne faut pas oublier pour calculer la dose
totale biologiquement équivalente (biological equivalent dose ou
BED). Avec ce schéma, les 63 patients atteints de lésion pulmonaire proximale (tumeur hilaire pour 37 patients, avec un contact
médiastinal pour 26 patients) n’ont pas souffert de surcroît de toxicité sévère : douleurs postradiques aiguës chez un patient, tardives
chez deux et dyspnée chez deux. Les taux de contrôle local et de
survie étaient similaires à ceux des 445 patients traités pour une
tumeur périphérique pendant la même période (respectivement
93 % contre 90 %, et 65 % contre 51 %) [18]. Une bonne corrélation a
été notée aussi entre le volume tumoral et la toxicité, ainsi Garry
et al. ont rapporté une augmentation de l’incidence de la toxicité
de grade 3 ou plus quand le diamètre du volume cible était plus
de 5 cm [43]. En ce qui concerne le nombre de lésions irradiées,
l’absence jusqu’à aujourd’hui de lien signalé entre le nombre de
métastases traitées et la toxicité associée paraît peu plausible et
doit être considérée comme le reflet probable d’une période de suivi
insuffisante.
8. Choix de la dose par fraction et de la dose totale
Le choix du schéma thérapeutique utilisé en radiothérapie stéréotaxique dépend de la taille tumorale et de sa localisation. Ainsi,
un schéma de trois fractions de 20 Gy est proposé pour une tumeur
de 3 cm dans sa plus grande dimension sans atteinte de la bronche
souche, de cinq fractions de 12 Gy pour une tumeur de diamètre
inférieur à 5 cm, voire pour certains 7 cm, sans contact avec les gros
vaisseaux et sans contact large avec la paroi thoracique. Enfin, huit
fractions de 7,5 Gy est le schéma prudent recommandé pour des
tumeurs proches du cœur, des vaisseaux sanguins importants, du
hile, du plexus brachial, ou du médiastin (Tableau 2). Tous les schémas de dose sont le plus souvent prescrits sur l’isodose 80 % à l’aide
de huit à 12 faisceaux non coplanaires [11,44]. Aucun consensus
sur une dose standard n’existe jusqu’à aujourd’hui pour la radiothérapie stéréotaxique des métastases pulmonaires, mais Onishi
et al. ont montré à travers une étude rétrospective qui a inclus
245 patients traités par irradiation stéréotaxique pour des cancers bronchiques non à petites cellules, que la prescription d’une
dose biologique équivalente de plus de 100 Gy à l’isocentre était
prédictive d’un meilleur taux de contrôle local (8,1 % de rechutes
locales contre 26,4 % pour des cibles recevant une BED de moins
de 100 Gy) [45]. Wulf et al. ont conclu que la probabilité de 50 %
de contrôle local correspondait à une dose biologique équivalente
de 94 Gy à l’isocentre et 50 Gy aux marges du volume cible prévisionnel (planning target volume ou PTV) avec une augmentation
rapide de cette probabilité de contrôle local pour des doses plus
élevées. Ils ont ainsi rapporté que pour certains schémas de fractionnement, comme celui de 54 Gy en trois fractions de l’étude
0236 du RTOG, utilisé pour les cancers bronchiques non à petites
cellules, lorsqu’on délivre une dose biologique équivalente supérieure à 150 Gy à l’isocentre, la probabilité de contrôle local était
supérieure à 90 % [46].
355
Tableau 2
Indication de la stéréotaxie pulmonaire (dose prescrite selon la localisation) [20].
Taille tumorale
Localisation
Dose
Dose biologique (Gy)
T1 (< 3 cm)
T2 (3–7 cm)
T1-2
Sans contact ou contact minimal avec la paroi thoracique
Avec contact avec la paroi thoracique
Localisation centrale (contact avec l’artère pulmonaire ou la moelle épinière)
20 Gy × 3
12 Gy × 5
7,5 Gy × 8
180
132
105
Tableau 3
Critères de sélection des patients relevant d’une indication de radiothérapie stéréotaxique pour oligométastases [5].
Patient
Indice de performance élevé
Tumeur
Tumeur primitive : absente ou contrôlée
Taille de lésion métastatique < 5 cm et moins de
4 métastases
Idéalement à partir d’une tumeur primitive du côlon,
sein, sarcome ou rénale
Tumeurs bien délimitée, sans risque important de
propagation occulte
Imagerie
Tumeur identifiable sur l’imagerie initiale ou suite à
une fusion d’image
Dosimétrie
Contraintes de dose de contrainte respectées (surtout
organes en série)
La dose doit être focalisée sur la tumeur avec chute
rapide du gradient de dose dans toutes les directions
Si possible, éviter d’irradier les organes creux (par
exemple : bronche)
9. Critères de sélection des patients traités par irradiation
stéréotaxique
L’objectif principal de la radiothérapie stéréotaxique est de
parvenir à obtenir la destruction définitive de la cible tumorale,
donc d’assurer le contrôle local de la maladie. Cet objectif dépend,
chez un patient donné atteint d’une maladie métastatique, de
son indice de performance, du diagnostic anatomopathologique,
de l’étendue de la maladie, de l’âge et des « comorbidités ». En
général, l’indication de radiothérapie stéréotaxique pour les oligométastases devrait suivre la même logique que celles de la
métastasectomie chirurgicale [47,48].
Pour améliorer la probabilité de survie, le traitement serait probablement plus bénéfique chez des patients atteints d’une tumeur
primitive contrôlée, d’une maladie métastatique limitée et métachrone, d’une tumeur primitive comme celles de l’adénocarcinome
colique ou rénal et les sarcomes, chez un patient jeune dont l’indice
de performance est le plus haut possible. On peut considérer que
tout patient atteint de maladie métastatique pouvant bénéficier
d’un allongement de la survie, et pas seulement d’une amélioration de la qualité de vie, devrait être traité « à visée curative ». Par
conséquent, il faudrait s’assurer que la dégradation éventuellement
observée de l’état général du patient est liée à cette métastase et
que le contrôle de celle-ci améliorera sa qualité de vie.
En outre, les effets secondaires du traitement devraient être
minimes afin d’éviter d’aggraver l’état général du patient. De ce
fait, les patients fragiles ou souffrant d’une maladie métastatique
multisites relèvent rarement d’une indication de radiothérapie stéréotaxique (Tableau 3).
10. Définitions de la cible et de la marge
La définition de la cible (volume tumoral macroscopique, GTV)
repose sur différentes techniques d’acquisition d’image, notamment la scanographie, et la TEP, qui permet une meilleure précision
dans la délinéation [11,49]. La localisation de la cible durant la
radiothérapie est sujette à plusieurs incertitudes qui découlent soit
d’une atteinte infraclinique trop subtile pour être identifiable à
l’aide de l’imagerie disponible au moment de la planification de
traitement, soit des mouvements des organes liés à la respiration
et au rythme cardiaque, soit de l’installation du patient en cours du
traitement.
11. Planification du traitement
Le développement rapide des technologies d’imagerie a permis l’incorporation de l’effet des mouvements d’organes dans
le traitement en se basant essentiellement sur les techniques
d’asservissement respiratoire. Les images associées sélectionnées
sur une phase du cycle respiratoire peuvent alors être utilisées pour
la planification du traitement en déterminant la marge du volume
cible interne (ITV) [11,49].
12. Technique de repositionnement
Outre l’utilisation de ces différentes techniques de simulation,
l’avènement de la radiothérapie guidée par l’image a été d’une
aide précieuse pour pouvoir réduire au maximum les marges
de risque lors d’une irradiation stéréotaxique (volume cible prévisionnel). Ainsi, le guidage par l’image permet de corriger les
incertitudes de repositionnement de façon optimale, assurant dans
ce cas une dose totale reçue par la tumeur avec une marge en
général de 3 mm tout en épargnant les tissus sains. La technique
d’imagerie embarquée est actuellement indispensable pour la réalisation d’une radiothérapie stéréotaxique, la plus fréquemment
utilisée est la tomographie conique (cone beam CT), consistant en
la réalisation d’images tomodensitométriques avant traitement du
patient. L’intégration à un dispositif d’asservissement respiratoire
(quadridimensionnel) est possible. Le système Exactrac® ne nécessite pas d’appareil de traitement spécifique, intégrant la prise de
clichés radiologiques par deux sources externes à l’appareil de traitement [11,15].
13. Oligométastases et nature de la tumeur primitive
L’étude prospective de Milano et al. a inclus sur 121 patients
atteints de cinq métastases au plus, de différentes origines, traitées
dans un but curatif, la majorité par une irradiation stéréotaxique
de 50 Gy en dix fractions [10]. Un tiers des patients traités par irradiation stéréotaxique ont une prolongation de leur survie globale
avec une durée médiane de survie globale de 24 mois et une durée
moyenne de survie sans progression de 11 mois. Les taux de survie
globale à deux ans et à quatre ans étaient respectivement de 50 %
et 28 % et ceux de survie sans progression de 26 % et 20 %. L’analyse
multifactorielle de cette étude a objectivé que les taux de survie
globale et de contrôle local variaient en fonction de la nature de la
tumeur primitive après radiothérapie stéréotaxique sur les métastases, détectées sur l’un des trois sites, os, poumon ou foie. Ainsi,
après deux ans de suivi, ces taux étaient respectivement de 74 %
et 87 % chez des patients atteints de cancer du sein initialement et
après six ans ils étaient de 47 % et 87 % respectivement, alors que
pour les autres sites primitifs ils étaient de 39 % et 74 % après de
deux ans et de 9 % et 65 % après six ans. Cependant, il a été montré une différence significative entre la réponse au traitement par
irradiation stéréotaxique pour les métastases osseuses et pulmonaires en fonction du site primitif de la tumeur. Les métastases
osseuses s’avéraient répondre mieux au traitement en cas de cancer
356
du sein qu’en cas d’autre cancer primitif (28 % contre 5 %, p = 0,0003)
contrairement aux métastases pulmonaires, qui répondaient moins
bien au traitement quand il s’agissait de cancer du sein primitif que
d’un autre cancer primitif (28 % contre 48 %, p = 0,044). Parmi les
17 métastases osseuses irradiées, aucune rechute n’a pu être détectée en cas de cancer du sein, alors que dix récidives sont survenues
parmi les 68 métastases en cas d’autre cancer primitif (p = 0,095).
Cette étude a aussi permis de sélectionner les cas de bonne réponse
à la radiothérapie stéréotaxique (taux de survie significativement
meilleur), selon que les métastases répondaient bien ou non au
traitement systémique avant radiothérapie stéréotaxique [10]. La
méta-analyse de Siva et al. a très bien décrit les différents types de
tumeurs primitives et les résultats variables selon ces types [11].
Au total, la radiothérapie stéréotaxique permet d’obtenir un
taux élevé de contrôle local, mais en l’absence de résultats des
études randomisées en cours, il est difficile de parler de résultats
en termes de taux de survie, et d’avantage prouvé par rapport à
la chirurgie, qui s’adresse à des patients bien souvent en meilleur
état général et atteints de moins de « comorbidités ». L’analyse de
la littérature montre qu’il n’existe pas de consensus concernant
les techniques de traitement par irradiation stéréotaxique, le fractionnement ni la dose totale à utiliser. Une dose biologiquement
supérieure à 100 Gy délivrée à l’isocentre donne des résultats
significativement supérieurs, ce qui redémontre, à nouveau, l’effet
dose en radiothérapie [11]. L’influence du volume tumoral sur les
résultats est difficile à analyser, la toxicité a été bien analysée dans
plusieurs séries, elle est faible mais inconnue jusqu’alors avec la
radiothérapie à doses classiques, comme les fractures de cotes ou
les douleurs pariétales. Une difficulté majeure est représentée par
l’évaluation de la réponse, comme toujours en cancérologie pulmonaire, majorée du fait que la zone irradiée est plus large que la
tumeur elle-même et peut amener un radiologue novice à conclure
à une progression s’il s’arrête à la simple comparaison de la taille de
la tumeur initiale et de la taille de la zone irradiée. C’est un écueil
qu’il faut éviter, les oncologues radiothérapeutes doivent expliquer
ce point à leurs collègues radiologues et redresser si besoin des
conclusions erronées, sources de conséquences thérapeutiques
inappropriées. Le rôle de la tomographie par émission de positons
(TEP) au (18 F)-fluorodésoxyglucose (FDG) dans l’évaluation de
la réponse n’est pas encore clair car le métabolisme des tissus
normaux inflammatoires gêne son interprétation, surtout elle
est réalisée au-delà des six semaines suivant la radiothérapie.
Henderson et al. ont signalé que plus que la moitié des 14 patients
traités par irradiation stéréotaxique pulmonaire ont gardé une
activité modérée sur la TEP au FDG 12 mois après la fin de la
radiothérapie, alors qu’il n’y a eu aucune rechute locale [50]. Les
nouveaux traceurs (prolifération cellulaire, hypoxie tumorale,
mode d’action de la chimiothérapie ciblée) devraient permettre
une meilleure évaluation de la réponse et de la récidive [51].
La qualité de vie est un enjeu majeur pour les patients, il n’existe
encore que peu d’études analysant ce paramètre après irradiation stéréotaxique, Lagerwaard et al. ont comparé la qualité de vie
chez 382 patients avant et après radiothérapie stéréotaxique pulmonaire. Aucune détérioration cliniquement significative selon les
échelles de qualité de vie trois, six, 12, 18 et 24 mois après la radiothérapie stéréotaxique n’a été observée [52]. Cet aspect de la prise
en charge de nos patients est majeur, car il représentera un élément fondamental et robuste pour le choix des patients, et pour
la préférence à donner à ce traitement ou à la chirurgie, lors des
réunions de concertation pluridisciplinaire par exemple. On voit
donc que ce traitement, s’il donne d’excellents résultats, ouvre la
voie à de nombreuses questions qui devront trouver réponse au
travers d’études bien menées qu’il faut s’attacher à mettre en place
dès aujourd’hui. La maladie oligométastatique est un concept nouveau, qui permet d’apporter à une catégorie de patients une chance
de survie plus longue, dans de bonnes conditions. Ce concept
bénéficie largement de l’avancée technologique en radiothérapie,
et mérite d’être développé et largement proposé à une population
grandissante de patients pouvant aussi bénéficier, parallèlement,
d’avancées marquées dans d’autres domaines (thérapies ciblées,
radiologie interventionnelle, chirurgie moins invasive. . .).
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Mise au point
Mucites radio-induites buccopharyngées : actualités sur la prise en charge
Radio-induced oral and pharyngeal mucositis: Management updates
É. Caillot a,∗ , F. Denis b
a
b
Service de radiothérapie, CHU de Poitiers, 2, rue de la Milétrie, 86000 Poitiers, France
Centre Jean-Bernard, 9, rue Beauverger, 72000 Le Mans, France
i n f o
a r t i c l e
Reçu sous la forme révisée
le 24 avril 2012
Mots clés :
Mucite buccale
Laser basse énergie
Radiothérapie
Cancer des voies aérodigestives
r é s u m é
La mucite est une complication majeure induite par la radiothérapie et/ou la chimiothérapie dans le
traitement des cancers des voies aérodigestives supérieures. Cette toxicité a un fort retentissement sur la
qualité de vie des patients, ainsi que sur la réalisation optimale des traitements qui leur sont proposés. La
physiopathologie, les facteurs de risque, l’incidence et les conséquences de la mucite sont abordés dans
cette revue. Si sa prise en charge est avant tout symptomatique – prescription d’un traitement antalgique
et support nutritionnel – depuis quelques années plusieurs études ont révélé que l’utilisation du laser
basse énergie était particulièrement intéressante dans la prévention et le traitement des mucites radioet/ou chimio-induites.
a b s t r a c t
Keywords:
Oral mucositis
Low level energy laser
Head and neck cancer
Mucositis is a major side effect induced by radiotherapy and/or chemotherapy of head and neck cancer.
This toxicity impacts patient’s quality of life and may compromise optimal treatments. Pathophysiology,
risk factors, incidence and consequences of mucositis will be discussed in this review. Its management
remains principally supportive (pain medication and nutritionnal support); however, in recent years
several studies have revealed that the use of low level energy laser is particularly useful in the prevention
and treatment of chemo- and radio-induced mucositis.
oncologique (SFRO).
1. Introduction
La radiothérapie, exclusive ou postopératoire, occupe une place
fondamentale dans le traitement des cancers des voies aérodigestives supérieures. La tendance actuelle est à une intensification
thérapeutique avec l’association concomitante de chimio- et/ou
biothérapie et de la radiothérapie. Ces nouvelles stratégies, dans
une optique curative, se traduisent par une amélioration de la
probabilité de survie globale, mais aussi d’une augmentation
significative de la toxicité aiguë, en particulier les mucites oropharyngées [1,2].
La mucite oropharyngée est une complication fréquente des
radiothérapies et/ou chimiothérapies des cancers oropharyngés
Adresse e-mail : [email protected] (É. Caillot).
(36 à 100 % en cas d’association thérapeutique [3]). Son impact
est majeur en termes de morbidité liée au traitement. Cette toxicité altère significativement la qualité de vie des patients et
constitue un motif fréquent de recours aux antalgiques opioïdes,
d’hospitalisation et de support nutritionnel par sonde. À son
paroxysme, elle peut constituer un motif d’interruption des traitements, altérant de façon majeure les résultats en termes de
contrôle tumoral [4], grevant le pronostic vital. La prise en charge
de la mucite, dans un souci d’optimisation thérapeutique, est
une préoccupation majeure des professionnels qui fait l’objet
de recommandations internationales comme celles du groupe
Mucites Multinational Association of Supportive Care in Cancer/International Society for Oral Oncology (MASCC/ISOO) [5].
L’intensification des traitements oncologiques proposés dans un
but d’amélioration de la survie des patients atteints de cancer ORL
évolué [6] doit s’accompagner de mesures préventives et thérapeutiques pour pallier aux effets délétères des mucites aiguës.
É. Caillot, F. Denis / Cancer/Radiothérapie 16 (2012) 358–363
359
Les radicaux libres ont deux actions : directe par dommage direct
sur les cellules, tissus et vaisseaux ; indirecte par l’activation de
facteurs de transcription.
3.2. Potentialisation et production de médiateurs actifs
Fig. 1. Mucite radio-induite affectant la muqueuse buccale et la partie latérale de la
langue.
Dans ce contexte, le développement de l’usage du laser basse
énergie pourrait apporter une aide précieuse pour soulager cette
toxicité aiguë et mener le traitement à son terme [7].
2. Définition
La mucite radio-induite (comme la mucite chimio-induite) est
définie comme l’altération non seulement de l’épithélium, mais
aussi de l’ensemble de la muqueuse et du tissu conjonctif sousjacent, se traduisant par l’apparition d’une ulcération. La phase
de cicatrisation est caractérisée par l’apparition d’un infiltrat de
cellules inflammatoires, avec exsudat interstitiel, fibrine et débris
cellulaires, produisant une pseudomembrane qui, lorsqu’elle est
hydratée par la salive, peut prendre une couleur blanche ou opalescente (Fig. 1), alors qu’une infection en surface peut la faire
apparaître jaune ou verdâtre. Il est facile, dans ce cas, de la
confondre avec une infection à Candida, d’autant qu’un ulcère dû à
une mucite radio-induite peut être surinfecté à Candida [8]. Alors
que l’ulcère s’élargit, il se connecte aux ulcères adjacents, produisant un aspect de pseudomembranes confluentes. La régénération
des cellules entraîne une réépithélialisation et la résolution de
l’ulcère ; mais les processus de cicatrisation seront d’autant plus
longs et difficiles qu’il existe une surinfection et que l’ulcère est
large et profond. Lorsque l’ulcère est très profond, la cicatrisation
peut se faire en un tissu de granulome. En fonction de la gravité de
la mucite précoce, la muqueuse résultante, à distance de la radiothérapie, peut apparaître quasiment normale, mais le plus souvent,
elle est plus pâle, atrophique ; parfois même, la cicatrisation ne se
fait pas, ce qui peut entraîner une radionécrose muqueuse.
3. Physiopathologie
En raison de leur pouvoir mitotique rapide, les cellules de
la muqueuse buccale sont des cibles naturelles des agents cytotoxiques produits par les traitements anticancéreux. Des progrès
ont été réalisés ces dernières années dans la compréhension de
la physiopathologie conduisant aux mucites. L’American Cancer
Society a proposé un schéma d’évolution de la radiomucite en
cinq phases : initialisation, potentialisation, amplification du signal,
ulcération avec inflammation et enfin cicatrisation [9].
3.1. Initialisation
Les traitements oncologiques, chimiothérapies et radiothérapies, génèrent des radicaux libres (reactive oxygen species, ou ROS).
L’apoptose cellulaire est déclenchée directement par les radicaux libres du fait des dommages à l’ADN qu’ils entraînent. Par
ailleurs, l’activation indirecte de facteurs de transcription, tels
que le NF␬b, déclenche une cascade de réactions cellulaires. En
effet, NF␬b est responsable de l’activation de nombreux gènes
qui produisent le tumor necrosis factor ␣ (TNF␣), l’interleukine 1b
(IL1b), l’IL6. Ces cytokines entraînent des dommages tissulaires et
l’apoptose. NF␬b active également la voie de la cyclo-oxygénase
2 (COX 2) et donc l’angiogenèse. NF␬b n’est pas la seule voie
de destruction cellulaire ; les radicaux libres activent aussi la
sphingomyélinase et la céramide synthase, entraînant l’apoptose.
Par ailleurs, la lyse de fibronectine provenant du tissu conjonctif entraîne une activation macrophagique induisant la production
d’une métalloprotéinase de la matrice et donc des dommages cellulaires, puis à nouveau l’activation du TNF␣. Tous ces phénomènes
aboutissent à une formation et à une potentialisation de médiateurs
à l’origine de dommages tissulaires complexes à tous les niveaux
de la muqueuse [10].
3.3. Signal et amplification
Une série de rétrocontrôles positifs médiés par les cytokines, tels
que le TNF␣, active de nombreuses voies, telles que les voies de la
céramide et de la caspase, entretenant la production de TNF␣, d’IL1b
et d’IL6. Il se produit par conséquent une véritable accélération et
amplification du processus biologique au sein du tissu conduisant
à l’ulcération.
3.4. Ulcération
La colonisation bactérienne du tissu ulcéré et l’activation macrophagique qui en résulte augmentent la production de TNF␣,
d’IL1b et d’IL6. L’amplification de ces cytokines est responsable de
l’inflammation et des douleurs. Les bactéries entraînent des dommages directs sur les cellules, et chez les patients immunodéprimés
ou en cours de chimiothérapie concomitante, augmentent le risque
infectieux et le risque de septicémie. La modification de la composition et de la quantité de salive semble potentialiser la cytotoxicité
et diminuer la capacité des tissus à cicatriser [11].
3.5. Cicatrisation
Les phénomènes de cicatrisation semblent débuter par un signal
venant de la matrice extracellulaire entraînant une prolifération,
une différenciation épithéliale et le rétablissement de la flore
microbienne locale. Après la phase de cicatrisation, la muqueuse
apparaît normale, mais ce n’est qu’une apparence : elle a été altérée
de façon significative et il persiste une néovascularisation résiduelle ; elle est plus fragile et sensible aux agressions cytotoxiques,
elle est donc à risque plus élevé de mucite grave pour des épisodes
futurs.
4. Prévalence et facteurs de risque
Selon le Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) et le National Cancer Institute (NCI), la toxicité aiguë de la radiothérapie est
celle qui survient dans les 90 jours suivant le début de l’irradiation
[12]. Le développement des mucites dépend de plusieurs facteurs liés aux thérapeutiques et aux caractéristiques du patient.
360
Tableau 1
Classification des mucites radio-induites.
6.1. Conséquences cliniques
Classification du NCI-CTC
(et du RTOG)
Classification de l’OMS
Grade 0
Grade 1
Pas de mucite
Érythème de la muqueuse
Grade 2
Plaques
pseudomembraneuses de
moins de 1,5 cm et non
confluentes
Plaques
pseudomembraneuses
confluentes de plus de
1,5 cm
Ulcération avec nécrose
Pas de mucite
Érythème, sensation
désagréable (douleur)
Érythème, ulcères,
alimentation solide
possible
Grade 3
Grade 4
Ulcères, alimentation
liquide uniquement
possible
Alimentation per os
impossible, alimentation
entérale ou parentérale
obligatoire
NCI-CTC : National Cancer Institute: Common Toxicity Criteria ; RTOG : Radiation
Therapy Oncology Group ; OMS : Organisation mondiale de la santé.
La prévalence peut aller jusqu’à 100 % en cas de chimioradiothérapie concomitante [13]. Certains facteurs ont été identifiés quand
d’autres restent obscurs [14].
La nature des traitements systémiques associés à l’irradiation,
leur dose et le programme d’administration conditionnent le risque
de mucite. Les modalités d’irradiation, le volume irradié, la dose par
séance et la dose totale, et l’utilisation de chimiothérapies concomitantes influencent aussi le risque de toxicité [15].
Des études ont suggéré que le risque de toxicité serait en partie déterminé par l’âge, l’indice de masse corporelle, le genre [16],
l’altération de la production salivaire. La tumeur elle-même comme
les « comorbidités » (diabète, insuffisance rénale) ont un impact sur
le risque de mucite. Le tabagisme associé à une radiothérapie augmente significativement l’intensité des mucites radio-induites [17].
Il semble de plus en plus clair qu’il existe des déterminants
génétiques à l’apparition de mucites. En effet, des polymorphismes
génétiques ont été identifiés, associés au métabolisme de certains
agents cytotoxiques. Un polymorphisme du gène codant un médiateur inflammatoire tel que TNF␣ est impliqué dans le risque de
mucite chez les patients receveurs d’une greffe de cellules souches
[18]. Par conséquent, l’étude du rôle des cytokines impliquées dans
les mucites peut être d’un grand intérêt en thérapeutique.
La flore buccale est considérée comme jouant un rôle secondaire
dans la physiopathologie des mucites. Toutefois, la colonisation
bactérienne augmente la sévérité des mucites et retarde la cicatrisation.
5. Évaluation
L’évaluation clinique de la sévérité des mucites est standardisée par des classifications validées [19,20]. Il est nécessaire, en
effet, pour pouvoir mener des études cliniques fiables et comparables, de classer en différents stades de sévérité l’atteinte tissulaire
observable cliniquement et de créer des échelles reproductibles,
adaptées à l’évolution de cette complication. Deux classifications apparaissent comme les plus utilisées par les professionnels
(Tableau 1) :
• la classification du National Cancer Institute: Common Toxicity
Criteria (NCI-CTC), validée par le RTOG ;
• la classification de l’Organisation mondiale de la santé (OMS).
6. Conséquences
La mucite a des conséquences cliniques et économiques [21].
Les symptômes de la mucite sont multiples : douleurs, brûlures,
gêne gingivale, difficultés d’alimentation, altération du goût [22].
La mucite détruit l’épithélium buccal et inhibe son renouvellement aboutissant à une atrophie épithéliale qui facilite l’adhésion
et l’invasion de Candida albicans [23]. Associée à cela, la radiothérapie externe est responsable d’une hyposialie voire d’une asialie
débutante aux alentours de la troisième semaine de traitement.
Or, le flux salivaire et la composition même de la salive jouent
un rôle prépondérant dans la lutte contre la candidose oropharyngée. La radiothérapie externe est également fréquemment associée
à la chimiothérapie qui peut être responsable d’une baisse de
l’immunité et qui est souvent source d’une antibiothérapie, cette
dernière peut être la cause d’une destruction de la flore buccale
et donc faciliter la colonisation par C. albicans. Il existe un risque
d’extension systémique de la levure alors responsable d’une septicémie pouvant conduire à un sepsis sévère voire à un choc septique
et aboutir au décès.
6.2. Conséquences économiques
Une mucite de grade 3–4 augmente significativement le risque
de douleur sévère (54 % contre 6 % ; p < 0,001) et la perte de poids de
plus de 5 kg (60 % contre 17 % ; p < 0,001) par rapport à une mucite
de grade 1–2 [24]. L’altération de l’indice de performance selon
l’OMS et les difficultés alimentaires significativement diminuées
dans les stades sévères sont à l’origine d’hospitalisations. Ces soins
de support augmentent le coût de la prise en charge globale du
patient et ce de manière proportionnelle à la sévérité de la mucite.
7. Prise en charge
7.1. Traitement préventif
Différentes interventions thérapeutiques ont montré un bénéfice dans la prévention et le contrôle de la sévérité des mucites
associé aux traitements oncologiques [25]. Leur niveau de preuve
variable implique que le bénéfice pourrait être spécifique selon
le type de cancer et le type de traitement. D’autres études avec
un nombre suffisant de patients sont nécessaires afin d’établir des
recommandations selon la pathologie et le traitement. En pratique,
la cryothérapie et les facteurs de croissance kératinocytaires ont fait
la preuve de leur efficacité dans la prévention des mucites. La cryothérapie est indiquée chez les patients qui reçoivent un bolus de
chimiothérapie à courte demi-vie (5-fluoro-uracile ou melphalan)
[26].
Le palifermin (Kepivance® ), une protéine analogue au facteur de
croissance des kératinocytes naturels (KGF), obtenue par biotechnologie, a fourni des résultats intéressants dans la prise en charge
des mucites sévères liées aux traitements de conditionnement réalisés avant les greffes de cellules souches hématopoïétiques [27]
ainsi que chez les patients traités par 5-fluoro-uracile pour un cancer colorectal métastatique [28]. Ce produit injectable est en cours
d’évaluation pour les mucites liées aux traitements des cancers
buccaux.
Le niveau de preuve est plus faible quant au bénéfice de l’aloe
vera, de l’amifostine, de la supplémentation en glutamine intraveineuse, des facteurs de croissance granulocytaires, du miel, du laser,
des antibiotiques [29] et du sucralfate.
Il n’y a pas de preuve que la chlorhexidine soit plus efficace
qu’un placebo, celle-ci ne doit pas être utilisée comme traitement
préventif [30].
361
Fig. 2. Laser de basse énergie intrabuccal.
7.1.1. Modalité de la radiothérapie
L’accélération, l’hyperfractionnement [31] et la dose totale élevée (80 Gy) aggravent significativement la toxicité muqueuse,
donnant 50–60 % de mucites de grade 3. L’irradiation conformationelle, avec ou sans modulation d’intensité, éventuellement guidée
par l’image, assure une meilleure définition des volumes cibles et
permet par conséquent de réduire le volume des tissus sains irradiés à fortes doses [15]. Les caches focalisés et cache cervical médian
(dans le cadre d’une irradiation conformationnelle tridimensionnelle) permettant l’épargne muqueuse des régions saines.
7.1.2. Soins locaux
Un bilan et une mise en état dentaire sont indispensables avant
toute chimiothérapie ou radiothérapie au niveau de la sphère
oropharyngée. L’éducation des patients sur l’hygiène buccale est
primordiale. La prescription de bains de bouches au bicarbonate
14/1000 doit être systématique, il est de plus essentiel de prodiguer
des conseils au patient quant à leur application. Des associations
d’agents thérapeutiques en bains de bouche ont démontré des
résultats significatifs en termes de réduction du risque infectieux
local [32]. Toutefois, la prescription à titre préventif d’antifongiques
ou d’antiseptiques n’est pas recommandée, leur utilisation systématique serait responsable de l’émergence de souches résistantes.
7.1.3. Laser de basse énergie
Le laser de basse énergie (low-level laser therapy, LLLT) correspond à l’application simple et atraumatique d’une source de
lumière monochromatique constituée de photons de haute densité (Fig. 2 et 3). Ce terme regroupe les lasers hélium-néon d’une
puissance de 5 à 200 mW (He-Ne, longueur d’ondes 632,8 nm) et à
diode (longueur d’ondes 650 à 905 nm) qui sont les plus fréquemment utilisés. D’après les données expérimentales, des faibles doses
(10 à 103 W/m2 ) sur une courte période (10 à 100 s) délivrent un
effet macroscopique durable dans le temps. Depuis 2007, le groupe
Mucites MASCC/ISOO recommande le laser de basse énergie [19].
L’intérêt de la photothérapie par laser dans le traitement préventif et curatif des mucites buccales chimio- et/ou radio-induites
a été mis en évidence dans plusieurs études de bonne qualité [33].
Plusieurs études randomisées ont observé une diminution significative des taux de mucites de grade 3 et 4 chez les patients traités
par laser après chimiothérapie aplasiante, pendant le traitement de
conditionnement avant les greffes de cellules souches hématopoïétiques dans le cadre du traitement des hémopathies malignes. Ainsi
dès 1997, Cowen et al. ont observé dans une étude randomisée en
double insu une diminution significative de l’incidence (p = 0,01)
et de la durée (p = 0,01) des mucites de grade 3 dans le groupe de
patients traités par laser He-Ne (632,8 nm), par rapport au groupe
Fig. 3. Laser de basse énergie extrabuccal.
témoin [34]. En 2007, Antunes et al. et Schubert et al. ont observé,
dans des études randomisées en double insu, les effets préventifs du
laser diode. Antunes et al. rapportent ainsi que 94,7 % des patients
traités par laser n’ont pas souffert de mucite de plus de grade 2,
63,2 % étant au grade 0 ou 1 (sans ulcérations), comparativement à
31,5 % des patients pour le groupe témoin (p < 0,001) [35].
L’intérêt du laser de basse énergie a été démontré plus
récemment dans le traitement préventif et curatif des mucites
radio-induites chez des patients traités pour un cancer des voies
aérodigestives supérieures. Une première étude multicentrique
randomisée, publiée en 1999 par Bensadoun et al., ont évalué l’effet
du laser He-Ne chez 30 patients. Conformément à ce qui a été décrit
avec les mucites lors des greffes de cellules souches hématopoïétiques, l’incidence des mucites de grade 3 était de 7,6 % dans le
groupe traité par laser contre 35,2 % dans le groupe témoin (p < 0,01)
[36]. Par la suite, plusieurs types de lasers de basse énergie ont
été évalués dans cette indication. Ainsi, Arora et al. ont étudié
l’effet du laser He-Ne chez 24 patients recevant une chimioradiothérapie pour un cancer des voies aérodigestives supérieures [37].
Simoes et al. ont comparé l’effet de deux types de lasers et de
deux protocoles d’administration (une fois par semaine et trois fois
par semaine) chez 39 patients, laser He-Ne (660 nm, 40 mW/cm)
contre laser He-/Ne (808 nm, 1 W/cm). Ils ont rapporté un meilleur
contrôle de l’intensité de la douleur avec le laser de plus faible énergie utilisé de trois fois par semaine [38]. Zanin et al. ont obtenu des
résultats similaires avec un laser diode 660 nm utilisé deux fois
par semaine, dans une étude portant sur 72 patients (groupe laser
contre groupe témoin [n = 36]) [39].
Les lasers He-Ne (longueur d’ondes 632,8 nm) et à diode
(longueur d’ondes 650 à 905 nm) ont été les plus fréquemment rapportés dans ces indications, comme le laser He-Ne de 660 nm et
685 nm et le LLLT de 830 nm [40].
Bien que l’intérêt du laser dans les mucites soit maintenant
incontestable, la question de la puissance utilisée et du protocole
fait actuellement débat. Il semble que les protocoles sur deux à trois
jours par semaine soient plus efficaces que les protocoles proposant
une utilisation par semaine. Simoes et al. ont obtenu de meilleurs
résultats avec le laser de plus faible énergie [38]. Ces résultats restent à confirmer et des études supplémentaires devront préciser
les paramètres suivant : le type de laser et sa longueur d’onde, la
puissance et l’énergie administrée par centimètre carré.
362
Une méta-analyse de 11 études randomisant le laser de basse
énergie et un placebo entre 1997 et 2009 (415 patients) a révélé
que le laser réduisait le risque de mucite par 2,45 (CI 1,85–3,18),
ainsi que la durée (4,38 jours, p = 0,0009) et la sévérité de celle-ci
[41].
7.2. Traitement curatif
7.2.1. Prise en charge de la douleur et des difficultés
nutritionnelles
La prise en charge de la douleur est bien entendu un élément
majeur. Un traitement antalgique adapté aux paliers de l’OMS de
la douleur doit être systématiquement prescrit ; les dérivés morphiniques étant fréquemment le traitement de choix. L’emploi de
médicaments anti-inflammatoires est également préconisé. En cas
de douleurs locales, l’utilisation de topiques anesthésiants, de type
lidocaïne en gel, peut être nécessaire.
La prise en charge nutritionnelle, au mieux par voie entérale
avec gastrostomie, doit être anticipée [42], c’est un impératif dans
le cadre de l’optimisation thérapeutique. L’objectif est de maintenir
des apports hydriques et caloriques satisfaisants.
7.2.2. Place du laser de basse énergie
Les recherches in vitro et in vivo ont montré que le laser de basse
énergie possédait trois propriétés photobiologiques principales :
antalgique, anti-inflammatoire et cicatrisante [43,44].
7.2.2.1. Analgésie et inflammation. Le laser de basse énergie
entraîne une transmission d’électrons responsable de réactions
d’oxydoréduction au niveau de la chaîne respiratoire mitochondriale des cellules. Il en résulte une augmentation de la production
d’énergie (ATP) par les cytochromes des mitochondries. Le métabolisme de la cellule et ses capacités de prolifération sont ainsi
accélérés.
Au décours des traitements oncologiques, radiothérapie et chimiothérapie des radicaux libres oxygénés sont créées. Les radicaux
libres générés par les traitements anticancéreux agissent, d’une
part, directement sur la muqueuse et les vaisseaux et, d’autre
part, indirectement en déclenchant une réaction inflammatoire
locale par l’activation de facteurs de transcription, comme le NF␬B
qui représente la voie centrale d’activation de nombreux gènes
des médiateurs de la réaction inflammatoire (TNF␣, IL1␤ ou IL6)
à l’origine de dommages tissulaires complexes survenant dans
la muqueuse. Des études, comme celle de Mafra de Lima et al.,
ont démontré que le laser diode (GaAs) diminuait l’expression
des transcrits du TNF␣ via le NF␬B, dans un modèle expérimental d’inflammation respiratoire induite par les lipopolysaccharides
bactériens chez le rat [45]. Il a été démontré que le laser diode
de faible puissance à GaAs (904 nm) réduit de manière significative la migration cellulaire des polynucléaires neutrophiles dans un
modèle expérimental de péritonite induit par les lipopolysaccharides bactériens. Dans l’étude de Lim et al., l’irradiation par le laser
635 nm a permis de mettre en évidence une inhibition du relargage
des prostaglandines inflammatoires (PGE2) et des deux isoformes
(1 et 2) de la cyclooxygénase.
Les lasers de faible puissance ont par ailleurs une action antalgique en augmentant la synthèse et le relargage des endorphines,
ainsi qu’en diminuant le relargage de récepteurs nociceptifs comme
la bradykinine et la sérotonine [46].
7.2.2.2. Cicatrisation. Pour le potentiel cicatrisant, França et al. ont
étudié l’aspect histologique des effets préventifs et thérapeutiques
du laser diode (GaAs) dans des mucites chimio-induites chez le
hamster : ils ont observé une augmentation de l’angiogenèse, du
nombre de fibres de collagène et de l’organisation du tissu de granulation dans les groupes traités avec le laser et ce de manière plus
importante [47]. Ces effets sont plus marqués dans le groupe thérapeutique que dans le groupe préventif. Il a été en outre montré
in vitro un effet du laser de faible puissance sur la prolifération
cellulaire. Au niveau des cellules de la muqueuse buccale, le laser
augmente ainsi la production de collagène des cellules épithéliales
de la muqueuse orale et permet une régénération rapide des fibroblastes en myofibroblastes.
8. Conclusion
La mucite qui complique les traitements anticancéreux est une
cause importante d’inconfort, de douleurs, de mauvaise nutrition, parfois d’infections, d’hospitalisations et de retard de prise
en charge [48]. Son traitement est un défi pour parvenir au bout
des traitements oncologiques. En 2007, le groupe MASCC-ISOO a
actualisé ses recommandations, le laser de basse énergie est depuis
recommandé pour la prévention des mucites lors de la greffe de
cellules hématopoïétiques [19].
Plusieurs revues systématiques de la littérature ont attribué un
niveau de preuve élevé au laser de basse énergie dans la prévention
traitement des mucites radio-induites. L’application de doses de 1 à
6 J par point sur la muqueuse oropharyngée prévient l’apparition
des mucites lors des traitements des cancers oropharyngés. Le laser
de basse énergie diminue significativement la douleur, la sévérité
et la durée de l’ulcère en favorisant la cicatrisation des lésions.
Si des essais contrôlés randomisés avec de plus gros effectifs de
patients sont encore attendus pour établir des protocoles préventifs et curatifs (dose, temps d’application, nombre de séances), le
traitement par laser, dénué d’effet indésirable connu, est un soin de
support oncologique très prometteur des mucites radioet chimioinduites.
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Mise au point
Toxicité œsophagienne de la radiothérapie : clinique, facteurs de risque et prise
en charge
Esophageal toxicity of radiation therapy: Clinical risk factors and management
T. Challand a,∗ , S. Thureau a , B. Dubray a , P. Giraud b,c
a
b
c
Département de radiothérapie et de physique médicale, QuantIF, Litis (EA4108), centre Henri-Becquerel, rue d’Amiens, 76000 Rouen, France
Université Paris Descartes, 12, rue de l’École-de-Médecine, 75006 Paris, France
Service d’oncologie radiothérapie, hôpital européen Georges-Pompidou, 20, rue Leblanc, 75908 Paris, France
i n f o
a r t i c l e
Mots clés :
Œsophagite radique
Toxicité
Radiothérapie
Cancer bronchique
r é s u m é
L’œsophagite radique aiguë désigne l’ensemble des manifestations œsophagiennes (odynophagie, dysphagie) survenant dans les 90 jours suivant le début de la radiothérapie. Conséquence fréquente des
irradiations thoraciques, sa sévérité peut être quantifiée selon les échelles du Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) et Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). Les facteurs de risque
cliniques identifiés dans la littérature sont l’âge, le sexe féminin, l’indice de performance initial, l’indice de
masse corporelle pré-thérapeutique, l’existence d’une dysphagie pré-thérapeutique, le stade tumoral et
ganglionnaire, la dose délivrée, la radiothérapie accélérée hyperfractionnée, la chimiothérapie concomitante et la réponse au traitement. Certains paramètres dosimétriques prédictifs semblent pertinents :
dose moyenne, volumes recevant 20 Gy (V20Gy ), 30 Gy (V30Gy ), 40 Gy (V40Gy ), 45 Gy (V45Gy ), et 50 Gy
(V50Gy ). L’amifostine est le seul radioprotecteur ayant fait la preuve (niveau C) d’une efficacité contre
l’œsophagite, selon la recommandation de grade III de l’European Society of Medical Oncology (ESMO),
mais son autorisation de mise sur le marché reste limitée à la prévention de la mucite des cancers ORL. La
prise en charge médicale est peu codifiée : régime excluant les aliments irritants, traitement d’un reflux
gastro-œsophagien, traitement antalgique selon les paliers de l’Organisation mondiale de la santé (OMS),
traitement de la déshydratation et de la dénutrition (alimentation entérale).
droits réservés.
a b s t r a c t
Keywords:
Acute radiation-induced esophagitis
Toxicity
Radiotherapy
Lung cancer
Acute radiation-induced esophagitis includes all clinical symptoms (odynophagia, dysphagia) occurring
within 90 days after thoracic irradiation start. Its severity can be graded using RTOG and CTCAE scales. The
clinical risk factors are: age, female gender, initial performance status, pre-therapeutic body mass index,
pre-therapeutic dysphagia, tumoral and nodal stage, delivered dose, accelerated hyperfractionned radiotherapy, concomitant association of chemotherapy to radiotherapy and response to the treatment. The
dosimetric parameters predictive of esophagitis are: mean dose, V20Gy , V30Gy , V40Gy , V45Gy and V50Gy . Amifostine is the only drug to have a proven radioprotective efficacy (evidence level C, ESMO recommendation
grade III). The medical management of esophagitis associates a diet excluding irritant food, medication
against gastroesophageal reflux, analgesic treatment according to the WHO scale and management of
dehydration and denutrition by enteral feeding.
rights reserved.
1. Introduction
Adresse e-mail : [email protected] (T. Challand).
L’œsophagite radique aiguë désigne l’ensemble des manifestations œsophagiennes apparaissant dans les 90 jours suivant le
début de la radiothérapie. L’œsophagite est fréquente au cours de la
radiothérapie thoracique, notamment pour cancer pulmonaire ou
365
T. Challand et al. / Cancer/Radiothérapie 16 (2012) 364–371
œsophagien. Les autres localisations tumorales thoraciques (cancer
du sein [1] et lymphome hodgkinien) sont peu concernées du fait
de doses œsophagiennes plus faibles, des techniques utilisées (par
exemple, faisceaux tangentiels épargnant l’œsophage dans le cas
des tumeurs du sein) et de l’absence de chimiothérapie concomitante. Pour les cancers de l’œsophage, la dysphagie initiale est très
fréquente (jusqu’à 80 % des patients), gênant l’interprétation des
symptômes survenant en cours de radiothérapie : une œsophagite
ou une dysphagie grade 2 ou plus de la Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) n’a été observée que chez 63 % des
patients recevant une chimiothérapie associée à une radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité (RCMI) [2–4].
Chez les patients traités pour cancer bronchique (quel que soit
le type histologique), qu’il s’agisse d’une radiothérapie exclusive
ou d’une chimioradiothérapie, l’incidence de l’œsophagite radique
est de l’ordre de 40 % tous grades confondus en cas de traitement
concomitant à base de sels de platine et de 18 % pour les effets de
grade 3 ou 4 [5–7].
Une œsophagite sévère peut conduire au report de la chimiothérapie, à une interruption de la radiothérapie, voire à un
arrêt prématuré des traitements entraînant une perte de chance
de contrôle tumoral [8,9]. Le diagnostic et la prise en charge de
l’œsophagite aiguë constituent donc des enjeux importants.
Cet article aborde successivement la physiopathologie, les
signes cliniques et les facteurs de risque de l’œsophagite radique
avant de faire le point sur les contraintes de l’optimisation dosimétrique, l’utilisation de drogues radioprotectrices et la prise en
charge thérapeutique.
2. Physiopathologie
L’œsophage est constitué de cinq tuniques : muqueuse,
musculaire-muqueuse, sous-muqueuse, musculeuse et tunique
externe. La muqueuse œsophagienne est revêtue par un épithélium
malpighien. Ce tissu squameux stratifié non kératinisé est constitué, de la surface à la profondeur, d’une couche de cellules aplaties
composant le stratum corneum, de plusieurs couches de cellules de
transport actif constituant le « stratum spinosum » et d’une simple
ou double couche basale de cellules souches dont la prolifération
assure le renouvellement des couches superficielles [10].
Ces caractéristiques histologiques sont comparables à celles de
la muqueuse recouvrant la cavité orale [11]. La physiopathologie
de l’œsophagite radique aiguë a été peu étudiée spécifiquement et
a été rapprochée de celle de la mucite aiguë endobuccale, dont la
description est détaillée dans l’article dédié dans ce numéro [12].
3. Présentation clinique
Par définition, l’œsophagite radique aiguë désigne l’ensemble
des manifestations œsophagiennes apparaissant dans les 90 jours
suivant le début de la radiothérapie. Les symptômes cliniques sont
dominés par la dysphagie et l’odynophagie. La présence une douleur rétro-sternale permanente, non liée à la déglutition, doit faire
suspecter un reflux gastro-œsophagien préexistant [13].
Trois échelles de gravité sont utilisées dans la littérature :
• les échelles cliniques du Radiation Therapy Oncology Group
(RTOG) et la CTCAE sont présentées dans les Tableaux 1 et 2.
Les études prennent généralement en compte les œsophagites de
grade 2 ou plus, c’est-à-dire les niveaux de sévérité pour lesquels
une intervention médicale est nécessaire ;
• le score endoscopique de Kuwahata [14] est présenté dans le
Tableau 3.
Tableau 1
Classification des œsophagites radiques selon le Radiation Therapy Oncology Group
(RTOG).
Grade 0
Absence de symptôme
Grade 1
Dysphagie ou odynophagie légère/peut nécessiter un
anesthésique local ou un analgésique non opioïde/peut
nécessiter un régime allégé
Grade 2
Dysphagie ou odynophagie modérée/peut nécessiter un
analgésique opioïde/peut nécessiter une alimentation mixée
ou liquide
Grade 3
Dysphagie ou odynophagie sévère avec déshydratation ou
perte de poids (> 15 % du poids pré-thérapeutique) nécessitant
une alimentation par sonde nasogastrique ou intraveineuse
Grade 4
Obstruction complète, ulcération, fistule ou perforation
Grade 5
Décès
Tableau 2
Classification des œsophagites radiques selon la Common Terminology Criteria for
Adverse Event (CTCAE) version 4.03.
Grade 1
Asymptomatique, intervention médicale non indiquée
Grade 2
Symptomatique ; difficulté à la déglutition/alimentation ;
indication de compléments alimentaires
Grade 3
Difficulté majeure à la déglutition/alimentation ; indication de
sonde nasogastrique, nutrition parentérale totale ou
hospitalisation
Grade 4
Mise en jeu du pronostic vital ; indication d’intervention
chirurgicale urgente
Grade 5
Décès
Tableau 3
Score endoscopique de Kuwahata [14].
Grade 0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
Muqueuse œsophagienne d’aspect normal
Muqueuse érythémateuse
Muqueuse érosive
Ulcère, hémorragie et/ou sténose
Le délai d’apparition et la durée de l’œsophagite dépendent du
traitement réalisé. Dans la série de Werner-Wasik et al., les délais
médians de survenue des premiers signes d’œsophagite étaient
similaires en cas de traitement exclusif, séquentiel (chimiothérapie d’induction) ou concomitant, respectivement 16, 17 et 19 jours
[15]. Ce délai était plus court (médiane 13 jours) lors d’une chimioradiothérapie concomitante accélérée. La durée médiane des
symptômes était significativement supérieure en cas de traitement concomitant (29 jours) comparativement à une association
séquentielle ou exclusive (14 ou 19 jours, p = 0,004). Cette durée
était d’autant plus longue que le traitement était accéléré (87 jours,
p = 0,002).
Chez les patients en cours d’irradiation thoracique, l’œsophagite
peut être provoquée ou aggravée par l’effet cytotoxique propre
de la chimiothérapie ou par des surinfections mycosiques, virales
ou bactériennes. Le risque d’infection est lui-même majoré par
l’immunodépression du patient. En cas œsophagite mycosique
(Candida albicans par ordre de prévalence), un muguet buccal
permet d’orienter le diagnostic (plaques blanchâtres entourées
d’érythème à l’intérieur de la bouche, de la langue, du palais et
des lèvres) sans que ce signe soit pathognomonique. L’inefficacité
d’un traitement antifongique empirique d’épreuve (fluconazole,
100 à 200 mg/j pendant deux à trois semaines) doit conduire à
une endoscopie avec prélèvements mycologiques. Les infections
virales (virus de l’herpès, cytomégalovirus ou rarement virus de la
varicelle-zona) peuvent être accompagnées de fièvre, d’éruptions
cutanées, de nausées et vomissements, et de gastralgies ; leur diagnostic nécessite une endoscopie avec biopsies. Ces infections sont
366
accessibles à un traitement antiviral. Enfin, les œsophagites bactériennes sont le plus souvent polymicrobiennes dérivant de la flore
orale et doivent être traitées par plusieurs antibiotiques à large
spectre. Une description plus complète de ces prises en charge
spécifiques peut être retrouvée dans la référence [16].
Si l’imagerie tient habituellement une place très limitée,
l’épaisseur œsophagienne mesurée par tomodensitométrie (TDM)
était significativement augmentée en cas d’œsophagite prouvée
par endoscopie chez des patients ayant reçu une greffe de cellules
souches hématopoïétiques par rapport à des sujets témoins [17].
4. Facteurs de risque cliniques
Les facteurs de risque cliniques permettent d’identifier les
patients susceptibles d’être atteints d’œsophagite durant leur traitement. En analyse uni- ou multifactorielle, le risque d’apparition
d’une œsophagite augmente avec l’âge, le sexe féminin, un indice
de performance initial bas, un indice de masse corporelle préthérapeutique bas, la présence d’une dysphagie pré-thérapeutique,
un stade tumoral ou ganglionnaire élevé, la dose délivrée, la
radiothérapie accélérée hyperfractionnée, une chimiothérapie,
notamment concomitante, et la réponse (partielle ou complète) au
traitement (Tableau 4) [11,15,18–27].
5. Difficultés de la délinéation
L’utilisation de contraintes d’optimisation dosimétriques nécessite une délinéation fiable et reproductible des organes à risque. En
coupes scanographiques axiales, l’identification de l’œsophage sur
toute sa longueur (environ 25 cm chez l’adulte) est difficile, particulièrement à ses tiers moyen et inférieur. L’opacification barytée
est peu satisfaisante car le temps de déglutition est court (environ
dix secondes) et la présence d’un produit de contraste radiologique influe sur la correction d’hétérogénéité du calcul de dose.
L’œsophage doit être délinéé du cartilage cricoïde à la jonction gastroduodénale. La tomodensitométrie de planification doit inclure
des coupes cervicales basses et le haut de la cavité abdominale [28].
Par ailleurs, l’aspect de l’œsophage sur des coupes scanographiques axiales n’est pas le reflet de sa réalité anatomique : une
structure tubulaire de circonférence globalement uniforme (Fig. 1).
Cette observation est à la base d’un travail publié en 2005 par Kahn
et al. visant à établir une « correction anatomique » de la méthode
de délinéation [29]. Dans cet article, les facteurs dosimétriques
étaient modifiés par la prise en compte des contours corrigés en
prenant en compte la position moyenne de l’œsophage sur trois
tomodensitométries réalisées en position de traitement. Les délinéations corrigées présentaient alors une meilleure corrélation
avec la toxicité œsophagienne, ce qui tentait à valider la difficulté
de définir la position de l’œsophage sur une tomodensitométrie.
Enfin, la mobilité de l’œsophage, conséquence de son péristaltisme et des mouvements respiratoires et cardiaques, constitue
un obstacle à sa localisation précise. L’analyse d’une imagerie scanographique avec asservissement respiratoire (tomodensitométrie
quadridimensionnelle) chez 29 patients amenait à conclure à une
mobilité accrue de la portion terminale de l’œsophage et à suggérer l’ajout de marges latérale et antéropostérieure variables en
fonction de l’étage considéré (de 9 et 8 mm respectivement pour la
partie de distale de l’œsophage par exemple) pour définir le volume
prévisionnel des organes à risque [30].
6. Considérations dosimétriques
La situation anatomique de l’œsophage, à proximité de tumeurs
primitives bronchiques centrales ou d’adénopathies médiastinales,
implique son inclusion totale ou partielle dans le volume cible
Fig. 1. Délinéation d’une tumeur pulmonaire et de l’œsophage sans (A) et avec (B)
irradiation ganglionnaire. Aspect allongé de l’œsophage sur une tomodensitométrie
(TDM) et superposition de cet organe à risque avec le volume cible prévisionnel :
volume cible tumoral (rouge) ; volume cible anatomoclinique (rose) ; volume cible
prévisionnel (bleu ciel) ; poumons (vert clair) ; œsophage (vert foncé).
prévisionnel. Par ailleurs, la protection jugée prioritaire de la
moelle épinière et des poumons restreint les possibilités de diminuer l’irradiation de l’œsophage. La réduction des volumes cible
médiastinaux (basée sur le bilan d’extension ganglionnaire par
tomodensitométrie ou TEP au (18 F)-fluorodésoxyglucose) est susceptible de limiter le volume œsophagien irradié. Une étude
chez 18 patients a comparé la radiothérapie tridimensionnelle
dite « traditionnelle » avec irradiation prophylactique des aires
ganglionnaires (elective nodal irradiation [ENI]), la radiothérapie conformationnelle limitée à deux ou trois faisceaux ou avec
des faisceaux multiples et la RCMI sans irradiation prophylactique des aires ganglionnaires [31]. Pour une irradiation tumorale
comparable, l’absence d’ irradiation prophylactique des aires ganglionnaires était associée à une réduction des doses délivrée à
l’œsophage (V50 , volume recevant 50 Gy, moyen de 15 à 18 % contre
34 %). Bien que conceptuellement très attirante (et déjà largement
diffusée. . .), l’omission de l’irradiation médiastinale prophylactique n’a été évaluée que dans une seule étude randomisée [32].
La difficulté majeure provient d’un manque d’informations
claires et consensuelles sur les facteurs dosimétriques prédictifs
d’œsophagite, malgré le nombre des études publiées. Les résultats
de ces travaux sont résumés dans le Tableau 5 [14,20–27,29,33–37].
Plusieurs revues de la littérature ont confirmé la très grande
hétérogénéité des séries publiées, en termes de critères d’inclusion
des patients, de délinéation de l’œsophage, ou de critère de
jugement (type d’échelle, grades pris en compte) [13,38,39]. Les
grandeurs dosimétriques étudiées (dose moyenne ou maximum,
VDOSE, longueur œsophagienne traitée, etc.) apparaissent fortement corrélées entre elles. L’European Organization for Research
and Treatment of Cancer (EORTC) recommande de limiter à 9,5 cm
Tableau 4
Facteurs de risque cliniques d’œsophagite radique.
Population étudiée
Technique utilisée
Taux
d’œsophagite
Critère étudié
Analyse unifactorielle
Byhardt et al.,
1998 [18]
461 patients
cancer bronchique non à
petites cellules
Groupe 1 : 1,3 %
Groupe 2 : 6 %
Groupe 3 : 34 %
Grade RTOG ≥ 3
Chimioradiothérapie concomitante
hyper fractionnée (Groupe 3) :
(p < 0,0001)
Mc Guire et al.,
1999 [19]
91 patients
petites cellules
Grade 1 : 25 %
Grade 2 : 36 %
Grade 3 : 11 %
Grade RTOG ≥ 3
Chimiothérapie concomitante
(p = 0,04)
Choy et al., 1999
[11]
37 patients, cancer
bronchique non à petites
cellules
3 groupes
Chimiothérapie induction puis radiothérapie
(33 %)
Chimiothérapie induction chimioradiothérapie
(24 %)
Chimioradiothérapie hyperfractionnée (43 %)
Radiothérapie tridimensionnelle
conformationnelle
± hyperfractionnée accélérée (64 %)
± chimiothérapie induction (41 %) ou
concomitante (7 %)
Chimioradiothérapie ± accélérée
± chimiothérapie adjuvante
Grade RTOG ≥ 3
Werner-Wasik
et al., 2000 [15]
105 patients
petites cellules (79 %)
cancer bronchique à
207 patients
petites cellules
Grade 3-4 : 17 à
26 % en
fonction du
bras de
traitement
Grade 1 : 51 %
Grade 2 : 16 %
Grade 3 : 12 %
Grade 4 : 1 %
Singh et al.,
2003 [20]
Bradley et al.,
2004 [21]
166 patients
petites cellules
Patel et al., 2004
[22]
36 patients
petites cellules
Chapet et al.,
2005 [23]
101 patients
petites cellules
208 patients
petites cellules
Qiao et al., 2005
[24]
Belderbos et al.,
2005 [25]
156 patients
petites cellules
Radiothérapie normofractionnée (93 %) ou
hyperfractionnée accélérée (7 %)
± chimiothérapie (66 %) d’induction (11 %) ou
concomitante (55 %)
Analyse multifactorielle
(p = 0,04)
Performans status (p < 0,01)
Réponse complète ou partielle
au traitement (p < 0,04)
Grade RTOG
maximum
Sexe féminin (p = 0,02)
chimiothérapie concomitante
(p < 0,001)
(p = 0,0001)
Adénopathie sous-carénaire
(p = 0,01)
conformationnelle normofractionnée
± chimiothérapie (47 %) séquentielle (21 %) ou
concomitante (26 %)
conformationnelle (exclusive = 53 %)
± chimiothérapie séquentielle (22 %) ou
concomitante (25 %)
2 phases
chimiothérapie induction puis
chimioradiothérapie tridimensionnelle
hyperfractionnée accélérée
Chirurgie + chimiothérapie consolidation (52 %)
ou chimiothérapie consolidation (39 %)
± chimiothérapie d’induction (23 %)
Grade 3-5 : 5 %
Grade RTOG ≥ 3
Grade 2 : 22 %
Grade 3 : 4 %
Grade 4 : 0,6 %
Grade RTOG ≥ 2
Grade 2 : 33 %
Grade 3 : 5,5 %
Grade RTOG ≥ 2
Indice de masse corporelle
pré-thérapeutique bas (p = 0,004)
Indice de masse corporelle
pré-thérapeutique bas
(p = 0,02)
Grade 2 : 13 %
Grade 3 : 3 %
Grade RTOG ≥ 2
Statut ganglionnaire (p = 0,001).
Statut ganglionnaire à la limite
de la signification (p = 0,06)
conformationnelle normofractionnée
± chimiothérapie concomitante (26 %)
Grade 3-5 : 7 %
Grade RTOG ≥ 3
(p = 0,009)
conformationnelle (exclusive = 47 %)
± chimiothérapie séquentielle (29 %) ou
concomitante (24 %)
Grade 1 : 42 %
Grade 2 : 21 %
Grade 3 : 6 %
Grade 4 : 0,6 %
Grade RTOG ≥ 2
(p = 0,0001)
Adénopathie sous-carénaire
(p = 0,0145)
Âge (p = 0,01)
Stade tumoral T (p < 0,001)
Statut ganglionnaire N2 N3
(p = 0,001)
Chimiothérapie
concomitante (p < 0,001)
contre séquentielle (p = 0,02)
(p = 0,001)
Chimiothérapie
concomitante (p = 0,04)
contre séquentielle (p = 0,04)
367
(p = 0,009)
Auteur, année
de publication
368
Âge
Statut ganglionnaire N2-N3
Radiothérapie hyper
fractionnée accélérée
(Significatifs avec p non
communiqué)
Dysphagie prétraitement
Radiothérapie hyper
fractionnée accélérée
(Significatifs avec p non
communiqué)
Âge (p = 0,007)
(p = 0,02)
Radiothérapie hyper fractionnée
accélérée (p < 0,0001)
Dose de la radiothérapie (p = 0,003)
Dysphagie prétraitement (p = 0,05)
(p = 0,01)
radiothérapie hyper fractionnée
accélérée (p = 0,0003)
Grade RTOG ≥ 2
Grade RTOG ≥ 3
Grade 1 : 54 %
Grade 2 : 15 %
Grade 3 : 9 %
Grade 4 : 0,4 %
CT concomitante (p = 0,02)
(p = 0,01)
Grade RTOG ≥ 3
la longueur d’œsophage recevant de façon circonférentielle une
dose totale supérieure à 45 Gy, et de réduire le volume d’œsophage
recevant plus de 50 à 55 Gy en étalement/fractionnement classique [28]. Selon le guide de radiothérapie des tumeurs de la
Société française de radiothérapie oncologique (SFRO), la longueur
d’œsophage recevant plus de 40 Gy ne doit pas dépasser 15 cm et le
volume de l’œsophage recevant au moins 50 Gy doit être inférieur
à 35 % du volume œsophagien total [40].
Les concepts de dose uniforme équivalente (equivalent uniform
dose [EUD]) et de probabilité de complication de tissus sains (normal tissue complication probability [NTCP]) pourraient apporter une
réponse à la multiplicité des organes à risque et des grandeurs
dosimétriques à considérer [41]. Une étude « in silico », portant sur
quatre patients pour lesquels le volume cible prévisionnel (planning
target volume [PTV]) incluait une portion de l’œsophage, a montré une meilleure couverture du volume cible prévisionnel tout
en respectant les contraintes de doses notamment au niveau de
l’œsophage [42].
7. Radioprotecteurs de l’œsophage
RTOG : Radiation Therapy Oncology Group.
Ahn et al., 2005
[27]
124 patients
petites cellules (93,5 %)
254 patients
petites cellules
[5pt] Kim et al.,
2005 [26]
conformationnelle
Chirurgie pré- radiothérapie : 25 %
± chimiothérapie (74,2 %) induction seule
(14,5 %) ou concomitante (± induction)(59,7 %)
conformationnelle (exclusive = 44 %) normo
(61 %) ou hyper fractionnée accélérée (39 %)
concomitante (12 %)
Analyse multifactorielle
Analyse unifactorielle
Critère étudié
Taux
d’œsophagite
Technique utilisée
Population étudiée
Auteur, année
de publication
Tableau 4 (Suite)
Grade 3 : 12,1 %
Grade 4 : 0,8 %
Le sucralfate, agent topique antiulcéreux, fut l’une des premières
molécules utilisées dans le cadre de la prévention de l’œsophagite
radique. Après de premiers résultats encourageants [43], un essai
randomisé en double insu a conclu à l’absence d’effet préventif et
à une toxicité gastro-intestinale propre [44].
L’amifostine (WR-1035) est un thiophosphate organique administré par voie intraveineuse ou sous-cutanée. La neutralisation
des radicaux libres après exposition aux rayonnements ionisants
ou à certains agents cytotoxiques limite les dommages à l’ADN
et bloque la régulation des signaux inflammatoires. Après plusieurs publications aux résultats contradictoires, une méta-analyse
incluant six essais (674 patients) concluait à une réduction relative de 62 % (odd ratio [OR] = 0,38 ; intervalle de confiance à
95 % = 0,26–0,54 ; p < 10−5 ) du risque d’œsophagite de grade 3 ou
plus [45–47]. L’analyse n’a pas porté sur les données individuelles des patients. La comparaison des taux de réponse tumorale
sur un total de 472 patients (dont 278 tumeurs thoraciques) n’a
pas permis d’exclure un effet radioprotecteur à plus long terme.
L’European Society of Medical Oncology (ESMO) (et le Mucositis
Study Group of the Multinational Association of Supportive Care
in Cancer/International Society for Oral Oncology [MASCC/ISOO])
ont émis une recommandation de niveau III (niveau de preuve C)
pour l’utilisation de l’amifostine dans le cadre des chimioradiothérapies concomitantes pour les carcinomes bronchiques non à
petites cellules [48,49]. Selon les termes de l’autorisation de mise
sur le marché, l’amifostine n’est indiquée en France que pour la
prévention de l’hyposialie après radiothérapie ORL.
Parmi les autres molécules actuellement en cours d’étude, la
glutamine semble la plus avancée dans son processus de développement [50]. Cet acide aminé est le plus abondant (50 %) dans
les tissus humains et subit une importante déplétion au cours du
cancer avec une influence négative sur les fonctions tissulaires,
notamment immunologiques. Après investigation sur des modèles
animaux, deux études randomisées dans le cadre de la prise en
charge de cancers ORL par radiothérapie et chimioradiothérapie
ont confirmé une capacité à prévenir les mucites. Une étude pilote
sur 75 patients traités pour un cancer pulmonaire (radiothérapie
séquentielle ou concomitante) a confirmé l’innocuité de la glutamine [51].
8. Prise en charge
La prise en charge thérapeutique de l’œsophagite aiguë est difficile et peu codifiée. De simples modifications alimentaires, comme
Tableau 5
Facteurs de risque dosimétriques d’œsophagite radique.
Auteur, année
de
publication
Nombre de patients
inclus
Technique utilisée
Taux
d’œsophagite
Critère de
toxicité
considéré
Facteur dosimétrique relevé
Langer et al.,
1997 [33]
13 patients
cancer bronchique non
à petites cellules
26 patients
à petites cellules
Chimiothérapie induction puis chimioradiothérapie
concomitante avec irradiation ganglionnaire
prophylactique
Radiothérapie tridimensionnelle + chimiothérapie :
carboplatine + paclitaxel
Grade 3 : 15 %
Non spécifié
Longueur d’œsophage irradié
> 16 cm
Score 2 : 11,5 %
Score 3 : 50 %
Score 4 : 27 %
Score 5 : 11,5 %
LETT45 (longueur d’œsophage
traité de manière circonférentielle
avec une dose > 45 Gy) > 9,5 cm
(p = 0,007)
V45 > 40 % (p = 0,01)
Correction d’hétérogénéité
Rosenman
et al., 2002
[34]
62 patients
à petites cellules
tridimensionnelle avec escalade de dose de 60 à 74 Gy
Grade 1-2 : 65 %
Grade 3-4 : 8 %
Score NCI-CTC
modifié ≥ 2
(total des
scores NCI-CTC
dysphagie + douleur)
Grade RTOG ≥ 3
Longueur d’œsophage
irradiée > 13,5 cm
à 40 Gy (p = 0,04)
à 60 Gy (p = 0,02)
Pas de précision sur l’étendue du
contourage
Singh et al.,
2003 [20]
207 patients
à petites cellules
Grade 3-5 : 5 %
Grade RTOG ≥ 3
Dmax ≥ 58 Gy (p = 0,001 analyse
multifactorielle)
Pas de correction d’hétérogénéité
Patel et al.,
2004 [22]
36 patients
à petites cellules
Grade 2 : 33 %
Grade 3 : 5,5 %
Grade RTOG ≥ 2
V50 à l’analyse unifactorielle
(p = 0,04) et multifactorielle
(p = 0,049)
Bradley et al.,
2004 [21]
166 patients
à petites cellules
Grade 2 : 22 %
Grade 3 : 4 %
Grade 4 : 0,6 %
Grade RTOG ≥ 2
A55 (surface recevant au moins
55 Gy)
V60
Qiao et al.,
2005 [24]
208 patients
à petites cellules
Radiothérapie tridimensionnelle conformationnelle
normofractionnée
concomitante (26 %)
tridimensionnelle hyperfractionnée accélérée
puis chimiothérapie consolidation seule
(39 %). ± chirurgie (52 %)
(exclusive = 53 %)
± chimiothérapie séquentielle (22 %) ou concomitante
(25 %)
normofractionnée
± chimiothérapie concomitante (26 %)
Grade 3-5 : 7 %
Grade RTOG ≥ 3
Correction d’hétérogénéité non
précisé.
Contourage de l’œsophage
thoracique uniquement
Kim et al., 2005
[26]
124 patients
à petites cellules
(93,5 %)
156 patients
à petites cellules
Chirurgie pré-radiothérapie : 25 %
± chimiothérapie (74,2 %) induction seule (14,5 %) ou
concomitante (± induction) (59,7 %)
Grade 3 : 12,1 %
Grade 4 : 0,8 %
Grade RTOG ≥ 3
Dmean ≥ 40 Gy (p = 0,03 analyse
unifactorielle, NS analyse
multifactorielle)
Dmax ≥ 60 Gy (p = 0,0001 analyse
unifactorielle, p = 0,001 analyse
multifactorielle)
V60 (p = analyse multifactorielle)
(exclusive = 47 %)
± chimiothérapie (29 %) ou concomitante (24 %)
Grade RTOG ≥ 2
V35 (p < 0,001 analyse
multifactorielle)
Ahn et al., 2005
[27]
254 patients
à petites cellules
Grade RTOG ≥ 1
Dmax (p = 0,007 analyse
unifactorielle, significatif analyse
multifactorielle (p non
communiqué))
± correction d’hétérogénéité
Délinéation de l’œsophage des
apex pulmonaires à la jonction
œso-gastrique
Chapet et al.,
2005 [23]
101 patients
à petites cellules
(exclusive = 44 %) normo (61 %) ou hyper fractionnée
accélérée (39 %)
± chimiothérapie séquentielle (44 %) ou concomitante
(12 %)
± chimiothérapie d’induction (23 %)
Grade 1 : 42 %
Grade 2 : 21 %
Grade 3 : 6 %
Grade 4 : 0,6 %
Grade 1 : 54 %
Grade 2 : 15 %
Grade 3 : 9 %
Grade 4 : 0,4 %
Grade RTOG ≥ 2
V40 (p = 0,0004) à V70 (p = 0,03)
avec les corrélations les plus fortes
observées entre V45 and V57,5
(p = 0,0002)
Délinéation de l’œsophage de la
première côte à la jonction
œso-gastrique
Hirota et al.,
2001 [14]
369
Grade 2 : 13 %
Grade 3 : 3 %
Pas de correction d’hétérogénéité
Belderbos et al.,
2005 [25]
Commentaires
370
précisé
Glutamine à tous les patients
V50 > 30 % (p = 0,008)
conformationnelle + chimiothérapie concomitante
100 patients
à petites cellules 71 %
petites cellules 29 %
Rodriguez
et al., 2009
[37]
Grade 1 : 59 %
Grade 2 : 33 %
Grade 3 :4 %
conformationnelle + chimiothérapie concomitante
± chimiothérapie induction (59 %)
215 patients
à petites cellules
Wei et al., 2006
[36]
l’arrêt de l’alcool, du café et des aliments acides, sont susceptibles de diminuer l’incidence et la sévérité de l’œsophagite aiguë
radique [52]. Les traitements médicamenteux visent au soulagement des symptômes. Des agents pro-kinétiques et des inhibiteurs
de la pompe à proton sont habituellement prescrits, notamment en
cas de reflux gastro-œsophagien associé [13]. Des anesthésiques
topiques (xylocaine) peuvent améliorer l’odynophagie, mais leur
utilisation est limitée par le risque de fausses routes. La prescription
d’antalgiques, adaptée selon les paliers de l’Organisation mondiale
de la santé (OMS) est impérative.
La déshydratation et la dénutrition peuvent justifier la pose
d’une sonde nasogastrique ou d’une sonde de gastrostomie avant
le début de la radiothérapie chez les patients fragiles ou lorsque la
durée prévisible de dysphagie est supérieure à six semaines.
Les complications de grade 4 relèvent d’une prise en charge
instrumentale, endoscopique, voire chirurgicale. Les sténoses sont
traitées par dilatation endoscopique en première intention et par
stents en cas d’échec [53].
9. Conclusion
L’œsophagite radique aiguë est une complication fréquente des
irradiations thoraciques, notamment des cancers pulmonaires [54].
La prise en charge volontariste des symptômes d’œsophagite aiguë
a pour objectif d’éviter une interruption de la radiothérapie. Les
contraintes dose/volume–longueur sont mal établies et souvent
non respectées car le radiothérapeute doit privilégier la couverture des volumes cible, ainsi que la protection des poumons et de
la moelle épinière.
RTOG : Radiation Therapy Oncology Group ; NCI : National Cancer Institute ; CTC 3.0 : Common Terminology Criteria v3.0.
V20
Score
MDACC ≥ 3
(mélange
scores CTC
3,0 et RTOG)
Grade RTOG ≥ 1
Grade 1 : 27,4 %
Grade 2 : 45,1 %
Grade 3 : 20 %
Grade 4 : 0,5 %
précisé
Contourage de l’œsophage des
apex pulmonaires à la jonction
œso-gastrique
Dmean (p = 0,002)
V50 (p = 0,005)
V60 (p = 0,005)
Grade RTOG ≥ 2
Kahn et al.,
2005 [29]
± chimiothérapie concomitante
(77 %) ± chimiothérapie induction (9 %)
35 patients
à petites cellules (77 %)
236 patients, non
spécifié
[5pt] Takeda
et al., 2005
[35]
Technique utilisée
Nombre de patients
inclus
Auteur, année
de
publication
Tableau 5 (Suite)
Non spécifié
V35 (p = 0,002 analyse
unifactorielle, p = 0,01 analyse
multifactorielle)
Grade RTOG ≥ 1
Grade 1 : 57 %
Grade 2 : 14 %
Commentaires
Critère de
toxicité
considéré
Taux
d’œsophagite
Facteur dosimétrique relevé
Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
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Mise au point
Toxicité rectale de la radiothérapie : signes cliniques, physiopathologie et prise
en charge
Radiation-induced proctitis: Symptoms, pathophysiology and treatment
C. Kintzinger a , C. Demoor-Goldschmidt b , R. Abderrahmani c,d , F. Paris b,c,d , S. Supiot b,∗,c,d
a
Service de radiothérapie, groupe hospitalier Sud-Réunion Terre-Sainte, 97410 Saint-Pierre, La Réunion
Service de radiothérapie, centre René-Gauducheau, institut de cancérologie de l’Ouest, boulevard Jacques-Monod, 44805 Saint-Herblain cedex, France
Inserm UMR6299, centre de recherche en cancérologie Nantes-Angers (CRCNA), quai Moncousu, 44800 Nantes, France
d
Pôle régional d’enseignement supérieur Nantes-Angers-Le Mans, 44800 Nantes, France
b
c
i n f o
a r t i c l e
Reçu le 23 mai 2012
Mots clés :
Irradiation
Rectite
Rectum
Physiopathologie
Pelvis
Prostate
Utérus
Toxicité
Anus
r é s u m é
La radiothérapie pelvienne occupe une place importante dans la prise en charge des cancers pelviens,
mais expose au risque d’effets secondaires comme la rectite radique, aiguë ou retardée. Cet article a
pour objectif de détailler la symptomatologie, la physiopathologie et la prise en charge thérapeutique
de la rectite radique induite lors de traitements des cancers pelviens, en dehors de celle liée au cancer
du rectum. La rectite radique est une pathologie complexe nécessitant une prise en charge s’étalant dès
le premier contact avec le patient jusqu’à plusieurs années après la fin de la radiothérapie. Cette prise
en charge englobe des moyens de prévention (facteurs cliniques et dosimétriques), de détection et de
traitements médicaux et chirurgicaux.
droits réservés.
a b s t r a c t
Keywords:
Radiation
Proctitis
Rectum
Pathophysiology
Pelvis
Prostate
Uterus
Toxicity
Anus
Radiotherapy is a major treatment of pelvic tumours. It exposes to the risk of acute and long-term side
effects, such as radiation proctitis. Radiation proctitis is a complex disease requiring support ranging from
initial contact with the patient until several years after completion of radiotherapy. This care includes
preventive measures (clinical and dosimetric factors), detection and medical and surgical treatments.
This article aims to make a review of radiation proctitis induced during the treatment of pelvic cancers.
rights reserved.
1. Introduction
Les cancers pelviens sont parmi ceux où la radiothérapie est
souvent nécessaire, seule ou associée à la chirurgie ou la chimiothérapie, qu’il s’agisse du col utérin, de la vessie, du rectum, de la prostate ou des sarcomes [1–5]. Malgré ces avancées technologiques,
le risque de complications de la radiothérapie est important aussi
bien pendant la radiothérapie qu’à distance de tout traitement [6].
La rectite radique est un effet secondaire fréquent pouvant entraîner une altération importante de la qualité de vie des patients [7],
ce qui est d’autant plus important que ces patients bénéficient d’un
taux de guérison en accroissement. Cet article a pour but de revoir la
prise en charge diagnostique et thérapeutique de la rectite radique
à l’aide d’une revue de la littérature réalisée via Medline. La rectite
induite par le traitement du cancer rectal ne sera pas abordée.
2. Symptomatologie
Adresse e-mail : [email protected] (S. Supiot).
La rectite correspond à une inflammation du rectum qui peut
être due à de nombreuses autres étiologies que la radiothérapie.
C. Kintzinger et al. / Cancer/Radiothérapie 16 (2012) 372–376
Tableau 1
Score de Vienne d’évaluation endoscopique de la toxicité rectale de l’irradiation [16].
Score
Congestion
Télangiectasies
Ulcération
Sténose
Nécrose
0
1
2
3
4
5
G1
G2
G3
Tout grade
Tout grade
Tout grade
–
G1
G2
G3
Tout grade
Tout grade
–
–
–
G1
G2
> G2
–
–
–
–
G1
> G1
–
–
–
–
–
Présence
On distingue classiquement une rectite radique aiguë et une rectite radique chronique selon leur date d’apparition par rapport au
traitement. La rectite radique aiguë survient en cours de radiothérapie ou jusqu’à deux à quatre semaines après sa fin ; sa prise
en charge diagnostique et thérapeutique incombe le plus souvent
aux oncologues radiothérapeutes. Cliniquement, la rectite radique
aiguë se caractérise par de multiples signes cliniques qui sont,
par ordre de fréquence, une accélération du transit, une incontinence fécale, des rectorragies, des ténesmes et des faux besoins.
Des signes cliniques d’atteintes anales comme des douleurs ou des
crises hémorroïdaires y sont souvent associés [8]. Ces lésions se
retrouvent à l’endoscopie digestive sous forme d’une inflammation, d’un œdème ou d’une ulcération. Plusieurs échelles de toxicité
sont traditionnellement utilisées, comme celle du Radiation Therapy Oncology Group (RTOG), qui distingue cinq grades, ou celle
du National Cancer Institute Commont Toxicity Criteria–Adverse
Events (CTCAE). Jusqu’à trois patients sur quatre souffrent d’une
rectite radique aiguë tous degrés confondus [9]. Un arrêt temporaire du traitement est nécessaire chez 5 à 15 % des patients [10].
La toxicité sévère est rare (moins de 5 % des cas) et la symptomatologie régresse en général dans les quatre semaines suivant la fin
de la radiothérapie [6]. L’imagerie endoscopique est rarement réalisée, mais le lien entre les images endoscopique et histologique
et la sévérité de la symptomatologie clinique semble inconstant,
puisque les modifications histologiques de rectite aiguë se stabilisent puis régressent entre la deuxième et la sixième semaine
d’irradiation, alors que la symptomatologie clinique se majore [11].
La rectite radique chronique, qui survient en général entre six
mois et deux ans après la radiothérapie, se traduit cliniquement par
des rectorragies dans un quart des cas (avec en moyenne moins
d’un épisode par semaine), des douleurs lors de la défécation et
des troubles de la continence associés parfois à des faux besoins
et des ténesmes [12,13]. La prévalence de la rectite radique chronique est difficile à estimer, en grande partie liée au caractère
fugace des symptômes entraînant un dépistage moins efficace et
des évaluations variables selon les échelles utilisées nécessitant une
standardisation [14]. On estime la fréquence de la rectite radique
chronique de grade 2 à un patient sur deux et celle de grade 3 à
moins de 5 % [15]. La rectite radique chronique bénéficie souvent
d’une exploration endoscopique mettant en évidence des lésions
à type de télangiectasies, micro-ulcérations, gradées à l’aide des
échelles endoscopiques (Tableau 1) [16]. La présence d’anomalies
endoscopiques détectées chez des patients asymptomatiques un
an après la fin de l’irradiation permet de prédire la survenue de
rectorragies à trois ans [17].
Cette toxicité rectale chronique s’intègre parfois plus largement dans le cadre d’un « syndrome du pelvis irradié » comprenant
une atteinte des fonctions vésicales, intestinales, génitales et
cutanéomuqueuses [18]. La prévalence de ce syndrome semble
sous-estimée et certains auteurs considèrent que l’incidence d’une
atteinte intestinale chronique séquellaire de l’irradiation dépasse
celles des maladies inflammatoires « classiques » de l’intestin, telles
la maladie de Crohn ou la rectocolite hémorragique [19]. Il convient
donc de recourir à des échelles d’évaluation large de la toxicité ainsi
qu’à des questionnaires évaluant la qualité de vie ressentie par le
373
patient de façon à s’affranchir d’un biais possible lié au recueil des
données par le médecin [20].
3. Physiopathologie
L’aspect histologique de la rectite aiguë comprend une altération de l’épithélium de surface (infiltrat inflammatoire, anomalies
de taille et d’aspect des cellules épithéliales), combinée à des
anomalies des glandes de Liberkühn (atrophie, anomalies de structure et destruction des glandes, disparition des cellules de Paneth,
infiltration par des polynucléaires neutrophiles et éosinophiles)
associée à une atteinte de la lamina propria et du stroma (inflammation, œdème et altération vasculaire) [11]. Jusqu’à récemment,
il était considéré que l’atteinte initiale de la toxicité intestinale
de l’irradiation était la destruction des cellules souches clonogéniques intestinales situées au fond des cryptes des glandes de
Liberkühn, cette destruction entraînant un défaut progressif de
renouvellement cellulaire de la muqueuse rectale expliquant le
délai retardé entre l’irradiation et l’apparition des symptômes
[21,22]. Plus récemment chez la souris, il a été montré que
l’atteinte intestinale initiale consistait en une apoptose des cellules endothéliales de la crypte intestinale dépendant de la genèse
d’un sphingolipide, le céramide, survenant après de fortes doses
d’irradiation [23]. Cette perte aiguë de la vascularisation endothéliale de la paroi rectale entraîne alors une destruction de
la muqueuse intestinale [24,25]. L’inhibition de l’apoptose des
cellules endothéliales par la sphingosine 1 phosphate empêche
l’apparition d’une atteinte intestinale après de fortes doses de
radiothérapie [26,27]. La rectite radique chronique comporte une
fibrose interstitielle transmurale et atteinte artérielle correspondant à une artériopathie oblitérante secondaire favorisée par la
fibrose [28,29]. Ces anomalies morphologiques sont liées à la stimulation de multiples voies de signalisation comme les voies PAI-1,
TGF-bêta (transforming growth factor) ou la voie Rho et petites protéines G qui entraînent un phénotype inflammatoire chronique
avec modification de l’expression de gènes du stress oxydatif, de
l’hypoxie et de l’angiogenèse [30–33]. Des mécanismes inflammatoires impliquant les mastocytes ont été impliqués dans la
physiopathologie spécifique de la rectite aiguë et chronique [34].
Cependant, il convient de garder en mémoire que la plupart des
études mécanistiques ont été conduites sur des modèles murins
à des doses par fraction élevées (plus de 10 Gy), alors que la
plupart des radiothérapies recourent à de doses de 1,8–2 Gy par
fraction. De plus, la plupart des données disponibles concernent
la toxicité intestinale de l’irradiation mais très peu de modèles
s’intéressent spécifiquement à la toxicité rectale à proprement parler. Les rôles respectifs des cellules endothéliales et des cellules
souches intestinales dans l’apparition d’une toxicité rectale à des
doses de 2 Gy par fraction sont toujours en cours d’investigation
[35].
4. Facteurs de risque cliniques
Plusieurs éléments liés au patient ou au traitement prédisposent à la survenue de rectite radique. Parmi les éléments liés
au patient, les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin
(rectocolite hémorragique ou maladie de Crohn) représentent une
contre-indication à la réalisation d’une radiothérapie pelvienne
lorsqu’elles sont en phase active en raison d’une majoration nette
du risque de survenue de rectite aiguë [36]. Le diabète sucré constitue aussi un facteur de risque significatif de survenue de rectite
radique chronique (risque relatif = 1,64) [37], mais son rôle de
facteur favorisant n’est pas toujours retrouvé [15]. Les antécédents de chirurgies abdominopelviennes représentent un facteur
ayant une grande influence sur la survenue de rectite radique
374
chronique (OR [odd ratio] = 3,26 pour l’incontinence fécale chronique ; OR = 3,64 pour les rectorragies de grade 3 [15,38,39]). Les
hémorroïdes favorisent non seulement la survenue de rectorragies chroniques (OR = 1,73) [40], mais aussi l’incontinence rectale
aiguë et chronique avec, respectivement, un OR à 2,43 et à 1,6
[15]. En revanche, il ne semble pas exister de lien entre l’aspect
endoscopique rectal avant radiothérapie (hémorroïdes, polypes ou
diverticules) et le risque de survenue de toxicité rectale [41]. À
l’inverse, il a été mis en évidence un effet protecteur d’un traitement anti-hypertenseur sur la survenue de diarrhée (OR = 0,40)
et sur l’incontinence fécale (OR = 0,31) [15]. Parmi les facteurs
génétiques pouvant entraîner la survenue d’une rectite radique, il
convient de rechercher attentivement des signes pouvant évoquer
des maladies génétiques entraînant une altération de la réparation de l’ADN, d’autant plus que certains de ces syndromes
prédisposent à la survenue de tumeurs pelviennes [42,43]. Enfin,
l’apparition d’une rectite radique aiguë représente un facteur
de risque indépendant de développer ultérieurement une rectite
radique chronique, selon un mécanisme de consequential late effects,
traduisant des lésions aiguës insuffisamment réparées pouvant
entraîner des dommages chroniques [44,45]. Ainsi, un patient souffrant d’une incontinence rectale en phase aiguë a quatre à cinq fois
plus de risques de souffrir d’une incontinence rectale chronique
[15].
5. Paramètres techniques permettant de prédire la
survenue de toxicité rectale
Parmi les différents paramètres techniques de l’irradiation, le
volume total irradié représente le facteur influençant principalement la survenue de rectite radique. Les autres critères à prendre
en compte sont la dose totale délivrée, la dose par fraction et
l’adjonction de traitements concomitants. Plus le volume irradié
est important, plus la probabilité de survenue d’une rectite radique
aiguë est élevée. Par exemple, dans le cas du cancer de la prostate, l’irradiation des vésicules séminales exposent à un risque plus
important de ténesme avec un OR à 8,91 [40]. La dose délivrée au
rectum peut être estimée à l’aide d’histogrammes dose–volume,
qui permettent de prédire la survenue de toxicité tardive à l’aide
d’algorithmes mathématiques [46,47]. Les différentes contraintes
qui peuvent être appliquées de façon à réduire la probabilité de
survenue de toxicité rectale ont été revues par le groupe Quantec (Quantitative Analyses of Normal Tissue Effects in the Clinic)
[48]. Parmi ces paramètres, un risque de toxicité rectale grade 2 ou
supérieur est constamment associé au volume de rectum recevant plus de 60 Gy. Cette revue internationale recommande les
contraintes suivantes (Vx : volume recevant la dose x) : V50 < 50 %,
V60 < 35 %, V65 < 25 %, V70 < 20 % et V75 < 15 %. Pour ce niveau de
contraintes, la probabilité de toxicité rectale tardive de grade 2 est
inférieure à 15 %, et celle de grade 3 inférieure à 10 % dans des
conditions de fractionnement standard. Le recours à des protocoles de radiothérapie hypofractionnée nécessite une modification
au cas par cas de ces histogrammes dose–volume recommandées
[49]. D’autres organes que le rectum pourraient contribuer à la
toxicité rectale tardive comme les muscles du plancher pelvien
pour l’incontinence fécale [50]. La prescription concomitante à la
radiothérapie de chimiothérapie peut majorer le risque de survenue de toxicité gastro-intestinale [51,52]. L’hormonothérapie
utilisée en concomitance dans le traitement du cancer de la prostate a un rôle plus discuté [53]. Dans certaines études, un caractère
protecteur de l’hormonothérapie notamment pour la réduction
des rectorragies a été mis en évidence avec des OR de 0,63 et
0,67 [15,40], contrairement à d’autres auteurs retrouvant dans
l’hormonothérapie un facteur favorisant la rectite radique aiguë
[54].
6. Prévention des rectites aiguë et chronique
Afin de prévenir la survenue de toxicité rectale, les paramètres
techniques de la radiothérapie peuvent être optimisés. Ainsi, la
radiothérapie conformationnelle en modulation d’intensité (RCMI)
permet de réduire la dose délivrée au rectum en comparaison avec
la radiothérapie conformationnelle, ce qui réduit l’incidence de rectite radique chronique, à condition de respecter un contrôle strict de
la qualité de la RCMI [1,55–57]. À long terme, la qualité de vie digestive n’est pas altérée par une RCMI prostatique même à forte doses
[58]. Pour une qualité optimale de la radiothérapie, la délivrance
du traitement nécessite une reproductibilité de positionnement.
La radiothérapie guidée par l’image (ou image-guided radiotherapy
[IGRT]) s’est développée pour assurer un repositionnement parfait
à l’aide de différentes techniques (marqueurs fiduciaires, tomographie conique, etc.) [59,60]. L’impact des faibles doses délivrées par
le guidage par l’image ne semble pas augmenter la toxicité [61] ; au
contraire la radiothérapie guidée par l’image permet de réduire la
toxicité rectale en cas de traitement des aires ganglionnaires pelviennes [62]. De façon à éloigner le rectum de la zone irradiée, il a
été proposé d’injecter de l’acide hyaluronique par voie transpérinéale dans la partie antérieure du mésorectum, ce qui permet de
réduire de façon importante la dose délivrée au rectum par radiothérapie externe ou par curiethérapie de débit pulsé [63,64]. Une
autre technique consiste en l’utilisation de ballon endorectal lors
de chaque séance de radiothérapie permettant une réduction de
l’irradiation du rectum et notamment de la paroi postérieure en
réduisant ainsi le risque de survenue de rectite radique chronique
[65]. L’éducation du patient est aussi un élément important de la
prise en charge prophylactique de la toxicité rectale. Un rectum distendu expose à une moindre toxicité rectale, mais expose à plus fort
taux de rechutes [66]. Il est ainsi recommandé de réaliser une radiothérapie prostatique avec le rectum le plus vide possible de façon
à réduire les variations de doses délivrées à la paroi antérieure au
contact de la prostate.
7. Traitement
En dehors de la chirurgie réservée aux formes sévères de rectite radique, plusieurs traitements médicaments en topiques locaux
ont été évalués pour réduire les symptômes de la rectite radique,
comme l’hydrocortisone en mousse (Colofoam® ) seul ou associé au sucralfate ou des dérivés salicylés et acides gras à chaînes
courtes [13,67]. L’efficacité de ces différents traitements est difficile à prouver avec des résultats parfois discordants entre les
essais [68]. Les traitements endoscopiques occupent une place de
choix, que ce soit par photocoagulation au laser YAG qui expose à
de nombreux effets secondaires possibles (douleurs abdominales,
fistule. . .) [69], ou au laser argon qui présente des propriétés physiques permettant une sécurité plus accrue par une capacité de
pénétration plus faible avec une efficacité (réduction de la fréquence ou de l’intensité des rectorragies) dans 80 % des cas [70].
Des injections locales de formol, seul ou aidé de prise orale de vitamine ont aussi montré une bonne efficacité [71]. Le traitement de
référence des formes sévères de rectite radique chronique demeure
l’oxygénothérapie hyperbare, avec une efficacité survenant dans
plus de 75 % des cas [72]. Les indications thérapeutiques dépendent
de la sévérité de l’atteinte. Une abstention est recommandée en cas
de saignements rares et sans retentissement hématologique. Pour
des degrés de sévérité croissants, on proposera des traitements
par topiques locaux, puis des gestes endoscopiques, et enfin une
oxygénothérapie hyperbare. La chirurgie constitue le traitement
en dernier recours, réservée aux formes graves de toxicité rectale
chronique telles que celle observée en cas d’accident d’irradiation
[73].
8. Conclusion
La rectite radique constitue un effet secondaire majeur de la
radiothérapie pelvienne. Plusieurs paramètres cliniques (antécédents de chirurgie abdominopelvienne, diabète sucré) ont été
identifiés, permettant de prédire la survenue d’une rectite radique.
Ces facteurs cliniques sont complétés par des facteurs dosimétriques qui présentent encore des incertitudes sur les doses
de tolérance au rectum. L’avènement de nouvelle technique de
radiothérapie conformationnelle permettra à terme de réduire la
prévalence des rectites radiques tant aiguës que chroniques. Le
dépistage d’une rectite radique chronique justifie une longue surveillance après la radiothérapie [74,75].
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Revue générale
Impact de la radiothérapie sur la vie sexuelle
Impact of radiation therapy on sexual life
T. Leroy a,∗,b , I. Gabelle Flandin c , D. Habold d , J.-M. Hannoun-Lévi e,f
a
Département universitaire de radiothérapie, centre Oscar-Lambret, 59000 Lille, France
Université Lille II, 59000 Lille, France
c
Département de radiothérapie, hôpital Michallon, CHU de Grenoble, BP 217, 38043 Grenoble, France
d
Soins de support en santé sexuelle, centre hospitalier de Chambéry, 73011 Chambéry, France
e
Département de radiothérapie, centre Antoine-Lacassagne, 06189 Nice cedex, France
f
Université Nice-Sophia-Antipolis, 06189 Nice cedex, France
b
i n f o
a r t i c l e
Mots clés :
Sexualité
Cancer
Radiothérapie
r é s u m é
L’objectif de la revue était d’évaluer l’impact de la radiothérapie sur la vie sexuelle. L’analyse a été
basée sur une revue de la littérature effectuée sur PubMed. Les mots clés utilisés pour la recherche
étaient « sexual, radiation, oncology, cancer ». Après un rappel anatomophysiologique, les principales
complications survenant au décours d’une irradiation sont présentées ainsi que leur impact sur la vie
sexuelle. Les possibilités de prévention et les perspectives thérapeutiques sont également analysées.
La radiothérapie entraîne des séquelles locales, systémiques et psychologiques chez les patients. Au
premier rang de celles-ci, on retrouve les sténoses vaginales et les dyspareunies chez la femme. Elle est
aussi responsable de troubles de l’érection chez 25 à 75 % des patients. Ces complications ont un retentissement souvent important sur la qualité de vie des malades et sur la reconstruction de leur vie sexuelle
après le traitement du cancer. La connaissance des indications et des différentes techniques d’irradiation
permet de réduire sa morbidité sexuelle potentielle. L’information et l’éducation des patients sont
essentielles bien que souvent négligées. L’irradiation impacte donc à des degrés variables la vie sexuelle
des patients. Il existe à ce jour peu de moyens préventifs et thérapeutiques validés. L’information du
patient et le dépistage précoce des complications sexuelles de la radiothérapie représentent un enjeu
important dans l’accompagnement du patient dans la reconstruction de sa vie sexuelle.
droits réservés.
a b s t r a c t
Keywords:
Sexual life
Cancer
Radiation therapy
The aim of this study was to evaluate the impact of radiation therapy on sexual life. The analysis was based
on a Pubmed literature review. The keywords used for this research were “sexual, radiation, oncology,
and cancer”. After a brief reminder on the anatomy and physiology, we explained the main complications
of radiation oncology and their impact on sexual life. Preventive measures and therapeutic possibilities
were discussed. Radiation therapy entails local, systematic and psychological after-effects. For women,
vaginal stenosis and dyspareunia represent the most frequent side effects. For men, radiation therapy
leads to erectile disorders for 25 to 75% of the patients. These complications have an echo often mattering
on the patient quality of life of and on their sexual life post-treatment reconstruction. The knowledge of
the indications and the various techniques of irradiation allow reducing its potential sexual morbidity.
The information and the education of patients are essential, although often neglected. In conclusion,
radiation therapy impacts in variable degrees on the sexual life of the patients. Currently, there are not
enough preventive and therapeutic means. Patient information and the early screening of the sexual
complications are at stake in the support of patients in the reconstruction of their sexual life.
rights reserved.
1. Introduction
Adresse e-mail : [email protected] (T. Leroy).
Comme les maladies cardiovasculaires, les cancers et leur
prise en charge représentent un problème de santé publique. Les
378
T. Leroy et al. / Cancer/Radiothérapie 16 (2012) 377–385
progrès thérapeutiques de ces dernières décades sont réels en
cancérologie. Il n’en demeure pas moins que les séquelles peuvent
avoir un retentissement physique, psychologique, familial et social
bien au-delà de la phase aiguë de traitement. En effet, quand le
cancer est pris en charge à visée curative, la notion de guérison
implique non seulement le contrôle de la maladie mais aussi, celle
d’une moindre toxicité permettant une qualité de vie optimale. La
santé sexuelle est un élément fondamental à prendre en compte
lors du traitement d’un cancer particulier gynécologique, en particulier mais demeure méconnue et bien souvent négligée ou limitée.
L’évaluation précise des troubles sexuels est difficile à réaliser dans
la mesure où la morbidité sexuelle spécifique du traitement est souvent intriquée avec celle de l’impact psychologique et physique de
la maladie cancéreuse. L’annonce d’une maladie qu’elle touche ou
non la sphère génitale peut dégrader l’image que les patients ont de
leur masculinité ou de leur féminité et d’une manière plus générale
de leur pouvoir de séduction. Ainsi, il a été montré qu’environ un
tiers des patients atteints de cancer des voies aérodigestives supérieures souffrait de troubles de la sexualité après le traitement [1].
Ces difficultés semblent liées à l’image corporelle que le patient a
de lui-même ou que sa partenaire lui renvoie [2].
Conscients de la difficulté à distinguer ce qui relève du contexte
de cancer de ce qui résulte de ses traitements sur la sexualité des
patients, nous proposons une analyse des données de la littérature
relatives aux complications sexuelles de la radiothérapie. Après
un rappel anatomophysiologique, nous détaillons les conséquences
sexuelles organiques et psychologiques d’une radiothérapie et les
différents moyens de prise en charge mis à la disposition du patient
et des équipes médicales.
2. Rappel anatomophysiologique
2.1. Chez la femme
2.1.1. Vulve
La vulve constitue l’ensemble des organes génitaux externes de
la femme (mont pubis ou mont de Vénus, lèvres, canal vulvaire,
clitoris et glandes vulvaires). Elle est ovoïde, saillante à grand axe
vertical et s’étend d’avant en arrière du mont pubis à l’anus. Le
mont pubis, partie toute antérieure de la vulve, se situe entre les
plis de l’aine, en avant de la symphyse pubienne. Cette zone est
cellulo-adipeuse, couverte de poils.
Les grandes lèvres sont décrites comme ayant une face latérale
couverte de poils (sillon génitofémoral) et une face nympholabiale
(médiale) glabre au contact des secrétions, donc humide. Leur partie postérieure, déprimée, fosse du vestibule du vagin est souvent
dotée d’une sensibilité importante. Lors d’une stimulation sexuelle,
leur congestion est maximale pendant l’orgasme. Elles contiennent,
la terminaison du ligament rond de l’utérus, le muscle Dartos labial
(muscle peaucier), les glandes sudoripares et sébacées et le corps
adipeux en rapport avec les adducteurs, permettant l’ouverture de
la fente vulvaire à l’abduction des cuisses. Les nymphes ou petites
lèvres se situent latéralement entre le sillon nympholabial et le
sillon nymphohyménal, sont glabres, roses, humides. Leur extrémité antérieure est constituée de deux replis : le prépuce clitoridien
ou repli antérieur et le replis postérieur ou frein clitoridien. Elles
s’étendent en arrière jusqu’au vestibule [3]. Ce sont des structures
fibroconjonctives, riches en filets nerveux et vaisseaux dont les
variations durant l’acte sexuel jouent un rôle considérable.
La fonction sécrétrice des glandes vestibulaires est fondamentale dans la vie sexuelle des femmes et à tout âge. Ces glandes
sont sensibles aux variations hormonales, facilitent la pénétration,
l’atteinte du plaisir et protègent du risque infectieux en conservant la trophicité muqueuse. Il en existe plusieurs catégories : les
glandes de Bartolin, situées dans le vestibule vaginal, dans la loge
des corps érectiles (jonction tiers moyen–tiers postérieur du sillon
nymphohyménal), les glandes vestibulaires mineures sudoripares
et sébacées des petites et grandes lèvres, les glandes urétrales (dites
de Littre) qui sont des glandes mucipares situées dans la muqueuse
de l’urètre et les glandes para-urétrales(dites de Skenes) :
volumineuses, sensibles aux infections et probablement à la
radiothérapie.
2.1.2. Clitoris
Le clitoris est un organe érectile similaire au pénis de l’homme
et dérive des mêmes tissus embryonnaires. Il est composé de trois
parties, le gland, le corps et les piliers du clitoris. Le gland est sa
partie visible au-dessus de la fente vulvaire lorsque l’on regarde
le sexe d’une femme de face. Au repos, il mesure entre 7 mm et
1 cm de long pour un diamètre de quelques millimètres et de couleur rosée, de forme très variable. Il augmente de volume lors de
l’excitation du fait de composés érectiles. Très riche en récepteurs
sensitifs, il est particulièrement sensible aux vibrations et aux pressions et souvent impliqué dans l’atteinte de l’orgasme. Le corps est
le prolongement postérieur du clitoris vers le pubis. Il mesure 5 cm
et est souvent palpable lors de l’excitation à travers le capuchon
du clitoris. Les piliers prolongent le corps après un coude. Ils sont
les équivalents du corps caverneux, érectiles, mesurent environ 4
à 5 cm de long pour 7 mm de diamètre. Ils longent l’os iliaque de
part et d’autre de la partie antérieure du vagin. Le clitoris appartient à un système érectile plus vaste qui, à l’inverse du pénis, ne
comprend pas de sous-albuginée et de ce fait atteint l’état de tumescence lors de l’érection, mais pas de rigidité. Il est impliqué dans la
survenue de l’orgasme et sa stimulation déclenche l’ouverture et
la lubrification vaginale [3]. Cette fonction est en rapport étroit
avec les deux bulbes vestibulaires : équivalents des corps spongieux, invisibles, très érectiles, volumineux et longs de 5 cm. Ils se
réunissent au-dessus du vagin, entre le clitoris et l’orifice urinaire.
Ils sont rattachés, en haut au clitoris par un riche réseau veineux,
et au vagin de chaque côté. L’ensemble du système clitoris–bulbes
vestibulaires est stimulé par compression lors de la pénétration,
des caresses ou de la compression des muscles du périnée : c’est le
fameux « point G ».
2.1.3. Diaphragme pelvien
Hamac musculotendineux du petit bassin, tendu entre pelvis et
le périnée, il assure la statique et permet la dynamique des viscères
pelviens. Son intégrité est nécessaire au bon déroulement d’une
relation sexuelle. Il est traversé d’avant en arrière par, l’urètre, le
vagin, le rectum. Le muscle principal en est le muscle releveur de
l’anus dont les faisceaux pubococcigiens se contracteraient pendant
l’orgasme.
2.1.4. Vagin
Le vagin est un tractus de 5 à 15 cm de longueur inséré sur le col
utérin. Il est limité en arrière par les culs-de-sac vaginaux et le col
de l’utérus, dont le rôle orgastique est retrouvé dans 10 à 15 % des
cas chez la femme et en avant par les petites lèvres. Les parois antérieures et postérieures sont accolées mais peuvent s’ouvrir permettant la pénétration ou le passage fœtal. La paroi vaginale est constituée de trois tuniques : la muqueuse, la musculeuse et l’adventice.
La trophicité de la muqueuse est sous forte dépendance hormonale.
La muqueuse est constituée d’un épithélium pavimenteux stratifié
non kératinisé. La musculeuse est constituée de cellules musculaires lisses. Lors de l’acte sexuel, le relâchement de ces cellules
musculaires permet une élongation et une dilatation vaginale. Dans
le même temps, il existe un afflux sanguin important augmentant
la pression capillaire. Cela permet notamment la lubrification vaginale : celle-ci provient à la fois des sécrétions et des glandes utérines
et d’un transsudat plasmatique dû à l’augmentation de pression.
Il est donc nécessaire que le flux vasculaire soit convenable, que
les glandes utérines soient fonctionnelles et que l’épithélium soit
perméable afin que la lubrification vaginale se fasse correctement.
Des études immuno-histochimiques ont permis de mettre en évidence que l’innervation vaginale était plus abondante dans la partie
distale que dans la partie proximale du vagin [3].
2.1.5. Utérus
L’utérus a globalement un rôle dans la statique pelvienne mais
également de lubrification. La sécrétion de la glaire cervicale par
les cellules muqueuses de l’endocol est un phénomène important
garant de la bonne trophicité des tissus mais aussi essentiel dans la
prévention des infections. Ces sécrétions sont plus ou moins abondantes, fluides ou acides durant le cycle. Leur synthèse est altérée
par la radiothérapie.
2.1.6. Ovaires
Les ovaires sont les gonades féminines. Ils sont intrapéritonéaux,
mais non recouverts de péritoine et sont situés de part et d’autre
de l’utérus. Leur principale fonction est la production d’ovules afin
d’assurer la reproduction. Ils sont aussi impliqués dans la sécrétion hormonale, notamment d’estrogènes, de progestérone et de
testostérone. Ainsi, l’altération de la fonction ovarienne aboutit à
une stérilité et une ménopause précoce (syndrome climatérique,
des arthralgies ou ostéopénie, une atrophie cutanéomuqueuse,
une baisse de la libido. . .) La carence estrogénique entraîne une
diminution d’épaisseur de la muqueuse vaginale, une atrophie
de la musculeuse et une modification du pH vaginal. Ces phénomènes facilitent la survenue d’infections et sont souvent à l’origine
de troubles du comportement sexuel à type de dyspareunie. Les
estrogènes sont également vasodilatateurs et vasoprotecteurs,
favorisant l’afflux sanguin au moment du rapport sexuel et la lubrification vaginale. Ainsi, Dennerstein et al. ont mis en évidence
une association significative entre une baisse de la concentration
d’estrogènes et la survenue de sécheresse vaginale et fréquemment
de dyspareunies [4]. Une dose de 24 Gy délivrée en fractionnement
standard aboutira systématiquement à une abolition de la fonction
ovarienne [5]. Or, le traitement des cancers gynécologiques impose
le plus souvent l’utilisation de doses bien supérieures, il est donc
essentiel de discuter les possibilités de traitement hormonal substitutif lorsque celui-ci se justifie. La symbolique ovarienne en termes
de fertilité et féminité est majeure.
2.2. Chez l’homme
2.2.1. Pénis
Le pénis constitue avec les testicules l’appareil génital masculin.
Il est composé de trois corps érectiles : les deux corps caverneux et
le corps spongieux. Il permet la pénétration au cours du rapport
sexuel. Le corps spongieux est situé en position ventrale, s’étend
du plancher périnéal où il forme le bulbe et se termine en formant le gland du pénis, dont l’innervation forte constitue l’une
des afférences principales sources du plaisir. L’urètre traverse le
corps spongieux. Les corps caverneux sont au nombre de deux et
en position dorsomédiane. Ils sont recouverts par une enveloppe
épaisse : l’albuginée. Ils ont un rôle essentiel dans la survenue de
l’érection. En effet à l’état flaccide, il existe une contraction des
muscles lisses et des artères afin de limiter l’afflux sanguin dans le
pénis. Lors de l’érection, il survient une dilatation artériolaire. Du
fait de la compression par l’albuginée et les capillaires sinusoïdes,
le flux veineux diminue. Cela permet une augmentation de la pression intracaverneuse et la survenue de l’érection [6]. La pression
intracaverneuse est trois fois supérieure à celle intraspongieuse,
du fait d’une albuginée beaucoup plus fine recouvrant le corps
spongieux. Une altération de la vascularisation pénienne et la présence de fibrose vont donc avoir un retentissement sur la qualité
de l’érection.
379
2.2.2. Prostate et bandelettes neurovasculaires
Les bandelettes neurovasculaires naissent de l’union du nerf
sympathique hypogastrique et du nerf parasympathique splanchnique. Elles se situent au niveau du bord postéro-latéral de la
prostate au niveau de la jonction entre le fascia de Denonvilliers, du
fascia pelvien latéral et du fascia périrectal. Elles donnent naissance
à un plexus nerveux qui innerve les corps caverneux, le muscle
élévateur de l’anus et le rectum. De nombreuses variations anatomiques existent rendant difficile leur localisation et leur épargne
[7]. Elles jouent un rôle prépondérant dans l’érection : en cas de
section des bandelettes neurovasculaires lors d’une prostatectomie
radicale, les troubles érectiles postopératoires sont plus importants qu’en en cas de préservation [8]. Cependant, leur préservation
ne permet de conserver systématiquement les fonctions érectiles
après prostatectomie, suggérant d’autres mécanismes. Elles ont
aussi un rôle dans le réflexe orgastique séquentiel.
2.2.3. Périnée et bourses
Zone particulièrement innervée et contrainte par les rapports
anatomiques, l’ensemble des structures périnéales joue un rôle
déterminant dans la qualité des rapports sexuels. La symbolique
forte chez l’homme du contenu des bourses par deux testicules
macroscopiquement intègres est également fondamentale dans la
personnalité et l’image de soi.
3. Complications sexuelles
3.1. Chez la femme
3.1.1. Complications locales
La toxicité de l’irradiation vaginale est connue depuis longtemps
et a initialement été décrite par Abitbol et al. [9]. La première phase
est une réaction à type de mucite responsable d’une sécheresse
vaginale. Les volumes hyperdosés, comme cela est le cas en curiethérapie, peuvent être le siège d’ulcérations. Ces lésions génèrent
des dyspareunies et des saignements vaginaux dans environ 18 %
des cas [10]. L’obésité favorise la survenue de lésions au même titre
que des facteurs locaux tels qu’une mauvaise hygiène vulvaire [11].
L’association à une chimiothérapie, du fait de son effet synergique,
majore la toxicité de l’irradiation [11,12]. Lind et al. ont étudié
les complications tardives de la radiothérapie chez 616 patientes
traitées pour un cancer gynécologique de 28 à 79 ans et les ont comparées à 344 témoins [13]. Les effets de l’irradiation sur la fonction
sexuelle sont présentés dans le Tableau 1. La toxicité de la radiothérapie est considérée comme tardive lorsqu’elle apparaît après
environ six mois : l’épithélium de surface se remanie, la muqueuse
vaginale s’atrophie puis s’organise une fibrose sous-muqueuse et
musculaire [12]. Cette atrophie vaginale s’installe progressivement
à partir du sixième mois après le traitement. Dans l’essai PORTEC
2 (Post-Operative Radiation Therapy for Endometrial Carcinoma),
portant sur 427 patientes opérées pour un cancer de l’endomètre,
17 % d’atrophies muqueuses étaient retrouvés chez les patientes
traitées par irradiation externe et 35 % chez les patientes ayant
bénéficié d’une curiethérapie [14]. L’irradiation entraîne aussi des
modifications morphologiques du vagin. Ainsi, il est rapporté un
taux de sténoses vaginales de 24 à 88 %, entraînant une diminution importante de la profondeur vaginale souvent associée à un
diaphragme situé à l’union du tiers supérieur et des deux tiers
inférieurs du vagin. Cette sténose initialement réductible au doigt
prend un caractère irréversible par la suite surtout en l’absence
de rapport sexuel et a donc un impact majeur sur la vie sexuelle.
Elles surviennent le plus souvent au cours de la première année de
suivi [15,16]. Une dose supérieure à 50 à 60 Gy expose à un risque
accru de sténose [11]. L’altération de la vascularisation et l’atteinte
des cellules sécrétrices de l’endocol entraînent un défaut de
380
Tableau 1
Principales complications sexuelles de la radiothérapie.
Chez l’homme
Complications locales
Complications systémiques
Complications psychologiques
Dysfonctions érectiles
Hémospermie
Infertilité
Baisse de la libido
Dysorgasmies
Dépression
Modification de l’image corporelle
Troubles conjugaux
Modifications corporelles
Gynécomastie
Atrophie testiculaire
Raccourcissement de la verge
Prise de poids
Chez la femme
Dyspareunies
Métrorragies
Sécheresse vaginale
Infertilité
Baisse de la libido
Dysorgasmies
Atrophie vaginale
Sténoses vaginales
Perte de sensibilité vaginale
Ménopause précoce
Prise de poids
Bouffées de chaleur
Arthralgies
lubrification vaginale responsable notamment de dyspareunies.
Celles-ci bien qu’ayant une origine organique peuvent être majorées par une atteinte psychologique. Elles peuvent survenir dès le
début de la pénétration ou être plus profondes en rapport avec le
raccourcissement vaginal. Leur intensité est variable allant de la
simple gêne à l’absence de rapport sexuel du fait de douleurs ou de
craintes. Des complications plus graves, mais heureusement plus
rares, à type de fistules, peuvent également survenir [11,17].
3.1.2. Complications systémiques
Comme présenté ci-dessus, l’irradiation des ovaires va induire
une ménopause précoce. La première des conséquences, et la plus
évidente, est la stérilité radio-induite [17–19]. Chez la femme jeune,
cela peut avoir de graves conséquences psychologiques : la perte
de la fonction reproductrice a des répercussions sur l’image de
sa propre féminité et sur l’image que le conjoint a de sa partenaire. La fécondité est en effet synonyme de féminité. Du fait de la
carence estrogénique radio-induite, les signes cliniques de la ménopause (bouffées de chaleur, sécheresse de la peau et des muqueuses,
arthralgies, troubles de l’humeur, etc.) apparaissent et, fonction de
leur intensité, peuvent avoir un grave retentissement sur la vie
sociale et personnelle de la patiente, notamment dans sa composante sexuelle. Ils sont d’autant plus marqués et insupportables que
la patiente est jeune. Il a été démontré qu’une radiothérapie altérait
la qualité de vie des patientes à cinq ans et que le retentissement sur
les fonctions sexuelles était plus marqué qu’après chirurgie [19,20].
Il est donc important de considérer l’ensemble des symptômes présentés par la patiente et de ne pas seulement se concentrer sur la
toxicité vaginale car cette seule prise en charge ne suffira pas à
amener la patiente à reprendre une vie sexuelle épanouie.
3.1.3. Complications psychologiques et comportementales
On constate fréquemment une baisse d’intérêt pour les activités sexuelles, en rapport probable avec la baisse de la sécrétion
estrogénique et possiblement androgénique mais également en
rapport avec la perception négative que la patiente a d’elle-même
ou qu’elle perçoit dans l’image que lui renvoie son partenaire.
L’annonce du diagnostic de cancer, qui est souvent précédée par
une diminution de l’activité sexuelle en raison des symptômes de
la maladie (métrorragies souvent provoqués par les rapports, leucorrhées, etc.), fait craindre un lien de cause à effet entre la maladie
et l’activité sexuelle et peut ainsi engendrer chez la patiente une
crainte des rapports. Les effets secondaires liés au traitement du
fait des douleurs ou des saignements provoqués vont majorer cette
peur : peur d’avoir mal, peur de l’image de femme « incomplète »
renvoyée au conjoint, peur de transmettre le cancer au conjoint,
peur de demander l’autorisation de reprise des rapports. . . [21,22].
Dépression
Modification de l’image corporelle
Troubles conjugaux
Il faut donc interroger soigneusement le couple, afin de
comprendre au mieux sa situation, pouvant aller du simple petit
symptôme gênant jusqu’à une réelle détresse, afin de l’aider
à comprendre et à dépasser ses peurs pour faciliter autant
que possible la reprise d’une vie sexuelle la plus épanouissante
possible [23].
Il est essentiel de repérer les modifications qui interviennent
tout au long du parcours de soin et vécues comme plainte dans les
registres du désir, de l’excitation et du plaisir.
3.2. Chez l’homme
3.2.1. Complications locales
La diminution pouvant aller jusqu’à la perte de l’érection est
sûrement le principal trouble sexuel survenant dans le cadre d’une
irradiation prostatique (situation la plus fréquente du fait de la fréquence de ce cancer). Le délai d’apparition est variable, selon les
patients et selon le type de traitement associant ou non une castration chimique. En cas de radiothérapie externe, elle peut apparaître
au cours ou décours de l’irradiation et le risque augmente au cours
des trois premières années posttraitement pour atteindre une prévalence de 50 %, voire plus de 70 % si un traitement hormonal est
prescrit [24]. Il est probable que ce taux soit encore plus élevé à long
terme [25]. Lors d’une curiethérapie de prostate, les troubles érectiles surviennent en moyenne 16 mois après le traitement et 75 %
des patients actifs sexuellement conservent une érection bien que
73 % d’entre eux signalent une dégradation de la qualité de celle-ci
[26]. Ces résultats sont maintenus dans le temps et ainsi dans l’essai
SPIRIT (Surgical Prostatectomy Versus Interstitial Radiation Intervention Trial), on constatait à cinq ans que 79 % des patients avaient
après la curiethérapie des érections permettant le rapport sexuel
[27]. Les mécanismes physiopathologiques des troubles érectiles
postradiques sont mal connus : plusieurs pistes ont été explorées
(toxicité neurologique liée à l’irradiation des bandelettes neurovasculaires, toxicité vasculaire avec atteinte de l’artère pudendale,
etc.). Il a été récemment suggéré par un modèle animal que la
baisse de production d’enzymes neuronaux conduirait à un défaut
de perfusion des corps caverneux et à une dysfonction du système
véno-occlusif [28]. Les mécanismes sont en réalité probablement
multiples : la relation entre la dose délivrée au bulbe pénien ou
aux bandelettes neurovasculaires et la survenue de troubles de
l’érection est controversées [29]. La survenue d’une dysfonction
érectile est très probablement corrélée à l’existence de facteurs
de risque liés au terrain tels que, l’âge, l’hypertension artérielle ou
le diabète, responsables d’altérations vasculaires et neurologiques.
Les dysfonctions érectiles sont souvent présentes avant le traitement. Ainsi, dans une étude prospective évaluant l’impact de la
radiothérapie sur la fonction sexuelle, 42 patients sur 117 (36 %)
inclus souffraient de troubles érectiles au moment de l’inclusion
[30]. L’existence d’incontinences ou de douleurs vient compliquer
le tableau. Outre les dysfonctions érectiles, l’irradiation entraîne
habituellement une hypospermie, quelle que soit la technique
employée, dans environ 75 % des cas, ainsi que des dysorgasmies
[26,31]. En cas de curiethérapie, il est rapporté des cas d’érection
douloureuse et d’hémospermie [26]. Enfin, il faut rappeler pour
les patients jeunes (ou moins jeunes) que, s’il existe un souhait
de paternité après l’irradiation, il est recommandé de réaliser au
moins deux prélèvements de sperme au Centres d’études et de
conservation des œufs et du sperme (Cécos).
3.2.2. Complications systémiques
Les testicules reçoivent de la radiothérapie externe prostatique
de faibles doses de l’ordre de 2 Gy, pouvant atteindre 5,6 Gy. À ces
doses, il existe un réel risque de stérilité et on observe ainsi un
hypogonadisme et une atrophie testiculaire dans les trois à huit
ans qui suivent le traitement [32]. L’ajout d’un traitement hormonal va majorer ces effets secondaires. En revanche, la curiethérapie
semble préserver la fertilité masculine et des grossesses ont même
été décrites après curiethérapie sans malformations observées [33].
Dans la majorité des séries, on retrouve une baisse de la libido
associée à une baisse de la fréquence des rapports [31]. Des modifications corporelles telles qu’une atrophie testiculaire, la survenue
d’une gynécomastie, une prise de poids ou le raccourcissement de
la verge peuvent survenir notamment si un traitement hormonal
est associé à la radiothérapie externe. Du fait du traitement antihormonal, des bouffées de chaleur peuvent également survenir et
avoir un réel impact sur la qualité de vie du malade. Ainsi, Sanda
et al. ont rapporté qu’environ 19 % des patients ou de leur partenaire étaient en détresse du fait de symptômes liés au traitement
hormonal associé [34].
3.2.3. Complications psychologiques et comportementales
Les modifications corporelles et la survenue d’une dysfonction
érectile peuvent retentir sur l’humeur du patient et aboutir à de
réels états dépressifs. Il faut en effet considérer que la survenue du
cancer est liée dans notre société à l’idée de mort et que la perte de
sa virilité constitue pour l’homme un obstacle à la redéfinition de sa
sexualité. La perte de libido constitue un frein à renouer avec la partenaire et peut briser l’harmonie d’un couple. Des doutes peuvent
en effet survenir chez le patient sur sa capacité à plaire et à satisfaire
sexuellement sa partenaire. Cela peut majorer encore les troubles
érectiles liés au traitement et il est important d’accompagner le
patient et le couple afin de leur apporter une prise en charge adaptée [35].
4. Complications sexuelles de la radiothérapie et leurs
implications pour l’équipe soignante
4.1. Information
4.1.1. Mentions légales
L’Organisation mondiale de la santé (OMS) a défini la santé
sexuelle comme suit : « La santé sexuelle est un état de bien-être
physique, émotionnel, mental et social associé à la sexualité. Elle
ne consiste pas uniquement en l’absence de maladie, de dysfonction
ou d’infirmité. La santé sexuelle a besoin d’une approche positive
et respectueuse de la sexualité et des relations sexuelles, et la possibilité d’avoir des expériences sexuelles qui apportent du plaisir
en toute sécurité et sans contraintes, discrimination ou violence.
Afin d’atteindre et de maintenir la santé sexuelle, les droits sexuels
de toutes les personnes doivent être respectés, protégés et assurés » [36]. Au-delà du devoir éthique d’informer le patient, il existe
donc de réelles dispositions réglementaires quant à l’information
du patient rentrant du cadre de la loi du 4 mars 2002 relative aux
381
droits du patient. Il est également du devoir de chaque médecin, et
donc du radiothérapeute, d’aider le patient dans le maintien d’une
vie sexuelle la plus épanouissante possible. Il convient d’impliquer
toute l’équipe soignante dans ce cheminement.
4.1.2. Points forts
Il est du devoir du praticien et de son équipe d’informer le
patient sur les modalités du traitement et de ses effets secondaires. Afin de les aborder, il convient de développer une relation
soignant–soigné de qualité et donc d’y consacrer le temps nécessaire. Les patients sont en demande d’information et jugent
fréquemment ne pas en voir reçu assez. Clark et al. ont rapporté
que 16 % des patients traités pour un cancer de prostate regrettaient
leur choix thérapeutique par manque d’information [37]. Il ne faut
pas hésiter à impliquer le ou la partenaire dans l’évaluation et avoir
recours à un conseiller conjugal si nécessaire afin de surmonter les
tensions préexistantes ou amenées par le cancer.
Il faut savoir évoquer avec le patient tous les aspects de sa vie
sexuelle pour envisager tous les effets secondaires qui lui seraient
préjudiciables. Il convient également de lutter contre les fausses
croyances du malade qui pourraient le bloquer dans sa vie sexuelle :
classique radioactivité du patient après radiothérapie, contamination du partenaire, etc.
Une meilleure information initiale permet une prise en charge
plus précoce et de ce fait un meilleur retour à une vie sexuelle
satisfaisante. Cette information doit être répétée et doit impliquer
l’ensemble de l’équipe soignante. Elle doit s’inscrire dans le plan
personnalisé de soins, être tracée, et pouvoir être relayée par
l’équipe de soins de support. Il est possible et utile de s’aider de
livrets d’informations tels que les guides affections de longue
durée (ALD) patients ou les livrets patients de la Société française
de radiothérapie oncologique (SFRO) [38,39]. Afin de délivrer
l’information la plus adaptée et la plus complète possible, il
convient de réaliser au préalable une évaluation précise du patient
et de ses pratiques sexuelles.
4.2. Évaluation des troubles
La prévalence des troubles sexuels est souvent sous-estimée par
le clinicien. En effet, le patient ayant souvent une certaine réserve
à les rapporter, il est fréquent d’en déduire qu’il n’y en a pas. Pour
une évaluation et un suivi corrects, il convient de réaliser une évaluation de la vie sexuelle avant tout traitement dès l’annonce et à
chaque étape du programme personnalisé de soins afin de dépister
les sujets à risque et de correctement mesurer la morbidité liée
au traitement [40]. L’utilisation de questionnaire permet une évaluation objective des troubles et permet de surmonter la gêne des
interrogations directes pour le patient tout en permettant un gain
de temps. Il existe de nombreux questionnaires, il faut s’assurer
d’utiliser des questionnaires ciblant différents aspects de la vie
sexuelle et non pas seulement la stricte fonction sexuelle. Ainsi,
chez l’homme on peut utiliser le questionnaire « International
Index of Erectile Function (IIEF) 15 » [41] qui évalue à la fois la
fonction érectile mais également le désir sexuel ou la satisfaction
globale du patient de sa vie sexuelle. Des questionnaires simplifiés
existent tels que « l’Erection Hardness Score (EHS) » et peuvent être
plus simples d’utilisation quotidienne avec de bonne corrélation à
l’IIEF15 [42].
Pour l’évaluation de la fonction sexuelle féminine, on peut utiliser le « Female Sexual Function Index » [43]. Il convient également
de réaliser une évaluation globale du couple et donc d’interroger le
ou la partenaire sur sa satisfaction par rapport à sa vie sexuelle
actuelle. Dans cet esprit, il existe des questionnaires, tels que
« l’Index of Sexual Life (ISL) » destinés aux compagnes des hommes
atteints de dysfonction érectile [44]. L’évaluation ne peut bien évidemment pas se résumer à l’utilisation de questionnaires et il faut
382
également dépister les troubles dépressifs associés ou les facteurs
de risque physiques de survenues de troubles sexuels précédemment décrits.
4.3. Prévention
4.3.1. Sur le plan technique
Étant donné le retentissement de l’irradiation sur les fonctions
sexuelles et la qualité de vie, il faut s’assurer dans un premier temps
de la pertinence de l’indication d’irradiation. Ainsi, pour un patient
porteur d’un cancer de prostate à faible risque de rechute biochimique, une surveillance active peut être proposée aux hommes
répondant aux critères et désireux de garder des fonctions sexuelles
et une fertilité préservée.
Les indications de traitement doivent également être considérées chez la femme atteinte de cancer du col. En effet, le
retentissement de l’irradiation sur la vie sexuelle et la qualité de
vie n’est pas négligeable et elle est d’autant plus majorée en cas
d’association radio-chirurgicale. Il faudra en avoir conscience en
proposant une radiothérapie préopératoire ou une chirurgie après
la radiothérapie [20].
Dans les cancers gynécologiques, en cas d’indication
d’irradiation, la technique à privilégier, lorsqu’elle est possible,
est la curiethérapie qui permet de traiter des volumes réduits par
rapport à ceux traités en irradiation externe. Bien que des réactions
précoces plus intenses soient parfois observées au niveau de la
muqueuse vaginale, la qualité de vie des patientes est meilleure
par la suite [14,19]. De plus, la curiethérapie permet de diminuer
les toxicités urinaires, digestives et gonadiques (surtout en cas
d’ovariopexie préalable).
Dans le cadre du cancer de prostate, la curiethérapie permet
un maintien de la fonction érectile chez 75 % des hommes qui ne
présentaient pas de troubles érectiles au diagnostic et leur procure une meilleure qualité de vie comparée à celle observée après
prostatectomie radicale [27]. Il a été rapporté dans les séries de
radiothérapie stéréotaxique publiées les mêmes taux de dysfonction érectile que par radiothérapie externe de conformation [45].
Le choix de la technique se fera bien sûr en fonction des possibilités locales et après discussion avec le patient des différentes
options réalisables. La radiothérapie conformationelle avec modulation d’intensité (RCMI) peut contribuer à préserver la fonction
gonadique par épargne testiculaire et ovarienne (quand ils ne sont
pas situés dans volume irradié) [46]. Cela est notamment utile en
cas d’irradiation de l’axe cérébro-spinal pour préserver la fertilité
ultérieure. Cependant, des données complémentaires sont nécessaires pour évaluer ces techniques et il est nécessaire de proposer
une cryopréservation du sperme s’il a un désir ultérieur de paternité. Chez la femme jeune, une transposition ovarienne peut être
proposée si cela est possible. Cela peut cependant entraîner des
complications et notamment une stérilité due à la transposition
ovarienne elle-même (par élongation des axes vasculaires lomboovariens d’autant plus que l’âge de la patiente se rapproche des
40 ans), il convient d’en informer la patiente. Une cryoconservation ovarienne peut éventuellement être proposée [5]. Au niveau
des contraintes dosimétriques il est recommandé de ne pas dépasser des doses de 120 Gy dans le tiers proximal du vagin, 80 à 90 Gy
dans le tiers moyen et 60 à 70 Gy dans le tiers distal, sachant des
doses supérieures à 50 à 60 Gy exposent à un risque de sténose
et que le risque de fistule est lié à la dose maximale [11]. Chez
l’homme, la relation entre la dose au bulbe et la survenue de dysfonction érectile reste à ce jour débattue [47]. Les études ayant
mis en évidence une relation entre la survenue d’une dysfonction
érectile et la dose au bulbe ont montré que le risque de dysfonction
érectile augmentait quand la dose bulbaire est supérieure à 50 Gy.
Cependant, cette relation n’a pas été retrouvée dans l’ensemble
des séries publiées. L’étude prospective multicentrique DUE-01 a
été débutée afin de répondre à cette question [48,49]. Néanmoins,
dans les essais d’escalade de dose, un plus haut taux de dysfonction
érectile pour des hautes doses d’irradiation est retrouvé [50]. Les
nouveaux concepts tels que l’irradiation partielle de prostate pourraient à terme réduire la toxicité sexuelle de la radiothérapie mais
une validation de ceux-ci est encore nécessaire à ce jour.
4.3.2. Sur le plan clinique
Il existe quelques moyens de prévenir les complications
sexuelles de la radiothérapie. Le premier est de connaître les facteurs de risque de survenue de celles-ci et de les corriger si possible.
Ainsi chez l’homme, il faut rechercher les facteurs de risques
vasculaires classiques que sont le tabac, l’obésité, l’hypertension
artérielle. Il faut faire préciser l’existence d’une dysfonction érectile
avant le traitement. La prescription concomitante d’un traitement
hormonal doit également attirer l’attention. De même chez la
femme, une obésité ou une infection urinaire peuvent aggraver
la toxicité radio-induite. L’âge joue également un rôle prépondérant quel que soit le sexe. L’utilisation de dilatateurs vaginaux
afin de lutter contre les sténoses vaginales est une pratique fréquente. Les données de la littérature sont assez contradictoires à
ce sujet : une revue de la littérature du groupe Cochrane ne met
pas en évidence de bénéfice à leur utilisation et signale même
quelques risques de traumatismes vaginaux. Seule l’analyse de
deux séries suggère que l’utilisation d’un dilatateur permettrait de
diminuer un raccourcissement du vagin et il n’a pas été retrouvé
dans l’une d’elle de bénéfice sur les fonctions sexuelles [51]. De
plus, l’utilisation d’un dilatateur est souvent mal perçue par la
patiente. Ces arguments doivent faire discuter l’utilisation du dilatateur vaginal avec prudence pendant et après le traitement [52].
Une étude récente évaluant les facteurs de risque de la toxicité
vaginale a cependant mis en évidence un intérêt à leur utilisation deux à trois fois par semaine [53]. Il faut préférer une reprise
rapide des rapports sexuels quand celle-ci est possible et dans le cas
contraire, l’utilisation prudente et clairement expliquée des dilatateurs vaginaux (à défaut d’autre moyen efficace pour lutter contre
les synéchies vaginales).
Chez l’homme, le concept de rééducation érectile se développe
après prostatectomie totale et pourrait être appliquée à la radiothérapie. Ce concept repose sur l’optimisation de l’oxygénation
des corps caverneux en utilisant, précocement après l’irradiation,
les traitements dédiés aux dysfonctions érectiles [54]. Il reste
encore à valider ce concept [55]. On peut cependant conseiller
l’utilisation précoce des inhibiteurs de la 5-phosphodiestérase et ne
pas attendre une détérioration importante de la fonction sexuelle
avant de les initier.
4.4. Propositions de prise en charge thérapeutique
Au même titre que la recommandation de maintien d’une activité physique adaptée, l’autorisation de maintien d’une activité
sexuelle non obligatoirement pénétrante est un bon médiateur
dans la relation soignant-soigné. Il existe en outre des solutions
thérapeutiques (injections intracaverneuses, vacuum ou utilisation d’inhibiteurs de la 5-phosphodiestérase, visant à diminuer
l’apparition de la dysfonction érectile, topiques non hormonaux
diminuant les sensations d’inconfort intime et de sécheresse vaginale) qu’il faut savoir proposer à temps.
4.4.1. Sur le plan psychologique
La première étape de la prise en charge consiste à s’astreindre
à aborder la question de la sexualité et des conséquences de la
radiothérapie sur celle-ci. En effet, il a été montré que lors des
consultations de suivi de cancers gynécologiques, l’interrogatoire
portait davantage sur les toxicités urinaires et rectales que sur
le retentissement sexuel de la maladie et du traitement. Ainsi,
dans une étude prospective de 69 patientes, les toxicités vaginales
n’étaient évoquées que dans 42 % des cas et les difficultés sexuelles
que dans 25 % des cas [10]. Les soignants ont souvent une perception faussée de l’attente des patients qui souhaitent des conseils
pour vivre avec les complications du traitement alors que le médecin se focalise souvent sur la guérison de la maladie [29,56]. Le
fait d’aborder clairement cette question permettra au malade de se
placer dans une relation de confiance et l’aidera à reconstruire le
plus précocement possible sa vie sexuelle. Brotto et al. ont montré qu’une prise en charge psychologique et éducative permettait
d’améliorer significativement les fonctions sexuelles tant au niveau
du désir, que du rapport sexuel et de l’orgasme des patientes [57].
Elle contribue également à une meilleure observance des patientes
et une diminution de leur craintes [23,58]. De même, il est suggéré
qu’une réhabilitation sexuelle sous forme d’entretiens permettait
aux patients un retour à une vie sexuelle plus épanouie que ce soit
sur le plan organique ou psychologique [59]. Il ne faut pas négliger
l’impact du ou de la partenaire dans cette rééducation. Un(e) partenaire impliqué(e) permet en effet de lever certaines inhibitions du
patient et il faut encourager le couple à reprendre une vie sexuelle,
même si, au début, la pénétration n’est pas possible, cela permettra
de restaurer l’intimité du couple et la confiance en lui du patient.
4.4.2. Traitements systémiques
Chez l’homme, les inhibiteurs de la 5-phosphodiestérase ont une
place de choix. Ils ont en effet démontré une action sur les dysfonctions érectiles après la radiothérapie [8,60,61]. Ils doivent être
prescrits en première intention en l’absence de contre-indication
(prise concomitante de donneurs de monoxyde d’azote (NO),
troubles cardiovasculaires sévères).Ils permettent d’obtenir une
érection satisfaisante dans environ 50 à 55 % des cas. Cependant, ils
sont moins efficace en cas d’hormonothérapie même courte et le
récent essai du Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) n’a montré une efficacité que chez 21 % des patients [62]. Il a ainsi été mis en
évidence qu’en plus de la suppression androgénique, l’âge, une dose
de radiothérapie supérieure à 85 Gy et leur instauration tardive
étaient des facteurs péjoratifs de réponse au traitement par les inhibiteurs de la 5-phosphodiestérase. Il est nécessaire de prendre le
comprimé suffisamment avant le rapport, sachant que le sildénafil
agit pendant environ 12 heures contre 36 heures pour le tadalafil. Il est bien sûr nécessaire de prendre en compte la dimension
psychologique de la dysfonction érectile et d’assurer un support
suffisant au malade pour le faire entrer dans une dynamique de
reconstruction sexuelle. Il est bon de rappeler que les inhibiteurs
de la 5-phosphodiestérase n’agissent qu’en cas de maintien d’une
stimulation cérébrale sexuelle, et que la posologie obéit à des règles
bien connues des urologues et sexologues qu’il ne faut pas hésiter
à associer à la prise en charge.
Chez la femme, bien qu’il soit souvent contre-indiqué en cas
de cancer endométrial ou de cancer du sein, le traitement hormonal substitutif par estrogènes reste une option à envisager en
fonction du contexte. Il permet en effet à la fois de réduire les
effets d’une ménopause induite, de lutter contre l’atrophie vaginale,
d’augmenter la libido et diminue les dyspareunies [3]. La tibolone
peut aussi être prescrite avec de bons résultats sur les troubles
vasomoteurs [63,64]. Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la
sérotonine, tels que la paroxétine ou la fluoxétine, ont également
montré une amélioration de ces symptômes.
4.4.3. Traitements locaux
En cas d’échec des inhibiteurs de la 5-phosphodiestérase chez
l’homme, il existe d’autres moyens d’obtenir une érection. Les
injections intracaverneuses de prostaglandines peuvent ainsi être
utilisées après éducation du malade aux auto-injections [65].C’est
le moyen le plus souvent prescrit du fait de l’obtention d’érections
proches d’érections naturelles et de son remboursement. En cas
383
de problème en rapport avec les injections (douleurs ou incapacité du malade à les réaliser), un système de pompe à vide ou
vacuum ou éventuellement des implants intrapéniens peuvent être
proposés.
Chez la femme, les traitements locaux, tels que des lubrifiants
ou des crèmes hydratantes, peuvent aider à lutter contre la sécheresse vaginale et donc contre les dyspareunies. La place des produits
à base d’acide hyaluronique est très prometteuse car régénère la
souplesse et la perméabilité vaginales. Bien qu’il n’y ait pas eu de
démonstration du risque à utiliser les topiques à base d’estrogènes,
il convient en cas de contre-indications à utiliser ceux présentant
le plus faible passage systémique. Il convient dans tous les cas de
conseiller l’utilisation de lubrifiants pour diminuer les dyspareunies liées à la sécheresse vaginale et permettre une reprise des
rapports la plus rapide possible, car ce sont ces derniers qui assurent
la meilleure stimulation locale, toujours en cohérence avec une correction des troubles du désir sexuel. Là encore, l’apport transversal
du gynécologue ou du sexologue sont une ressource à organiser.
5. Situations particulières
5.1. Chez l’adolescent(e)
L’adolescence est un période de définition de la personnalité
et donc de sa sexualité. À cet âge, l’adolescent se définit par
rapport aux autres : ses parents, les autres adolescents [66]. Le
fait de découvrir un cancer à cet âge change ses rapports avec les
autres et est susceptible d’engendrer des troubles de personnalité :
incapacité à interagir avec les adolescents en « bonne santé ». . . De
plus, l’embarras à poser des questions peut amener à une prise en
charge plus tardive et le fait de révéler son cancer aux autres peut
être compliqué [67]. Le fait d’intervenir à un âge où l’adolescent
commence à être sexuellement actif ou est en passe de le devenir
fait qu’il peut avoir des demandes d’informations particulières
ou au contraire occulter des aspects qui ne le concerne pas dans
l’immédiat tels que sa fertilité ultérieure et qui sont pourtant
fondamentaux. Il faut bien entendu aborder ses questions en
consultation. Les questions de préservation de la fertilité sont ici
essentielles et l’apport de nouvelles techniques prend alors tout
son intérêt. Du fait du jeune âge auquel l’irradiation sera délivrée,
la population adolescente est également à risque de second cancer
radio-induit et elle devra être particulièrement suivie.
Ces patients sont souvent plus au fait de nouvelles technologies et ont donc accès à une multitude d’informations contenues
sur internet, il faudra s’assurer de leur bonne compréhension et
les orienter vers des sources d’informations fiables afin de ne pas
augmenter inutilement leurs angoisses et leurs craintes [68]. Maintenir l’adolescent dans un environnement de clan et de classe
d’âge lui permet les ajustements nécessaires à son développement
psycho-sexuel. Pour autant, il faut savoir le conseiller sur les bonnes
sources d’information, en particulier pour éviter les confusions fertilité/virilité chez le garçon et l’orienter vers les associations de
jeunes patients de type « Jeunes Solidarité Cancer » [69].
5.2. Chez le sujet âgé(e)
Il est de croyance commune que la vie sexuelle passe à
l’arrière plan chez les personnes âgées. Pourtant une étude de
3005 personnes a montré que 53 % des 65 à 74 ans étaient sexuellement actifs, ainsi 26 % des 75 à 85 ans [70]. On a donc tendance
à sous-estimer l’importance que peut avoir la sexualité chez les
sujets âgés et il est important de s’attarder à évaluer le retentissement que des séquelles sexuelles peuvent avoir sur la qualité de vie.
Les troubles liés au traitement peuvent en effet être majorés du fait
de l’âge, de la polymédication ou de maladies associées, dont les
384
prévalences augmentent avec l’âge telles que le diabète. Comme
nous l’avons précédemment dit, les modifications de l’image corporelle retentissent sur la sexualité, or avec l’âge celle-ci, que cela
vienne du patient ou de sa partenaire, se modifie. Les séquelles
thérapeutiques aggravent encore cette dépréciation de l’image
corporelle. Une diminution de l’attirance physique entre partenaire est donc possible, de même qu’une diminution des capacités
physiques.
L’histoire du couple est primordiale : du fait du long passé
commun, il se peut qu’il existe des problèmes inhérents à la
routine. De plus, il se peut que le ou la partenaire présente également des dysfonctions sexuelles du fait de l’andropause ou de
la ménopause. Il est donc encore plus important de considérer
le couple pour une prise en charge optimale et non pas uniquement le patient. Ainsi un “coaching” du couple pourra amener les
partenaires à se reconsidérer en tant que tels et à les amener à
de nouveaux aménagements de leur sexualité en fonction de leur
possibilités physiques : rôle des attouchements, positions adaptées
[2]. En fait, il suffit bien souvent de verbaliser qu’on se soucie de
la santé sexuelle globale des patients pour que ces derniers osent
alors facilement aller dans les détails de leur intimité et posent des
questions le plus souvent simples à répondre.
5.3. Chez le patient homosexuel
L’orientation sexuelle n’est pas forcément recherchée en pratique quotidienne. Pourtant, cela est important en termes de
prévention, de support et d’information du patient. Ainsi le risque
de rectite radique pourra ne pas avoir la même importance chez le
patient hétérosexuel que chez le patient homosexuel et cela peut
amener à choisir un mode de traitement ou une technique particulière. De même, les craintes ou les questions que le patient est
amené à se poser sont différentes : possibilités de pénétration anale
après curiethérapie par exemple. Chez des patientes traitées pour
cancer du sein, les patientes homosexuelles avaient une qualité de
vie dégradée en comparaison des patientes hétérosexuelles [71].
De plus, les patients peuvent être confrontés à un rejet de la
part de leur entourage et se retrouver isolés [59]. Il existe donc
actuellement une carence dans la prise en charge de ces patients
et il faut s’informer sur leur sexualité afin de les accompagner au
mieux au cours de la prise en charge [72].
6. Conclusion
Les traitements anticancéreux et notamment la radiothérapie
ont permis d’améliorer la probabilité de survie des patients et permettent même leur guérison dans certains cas. Un des objectif
des praticiens doit maintenant être « l’après cancer ». Cet objectif
est d’ailleurs mis en avant dans le plan Cancer II. Or, ces traitements sont responsables d’une certaine morbidité qu’il convient
de connaître afin de pouvoir informer le patient, le suivre au mieux
et l’accompagner dans la reconstruction de sa vie sexuelle. Cette
prise en charge nécessite un abord multidisciplinaire. Il est donc
essentiel de coordonner l’équipe et de ne pas hésiter à adresser les
patients au sexologue (onco-sexologue) quand cela s’avère nécessaire. Bien que la sexualité des patients soit un problème essentiel,
il existe à ce jour peu d’études s’y étant spécifiquement intéressées.
Il est important que les professionnels de santé y soient sensibilisés afin d’intégrer la qualité de vie sexuelle comme critère dans les
futures études.
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Revue générale
Implications récentes des équipes françaises en oncologie radiothérapie et
radiobiologie clinique
Role of French teams in the development of clinical and translational research in radiation
oncology
D. Azria a,∗,b , J.-M. Ardiet c , B. Chauvet d,1 , F. Denis e , F. Eschwège d,2 , C. Hennequin f , É. Lartigau g ,
F. Rocher h,3 , M.-A. Mahé i , P. Maingon j , J.-J. Mazeron k , Y. Metayer l,4 , D. Peiffert m , S. Thureau n,5 ,
F. Mornex d,o,6
a
Pôle d’oncologie radiothérapie, CRLC Val d’Aurelle-Paul-Lamarque, rue Croix-Verte, 34298 Montpellier cedex 05, France
Inserm U896, CRLC Val d’Aurelle-Paul-Lamarque, rue Croix-Verte, 34298 Montpellier cedex 05, France
Centre de radiothérapie Bayard, 44, avenue Condorcet, 69100 Villeurbanne, France
d
Société française d’oncologie radiothérapique (SFRO), centre Antoine-Béclère, 45, rue des Saints-Pères, 75006 Paris, France
e
Service d’oncologie radiothérapie, centre Jean-Bernard, 9, rue Beauverger, 72000 Le Mans, France
f
Service d’oncologie radiothérapie, CHU Saint-Louis, AP–HP, 1, avenue Claude-Vellefaux, 75475 Paris cedex 10, France
g
Département d’oncologie radiothérapie, centre Oscar-Lambret, 3, rue Frédéric-Combemale, BP 307, 59020 Lille cedex, France
h
Syndicat national des radiothérapeutes oncologues (SNRO), 12, boulevard de Verdun, 89000 Auxerre, France
i
Service d’oncologie radiothérapie, institut de cancérologie de l’Ouest René-Gauducheau, boulevard Jacques-Monod, 44805 Saint-Herblain cedex, France
j
Service d’oncologie radiothérapie, centre Georges-François-Leclerc, 1, rue Professeur-Marion, 21000 Dijon, France
k
Service d’oncologie radiothérapie, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, AP–HP, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris cedex 13, France
l
Centre Jean-Bernard, 9, rue Beauverger, 72000 Le Mans, France
m
Département d’oncologie radiothérapie, centre Alexis-Vautrin, avenue de Bourgogne, 54511 Vandœuvre-lès-Nancy, France
n
Centre Henri-Becquerel, rue d’Amiens, 76000 Rouen, France
o
Département de radiothérapie oncologie, centre hospitalier Lyon-Sud, chemin du Grand-Revoyet, 69495 Pierre-Bénite cedex, France
b
c
i n f o
a r t i c l e
Mots clés :
Recherche clinique
Radiothérapie
Radiobiologie
Étude translationnelle
r é s u m é
Les différentes études cliniques publiées ont positionné la radiothérapie comme un élément clé dans la
stratégie thérapeutique en cancérologie. Elle est délivrée seule ou le plus souvent en association avec les
traitements systémiques. L’enjeu des dernières années a été d’améliorer le bénéfice clinique, considérant
un contrôle tumoral amélioré et des volumes de tissus sains irradiés réduits. Ce double objectif vise à
atteindre un taux plus faible de récidive locorégionale, une survie sans récidive, voire globale, augmentée
et des effets indésirables aigus et tardifs moindres. Afin d’atteindre ce double objectif, les oncologues
radiothérapeutes ont pu bénéficier de deux évolutions (voire révolutions) technologique et biologique :
technologique avec les progrès immenses de l’imagerie notamment et biologique avec une meilleure
compréhension de la radiobiologie, notamment à l’échelle moléculaire. Les différences de radiosensibilité
tumorale et des tissus sains font aujourd’hui partie intégrante des traitements quotidiens en oncologie
radiothérapique. Ce document permet de détailler les différentes avancées de recherche publiées ces
cinq dernières années, et notamment la place des équipes françaises dans le domaine de personnalisation
thérapeutique en oncologie radiothérapie.
droits réservés.
Adresses e-mail : [email protected], [email protected] (D. Azria).
1
Président de la SFRO.
2
Directeur administratif de la SFRO.
3
Président du SNRO.
4
Représentant de la Société française de physique médicale (SFPM) au bureau de la SFRO.
5
Président de la Société française des jeunes radiothérapeutes oncologues (SFjRO).
6
Secrétaire générale de la SFRO.
D. Azria et al. / Cancer/Radiothérapie 16 (2012) 386–391
387
a b s t r a c t
Keywords:
Clinical research
Radiotherapy
Radiobiology
Translational research
Many clinical studies have showed the key role of radiotherapy in anticancer treatment strategy. Radiations are delivered alone or in combination with systemic therapies. In recent years, the main goal of all
clinical developments has focused on improving clinical benefit, with an increased tumour control and
a higher normal tissue protection. This research was designed to reduce local recurrences, to increase
recurrence-free or overall survival and to decrease acute and late effects. Technological and biological evolutions (or revolutions) accompanied clinicians to improve clinical benefit, namely with strong progress
in radiology and better understanding of radiobiology, particularly at the molecular level. Differences in
tumour and normal tissues radiosensitivity are nowadays integrated in daily clinical practice of radiation
oncologists. The current report details the last 5-year developments of clinical and translational research
in radiation oncology, especially the role of French teams in the development of personalized treatment.
rights reserved.
1. Introduction
L’oncologie radiothérapique utilise les rayonnements ionisants
pour le traitement des tumeurs cancéreuses. Les différentes études
cliniques publiées ont positionné la radiothérapie comme un élément clé dans la stratégie thérapeutique. Elle est délivrée seule ou
le plus souvent en association avec les traitements systémiques,
chimiothérapie, hormonothérapie et thérapies ciblées. L’enjeu des
dernières années a été d’améliorer le bénéfice clinique, considérant
un contrôle tumoral amélioré et des volumes de tissus sains irradiés réduits. Ce double objectif vise à atteindre un taux plus faible
de récidive locorégionale, une survie sans récidive, voire globale,
augmentée et des effets indésirables aigus et tardifs moindres.
Afin d’atteindre ce double challenge, les oncologues radiothérapeutes ont pu bénéficier de deux évolutions (voire révolutions) :
• technologique, avec les progrès immenses de l’imagerie, permettant un ciblage plus précis des tumeurs et une protection plus
large des tissus sains, grâce à des outils de traitement optimisés ;
• biologique, avec une meilleure compréhension de la radiobiologie, notamment à l’échelle moléculaire. Les différences de
radiosensibilité des tumeurs et des tissus sains font aujourd’hui
partie intégrante des traitements quotidiens en oncologie radiothérapique, et traduisent la nécessité absolue de développer
cette radiobiologie clinique dite translationnelle, qui permet de
transférer les données issues de la science fondamentale vers
l’application médicale.
Ainsi, ce concept repose sur l’hypothèse selon laquelle les cancers et l’hôte sont variables d’une tumeur à l’autre et d’un patient
à l’autre. La radiosensibilité intrinsèque tumorale, la propension
à la diffusion de chaque tumeur, la réceptivité individuelle aux
rayonnements ionisants sont et seront les acteurs principaux de
l’oncologie radiothérapique personnalisée.
Ce document permet de détailler les différentes avancées de
recherche publiées ces cinq dernières années, et notamment la
place des équipes françaises dans le domaine de personnalisation
thérapeutique en oncologie radiothérapique.
2. La recherche technologique au service d’un traitement
personnalisé
Le développement récent de la radiothérapie a été possible grâce
à l’essor de l’imagerie anatomique et fonctionnelle, axe majeur de
recherche ces dernières années.
2.1. De la radiothérapie à trois dimensions à la radiothérapie
avec modulation d’intensité
Les progrès de la radiothérapie, notamment par l’évolution
de l’imagerie et de l’informatique – avec l’utilisation de la
scanographie tridimensionnelle et l’application d’algorithmes de
calcul de dosimétrie inverse – ont permis la mise en œuvre de
la radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité
(RCMI). Son principe a été introduit pour la première fois par
Andreas Brahme en 1998 [1]. À partir de contraintes de dose et de
volume définis par l’oncologue radiothérapeute dans les organes
cibles et à risque, le système détermine la modulation de chaque
faisceau d’irradiation. Ces faisceaux modulés sont obtenus par
l’utilisation de collimateurs multilames et de leur déplacement :
dynamique et continu (mode dynamique ou sliding window) ou discontinu (mode statique ou step and shoot). L’objectif est d’obtenir
un traitement « hautement conformationnel », c’est-à-dire de diminuer la dose aux organes sains et par conséquent la toxicité, tout
en gardant impérativement la dose requise au volume cible (voire
de permettre une augmentation de dose). La RCMI est utilisée
couramment en pratique clinique depuis les années 2000 pour de
nombreuses localisations, notamment les cancers de la prostate,
de la tête et du cou et gynécologiques [2–4]. Dès la fin des années
1990, les équipes françaises ont débuté ce type de recherche technologique et ont débuté les traitements de leurs premiers patients
en 2001 [5]. Un soutien aux techniques innovantes et coûteuses
(Stic) a pu ainsi être mené à terme et a évalué le bénéfice clinique
et l’impact médico-économique de la RCMI dans les indications initialement déterminées. Cette RCMI a donc pu être développée en
France dans le cadre d’une évaluation prospective démontrant sa
faisabilité et assurant une qualité optimale [6]. De plus, une augmentation locale de la dose (dit boost intégré) a pu être délivrée
grâce à cette technique et a fait l’objet d’un projet hospitalier de
recherche clinique et sera publié prochainement.
Les avantages dosimétriques et cliniques obtenus pour ces localisations sont toutefois contrebalancés par leur temps de réalisation,
parfois plus long que celui d’une radiothérapie conformationnelle
tridimensionnelle classique, et par l’utilisation d’un nombre élevé
d’unités moniteur. La RCMI rotationnelle sur accélérateur linéaire
est une technique en plein essor, dont l’objectif principal est de
diminuer le temps de traitement et le nombre d’unités moniteur
(UM) délivrées par rapport à la RCMI, tout en gardant la même
conformation voire en l’améliorant. Le principe est la délivrance
de la dose en continu sur un arc entier, soit sur 360◦ . Les publications internationales ont confirmé la faisabilité et l’intérêt clinique
de cette technique, avec un taux d’effets indésirables réduits [7,8].
Les équipes françaises ont aussi été précurseurs dans ce développement et ont permis aux patients d’être traités très rapidement
par cette technique [9,10].
En 2006, l’Institut national du cancer (Inca) a mis en place un
soutien aux nouvelles technologies en aidant certains centres
à développer une RCMI rotationnelle non pas sur accélérateur
linéaire mais sur un appareil dit de tomothérapie [11]. Cette
technique délivre une RCMI en rotation dans un système intégré d’imagerie. Elle a fait la preuve de son efficacité en recherche
388
clinique, et les équipes françaises qui ont fait ce choix technologique se positionnent à un niveau international de compétitivité,
sur l’objectif commun à toutes ces techniques : amélioration du
bénéfice clinique. En effet, l’analyse des résultats de l’expérience
française a récemment été publiée et montre, dans la série multicentrique de 642 patients, qu’aucune toxicité tardive de grade
4–5 n’a été observée et que le taux de toxicité de grade 3 à long
terme (1,3 %) était acceptable [12].
2.2. Du ciblage anatomique au ciblage fonctionnel
Le développement de l’imagerie pour une meilleure délinéation
des volumes a été une avancée majeure ces dernières années. La
deuxième étape a été d’intégrer cette imagerie dans le processus
thérapeutique, permettant ainsi de pouvoir recaler les volumes
cibles et les organes critiques avec précision par rapport aux images
acquises lors de la mise en place. Ce type de radiothérapie, appelé
radiothérapie guidée par l’image ou « IGRT » (image-guided radiotherapy), a fait l’objet de nombreux protocoles de recherche dont
un Stic en France [13]. Les études de repositionnement grâce
à l’imagerie embarquée ont été scientifiquement explorées par
les équipes françaises, notamment dans les localisations à haut
potentiel de mouvements internes comme les cancers du poumon.
L’analyse des résultats du Stic de 2003 a été récemment publiée
et montre l’intérêt de la radiothérapie guidée par l’image pour
réduire les complications tardives cardiaques, œsophagiennes et
pulmonaires [14].
De plus, il n’est plus envisageable à l’heure actuelle de délivrer
une radiothérapie de haute dose, notamment avec modulation
d’intensité, sans un système d’imagerie optimisé. La modulation
d’intensité et le guidage par l’image sont donc devenus un couple
indissociable de la pratique clinique [15].
Plus récemment, l’imagerie fonctionnelle, notamment à l’aide de la
tomographie par émission de positons (TEP), a permis de visualiser les zones « métaboliquement » fonctionnelles à l’intérieur d’une
masse tumorale. Cette imagerie est de plus en plus utilisée en pratique clinique, grâce à la fusion multimodalités avec les images de
tomodensitomètres dédiés à la radiothérapie. Ainsi, l’irradiation
peut être exclusivement focalisée sur ces zones, voire permettre
un complément de dose localisé. Le fluorure de glucose est un des
marqueurs les plus couramment utilisés. Plus récemment, des marqueurs d’apoptose ou d’hypoxie ont été évalués et ont fait l’objet
de publications princeps. Les équipes françaises sont très actives,
notamment le Cancéropôle Nord Ouest (CNO), qui a bénéficié, dès
2005, de la labellisation d’un réseau structurant intitulé « Functional
imaging with Positron Emission Tomography (PET) for biological
targeting in conformal (3DCRT) and intensity modulated (IMRT)
radiation therapy for head and neck and lung tumors ». Cet axe de
recherche a été poursuivi en 2008–2010 [16].
2.3. Du ciblage optimisé à un nombre réduit de séances
(stéréotaxie)
La radiothérapie externe en conditions stéréotaxiques est une
technique de haute précision, qui est utilisée en France pour le
traitement de lésions intracrâniennes depuis 1986. Cette technique
a beaucoup évolué ces dernières années, avec les progrès récents
obtenus dans les domaines de la radiothérapie guidée par l’image,
de l’informatique et de la robotique, ce qui permet maintenant
son application aux irradiations de tumeurs extracrâniennes. La
radiothérapie stéréotaxique dite « corps entier » fait aujourd’hui
partie des techniques innovantes en développement. L’intérêt de
la radiothérapie stéréotaxique réside dans le fait qu’elle permet de
délivrer, en séance unique (parfois appelée radiochirurgie) ou en un
nombre limité de séances (hypofractionnement), une dose élevée
dans un volume restreint en épargnant les structures critiques et les
tissus sains environnants. Cela est rendu possible par des méthodes
très précises de repérage et de positionnement de la cible, et par
une balistique de traitement reposant sur la convergence en un (ou
plusieurs) point(s) de multiples faisceaux (ou de faisceaux dynamiques) de petite ouverture. Les matériels disponibles pour réaliser
ce type de traitement sont de deux sortes :
• d’une part, des accélérateurs linéaires de type classique, à
condition qu’ils soient équipés de fonctionnalités spécifiques,
notamment de collimations appropriées, de systèmes d’imagerie
et de dispositifs de contention et repositionnement, assurant
une précision millimétrique pour le repérage et l’irradiation de
la tumeur. Certains de ces accélérateurs, grâce à des dispositifs
optionnels, conservent la possibilité une utilisation polyvalente.
D’autres sont commercialisés comme un tout indissociable et ne
sont utilisés que pour des traitements réalisés en conditions stéréotaxiques. Ces accélérateurs linéaires permettent le traitement
d’indications particulières : réirradiations, tumeurs pulmonaires
ou tumeurs digestives mobiles. Les résultats actuels sont encourageants [17,18] ;
• d’autre part, des appareils ayant une architecture différente de
celle des accélérateurs linéaires de type classique, exclusivement
destinés aux irradiations en conditions stéréotaxiques et principalement à la neuroradiochirurgie. Le plus ancien, limité aux
localisations cérébrales, est le GammaKnife® équipé de sources
de cobalt 60 ; le plus récent, le CyberKnife® , permet de traiter
aussi le traitement des tumeurs extracérébrales. Il est constitué
d’un accélérateur compact de 6 MV monté sur système robotisé.
En 2006, l’Institut national du cancer a mis en place un soutien aux
nouvelles technologies en aidant certains centres à développer
cette technique. Ces centres ont homogénéisé leurs indications et
ont établi une feuille de route de développement [19]. Les indications particulières mentionnées dans le paragraphe précédent
peuvent également être traitées avec succès [20].
2.4. Un traitement au contact des tumeurs : un bénéfice clinique
optimal
Deux types de traitement par irradiation au contact des tumeurs
ont été développés dans le monde et particulièrement en France :
(i) la curiethérapie et (ii) la radiothérapie peropératoire.
2.4.1. Curiethérapie
La curiethérapie est une technique importante d’irradiation des
tumeurs localisées. Les équipes françaises ont particulièrement
participé à son essor international, dans de nombreuses indications [21]. Le principe de base est de délivrer les rayonnements
ionisants à l’intérieur ou au contact du volume d’intérêt. Les tissus
environnants sont ainsi particulièrement protégés. Son utilisation a bénéficié d’améliorations importantes liées à la dosimétrie
prévisionnelle et l’imagerie, l’apparition de nouveaux projecteurs
et l’utilisation de nouveaux radioéléments. Les pratiques se sont
modifiées au fil de ces améliorations, mais aussi avec l’évolution de
l’épidémiologie des cancers et de l’émergence de nouvelles stratégies thérapeutiques pluridisciplinaires [22].
Les équipes françaises ont parfaitement défini les indications et
l’intérêt médico-économique de la curiethérapie, par la publication de résultats thérapeutiques obtenus dans de grandes séries
monocentriques de cancers localisés de la prostate à faible risque
de récidive avec utilisation d’implants permanents d’iode 125, ou
grâce aux soutiens de Stic, notamment en curiethérapie de débit
pulsé du col utérin [23,24]. La curiethérapie de haut débit est très
utilisée dans les situations postopératoires après hystérectomie.
2.4.2. Radiothérapie peropératoire
La radiothérapie peropératoire, dont les premières publications
ont été faites au Japon il y a une quarantaine d’années, puis aux
États-Unis, en Europe et en France dix ans plus tard, a été pratiquée
avec des électrons, en utilisant des techniques assez uniformes,
mais dans des indications très diverses selon les équipes. Par
sa contribution à l’augmentation de la dose totale, elle permet
d’espérer une amélioration du contrôle local et par son épargne des
tissus sains, une réduction du taux des complications radiques. Elle
ne s’adresse qu’aux tumeurs relativement radiorésistantes. Son
intérêt est en effet très discutable pour les tumeurs radiosensibles
qui peuvent être stérilisées sans effets secondaires majeurs pour
les tissus sains au moyen d’une irradiation externe transcutanée
classique. De plus, elle ne doit théoriquement s’appliquer qu’aux
tumeurs à haut risque de récidive locale et à faible potentiel
métastatique à distance, sachant toutefois qu’un lien étroit existe
entre contrôle local et évolution métastatique dans la plupart des
cancers. Après plusieurs essais dans des domaines multiples, visant
à tester l’utilité et la faisabilité de la radiothérapie peropératoire,
on a observé une phase de stabilisation des indications : évolutions
premières ou récidivantes de tumeurs digestives, gynécologiques, des sarcomes rétropéritonéaux [25,26]. Plus récemment,
le développement du concept de radiothérapie partielle dans
le cancer du sein [27] a permis l’utilisation de la radiothérapie
peropératoire dans cette tumeur, soit en complément de dose
[28], soit dans le cadre d’une irradiation exclusive [29]. Un appel
à projets 2011 de l’Inca a permis d’aider certains centres français
au développement de cette technique et dans cette indication
[30].
3. Radiobiologie clinique : vers une intégration dans la
pratique quotidienne
Seules sont présentées dans ce chapitre les données de radiobiologie translationnelle et issues des tissus normaux ou tumoraux de
patients, avec une application clinique directe. Les différents travaux de radiobiologie fondamentale sont très importants en France
mais ne font pas partie de ce document. Ainsi, deux grands axes de
développement ont été encouragés ces dernières années :
• la meilleure connaissance des interactions des rayonnements
ionisants et des traitements systémiques, afin de radiosensibiliser
les tumeurs ;
• l’identification des patients à risque intrinsèque de complications
tardives après radiothérapie à visée curative, afin d’optimiser
l’indice thérapeutique.
3.1. Interactions rayonnement ionisants et traitements
systémiques : synergie clinique
Les différents traitements systémiques utilisés en association avec
la radiothérapie se sont développés sur des données de radiosensibilisation démontrées à partir de modèles animaux. Depuis le
cisplatine, les travaux français ont permis de développer certaines
molécules très radiosensibilisantes comme la gemcitabine, mais à
des doses bien inférieures à celles de son utilisation sans radiothérapie [31,32]. D’autres molécules moins radiosensibilisantes sont
utilisées en pratique, mais elles se basent alors sur une synergie
d’action utilisant différents mécanismes, notamment en contraignant l’hypoxie, en favorisant une redistribution dans le cycle
cellulaire ou en augmentant l’apoptose radio-induite. Les équipes
françaises ont largement participé à ce type d’études, notamment
dans les cancers des voies aérodigestives supérieures, les glioblastomes, les cancers de la prostate ou du sein [33–38].
389
Plus récemment, les interactions entre les rayonnements ionisants
et les thérapies ciblées ont été très étudiées. En effet, l’exposition
aux radiations ionisantes induit de nombreuses réponses cellulaires, dont l’activation de multiples voies de transduction qui
favorisent soit la mort de la cellule, soit sa différenciation et sa
prolifération. La transduction du signal correspond aux différentes
étapes biochimiques, consistant en la transmission des signaux
extra- et intracellulaires vers le génome, ce qui entraîne une
modification de l’expression des gènes et de la croissance cellulaire. Ces voies de signalisation sont nombreuses et complexes et
peuvent interagir entre elles. Elles sont régulées par des modifications de phosphorylation protéique ou lipidique, dépendantes
de kinases (phosphorylation) et de phosphatases (déphosphorylation). Le rôle central de ces voies de signalisation dans la réponse
à l’irradiation a été suggéré par la mise en évidence d’une radiorésistance des cellules possédant une dérégulation de ces voies [39].
Dans les modèles expérimentaux, le type de réponse à une exposition aux radiations ionisantes dépend du type cellulaire, de la
dose d’irradiation et des conditions de culture. La voie des MAP
kinases (MAPK) a été décrite comme initiatrice d’un système de
type « SOS » de la cellule à partir des récepteurs de l’epidermal
growth factor (EGF). La modulation radio-induite de ces récepteurs
est à l’origine d’un déséquilibre des voies de signalisation intracellulaire. Il existe donc une balance dynamique, de telle sorte
qu’en fonction du type cellulaire ou du contexte expérimental, l’une
des deux voies sera privilégiée. Ce concept de base a permis le
développement d’un anticorps anti-EGFR (récepteur de l’EGFR, le
cetuximab, en association avec la radiothérapie dans les cancers
de la tête et du cou). Les résultats publiés sont très encourageants
[40].
De nombreuses autres études cliniques sont en cours, elles permettront probablement l’utilisation de nouvelles associations avec la
radiothérapie. Les cancers viro-induits en sont un axe important de
recherche, incluant les traitements antiviraux et leur effet potentiel
de radiosensibilisation [41]. Les essais de développement doivent
être réalisés dans le cadre de phases I parfaitement bien conduites,
afin d’éviter des effets secondaires intolérables. Ces programmes
ont été intégrés au plan de reconnaissance de centres pilotes de
phases précoces initié par l’Inca en 2010.
3.2. Identification des patients à risque d’effets secondaires
tardifs après irradiation à visée curative
Le succès de la radiothérapie dépend principalement de la dose
totale délivrée de manière homogène au niveau de la tumeur. Toutefois, la délivrance de cette dose est limitée par la tolérance des
tissus sains dans le volume irradié. Deux types d’effets secondaires
déterministes radio-induits (aigus et tardifs) sont surveillés lors de
la mise en route d’un traitement par irradiation. Cependant, les
séquelles sont particulièrement analysées en raison de leur caractère irréversible et de leur impact sur la qualité de vie des patients
traités. Dans une même population, traitée de manière homogène
sur le plan technique et évaluée par la même équipe, il est clairement établi qu’il existe une radiosensibilité intrinsèque différente
des tissus sains, selon les individus [42]. La piste d’un déficit ou
d’une modification génique se développe et pourrait permettre
d’identifier une frange de la population à risque. De plus, dans
l’hypothèse d’une anomalie génique [43,44] à l’origine d’une hypersensibilité individuelle, les lymphocytes semblent le tissu de choix
à analyser, en raison de la facilité de prélèvement et de la quantité disponible. Le taux bas d’apoptose radio-induite lymphocytaire
CD4 et CD8 a été montré corrélé avec complications radio-induites
de grade élevé [45]. Ce test fonctionnel de sensibilité a été soutenu
par un projet hospitalier de recherche clinique en 2005 et est en
cours de validation en France.
390
Depuis le début de ces travaux, certaines équipes françaises participent à un large consortium international afin d’établir une vaste
analyse pangénomique dite « genome wide association study » sur
un nombre important de patients, qui permettra une analyse statistique robuste, à terme [46].
Enfin, un projet hospitalier de recherche clinique de 2011 va débuter en France afin d’étudier les facteurs prédictifs biologiques et
physiques des sarcomes développés en territoire irradié.
4. Radiobiologie et technologie : un couple indissociable
pour l’avenir
Les paragraphes précédents ont volontairement séparé les deux
aspects de l’oncologie radiothérapie moderne que sont la radiobiologie quantitative et le développement technologique. Certaines
approches ne peuvent pas dissocier ces deux aspects notamment
la protonthérapie ou l’hadronthérapie par ions carbone.
4.1. Protonthérapie
La protonthérapie est une technique particulière de radiothérapie visant à détruire les cellules cancéreuses en les irradiant
avec un faisceau de particules. Contrairement à la radiothérapie
« conventionnelle », la protonthérapie n’irradie pas les tumeurs en
utilisant des photons mais, comme son nom l’indique, en focalisant
un faisceau de protons sur les lésions. La radiobiologie des protons et le développement technologique sont intimement liés [47].
Les indications les plus répandues, notamment en France, sont les
tumeurs pédiatriques, neurologiques et les mélanomes de la choroïde [48,49]. La recherche clinique est en plein essor dans d’autres
indications, notamment le cancer de la prostate [50]. La protonthérapie est donc devenue une réalité clinique issue des résultats
encourageants de la recherche et a maintenant sa place dans l’offre
de soins.
4.2. Hadronthérapie par ions carbone
L’hadronthérapie par ions carbone est en cours de développement, notamment dans le cadre du projet Étoile. La recherche
clinique sera élaborée avec les équipes allemandes [51] et un
projet hospitalier de recherche clinique de 2011 est en cours
d’ouverture.
5. Conclusions, perspectives
L’oncologie radiothérapie internationale et notamment française a
connu d’importants progrès technologiques récents. Ces avancées
ont été soutenues par une recherche clinique de qualité tant en
termes d’efficacité que d’impact médico-économique.
Les prochains enjeux seront la réduction du nombre de séances
avec des doses de radiothérapie par séance plus élevées, rendues
possibles par une optimisation du ciblage « technique ». Ce type
d’approche sera fortement lié à l’étude radiobiologique des tissus
tumoraux irradiés à de fortes doses par fraction et à la réaction
des tissus sains proches des volumes d’intérêt, et donc considérés
comme organes à risque. La recherche portant sur la biologie des
patients intrinsèquement radiosensibles prendra naturellement sa
place dans ce contexte de pratique clinique.
Les nouvelles techniques imposent de développer des axes de
recherche sur les effets des faibles doses d’irradiation sur les tissus sains, notamment lors d’une RCMI et d’imposer des contrôles
de qualité de plus en plus importants, ainsi qu’une analyse dosimétrique adaptée. Un des enjeux majeurs sera la diffusion homogène
de ces techniques sur le territoire de santé, encadrée d’une formation des différents intervenants dans le parcours de soin, ainsi
que d’une évaluation rigoureuse des pratiques et des résultats.
L’oncologie radiothérapique propose ainsi un immense choix de
travaux de recherche, avec pour objectif unique l’amélioration du
bénéfice clinique, inscrit dans un cadre de procédure de soins assurément de qualité.
Les auteurs n’ont pas transmis de déclaration de conflits d’intérêts.
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Mise au point
Développement professionnel continu en oncologie radiothérapie
Continuing medical education in radiation oncology
B. Chauvet ∗ , I. Barillot , F. Denis , P.-É. Cailleux , J.-M. Ardiet , F. Mornex
Conseil national professionnel d’oncologie radiothérapie, centre Antoine-Béclère, 45, rue des Saints-Pères, 75006 Paris, France
i n f o
a r t i c l e
Reçu le 5 juillet 2012
Accepté le 9 juillet 2012
Mots clés :
Développement professionnel continu
Formation médicale continue
Évaluation des pratiques professionnelles
Oncologie radiothérapie
r é s u m é
La loi « hôpital, patients, santé, territoire » de juillet 2009 a rendu obligatoire le développement professionnel continu (DPC) pour tous les professionnels de santé. Le DPC regroupe la formation médicale continue
et l’évaluation des pratiques professionnelles. La plupart des décrets d’application de cette réforme sont
parus fin 2011 début 2012 ; ils précisent ces obligations et mettent en place les différents organismes
chargés de mettre en œuvre le DPC. Un conseil national professionnel est mis en place dans chaque
spécialité, et regroupe, pour l’oncologie radiothérapie, la Société française de radiothérapie oncologique
(SFRO), l’Association de formation continue en oncologie radiothérapie (Afcor) et le Syndicat national des
radiothérapeutes oncologues (SNRO). Il aura pour tâche de mettre en place une offre d’accompagnement
du DPC, d’élaborer le portefeuille de programmes de DPC de la spécialité, d’élaborer des référentiels, de
labelliser des actions de formation suivant des critères prédéfinis et d’organiser l’expertise auprès des
instances administratives. L’Afcor reste l’organisme effecteur principal des actions de perfectionnement
des connaissances en oncologie radiothérapie, mais chaque médecin reste libre du choix de son ou de
ses organisme(s) effecteur(s) de DPC pour autant qu’il(s) soi(ent) agréé(s) par la commission scientifique
indépendante regroupant l’ensemble des spécialités. Le conseil de l’ordre des médecins est l’autorité
de contrôle de l’obligation faite à chaque médecin. L’oncologie radiothérapie bénéficie déjà d’outils et
d’organismes de formation largement indépendants qui vont pouvoir s’intégrer dans cette réforme.
droits réservés.
a b s t r a c t
Keywords:
Continuing medical education
Radiation oncology
In France, continuing medical education (CME) and professional practice evaluation (PPE) became mandatory by law in July 2009 for all health professionnals. Recently published decrees led to the creation of
national specialty councils to implement this organizational device. For radiation oncology, this council
includes the French Society for Radiation Oncology (SFRO), the National Radiation Oncology Syndicate
(SNRO) and the Association for Continuing Medical Education in Radiation Oncology (AFCOR). The Radiation Oncology National Council will propose a set of programs including CME and PPE, professional
thesaurus, labels for CME actions consistent with national requirements, and will organize expertise for
public instances. AFCOR remains the primary for CME, but each practitioner can freely choose an organisation for CME, provided that it is certified by the independent scientific commission. The National Order
for physicians is the control authority. Radiation oncology has already a strong tradition of independent
CME that will continue through this major reform.
rights reserved.
1. Historique
∗ Auteur correspondant. Institut Sainte-Catherine, CS80005, 84918 Avignon cedex
9, France.
Adresses e-mail : [email protected], [email protected] (B. Chauvet).
Depuis les années 1950 en France, la formation médicale continue (FMC) a vu se succéder les réformes. Obligation déontologique
laissée à la liberté individuelle jusqu’en 1996, elle s’est structurée
autour d’initiatives diverses comme, en 1978, L’Union nationale
de formation médicale continue (Unaformec), fédérant plusieurs
B. Chauvet et al. / Cancer/Radiothérapie 16 (2012) 392–397
centaines d’associations de FMC représentant majoritairement la
médecine générale (65 %) et presque exclusivement le secteur libéral. En 1989, avec la mise en place d’un financement par accord
contractuel entre les syndicats médicaux et les caisses d’assurance
maladie, la masse financière mise à la disposition des médecins a
été multipliée, certaines actions de formations donnant alors lieu à
indemnisation des participants. Diverses associations concurrentes
se sont alors créées pour partager cette manne. Le secteur libéral
restait pour l’essentiel, seul à bénéficier de ces formations, celle
des médecins salariés restant (noyée) dans le cadre général de la
formation professionnelle continue des salariés. L’oncologie radiothérapie restait la plupart du temps à l’écart de ces dispositifs, la
FMC de la discipline restant basée sur le bénévolat, l’initiative de la
Société française de radiothérapie oncologique (SFRO) ou d’autres
regroupements de professionnels, et avec le soutien des partenaires
industriels.
En 1996, l’ordonnance du 24 avril a rendu la FMC obligatoire. Il a
fallu encore attendre 2004 pour que l’obligation de FMC soit étendue à toutes les professions de santé et que se mettent en place le
Conseil national de la FMC et des conseils régionaux. Cette réforme
est devenue caduque avant d’aboutir à son terme, mais elle avait
conduit à la mise en place d’un barème de points, désormais obsolète, et à l’agrément de 492 organismes effecteurs de FMC dont
l’Afcor (agréée le 9/12/2008). Fin 2010, le Conseil national de la
FMC a été dissous à la suite de la loi dite « Hôpital, patients, santé,
territoire » (HPST) de 2009, qui a introduit en France le concept
de développement professionnel continu (DPC), que nous allons
détailler dans cet article.
En Europe, l’Union européenne des médecins spécialistes avait
publié en 1994 une charte européenne pour la FMC, mais celle-ci
est restée du domaine réglementaire de chaque état [1]. Selon les
pays, la FMC est obligatoire (Irlande, Italie, Pays-Bas, Suisse) ou non
(Autriche, Belgique, Danemark, Finlande, Allemagne, Grèce, Norvège, Portugal, Espagne, Suède), l’organisation de la FMC ou du DPC
est plus ou moins centralisée, relevant tantôt d’organismes d’état,
tantôt d’organismes régionaux ou de sociétés savantes ; le financement varie également d’un état à l’autre. Aux États Unis, 50 états
ont introduit une obligation de FMC.
2. Présentation du dispositif du DPC
Le développement professionnel continu introduit par la loi
no 2009-879 du 21 juillet 2009 – article 59, dite « loi HPST », a
pour objectifs l’évaluation des pratiques professionnelles, le perfectionnement des connaissances, l’amélioration de la qualité et
de la sécurité des soins, ainsi que la prise en compte des priorités de santé publique et de la maîtrise médicalisée des dépenses
de santé. Il s’agit donc d’un concept beaucoup plus large que la
FMC.
Les textes réglementaires mettant en place ce dispositif ont
tardé à paraître et n’ont finalement été connu que début 2012
(Tableau 1). Ils sont encore incomplets, mais d’ores et déjà, sont
précisés les éléments suivants.
2.1. Obligations et professionnels concernés
Tout professionnel de santé, et en particulier tout médecin, quels
que soient son statut ou son mode d’exercice, est concerné par
l’obligation de DPC. Le médecin satisfait à son obligation de DPC dès
lors qu’il participe, au cours de chaque année civile, à un programme
de DPC collectif annuel ou pluriannuel. Ce programme doit :
• être conforme à une orientation nationale ou à une orientation
régionale de DPC ;
393
• comporter une des méthodes et des modalités validées par la
Haute autorité de Santé (HAS) après avis de la commission scientifique indépendante des médecins ;
• être mis en œuvre par un organisme de DPC enregistré.
Un médecin est aussi réputé avoir satisfait à son obligation de
DPC si, au cours de l’année civile écoulée, il a obtenu un diplôme
universitaire évalué favorablement par la commission scientifique
indépendante des médecins en tant que programme de développement professionnel continu. L’organisme effecteur de DPC
délivre une attestation aux médecins justifiant de leur participation, au cours de l’année civile, à un programme de développement
professionnel continu. Il transmet simultanément par voie électronique les attestations correspondantes au conseil départemental
de l’ordre des médecins dont chaque médecin relève. Le modèle
de l’attestation doit être défini par arrêté du ministre chargé de la
Santé, en attente. On devrait pouvoir espérer une base nationale
informatisée facilitant la gestion des plans de formation de chaque
médecin.
2.2. Acteurs mettant en œuvre le dispositif
2.2.1. Organisme gestionnaire du DPC
L’organisme gestionnaire du DPC, dont l’arrêté de mise en place
est attendu, est composé à 50 % de professionnels et à 50 % de représentants de l’état et de l’assurance maladie. Il enregistre l’ensemble
des organismes concourant à l’offre de DPC et finance les programmes et actions prioritaires en s’appuyant sur les évaluations
et propositions des commissions scientifiques indépendantes. Il
contractualise avec les organismes paritaires collecteurs agréés
(OPCA) qui collectent les fonds détaillés plus loin.
2.2.2. Commissions scientifiques indépendantes
Les cinq commissions scientifiques indépendantes (une pour les
pharmaciens, une pour les sages-femmes, une pour les chirurgiensdentistes, une pour les médecins et une pour les professions
paramédicales) évaluent les organismes effecteurs de DPC au moins
tous les cinq ans, formulent un avis sur les orientations prioritaires
et méthodes de DPC validées par la HAS, établissent la liste des
diplômes d’université qui sont considérés comme équivalents à un
programme de DPC.
2.2.3. Fédération des spécialités médicales
Association Loi 1901 créée en 1997, et dont la SFRO est membre,
la Fédération des spécialité médicale est chargée, aux termes d’une
convention passée avec le ministère du Travail de l’emploi et de la
santé le 8 décembre 2010, de proposer les membres de la commission scientifique indépendante (proposition validée par l’arrêté
no 69 du 16 mars 2012 portant nomination à la commission scientifique indépendante des médecins), de proposer des méthodes
pour la mise en œuvre du DPC (ces propositions seront élaborées
par le comité DPC qui regroupe les représentants de chaque conseil
national professionnel), de proposer les orientations prioritaires,
d’élaborer une réflexion sur l’éthique et la gestion des conflits
d’intérêts, d’élaborer des référentiels des activités et compétences
des diplômes de spécialité médicale. Elle a reçu pour ces missions
une subvention.
2.2.4. Conseils nationaux professionnels
Les missions des conseils nationaux professionnels, regroupés
au sein du comité DPC de la Fédération des spécialités médicales, ne sont pas encore réglementairement définies. Chaque
spécialité médicale aura son conseil national professionnel, association loi 1901 dont le conseil d’administration doit être paritaire
privé/public, regrouper les différents organismes représentatifs d’une spécialité (sociétés savantes, syndicats, etc.), afficher
394
Tableau 1
Textes réglementaires régissant le dispositif du développement professionnel continu (DPC).
De 2004 à 2011
Loi de santé publique du 9 août 2004 (JO du 11 août 2004), par ses articles 98 et suivants, généralisant l’obligation de formation continue à l’ensemble des
professions de santé.
Loi no 2004-810 du 13 août 2004 relative à l’assurance maladie (JO du 17 août 2004). L’article 14 institue l’obligation d’EPP pour tous les médecins.
Décret no 2005-346 du 14 avril 2005 relatif à l’EPP et précisant les modalités de satisfaction pour les différentes catégories de médecins.
Décret no 2006-650 du 2 juin 2006 relatif à la FMC.
Décret no 2006-653 du 2 juin 2006 relatif à l’EPP.
Arrêté du 13 juillet 2006 portant homologation des règles de validation de la FMC. Voir aussi le tableau récapitulatif du barême des crédits de FMC.
Voir aussi le chapitre III (FMC) du titre III du code de la Santé publique.
Article L 4143-1 du code de la Santé publique relatif à la FCO des chirurgiens-dentistes.
Décret no 2006-652 du 2 juin 2006 relatif à la mise en place du Conseil national et des conseils interrégionaux de la FCO.
À partir du 1er janvier 2012
Décret no 2011-2113 du 30 décembre 2011 relatif à l’organisme gestionnaire du DPC
Décret no 2011-2116 du 30 décembre 2011 relatif au DPC des médecins
Décret no 2011-2115 du 30 décembre 2011 relatif au DPC des chirurgiens-dentistes
Décret no 2011-2114 du 30 décembre 2011 relatif au DPC des professionnels de santé paramédicaux
Décret no 2011-2117 du 30 décembre 2011 relatif au DPC des sages-femmes
Décret no 2011-2118 du 30 décembre 2011 relatif au DPC des pharmaciens
Décret no 2012-26 du 9 janvier 2012 relatif à la commission scientifique indépendante des médecins
Décret no 2012-28 du 9 janvier 2012 relatif à la commission scientifique indépendante des chirurgiens-dentistes
Décret no 2012-30 du 9 janvier 2012 relatif à la commission scientifique du Haut Conseil des professions paramédicales
Décret no 2012-27 du 9 janvier 2012 relatif à la commission scientifique indépendante des sages-femmes
Décret no 2012-29 du 9 janvier 2012 relatif à la commission scientifique indépendante des pharmaciens
Arrêté no 0069 du 16 mars 2012 portant nomination à la commission scientifique indépendante des médecins
EPP : évaluation des pratiques professionnelles ; FMC : formation médicale continue ; FCO : formation continue odontologique.
son indépendance scientifique, sa transparence financière, ses
déclarations d’intérêt. Le conseil national professionnel devra
mettre en place une offre d’accompagnement du DPC, élaborer un
portefeuille de programmes de DPC de la spécialité, élaborer des
référentiels, labelliser des actions de formation suivant des critères
prédéfinis. La Fédération des spécialités médicales et la DGOS
(Direction générale de l’offre de soins) souhaitent étendre ses
compétences à l’organisation de l’expertise au sein de la spécialité.
Il faut cependant souligner qu’à ce jour aucun financement des
conseils nationaux professionnels n’est prévu. Ils devront donc être
financés par leurs membres directement ou au travers des sociétés
mères.
2.2.5. Organismes effecteurs de DPC
Les organismes effecteurs de DPC sont les opérateurs des actions
de FMC et des EPP. Quel que soit leur statut, les organismes effecteurs de DPC devront être agréées par l’organisme gestionnaire du
DPC et évalués au moins tous les cinq ans par la commission scientifique indépendante selon des critères qui doivent être précisés par
arrêté et sur rapport du conseil national professionnel de la spécialité. Ils doivent fournir un bilan annuel à l’organisme gestionnaire
du DPC au plus tard le 31 mars de chaque année. Les organismes
effecteurs de DPC sont régis par la règle de la libre concurrence selon
la directive européenne. Chaque médecin aura le libre choix de son
ou ses organisme(s) effecteur(s) de DPC pour mettre en œuvre ses
programmes. Les organismes effecteurs de DPC seront financés au
prorata des programmes qu’ils auront dispensés. Ces organismes
proposeront des actions de DPC, actions d’évaluation/analyse
des pratiques et actions de formation/approfondissement des
connaissances, qui formeront des programmes complets. Ces
actions et programmes seront colligés par les conseils nationaux
professionnels pour alimenter le portefeuille qui permettra de guider le praticien dans son parcours.
2.3. Critères de l’évaluation des organismes effecteurs de DPC
Les critères de l’évaluation des organismes effecteurs de DPC
menée par la commission scientifique indépendante compétente
ou la commission scientifique du Haut conseil des professions paramédicales, portent notamment sur :
• la capacité pédagogique et méthodologique de l’organisme de
DPC ;
• les qualités et références des intervenants ;
• l’indépendance financière, notamment à l’égard des entreprises
fabriquant ou distribuant les produits de santé.
Un arrêté du ministre chargé de la Santé, pris sur proposition des
commissions scientifiques indépendantes ainsi que de la commission scientifique du Haut Conseil des professions paramédicales,
précisera les modalités d’appréciation des critères définis ci-dessus
et les conditions dans lesquelles l’organisme de DPC évalué défavorablement peut soumettre un nouveau dossier d’évaluation auprès
de la commission scientifique concernée. Cet arrêté n’a pas encore
été publié.
2.4. Modalités de financement
L’organisme gestionnaire du DPC finance les actions de formation et d’évaluation des médecins libéraux (frais facturés par les
organismes de DPC, frais divers de participation à ces programmes,
perte de ressources) dans la limite des forfaits individuels. Les
centres hospitaliers publics consacrent au financement des actions
de DPC des médecins qu’ils emploient un pourcentage minimum de
0,50 % (centres hospitaliers universitaires) ou 0,75 % (autres établissements) du montant des rémunérations médicales. Les actions de
DPC des médecins salariés du secteur privé sont financées dans les
conditions prévues par l’article L. 6331 du code du travail (financement de la formation professionnelle des salariés soit au minimum
1,6 % du montant des rémunérations pour une entreprise de dix
salariés ou plus). Le financement du dispositif de DPC sera également abondé par une contribution annuelle de la Caisse nationale
d’assurance maladie (Cnam) et par une partie de la taxe sur le chiffre
d’affaires de l’industrie de santé. Les établissements employant des
médecins salariés pourront soit financer directement leur DPC, soit
faire appel comme par le passé à un organisme paritaire collecteur agréé (OPCA), tels que l’Association nationale de formation
hospitalière (ANFH) pour les hôpitaux publics ou Unifaf (fond
d’assurance formation) pour les établissements privés à but non
lucratif.
2.5. Contrôle et sanctions encourues en cas de non-satisfaction de
l’obligation de DPC
Le conseil départemental de l’Ordre des médecins s’assure, au
moins une fois tous les cinq ans, sur la base des attestations transmises par les organismes de développement professionnel continu
que les médecins relevant de sa compétence ont satisfait à leur obligation annuelle de développement professionnel continu. Lorsque
le médecin a participé à un programme dispensé par un organisme
qui a fait l’objet, à la date de son inscription, d’une évaluation défavorable par la commission scientifique indépendante des médecins,
l’obligation est réputée non satisfaite. Si l’obligation individuelle
de DPC n’est pas satisfaite, le conseil départemental de l’ordre des
médecins demande au médecin concerné les motifs du non-respect
de cette obligation. Au vu des éléments de réponse communiqués,
le conseil départemental de l’ordre des médecins apprécie la nécessité de mettre en place un plan annuel personnalisé de DPC et
notifie à l’intéressé qu’il devra suivre ce plan. L’absence de mise
en œuvre de ce plan par le médecin est susceptible de constituer
un cas d’insuffisance professionnelle.
2.6. Dispositions transitoires
Tous les organismes effecteurs de FMC agréés jusqu’en
2012 sont réputés enregistrés et évalués favorablement jusqu’au
30 juin 2013, ce qui laisse le temps aux commissions scientifiques
indépendantes et à l’organisme gestionnaire qui attribuera les agréments de se mettre en place. On attend également les arrêtés
ministériels qui préciseront le contenu des dossiers d’agrément et
d’évaluation, que les organismes effecteurs devront déposer d’ici
juin 2013, ainsi que les critères d’agrément. Ces mesures transitoires permettent également aux professionnels de satisfaire à leurs
obligations pour 2012 et 2013 s’ils suivent un programme proposé
par ces organismes.
3. Spécificités de l’oncologie radiothérapie
La commission scientifique indépendante des médecins
comprend 28 membres permanents et 28 suppléants. Outre les
représentants de la conférence des doyens, du Conseil national
de l’ordre des médecins, du service de santé des armées, du
ministre chargé de la santé, et de trois personnalités qualifiées,
il rassemble 22 représentants des conseils nationaux professionnels de spécialité d’exercice, dont cinq représentants du conseil
national professionnel de la médecine générale, sur proposition
395
de l’organisme ayant conclu une convention avec l’État en application de l’article R. 4133-4 (à savoir la Fédération des spécialités
médicales). Un regroupement des spécialités médicales a été
nécessaire : un seul titulaire et un suppléant représentent la
cancérologie qui regroupe trois conseils nationaux professionnels :
oncologie médicale, oncohématologie et oncologie radiothérapie.
Les manipulateurs de radiologie ont un représentant à la
commission scientifique du Haut Conseil des professions paramédicales.
Les physiciens n’étant pas considérés comme une profession de
santé ne sont pas mentionnés dans les textes, ni représentés au
sein de ces commissions. Il s’agit là d’une anomalie, car il apparaît
évident pour la SFRO qu’ils doivent pouvoir en bénéficier et participer au dispositif de DPC, au même titre que les autres métiers de la
radiothérapie, comme ils participaient précédemment aux actions
de FMC.
Le Conseil national professionnel d’oncologie radiothérapie a
été mis en place en 2012 et son assemblée générale constitutive
se tiendra le 28 septembre 2012. Son conseil d’administration est
composé de six oncologues-radiothérapeutes, trois représentant
le secteur public ou assimilé, trois représentant le secteur libéral.
Deux sont désignés par le bureau de la SFRO, deux par le bureau
de l’Afcor, deux par le bureau du Syndicat national des radiothérapeutes oncologues (SNRO). Les membres de la SFRO et/ou de l’Afcor
et/ou du SNRO, à jour de leur cotisation, sont de droit membres
du Conseil national professionnel (CNP) d’oncologie radiothérapie.
Les conseils nationaux professionnels n’ayant pas de financement
direct, le conseil national professionnel d’oncologie radiothérapie
devra trouver ses financements auprès des trois associations fondatrices et de ses membres.
L’Afcor reste l’organisme effecteur de DPC en oncologie radiothérapie, et demandera son agrément à l’ l’organisme gestionnaire
de DPC dès que la fenêtre de dépôts de dossiers sera ouverte.
L’Afcor est une association paritaire privé-public (les membres de
son conseil d’administration) sont issus de la SFRO et du SNRO, dont
l’objectif est la promotion et l’organisation de toute réunion de formation continue en oncologie radiothérapie. Depuis 2006, l’Afcor
organise une réunion nationale annuelle (Printemps de l’Afcor) et
en 2008 à 2009 des formations obligatoires à la radioprotection
ont été organisées et suivies par la quasi-totalité des oncologuesradiothérapeutes français.
Elle labellise chaque année plus d’une dizaine de réunions
régionales ou nationales qui répondent à une charte de qualité
pédagogique et scientifique et d’indépendance financière. Elle met
en place depuis 2011 des formations nationales aux nouvelles techniques de radiothérapie en partenariat avec la Société française
des physiciens médicaux (SFPM) et la SFRO (radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité [RCMI], radiothérapie
stéréotaxique).
Son catalogue de formations, qu’elles soient organisées par
l’Afcor, ou simplement labellisées par l’Afcor ou la SFRO, est déjà
riche (Tableau 2).
D’autres organismes participeront également au DPC
d’oncologie radiothérapie et il appartiendra au conseil national
professionnel d’oncologie radiothérapie d’intégrer les initiatives
des organismes agréés dans ses programmes de DPC.
Des actions d’évaluation/analyse des pratiques et actions formation/approfondissement des connaissances non intégrées dans
un programme délivré par un organisme effecteur de DPC pourront également être validées par le conseil national professionnel,
à condition d’avoir été évaluées et validées par la commission scientifique indépendante. Il en sera ainsi pour les formations cognitives
réalisées, par exemple, dans le cadre de congrès internationaux,
dont celui de la SFRO, ou d’actions d’évaluation de pratiques réalisées, par exemple, dans le contexte d’une revue de morbi-mortalité
ou d’un Crex (comité de retour d’expérience).
396
Tableau 2
Formations organisées ou labellisées par l’Afcor et la SFRO en 2012 et 2013.
Organisation Afcor
Printemps de l’Afcor 2013 : cancer de prostate (22 au 24-03-2012, Romainville)
Printemps de l’Afcor 2012 : Cancer du poumon (30-03 au 01-04-2012)
Formation nationale à la RCMI : 2e session du module théorique (06 au 08-09-2012)
Formation nationale des manipulateurs à la radiothérapie guidée par l’image en collaboration avec l’AFPPE : 1re session du module théorique (15 juin 2012)
Formation nationale à la RCMI : 3e session du module théorique (05-09 au 07-09-2013, Paris)
Formation nationale à la radiothérapie stéréotaxique : 1re session du module théorique (septembre 2013)
Formation nationale des manipulateurs à la radiothérapie guidée par l’image : sessions à venir dans toutes les régions (dates et lieux à préciser)
Labellisation Afcor
Ateliers de délinéation du congrès de la SFRO : cancer du sein (29-09-2012, Paris)
Ateliers de RCMI de l’institut Sainte-Catherine (15 au 10-09-2012, Avignon)
Formation au repositionnement des manipulateurs de radiothérapie (2012, Toulouse)
DIU de radiothérapie de haute technicité (2012, Paris/Nice)
EPU Techniques innovantes hôpital européen Georges-Pompidou (2012, Paris)
EPU Radiothérapie des métastases cérébrales (2012, Angers)
Réunion du Cercle des oncologues-radiothérapeutes du Sud (05-04-2012)
Ateliers de contourage institut de cancérologie Gustave-Roussy (05-04-2012, Villejuif)
Ateliers de contourage institut de cancérologie Gustave-Roussy (16-02-2012, Villejuif)
Ateliers de contourage Poumon (23/11/2012, Paris)
Afcor : Association de formation continue en oncologie radiothérapie ; SFRO : Société française de radiothérapie oncologique ; RCMI : radiothérapie conformationnelle avec
modulation d’intensité ; DIU : diplôme interuniversitaire ; EPU : enseignement postuniversitaire.
3.1. Orientations prioritaires des évaluations de pratiques
professionnelles proposées par le conseil national professionnel
S’appuyant sur la législation en matière de radioprotection et les
recommandations de la Commission européenne [2], la HAS a réuni
en 2011 un groupe de travail réunissant la HAS, l’Autorité de sûreté
nucléaire (ASN), les fédérations hospitalières, les sociétés savantes
afin de définir des priorités en termes d’évaluation des pratiques
professionnelles. La SFRO y a défendu les principes suivants qui
devraient être repris dans le document final en attente de publication : « La radiothérapie, discipline qui mène depuis longtemps des
actions sur la gestion des risques est une alternative thérapeutique
à risque faible même si l’impact médiatique d’un incident ou accident y est plus fort. Dans la chaîne complexe des processus qui, de
la décision médicale à la séance d’irradiation, régissent la radiothérapie, il nous apparaît utile et nécessaire de privilégier l’étape de
préparation et de faire porter l’essentiel de l’effort d’évaluation sur
cette étape. D’une part, elle conditionne la qualité de l’ensemble des
séances de traitement y compris en matière de radioprotection du
patient. D’autre part, l’étape ultérieure de l’irradiation proprement
dite bénéficie déjà de larges outils de contrôle qualité (réglementaires ou non), et de la vigilance induite par les Crex. Ensuite, le
défaut ponctuel sur une séance a moins de conséquence qu’un
défaut de la chaîne de préparation qui se répercute sur l’ensemble
d’un traitement. Enfin, l’étape de préparation implique tous les professionnels de la discipline (manipulateur, physicien, oncologue
radiothérapeute).
À chacune des étapes de préparation, un ou plusieurs processus d’EPP (évaluation des pratiques professionnelles) peuvent être
mis en place. Certains sont déjà utilisés (ateliers de délinéation,
évaluations d’incertitudes de positionnement liées à un dispositif
de contention) ou sont en cours de développement à l’initiative
de constructeurs, d’éditeurs de logiciels, des sociétés savantes ou
d’établissements. Tous méritent d’être généralisés à l’ensemble
des centres selon les priorités et moyens de chacun. Les actions
d’audits ciblées sur les étapes de préparation du traitement renforceront la qualité de la prise en charge du patient et l’harmonisation
des actions réglementaires. L’étude des éléments précurseurs met
en évidence que la majorité d’entre eux sont déclarés à l’étape
de préparation du traitement (simulation, dosimétrie, première
séance. . .). C’est autour de ce moment clef du parcours de soin
en radiothérapie que peuvent se mettre en place les actions d’EPP
les plus pertinentes. Validées par des audits internes et externes,
complémentaires des modalités d’accréditation des établissements
(HAS), d’autorisation des pratiques [Agence régionale de Santé
[ARS]]/Institut national du cancer [Inca]] et de contrôles (ASN), ces
actions permettront une harmonisation des pratiques professionnelles en renforçant la qualité et la sécurité des soins.
Quatre thèmes d’EPP sont ainsi proposés :
•
•
•
•
sécurisation de la première mise en place du traitement ;
information du patient sur les enjeux de positionnement ;
identitovigilance ;
qualité de la délinéation des volumes.
Au travers de ces propositions, on voit que les EPP touchent tous
les métiers de l’oncologie radiothérapie et qu’elles offrent un vrai
potentiel d’amélioration de la qualité des soins.
4. Conclusion
Malgré la complexité du dispositif mis en place pour promouvoir
le développement professionnel continu, qui pourrait ressembler
à une « usine à gaz », certains aspects positifs doivent être soulignés qui laissent espérer un plus grand succès à cette réforme
qu’à celle qui l’a précédée : rôle majeur des professionnels et de
leurs conseils représentatifs comme acteurs du système, nouveaux
financements, démarche commune à l’ensemble des professionnels
de santé, transparence.
L’oncologie radiothérapie bénéficiait depuis de nombreuses
années de programmes de formation médicale continue rendus
nécessaires dans le contexte de progrès rapides de cette discipline. La spécialité s’était ainsi dotée d’outils et d’organismes de
formation largement indépendants des financements industriels et
qui vont naturellement s’intégrer dans la réforme du DPC.
L’importance des enjeux de sécurité et de radioprotection
devrait rendre prioritaires les thèmes des actions de DPC de
l’oncologie radiothérapie, facilitant ainsi leur mise en place et leur
financement.
De nombreuses incertitudes demeurent mais les premières
briques du dispositif qui se construit sont déjà en place. Il appartient
à chacun de défendre cette construction collective dont l’objectif ne
peut qu’être partagé : améliorer la qualité et la sécurité des soins.
397
Remerciements
Les auteurs remercient les professeurs Jean-Jacques Mazeron et
Éric Lartigau, anciens présidents de la SFRO, qui ont représenté la
société savante au groupe de travail sur les EPP en radioprotection
à la HAS.
Références
[1] Greff M. Développement professionnel continu en Europe (DPC). Lettre de Post’U
2003 ;no 24 (octobre). Disponible à l’adresse : http://www.fmcgastro.org/postumain/lettre-de-postu/developpement-professionnel-continu-en-europe-dpc
(accès le 10/7/2012).
[2] Commission européenne. Radiation protection no. 159. European commission
guidelines on clinical audit for medical radiological practices (diagnostic radiology, nuclear medicine and radiotherapy). Luxembourg : European
Communities ; © 2009. Disponible à l’adresse : http://ec.europa.eu/energy/
nuclear/radiation protection/doc/publication/159.pdf (accès le 10/7/2012).
Mise au point
Arcthérapie volumétrique modulée : ultime évolution de la radiothérapie
conformationnelle ?
Is volumetric modulated arctherapy the final evolution of conformal radiotherapy?
P. Fenoglietto a,∗,b,c , S. Servagi-Vernat d , D. Azria a,b,c , P. Giraud e,f
a
Département de cancérologie radiothérapie, CRLC Val d’Aurelle-Paul-Lamarque, rue Croix-Verte, 34298 Montpellier cedex 5, France
Inserm U860, rue Croix-Verte, 34298 Montpellier cedex 5, France
Université Montpellier I, CRLC Val d’Aurelle-Paul-Lamarque, rue Croix-Verte, 34298 Montpellier cedex 5, France
d
Service de radiothérapie, hôpital Jean-Minjoz, 3, boulevard Alexandre-Fleming, 25030 Besançon, France
e
Université Paris-Descartes, 12, rue de l’École-de-médecine, 75006 Paris, France
f
Service d’oncologie-radiothérapie, hôpital européen Georges-Pompidou, 20, rue Leblanc, 75015 Paris, France
b
c
i n f o
a r t i c l e
Mots clés :
Radiothérapie
Arcthérapie volumétrique
RapidArc®
VMAT®
r é s u m é
Le progrès de la technologie de la radiothérapie s’est significativement accéléré au cours des dernières
décennies. La radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle a connu une évolution majeure avec
la dosimétrie inverse pour donner naissance à la radiothérapie conformationnelle avec modulation
d’intensité (RCMI). La délivrance de la RCMI a été améliorée par la suite grâce à l’irradiation de tout
le volume tumoral lors d’une rotation, réduisant ainsi sensiblement le temps de traitement. Nous
détaillons dans cet article les différents paramètres de cette technique d’irradiation volumétrique
modulée (volumetric modulated arc therapy ou VMAT) et présentons les premiers résultats obtenus dans
différentes indications.
droits réservés.
a b s t r a c t
Keywords:
Arctherapy
VMAT®
RapidArc®
Technology development in radiotherapy has improved significantly during the last decade. The rapid
evolution of 3D radiotherapy to intensity-modulated radiotherapy was possible thanks to inverse planning systems. Intensity modulated radiotherapy improved in its turn by possibilities of volumetric
irradiation during a single rotation, reducing therefore the overall treatment. This article presents the
technical parameters of this volumetric irradiation technique and a review of miscellaneous clinical
indications.
rights reserved.
1. Introduction
L’arcthérapie volumétrique avec modulation d’intensité (volumetric modulated arc therapy ou VMAT® ) est l’une des dernières
techniques innovantes de radiothérapie qui a le potentiel
d’améliorer la couverture des volumes tumoraux complexes tout
en préservant mieux les tissus sains avoisinants que les techniques
conformationnelles avec modulation d’intensité (radiothérapie
conformationnelle avec modulation d’intensité [RCMI]) classiques.
Le développement et la diffusion de cette technique, encouragée
par les bénéfices cliniques escomptés, est extrêmement rapide alors
Adresse e-mail : [email protected] (P. Fenoglietto).
que les procédures de RCMI par faisceaux fixes ne sont pas encore
complètement intégrées par toutes les équipes. Cette large diffusion, très soutenue par tous les constructeurs, contraste aussi avec
le peu de données cliniques encore disponibles. Cet article reprend
l’historique, le principe, les résultats dosimétriques théoriques
comparatifs et les premiers résultats de l’arcthérapie volumétrique
modulée.
2. Historique
2.1. Évolution depuis la radiothérapie conformationnelle avec
modulation d’intensité (RCMI)
Ces dernières années ont été particulièrement riches en nouveaux développements et innovations technologiques pour la
P. Fenoglietto et al. / Cancer/Radiothérapie 16 (2012) 398–403
radiothérapie. Toutes concourent à mieux couvrir le volume cible
tumoral et à réduire la dose délivrée aux tissus sains. Il y a une
quinzaine d’année, après la radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle, le développement de la RCMI a permis un progrès
important dans cet objectif en particulier pour les volumes tumoraux complexes de forme concave. La RCMI était capable de créer
des faisceaux volontairement inhomogènes permettant de délivrer
des doses par fraction différentes dans des régions anatomiques
voisines et, de ce fait, développer des stratégies d’escalade de dose
et de protection des organes à risques.
Cependant, cette technique a comme inconvénients, des procédures d’assurance qualité complexes, une augmentation du temps
de préparation et, selon les techniques, d’irradiation importants
par comparaison à la radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle, ce qui mobilise beaucoup de ressources humaines et
matériels des centres de radiothérapie [1]. Par ailleurs, l’impact
biologique de cette augmentation du temps de traitement favorisant théoriquement la repopulation et la réparation cellulaire ainsi
que les conséquences hypothétiques futures de l’accroissement du
nombre d’unités moniteur et de la dose intégrale limitent son développement, notamment en pédiatrie [2]. D’autres voies comme
l’arcthérapie ont donc été développées pour réduire ces inconvénients.
2.2. Arcthérapie avec modulation d’intensité (intensity
modulated arc therapy ou IMAT)
399
proposé une application commerciale de la technique développée par Otto et al., intitulée RapidArc® , en adaptant leurs
accélérateurs pour permettre une variation de la vitesse du
bras pendant l’irradiation. Quelque temps après, la société
Elekta a développé sa propre technique appelée VMAT® .
Du côté dosimétrique, la société Philips Medical System a
proposé une solution de système de planification des traitements
(TPS) qu’elle a nommée SmartArc® . D’autres terminologies sont
successivement apparues dans la littérature, mais c’est le terme
générique « VMAT » qui est universellement reconnu comme décrivant une irradiation en arc avec variation continue de la vitesse du
bras de l’accélérateur, de la forme du collimateur multilames et du
débit de dose.
3. Principes
Il existe aujourd’hui plusieurs possibilités de réaliser une arcthérapie volumétrique modulée. Certaines équipes développent
des algorithmes d’optimisation locaux mais les solutions les
plus distribuées commercialement sont celles des sociétés Varian
(RapidArc® ), Elekta (VMAT® ) et Phillips (SmartArc® ). Il n’est pas
possible de développer dans cet article toutes les méthodes utilisables, aussi nous expliquerons le schéma de fonctionnement des
deux les plus publiées dans la littérature.
3.1. Optimisation dosimétrique
Bien que l’arcthérapie proprement dite ait été décrite il y a maintenant plus de 60 ans par Johns et al. en 1953, c’est Takahashi
en 1965 qui a présenté le premier ce concept avec un collimateur multilames et qui est à l’origine de la technique actuelle
d’arcthérapie dynamique modulée [3,4]. Cette idée a ensuite progressivement évolué, notamment par Brahme et al. et Chin et al., ces
derniers proposant dès 1983 une arcthérapie couplée avec les mouvements d’un collimateur multilames et une variation du débit de
dose [5,6].
Les premières RCMI ont alors été délivrées avec une technique de tomothérapie axiale en coupes jointives par un produit
de la société Nomos Corporation® dont le principe a évolué en
1993 en irradiation hélicoïdale [7]. L’arcthérapie avec modulation
d’intensité (intensity-modulated arctherapy ou IMAT), à l’origine des
techniques d’arcthérapie volumétrique actuelles, a été introduite
pour la première fois par Yu et al. en 1995 [8,9]. Ils ont utilisé les
faisceaux coniques (cone beam) d’un accélérateur linéaire classique,
avec une variation continue des lames d’un collimateur multilames.
Cette technique a progressivement été améliorée et adaptée, tant
sur le plan mécanique que sur les méthodes d’optimisation dosimétrique spécifiques jusqu’au début des années 2000, sans dépasser,
en termes d’application clinique, les centres de recherche dont elle
est issue.
2.3. Arcthérapie volumétrique avec modulation d’intensité
(volumetric modulated arc therapy ou VMAT® )
En 2008, Otto et al. ont introduit une évolution de l’IMAT avec la
possibilité de faire varier en plus de la vitesse de rotation du bras de
l’accélérateur et des lames du collimateur multilames, le débit de
dose [10]. Nouvellement appelée arcthérapie volumétrique modulée ou volumetric-modulated arc therapy (VMAT® ), cette dernière
technique s’est imposée par ses capacités dosimétriques et sa rapidité de délivrance.
2.4. Applications commerciales
Bien que cette technique ait été proposée dès 1995, ce
n’est qu’en 2007 que la société Varian Medical Systems a
La difficulté de ces algorithmes d’optimisation est de fournir une
solution dans des temps acceptable au niveau du fonctionnement
d’un service de radiothérapie.
L’algorithme de planification du RapidArc® est basé sur une
méthode d’optimisation de la position des lames du collimateur multilames définie par Otto et al. [10]. Dans cette méthode,
la position du collimateur multilames et les unités moniteur
sont des paramètres d’optimisation avec des fonctions de coûts
et priorités basées sur les histogrammes dose-volume précédemment définis pour les volumes cibles et organes à risque.
Au cours de l’optimisation, plusieurs contraintes sont imposées au déplacement du collimateur multilames, à la vitesse
de rotation de bras et à la variation de débit afin de rester dans les limites techniques de réalisation de l’accélérateur.
Le processus d’optimisation débutait avec l’ancienne version
(PRO 2) avec un nombre restreint de points de contrôle correspondant aux secteurs d’optimisation, augmentant au fur
et à mesure de l’optimisation de sorte à atteindre au final
un nombre de 177, assurant un calcul de dose précis. La
nouvelle version de l’optimiseur (PRO 3) améliore les résultats avec la prise en compte des 178 points de contrôles
pendant toutes les phases de l’optimisation alors que les secteurs de calcul s’affinent de plus en plus passant d’un cône
solide de 18◦ au début du processus à 2◦ à la fin. Une
étude complète de ces algorithmes a été publiée en 2011 par Cozzi
et al. [11].
Après l’optimisation, le calcul de dose est réalisé dans Eclipse
en utilisant l’algorithme AAA et une grille de calcul de 2 mm au
minimum [12].
Dans le logiciel SmartArc® dévellopé par Philips Radiation Oncology Systems (Philips, Fitchburg, WI, États-Unis) en collaboration
avec RaySearch Laboratories AB (Stockholm, Suède), l’optimisation
d’arc dynamique est réalisée en plusieurs étapes. Les paramètres
de base tels que les angulations de départ et de fin de l’arc ainsi
que l’angle de table sont déterminés par l’utilisateur. Ensuite,
des faisceaux sont distribués le long de cet arc en des positions
de bras discrètes tous les 24◦ . Une optimisation de modulation
d’intensité (DMPO) est exécutée pour ces segments produisant
400
des cartes de fluence qui sont converties en segments de collimateur multilames, limités au nombre de deux à quatre par
angle. Ces segments de collimateur multilames sont alors filtrés
et uniformément redistribués autour de l’arc et des segments
interpolés sont ajoutés pour atteindre un espacement de segments assez proche sur l’arc complet. Les segments résultants
sont alors modifiés en utilisant l’optimisation des paramètres de
la machine (vitesse de déplacement des lames, débit de dose
et vitesse de rotation de bras) pour satisfaire les contraintes
d’objectif. Enfin, le calcul de dose en utilisant l’algorithme de
convolution [13] et l’optimisation du poids des segments est exécutée pour récupérer des erreurs potentielles du calcul en pencil
beam utilisé pendant l’optimisation. Le résultat obtenu est au
final un faisceau arc dynamique réalisable avec les contraintes de
l’accélérateur [14].
•
•
•
•
3.2. Délivrance du traitement
En fonction de l’association entre l’optimiseur et les possibilités d’accélérateur il existe plusieurs types de délivrance possibles :
avec ou sans variation du débit de dose et avec ou sans variation de
la vitesse de rotation de bras.
Dans le cadre d’une arcthérapie volumétrique modulée utilisant toutes les possibilités de modulation et afin de pouvoir
réaliser le plan de traitement prévu par la station de dosimétrie, l’accélérateur doit pouvoir faire varier simultanément
plusieurs paramètres lors de l’irradiation. La vitesse de rotation de bras doit être variable, permettant de réaliser une
rotation complète de 360◦ en soit une vitesse maximale de
déplacement de 5,54◦ /s à 6◦ /s selon le constructeur. Les lames
du collimateur multilames sont mobiles pendant l’irradiation
avec une vitesse limité à 2,76 cm/s sur les machines Varian et
2 cm/s sur celles Elekta, amenant à un déplacement maximal
de 5 mm/◦ lorsque le bras tourne au plus vite. Le débit est lui
aussi variable jusqu’au débit maximum autorisé sur l’accélérateur.
Il se régule en continu sur les accélérateurs Varian et avec
sept niveaux discrets sur les machines Elekta amenant une
variation de la dose délivrée de 0,1 à 20 unités moniteur par
degré au maximum. L’arcthérapie volumétrique modulée peut
comporter plusieurs arcs complets ou partiels, tournant dans
le même sens ou des sens opposés et grâce à la géométrie
ouverte en « C » des accélérateurs, permet la réalisation de champs
non coplanaires.
4. Applications cliniques
4.1. Comparaisons dosimétriques et avantages théoriques
Comme pour chaque nouveauté technique, les premières
publications concernent uniquement des études dosimétriques
théoriques comparatives. Souvent nombreuses et très hétérogènes,
il est difficile de tirer des conclusions claires et applicables à la
clinique de ces publications princeps. L’arcthérapie volumétrique
modulée a été rapidement comparée aux différentes techniques de
RCMI statique ou en « step and shoot », RCMI dynamique et tomothérapie.
En résumé des principales études théoriques :
• sur le plan de la couverture, toutes les techniques donnent des
résultats acceptables avec un gain sur l’homogénéité en faveur
de la tomothérapie ;
• pour la protection des organes à risque, il semble que l’arcthérapie
volumétrique modulée avec deux arcs pour les structures tumorales complexes comme dans la sphère ORL ou avec un seul arc
pour les volumes de petite taille comme pour la prostate soit
•
équivalente à la RCMI dynamique et à la tomothérapie, sans que
cette différence ne soit toujours significative ;
la possibilité de réaliser des faisceaux non coplanaires est un
avantage en faveur de l’arcthérapie volumétrique modulée par
comparaison à la tomothérapie ;
le temps de délivrance est significativement inférieur avec
l’arcthérapie volumétrique modulée ;
a dosimétrie « équivalente », le nombre d’unités moniteur est
très nettement diminué avec l’arcthérapie volumétrique modulée
notamment par comparaison à la RCMI dynamique ;
toutes les techniques rotationnelles, quelles que soient les
machines, délivrent des « faibles » doses dans un plus grand
volume de tissus sains (dose intégrale) que les techniques utilisant des faisceaux fixes sans que l’on puisse aujourd’hui conclure
sur une augmentation réelle du risque de seconds cancers ;
d’autant qu’en théorie il vaut mieux délivrer de faibles doses dans
un grand volume que de fortes doses dans un volume plus restreint. Néanmoins, il convient de rester prudent pour les organes
en parallèle et en pédiatrie ;
les possibilités données comme « illimitées » de ces nouvelles
techniques sont largement débattues. Il reste cependant une
limite physique à la capacité des photons de limiter la sculpture de la dose autour d’un volume tumoral complexe, possibilités
probablement dépassées par les protons et les hadrons.
4.2. Premières applications cliniques
4.2.1. Prostate
Le cancer de la prostate est classiquement la première localisation « test » pour évaluer les nouvelles techniques de radiothérapie.
La RCMI est devenue la technique de référence pour augmenter la
dose totale tout en réduisant la toxicité notamment rectale. Les premières études avec l’arcthérapie volumétrique modulée ont donc
été réalisées dans cette localisation [15–17].
La majorité des études dosimétriques, qui concernaient souvent de petites séries d’une dizaine de patients, montraient une
meilleure épargne du rectum, plus rarement de la vessie, avec
l’arcthérapie volumétrique modulée. Notamment, il a été comparé
dans une série de 292 patients l’arcthérapie volumétrique modulée
et une RCMI dynamique par sept faisceaux fixes [18]. Les auteurs
ont retrouvé un avantage significatif en termes de doses moyennes
délivrées au rectum et à la vessie, surtout pour les doses élevées,
en faveur de l’arcthérapie volumétrique modulée.
Cependant, des résultats contradictoires ont été rapportés dans
le cadre du cancer de la prostate avec envahissement ganglionnaire. Yoo et al., par exemple, ont comparé sur dix patients une
RCMI par sept faisceaux avec une technique d’arcthérapie volumétrique modulée par un ou deux arcs. La RCMI délivrait une dose plus
faible au rectum et à la vessie que les deux techniques d’arcthérapie
volumétrique modulée [19]. Un des principaux reproches fait à la
RCMI est l’augmentation potentielle de la dose intégrale pouvant
induire théoriquement un second cancer. L’arcthérapie volumétrique modulée délivrant une même dose mais avec 40 à 60 %
d’unités moniteur en moins semble réduire ce risque. Cependant
si les doses moyennes et élevées sont effectivement plus faibles
dans les organes à risque avec l’arcthérapie volumétrique modulée
qu’avec la RCMI par faisceaux fixes, le volume de tissus sains recevant des doses plus faibles est logiquement plus important avec
une irradiation en arc comme l’arcthérapie volumétrique modulée
et la tomothérapie. Toute la question, loin d’être encore résolue, est
l’effet à long terme de ces faibles ou très faibles, doses sur le risque
de cancer radio-induit [16,19].
Un autre avantage notable rapporté dans ces premières études
sur la prostate est la réduction importante du temps d’irradiation
qui offre la possibilité de traiter plus de patients, d’associer plus
fréquemment une technique de guidage par l’image (image-guided
radiotherapy ou IGRT) et de limiter les risques liés aux mouvements
du patient ou de la tumeur au cours de la séance d’irradiation. Une
arcthérapie avec un seul arc peut dans des circonstances optimales
être délivrée en un à deux minutes par comparaison à sept à dix
minutes avec une RCMI par cinq à sept faisceaux fixes [15]. Le temps
dédié à la planification semble en revanche plus long et complexe
comparé aux techniques de RCMI classiques. Mais les logiciels et
les méthodes d’optimisations évoluent très vite.
Les études cliniques sont en revanche beaucoup plus rares et
n’offrent qu’un suivi en général très court. Pesce et al. ont rapporté
une série de 45 patients traités par une technique d’arcthérapie
volumétrique modulée. Ils n’ont observé aucune toxicité rectale de
grade 2 ou 3, 12 % de cas de toxicité urinaire de grade 2 et une fonction érectile préservée mais seulement à six semaines de la fin de la
radiothérapie [20]. Le suivi de toutes ces études est donc trop court
pour juger correctement de la toxicité tardive.
4.2.2. Sphère ORL
L’irradiation des cancers de la tête et du cou reste un défi
pour les oncologues radiothérapeute du fait de la complexité des
volumes à irradier et des multiples organes à risque à protéger.
Il est clair aujourd’hui que la RCMI classique permet de préserver
la fonctionnalité des glandes parotides et que ses possibilités de
délivrer une dose différente par fraction (inhomogénéité contrôlée) entre les différents volumes (« simultaneous integrated boost »)
ou (« simultaneous accelerated modulated radiotherapy ») offre la
possibilité d’escalader la dose sans augmenter le temps total de
traitement [21].
Plusieurs études ont comparé la RCMI et l’arcthérapie volumétrique modulée dans les cancers ORL, la plupart mélangeant
plusieurs localisations. Verbakel et al. ont comparé chez 12 patients
atteints de tumeurs évoluée du nasopharynx, de l’oropharynx et
de l’hypopharynx une arcthérapie volumétrique modulée et une
RCMI dynamique par sept faisceaux. La couverture des volumes
cibles prévisionnels (PTV) était similaire. L’arcthérapie volumétrique modulée par deux arcs améliorait en revanche l’homogénéité
et diminuait légèrement (non statistiquement significativement) la
dose aux organes à risque [22]. Ces résultats ont été confirmés dans
une série plus grande de Vanetti et al. sur 29 patients avec un impact
plus important sur les tissus sains [23]. La dose moyenne à la parotide controlatérale était de 28,2 Gy avec l’arcthérapie volumétrique
modulée, 32,6 Gy avec la RCMI, et celle à la parotide homolatérale
respectivement de 34,4 Gy et 40,1 Gy. L’arcthérapie volumétrique
modulée avec un seul arc donnait en revanche de moins bons résultats. D’autres auteurs ont analysé l’impact du nombre d’arcs sur la
qualité du plan de traitement. En toute logique, plus il y a d’arcs,
plus la planification est optimale, en sachant que la plupart des
auteurs considèrent deux arcs comme un bon compromis [24,25].
En termes de dose intégrale, bien que Vanetti et al. aient retrouvé
une dose intégrale plus faible avec l’arcthérapie volumétrique
modulée qu’avec la RCMI dynamique par sept faisceaux, la plupart des études ont observé un volume de tissus sains recevant
de faibles doses plus important avec l’arcthérapie volumétrique
modulée, sans que l’on puisse évaluer les conséquences de cette
constatation [23].
Peu d’études ont comparé la tomothérapie et l’arcthérapie volumétrique modulée. Clemente et al. ont comparé sur huit patients
une tomothérapie, une arcthérapie volumétrique modulée avec
deux arcs et une RCMI avec sept faisceaux fixes (step and shoot)
[26]. La tomothérapie était supérieure en termes de conformité et
d’homogénéité par rapport à l’arcthérapie volumétrique modulée
et à la RCMI. Elle permettait également une meilleure protection de
la plupart des organes à risque. La plupart des auteurs s’accordent
sur l’équivalence de distribution de dose entre la tomothérapie
et l’arcthérapie volumétrique modulée avec deux arcs même si la
401
question se pose de la supériorité de la tomothérapie dans les très
grands volumes [27].
En revanche, comme pour la prostate, une nette diminution du
temps de traitement (jusqu’à 46 %) et du nombre d’unités moniteur est toujours observé en faveur de l’arcthérapie volumétrique
modulée.
Sur le plan clinique, très peu de données sont disponibles. Scorsetti et al. ont rapporté sur 45 patients traités par une association
concomitante d’arcthérapie volumétrique modulée et de chimiothérapie, 28 % de mucites de grade 3,14 % d’épithéliites de grade
3 et 44 % de dysphagies de grade 2. La toxicité tardive n’était pas
évaluée [28]. Pour répondre à cette question, un essai prospectif français « ArtORL » comparant la tomothérapie et l’arcthérapie
volumétrique modulée est en cours. Cent quatre-vingts patients
atteints de cancer ORL viennent d’être inclus. L’objectif principal est l’évaluation de la toxicité tardive salivaire 18 mois après
l’irradiation. Les autres effets de la toxicité dans la sphère ORL
seront évalués et une comparaison dosimétrique nt réalisée. Ces
résultats, attendus dans deux ans, seront comparés à ceux de l’étude
Stic (programme de soutien aux techniques innovantes et coûteuses) ORL avec la RCMI.
4.2.3. Tumeurs pelviennes
Devant les premières impressions positives avec la RCMI classique dans les localisations pelviennes, l’arcthérapie volumétrique
modulée a été testée pour les tumeurs du canal anal et de la sphère
gynécologique.
Pour le canal anal, les études de Clivio et al. et de Vieillot et al.
ont retrouvé les mêmes résultats, à savoir une quasi-équivalence
des deux techniques avec des résultats légèrement inférieurs pour
l’arcthérapie volumétrique modulée avec un seul arc, et une couverture identique mais un petit avantage non statistiquement
significatif en termes de protection des organes à risque pour le
l’arcthérapie volumétrique modulée avec deux arcs par comparaison à une RCMI par sept faisceaux fixes [29,30].
L’avantage essentiel de l’arcthérapie volumétrique modulée
comme pour les autres localisations est la réduction du temps de
traitements et du nombre d’unités moniteur, qui est nettement
inférieur avec la nouvelle technique.
Pour le cancer du rectum, Ricetti et al. ont rapporté leur
expérience sur 25 patients traités par technique d’arcthérapie
volumétrique modulée, qu’ils ont comparée à une radiothérapie
conformationnelle tridimensionnelle [31]. L’arcthérapie volumétrique modulée avec un seul arc permettait une couverture
des volumes cibles prévisionnels identique mais une meilleure
homogénéité par rapport à la radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle, et surtout de mieux protéger les organes à risque
comme l’intestin grêle et la vessie. Sur le plan de la toxicité aiguë,
5,0 % des patients ont souffert d’une diarrhée et 8 % de toxicité intestinale de grade 3. Le suivi n’a pas été assez long pour analyser la
toxicité tardive.
Pour les cancers gynécologiques, dans une indication inhabituelle en France, l’arcthérapie volumétrique modulée a été testée
pour les irradiations abdominales totales après récidive d’un cancer
de l’ovaire ou pour les cancers de l’endomètre à haut risque. Deux
études ont retrouvé un avantage en faveur de l’arcthérapie volumétrique modulée sur la couverture et l’homogénéité des volumes
cibles prévisionnels ainsi que sur la protection des organes à risque
[32,33].
Cozzi et al.,ont évalué l’arcthérapie volumétrique modulée dans
les tumeurs du col utérin [34]. Ils l’ont comparé à une RCMI
dynamique avec cinq faisceaux fixes chez huit patients. Ils ont montré une couverture des volumes cibles prévisionnels identiques
mais une meilleure homogénéité et une meilleure conformité de
l’arcthérapie volumétrique modulée. Les organes à risque (vessie
et rectum) étaient mieux protégés avec l’arcthérapie volumétrique
402
modulée avec une dose moyenne et un V40 rectal (volume recevant
40 Gy) respectivement de 36,3 Gy et 51,5 % contre 42,5 Gy et 78,7 %
pour la RCMI. La normal tissue complication probability (NTCP) pour
ces différents organes à risque était diminuée de 30 à 70 %. La dose
intégrale était également réduite avec l’arcthérapie volumétrique
modulée de 12 %.
Au total, à part l’étude de Cozzi et al., très en faveur à
l’arcthérapie volumétrique modulée mais en le comparant à une
RCMI par cinq faisceaux seulement, les résultats obtenus avec
une RCMI par sept à neuf faisceaux ou une arcthérapie volumétrique modulée étaient clairement supérieurs à ceux de la
radiothérapie conformationnelle trimensionnelle mais il y avait
une quasi-équivalence des différentes techniques de modulation
d’intensité entre elles [29,30].
Parallèlement à l’étude « ArtORL », une étude « ArtPelvis » est en
cours en France pour évaluer le bénéfice en termes de toxicité urinaire et rectale tardives dans une population de patients traités
pour un cancer de la prostate, une tumeur gynécologique ou un
canal anal. Les inclusions sont en cours et les résultats ne devraient
être connus que dans trois ans.
4.2.4. Tumeurs thoraciques et autres localisations tumorales
L’arcthérapie volumétrique modulée a été testé dans les carcinomes bronchiques non à petites cellules plutôt selon un mode
hypofractionné de type radio chirurgie. Mcgrath et al. ont comparé
l’arcthérapie volumétrique modulée avec un seul arc à une radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle chez 21 patients
atteints de cancer de stade IA. La dose délivrée était de 48 Gy
en 12 fractions [35]. Ils ont retrouvé une couverture comparable
(l’indice de conformité pour les isodoses 80 et 50 % était favorable à l’arcthérapie volumétrique modulée) mais une meilleure
protection du poumon sain évaluée sur la diminution des paramètres V20, V12,5, V10 et V5 (volumes recevant 20, 12,54, 10 et
5 Gy). Ces résultats ont été confirmés par Ong et al., qui ont
comparé chez 18 patients atteints de cancer de stade I, une arcthérapie volumétrique modulée avec deux arcs, une radiothérapie
conformationnelle tridimensionnelle et une RCMI dynamique [36].
Ils ont retrouvé des doses plus fortes dans les deux poumons
sains pour l’arcthérapie volumétrique modulée et celles-ci n’étaient
pas complètement évités lors de l’optimisation (priorité à la protection de la paroi thoracique). D’autres études ont retrouvé
également un bénéfice en termes de protection du poumon sain
pour la RCMI avec des faisceaux non coplanaires par comparaison
à l’arcthérapie volumétrique modulée ou à une RCMI avec des faisceaux coplanaires. Toutes les équipes ont retrouvé une réduction
de la durée d’irradiation entre 37 et 63 % et, le plus souvent, une
réduction du nombre d’unités moniteur par rapport à une RCMI
[37,38].
Très peu d’études ont rapporté des résultats cliniques. Scorsetti et al. ont traité 24 patients avec une technique d’arcthérapie
volumétrique modulée pour un carcinome bronchique non à
petites cellules de stade III. La tolérance aiguë a été jugée
acceptable [39].
Le mésothéliome représente une location très difficile à irradier notamment après pleuropneumonectomie élargie. Une étude
récente a comparé chez six patients une arcthérapie volumétrique
modulée avec deux arcs et une RCMI dynamique par neuf faisceaux.
L’irradiation du volume cible prévisionnel était identique mais les
doses délivrées aux organes à risque comme le rein, le cœur, le foie
et le poumon controlatéral étaient significativement réduites, ainsi
que le temps total de traitement (3,7 minutes contre 13,4 minutes)
[40]. Sans étude comparative, la tomothérapie semble également
une technique prometteuse [41].
Beaucoup d’autres localisations comme les tumeurs cérébrales,
les tumeurs mammaires, les localisations métastatiques ont été
évaluées, représentant des séries très hétérogènes pour lesquelles
il est difficile de conclure.
5. Discussion et conclusion
L’arcthérapie volumétrique modulée est une nouvelle technique de RCMI qui conjugue la capacité de délivrer des doses
élevées à des volumes cibles tumoraux complexes tout en réduisant
le risque de toxicité aux organes à risque et un mode de délivrance optimisé avec un temps d’irradiation court et un nombre
d’unités moniteur plus faible que les techniques classiques de RCMI.
Ses avantages dosimétriques potentiels par rapport à la radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle et aux techniques
de RCMI classique sont maintenant bien évalués dans beaucoup
d’études sur de nombreuses localisations tumorales différentes
mais son bénéfice clinique est encore à estimer compte tenu du
faible nombre d’études cliniques pour lesquelles les résultats sont
actuellement disponibles. Les comparaisons avec la tomothérapie sont en revanche plus limitées. Plusieurs études prospectives
dosimétriques et cliniques sont en cours, notamment en France
et devraient éclairer les centres dans leurs choix de changement
de machines des prochaines années. Malgré une impression de
technique « clé en main », l’arcthérapie volumétrique modulée reste
une technique complexe tant sur le plan médical que physique qui
nécessite une formation spécifique et une mise en œuvre progressive [42,43].
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Mise au point
Théorie du chaos en radiothérapie : la mésange et le papillon. . .
Radiotherapy and chaos theory: The tit and the butterfly. . .
F. Denis a,∗ , C. Letellier b
a
b
Service de radiothérapie, centre Jean-Bernard, 9, rue Beauverger, 72000 Le Mans, France
Coria UMR 6614, université de Rouen, avenue de l’Université, BP 12, 76801 Saint-Étienne-du-Rouvray cedex, France
i n f o
a r t i c l e
Mots clés :
Théorie du chaos
Dynamique de populations cellulaires
Radiobiologie
Radiothérapie
r é s u m é
Alors que tous les cancers obéissent a priori aux mêmes lois simples (une cellule qui se divise à l’infini),
aucune tumeur n’a la même évolution, que ce soit avant ou après radiothérapie. Le modèle linéairequadratique se présente comme la probabilité qu’a une tumeur donnée à être sensible à une telle thérapie.
Ce modèle a évidemment des limites que l’on retrouve dans un certain nombre de situations pratiques,
car il n’évalue pas les interactions des cellules tumorales avec les cellules du voisinage (endothéliales,
les fibroblastes, les cellules immunitaires. . .) qui ont pourtant un rôle majeur sur la radiosensibilité et la
dynamique globale de la tumeur. Ces interactions sont à l’origine de l’évolution complexe, non linéaire,
de la tumeur qui paraît aléatoire mais ne l’est pourtant pas, sinon beaucoup de tumeurs disparaîtraient
d’elles-mêmes. Nous proposons dans cet article de développer une approche déterministe, c’est-à-dire
non aléatoire ou statistique, de cette dynamique via la théorie du chaos. Différentes caractéristiques de la
dynamique et de la radiosensibilité tumorale peuvent être expliquées à l’aide de modèles de populations
cellulaires en compétition.
droits réservés.
a b s t r a c t
Keywords:
Chaos theory
Dynamics of cell population
Radiobiology
Radiotherapy
Although the same simple laws govern cancer outcome (cell division repeated again and again), each
tumour has a different outcome before as well as after irradiation therapy. The linear-quadratic radiosensitivity model allows an assessment of tumor sensitivity to radiotherapy. This model presents some
limitations in clinical practice because it does not take into account the interactions between tumour
cells and non-tumoral bystander cells (such as endothelial cells, fibroblasts, immune cells. . .) that modulate radiosensitivity and tumor growth dynamics. These interactions can lead to non-linear and complex
tumor growth which appears to be random but that is not since there is not so many tumors spontaneously regressing. In this paper we propose to develop a deterministic approach for tumour growth
dynamics using chaos theory. Various characteristics of cancer dynamics and tumor radiosensitivity can
be explained using mathematical models of competing cell species.
rights reserved.
1. Introduction
Le cancer a cette caractéristique qu’il correspond à une maladie dans laquelle les cellules répondent à des lois relativement
simples telles que des cellules qui se divisent à l’infini, détruisent
leur environnement et migrent à distance du site initial. Pourtant,
il n’y pas deux évolutions semblables, même chez des jumeaux
homozygotes. Cela démontre bien le fait que des lois simples
Adresses e-mail : [email protected], [email protected] (F. Denis).
peuvent donner des évolutions complexes paraissant aléatoires.
Pour explorer cette complexité que l’on retrouve en radiobiologie
pour évaluer la radiosensibilité tumorale, l’approche actuellement
utilisée est principalement statistique, via l’étude de la dynamique
de croissance de cellules tumorales in vitro, privées de leur environnement. Cette méthode a d’indéniables succès, mais des limites qui
apparaissent en clinique quotidienne lorsque deux patients ayant
apparemment le même type de tumeur, de même taille et de même
topographie, ont une évolution totalement différente, malgré une
radiothérapie de même nature.
Pouvons-nous imaginer que ces questions d’imprédictibilité
soient en fait reliées à une théorie mathématique très peu connue
F. Denis, C. Letellier / Cancer/Radiothérapie 16 (2012) 404–409
des oncologues (et que nous manipulons parfois pourtant sans
le savoir au quotidien) et d’utilisation récente en biologie ? Cette
théorie a bouleversé la physique depuis 40 ans et s’applique à des
domaines aussi éloignés les uns des autres que l’astronomie, la climatologie, l’économie, les sciences sociales et la biologie ; il s’agit
de la théorie du chaos.
Nous allons voir en quoi consiste cette théorie, dans quelle
mesure il existe de nombreuses transpositions en cancérologie et
en radiobiologie, en quoi elle est intéressante à la compréhension
globale du système adaptatif complexe qu’est un cancer. L’objectif
de cet article n’est pas une étude des modèles mathématiques que
seuls les « chaoticiens » pourraient rédiger, mais une réflexion sur
des connexions entre notre expérience quotidienne, la radiobiologie et cette approche fascinante, qui ouvrent des possibilités intéressantes d’études et d’applications dans notre pratique clinique.
2. Limites des modèles actuels
Aujourd’hui, l’évaluation de la radiosensibilité tumorale et des
tissus sains est représentée en radiobiologie par le modèle dit
« linéaire-quadratique » [1], qu’il serait d’ailleurs plus rigoureux
d’appeler « modèle quadratique » car la dénomination se fait en
mathématiques selon le degré le plus élevé. L’exemple ici présenté
est issu du comportement de lignées cellulaires in vitro, pour une
administration d’une dose de 2 Gy (Fig. 1). Ce modèle est limité à
des doses par fraction élevées et ne reflète pas l’hétérogénéité des
cellules et de leurs comportements au sein d’une tumeur, ni leurs
interactions avec l’environnement (comme l’angiogenèse, les cellules saines de contact. . .) ou le système immunitaire [2,3]. Or la
radiosensibilité tumorale ne dépend pas uniquement de la radiosensibilité des cellules cancéreuses. En effet, il a été montré in vivo
que la réponse tumorale à la radiothérapie est aussi liée à la sensibilité des microvaisseaux (issues du stroma qui peut être assimilé
à une proie). Le degré d’apoptose radio-induite des cellules endothéliales conditionne la sensibilité de la tumeur [4].
De fait, l’évaluation par les modèles actuels de la radiosensibilité
tumorale par cette méthode passe par deux écueils qui expliquent
les irrégularités (ou discordances) observées en clinique :
• la dynamique cancéreuse n’est pas toujours linéaire (sinon elle
serait facilement prédictible par un ou des systèmes d’équations
simples) ;
405
• le comportement de la tumeur soumise à une irradiation n’est pas
aléatoire mais déterministe : l’usage des statistiques (en termes
de probabilité de réponse par exemple) se heurte à ce principe. En
effet, si le hasard guidait la radiosensibilité, il y aurait beaucoup
plus de fontes tumorales spontanées, or l’hétérogénéité tumorale
et les mutations rencontrées, via l’instabilité génomique notamment, conduisent systématiquement à des avantages biologiques.
Une approche qui réconcilierait ces deux observations est-elle
possible ?
3. Théorie des systèmes non linéaires : la théorie du chaos
déterministe
En cette année du centenaire de la disparition d’Henri Poincaré,
nous devons rendre un hommage à ce mathématicien français qui
avait jeté les pans de cette théorie qui est actuellement considérée comme la troisième plus grande découverte en physique après
la relativité et la mécanique quantique [5]. Nous ne reprendrons
pas tout l’historique de cette approche déjà développée dans notre
article précédent et dans un ouvrage de l’un d’entre nous [6,7].
En fait, la théorie du chaos a été spécialement développée pour
appréhender les processus déterministes dont le comportement
ne peut être prédit à long terme. En 1963, Edward Lorenz, mathématicien diplômé du Massachusetts Institute of Technology (MIT)
et devenu météorologue, fournit la première représentation d’un
attracteur chaotique à partir de calculs sur ordinateur visant à
comprendre l’origine de l’impossibilité à prévoir à long terme les
phénomènes météorologiques [8].
C’est en 1972 qu’il donna une conférence intitulée « le battement
d’ailes d’un papillon au Brésil provoque-t-il une tornade au Texas ? »
[9]. L’image évoque le fait que le battement d’aile d’un papillon
au Brésil pourrait avoir un effet sur l’atmosphère terrestre tel que,
après quelques mois, il puisse induire une tempête dévastatrice
dans une contrée éloignée. L’image est suffisamment suggestive
pour trouver écho dans l’imaginaire collectif et faire le tour du
monde jusqu’à des représentations cinématographiques hollywoodiennes [10]. Si elle suggère le potentiel de la théorie du chaos et de
la sensibilité aux conditions initiales des systèmes déterministes,
l’image est finalement (et heureusement !) inopérante.
Il faut retenir que la théorie du chaos s’attache principalement
à la description de systèmes à petit nombre de degrés de liberté
(par exemple, pour un système mécanique, un degré de liberté
est une direction selon laquelle le mouvement peut se développer), souvent très simples à définir mais dont la dynamique semble
échapper à toute description. Pour être plus proche d’une définition rigoureuse, la théorie du chaos traite des systèmes dynamiques
(systèmes évoluant avec le temps) rigoureusement déterministes
(l’état du système à un instant donné est déterminé par l’état à
l’instant précédent), mais présentant un phénomène fondamental
d’instabilité appelé « sensibilité aux conditions initiales » qui, associée à des propriétés de récurrence et d’apériodicité, les rend non
prédictibles à « long » terme [11]. Ainsi, le chaos, tel que le scientifique le comprend ne signifie pas « absence d’ordre » ; il se rattache
plutôt à l’impossibilité à prévoir à long terme. Parce que l’état final
dépend de manière si sensible de l’état initial qu’un petit rien peut
venir tout modifier, nous sommes fondamentalement limités dans
la prédiction de cet état final.
3.1. Représentation des systèmes chaotique : les attracteurs
Fig. 1. Modèle linéaire-quadratique. Exemple de représentation de l’effet de la
dose d’irradiation sur la fraction de cellules survivantes de deux lignées cellulaires
malignes différentes.
Les systèmes chaotiques peuvent être représentés géométriquement dans un espace dont le nombre de dimensions dépend du
nombre de variables nécessaires à la description complète de l’état
du système ; il peut donc y avoir plus de trois dimensions. L’état du
406
système est alors représenté à chaque instant par un point dans cet
espace appelé « espace des phases ». Lorsque les états changent au
cours du temps, on obtient une courbe qui correspond à la trajectoire représentative de l’évolution du système à partir d’un point
(un état) donné. On constate alors que cette trajectoire est attirée
vers un objet sur lequel la trajectoire se développe finalement. Ces
objets sont désignés par le terme d’attracteur : ils sont chaotiques
lorsque le système est sensible aux conditions initiales.
Le concept d’attracteur est au cœur de la théorie du chaos. Les
attracteurs chaotiques présentent une caractéristique bien particulière, une invariance d’échelle, de sorte que, quelle que soit l’échelle
à laquelle l’attracteur est regardé, c’est toujours la même structure
que l’on retrouve (propriété d’autosimilarité qui définit aussi les
fractales). De plus, l’attracteur révèle une structure – descriptible –
sous-jacente à l’évolution chaotique : l’attracteur chaotique obtenu
par Lorenz révèle ainsi une structure évidente qui se présente sous
la forme de deux spirales divergentes entre lesquelles la trajectoire
transite (Fig. 2). Ainsi, bien qu’imprévisible à long terme, l’évolution
du système est régie par un ordre sous-jacent.
Finalement dans le concept de chaos, il y a deux aspects. Le
premier aspect, le « déterminisme », se traduit par l’existence d’un
attracteur qui structure la trajectoire représentative de l’évolution
du système de manière à « dessiner » une forme caractéristique :
c’est l’existence de cette structure qui témoigne d’un ordre sousjacent. Le second aspect réside dans la très grande sensibilité aux
conditions initiales qui impose le caractère imprévisible à long
terme des comportements chaotiques.
3.2. Et le hasard dans tout cela ?
L’utilité du concept de hasard est qu’il permet de désigner des
processus dont on ne connaît pas les lois déterministes qui les gouvernent. Le chaos étant déterministe, ces lois sont connues mais il
demeure impossible de faire des prédictions à long terme. La propriété de sensibilité aux conditions initiales permet de comprendre
pourquoi des systèmes relativement bien connus (nous savons
écrire les équations du mouvement régissant le lancer d’une pièce
de monnaie) échappent à notre connaissance dans la mesure où ils
ne se laissent pas facilement prédire. Nous verrons qu’en radiobiologie, la dynamique évolutive que l’on attribue souvent au hasard
pourrait être vraisemblablement rattachée au chaos déterministe.
Dans les systèmes dits chaotiques, l’incertitude de l’état du système (ou l’erreur de prédiction) croît exponentiellement avec le
temps (au temps t, l’erreur est minime, au temps 2t elle est multiplié par 2, à 3t par 4, à 10t par 1024, à 20t par un million, etc.) jusqu’à
devenir inacceptable, c’est-à-dire jusqu’à entacher suffisamment
les prédictions pour que celles-ci n’aient plus aucun intérêt. Plusieurs exemples de dynamiques chaotiques ont été mis en évidence
ces dernières années, notamment en astronomie (trajectoire du
satellite de Jupiter Hypérion [12], stabilisation de l’axe rotation
de la Terre par la lune [13], étoiles variables. . .), en physique avec
l’étude des turbulences, en climatologie, en épidémiologie. . . Cette
science de l’imprédictibilité qu’est la théorie du chaos a ainsi permis d’améliorer la compréhension des irrégularités présentes dans
de nombreux domaines. En médecine, l’application de cette théorie
a montré son intérêt pour l’étude de la rythmologie cardiaque, de
l’épilepsie ou en endocrinologie avec la sécrétion de la parathormone par exemple [14–17].
4. Chaos et radiobiologie : non linéarité et modèles de
populations
En radiobiologie, la non linéarité de la relation dose-effet est déjà
observée dans la formation des centres de réparations des lésions
de l’ADN radio-induites [18]. En revanche, il n’y a pas encore d’étude
de la linéarité ou non de la dynamique de la croissance cellulaire
tumorale prenant en compte l’influence des multiples cellules non
tumorales. La radiosensibilité d’une tumeur cancéreuse dépend
pourtant beaucoup de la population de cellules normales stromales,
immunitaires, endothéliales etc. [19]. Ces cellules peuvent moduler
la radiosensibilité de la population tumorale. En effet, il a été montré in vivo que la réponse tumorale à la radiothérapie est aussi liée
à la sensibilité des microvaisseaux (issues du stroma et donc de la
proie). Le degré d’apoptose radio-induite des cellules endothéliales
conditionne la sensibilité de la tumeur [4].
Parmi les différents systèmes chaotiques, les chaoticiens ont un
modèle régissant la dynamique de populations avec des relations
de prédations au sein d’une même niche écologique. La dynamique
de ces populations présente des caractéristiques contre-intuitives
[20] :
• pour se débarrasser du prédateur, il est parfois préférable d’agir
sur la proie ;
• la variable la plus pertinente à l’observation du système est la
proie.
Fig. 2. Attracteur chaotique de Lorenz obtenu à partir de l’évolution temporelle
d’un modèle simplifié de convection (système de Lorenz). Chaque aile est formée
par des spirales divergentes qui finissent par faire transiter la trajectoire sur l’autre
aile pour recommencer une nouvelle spirale : les transitions surviennent de manière
chaotique (sans périodicité). Dans l’espace des phases tridimensionnel, la trajectoire
ne se coupe jamais avec elle-même. Deux trajectoires issues de conditions initiales
très voisines vont rapidement présenter des évolutions très différentes (sensibilité
aux conditions initiales) : toutefois, globalement, elle décrive la même structure que
celle ici représentée.
Quel pourrait être l’intérêt pour la radiosensibilité tumorale s’il
s’avérait que les interactions entre cellules tumorales et non tumorales irradiées relevaient d’une telle dynamique ?
Le premier élément est qu’un modèle mathématique récent
mettant en jeux une population de cellules malignes en
compétition avec une population de cellules normales (par
exemple du parenchyme atteint) et soumis à une radiothérapie permet d’obtenir des équations dépendant de différents
paramètres qui traduisent déjà de nombreux cas cliniques fréquemment rencontrés [21]. Ces paramètres sont le taux de
multiplication des cellules malignes, un facteur réduisant le taux
de croissance dû à la compétition pour les ressources tels que
les nutriments et l’oxygène. Un facteur correspond à l’action des
cellules saines sur les cellules malignes, qui peut être positive
ou négative selon que l’effet est inhibiteur ou stimulateur. L’effet
inhibiteur des cellules saines sur les cellules malignes peut être
dû à la réponse immunitaire, à l’inhibition de contact, l’induction
de différenciation terminale ou l’apoptose. L’effet stimulateur est
dû à la production de facteur de croissance ou la fourniture de
néo-vaisseaux par l’hôte qui stimule la croissance des cellules
tumorales. L’évolution des populations cellulaires pour différentes
conditions initiales est représentée sur un portrait de phase (Fig. 3).
Dans ce modèle, pour inverser le rapport des populations cellulaires en donnant l’avantage aux cellules saines, la stratégie
habituelle est de cibler les cellules tumorales (instables génétiquement), ce que l’on fait en pratique ; toutefois, ce modèle suggère
aussi qu’une action qui donnerait un avantage biologique aux cellules saines (la proie) aurait une efficacité déterminante sur le
système en l’orientant vers la chute du prédateur (la mésange de
notre titre, sûrement le plus grand prédateur de papillon. . .).
Un autre modèle de populations cellulaires en compétition
intéressant pour le cancer représente la dynamique des interactions entre trois populations cellulaires, à savoir des cellules
tumorales, des cellules saines environnantes et des cellules du système immunitaire [22]. Cette modélisation des interactions entre
ces populations en compétition révèle clairement une dynamique
chaotique (et non aléatoire) et l’on y retrouve le rôle déterminant
de la population de cellules saines péritumorales sur le devenir du
système entier.
Abordons maintenant le second point potentiellement intéressant en radiobiologie de ces systèmes de populations en
compétition avec la notion d’observabilité du système.
Les chaoticiens ont remarqué que dans les modèles proiesprédateurs chaotiques, la meilleure variable d’observation (susceptible d’appréhender le devenir du système) correspond à la
proie [20,23–25]. Ainsi, un modèle simple de trois populations
(tumorale, non tumorale et immunitaires) en compétition (Fig. 4a)
produit un attracteur chaotique (Fig. 4b). Nous avons montré que
la variable d’observation la plus pertinente de ce vers quoi évolue la dynamique du système est la population de cellules saines
407
Fig. 4. A. Graphe d’interactions entre les cellules hôtes, les cellules tumorales et les
cellules immunitaires d’un modèle de croissance tumorale. Ce diagramme de fluence
représente les interactions linéaires (flèches pleines) ou non linéaires (flèches en
pointillés) entre les cellules modulant la croissance de ces cellules (+ favorisant la
croissance, − inhibant la croissance). B. Attracteur chaotique solution d’un modèle
de croissance tumorale à trois populations en compétition : une population de cellules malignes (x), une population de cellules saines (y, non représentée) et une
population de cellules immunitaires effectrices (z) : ici, la population de cellules
immunitaires est représentée en fonction de la population de cellules malignes.
Les populations cohabitent de manière chaotique, passant par des effectifs très bas
(voisin de 0) et très haut (voisins de 1).
C. Letellier, F. Denis, LA. Aguirre. What can be learned from a chaotic cancer model? J
Math Biol 2012. [Soumis pour publication].
Fig. 3. Portraits de phase du modèle proie-prédateur à deux populations. Les états
d’équilibre sont représentés par des disques blancs. L’état sain (x = 0, y = 0,5) comme
l’état de décès (x = 1, y = 0) sont stables : chacun de ces deux états possède un bassin d’attraction propre, délimités par la droite x = y. La population surnuméraire
l’emporte donc. Tant que les cellules saines sont majoritaires, l’état du patient évolue
naturellement vers l’état sain. Si jamais les cellules tumorales venaient à être majoritaires, l’évolution du patient serait attirée vers le décès, à moins qu’une radiothérapie
ne vienne à inverser le rapport des populations (rendre minoritaire la population de
cellules tumorales).
et la moins pertinente est la population de cellules immunitaires
(Fig. 5). L’observabilité étant très associée à la contrôlabilité du système [26], sur un plan mathématique au moins, cette approche
suggère que le ciblage des tissus sains pourrait être plus pertinent
que le ciblage (ou l’optimisation de l’efficacité) du système immunitaire ou des cellules tumorales (C. Letellier, F. Denis, L.A. Aguirre,
What can be learned from a chaotic cancer model? J Math Biol [Soumis pour publication]). D’un point de vue clinique, ce modèle non
linéaire (chaotique ?) de « cancer » reproduit qualitativement certains résultats thérapeutiques. Les immunothérapies n’ont en effet
pas encore rencontrées les succès espérés alors que le ciblage des
tissus non tumoraux apporte des résultats cliniques significatifs
(traitements anti-angiogéniques) ou prometteurs (anti-périostine,
anti c-Met, anti IL6, etc.) [27–31]. Cela ne peut être le fruit du
« hasard » (le modèle ne résulte pas d’une construction par tirage au
sort) et la « lecture » de la dynamique de ce modèle par la théorie du
chaos révèle bien un lien réel avec la dynamique clinico-biologique
observée.
Il reste maintenant à développer une construction de « portraits
de phase individualisés » pour permettre une évaluation plus pertinente de la dynamique sous-jacente à une tumeur donnée chez
un patient donné. En effet, ces portraits de phase représenteraient
l’influence de tel ou tel traitement sur telle ou telle population cellulaire et pourraient ainsi apprécier son effet sur la dynamique du
408
système global (tumeur + patient) de façon plus pertinente que les
données découlant des courbes de survie par exemple.
5. Conclusion
La théorie du chaos et plus largement celle des systèmes dynamiques non linéaires est une approche qui semble intéressante en
radiobiologie car elle pourrait limiter les deux écueils des modèles
actuels qui sont la non linéarité de la dynamique tumorale liée aux
interactions cellulaires, et le caractère déterministe d’un comportement qui semble aléatoire, mais ne l’est pas. Les modèles mathématiques étudiant cette dynamique suggèrent une dynamique
chaotique des systèmes « cancer » avec, comme corollaire, la possibilité d’utiliser des propriétés connues des modèles de population
en compétition développés par les chaoticiens. Ces systèmes chaotiques par excellence offrent en effet des analogies troublantes avec
la clinique en termes d’observabilité, d’optimisation de cibles et
expliquent les anomalies (les écarts à ce qui est prévu) si fréquemment observées dans les tumeurs soumises à une radiothérapie.
Les développements en cours ont pour objectifs, premièrement
de vérifier biologiquement in vitro les données théoriques (par
exemple, via des modèles de cultures cellulaires tridimensionnels)
et, deuxièmement en clinique humaine d’étudier la dynamique
tumorale après radiothérapie et la modulation de cette dynamique
avec des paramètres non « tumoraux » (poids, état général, variables
biologiques, etc.).
Un rapprochement des biologistes, cliniciens et chaoticiens sur
cette approche pourrait s’avérer intéressant pour une meilleure
compréhension de la dynamique tumorale après radiothérapie.
Références
Fig. 5. La qualité de l’observabilité se traduit par la capacité à bien distinguer les différentes révolutions sur l’attracteur ici reconstruit à partir de chaque
variable et de sa dérivée première : la projection à partir des cellules hôtes
(A) ne présente pas de zone où les différentes révolutions sont les unes sur
les autres, c’est-à-dire de zone pincée de l’attracteur comme cela est observé
sur les projections obtenues à partir des cellules immunitaires (B) ou tumorales (C) (flèches). C’est une première indication que l’observabilité fournie par
les cellules hôtes est meilleure que celle fournie par les deux autres populations
cellulaires.
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Revue générale
Radiothérapie en conditions stéréotaxiques des tumeurs bénignes
intracrâniennes
Stereotactic radiotherapy of intracranial benign tumours
G. Noël ∗ , N. Bauer , J.-B. Clavier , S. Guihard , O. Lim , Z. Jastaniah
Département universitaire de radiothérapie, centre de lutte contre le cancer Paul-Strauss, 3, rue de la Porte-de-l’Hôpital, 67065 Strasbourg cedex, France
i n f o
a r t i c l e
Mots clés :
Adénome hypophysaire
Méningiome
Neurinome de l’acoustique
Schwannome
Radiothérapie en conditions
stéréotactiques
r é s u m é
La radiothérapie en conditions stéréotaxiques peut être fractionnée ou non. Elle est utilisée dans les
tumeurs bénignes comme les méningiomes, principalement de la base du crâne, pour les neurinomes
de l’acoustique et les tumeurs de l’hypophyse. Quelle que soit la lésion, les résultats avec le Gamma
Knife® sont les plus nombreux mais ceux obtenus par les accélérateurs linéaires adaptés ou dédiés sont
comparables. La dose périphérique doit être privilégiée à celle délivrée à l’isocentre. L’irradiation non
fractionnée doit être proposée dans les lésions de petite taille et le traitement fractionné pour les tumeurs
plus importantes. Quelles que soient les lésions, les résultats sont satisfaisants avec un taux de contrôle
de près de 90 %. Cependant, cette valeur traduit une disparité d’évaluation, la stabilité radiologique pour
les méningiomes, la stabilité radiologique et la conservation d’une audition utile dans les neurinomes et
une stabilité radiologique et une diminution de sécrétions hormonales pour les adénomes hypophysaires.
Dans l’ensemble, les taux de complication sont faibles. Au total, le traitement des lésions bénignes avec
une irradiation en conditions stéréotaxiques donne des résultats satisfaisants avec peu de complications.
droits réservés.
a b s t r a c t
Keywords:
Pituitary adenoma
Meningioma
Schwannoma
Stereotactic radiotherapy
Stereotactic radiotherapy can be delivered in one fraction or in multiple fractions schedule. It is used in
benign tumours such as meningiomas, mainly localized in the base of the skull, for acoustic schwannoma
and pituitary tumours. Whatever the tumour, results with the Gamma Knife® are the most numerous,
but those obtained by linear accelerators, adapted or dedicated, are comparable. The peripheral dose is
preferred to the dose delivered to the isocentre. One fraction stereotactic irradiation should be proposed
in small lesions and fractionated treatment for tumours larger. Whatever the tumour, the results are
satisfactory with a control rate of 90%. However, this value reflects a disparity assessment, radiological
stability for meningiomas, radiological stability and preservation of useful hearing in schwannoma and
radiological stability and a decrease in hormonal secretions for pituitary adenomas. Overall complication
rates are low. In total, the treatment of benign lesions with stereotactic irradiation gives satisfactory
results with few complications.
rights reserved.
1. Introduction
L’irradiation en conditions stéréotaxiques intracrânienne peut
être délivrée en une session unique (radiochirurgie) ou être hypofractionnée ou fractionnée, c’est-à-dire sur plusieurs séances de
dose plus faible.
Adresse e-mail : [email protected] (G. Noël).
Les principaux matériels de traitement sont l’accélérateur
linéaire, adapté ou dédié, le CyberKnife® et le Gamma Knife® . Il
n’a jamais été montré de différence de résultats entre les matériels utilisés. Cependant à noter que la radiothérapie en conditions
stéréotaxiques fractionnée n’est quasiment pas envisageable sur
un Gamma Knife® , même si des cadres relocalisables et une nouvelle évolution de machine sont accessibles. La radiothérapie des
tumeurs bénignes intracrâniennes est une option thérapeutique de
plus en plus proposée. Il importe de pouvoir donner une réponse
claire quant aux techniques et aux résultats. Tout aussi importante
G. Noël et al. / Cancer/Radiothérapie 16 (2012) 410–417
est la réponse fournie en termes de complications. Résolument, ce
manuscrit n’aborde pas l’irradiation intracrânienne des métastases
cérébrales, qui a fait l’objet d’une mise au point récente [1].
2. Schwannomes vestibulaires
Le schwannome ou neurinome du nerf vestibulaire est la plus
fréquente des tumeurs bénignes des nerfs crâniens ou rachidiens.
Le schwannome représente 5 à 8 % des tumeurs cérébrales. La majorité des schwannomes sont unilatéraux mais une forme bilatérale
est décrite chez les patients atteints d’une neurofibromatose de
type I (NF1). L’incidence des schwannomes est de l’ordre un à deux
cas pour 100 000 habitants.
2.1. Classification des schwannomes
Un schwannome est petit si le diamètre est inférieur à 10 mm,
moyen si le diamètre est compris entre 10 et 25 mm, gros si le diamètre et compris entre 25 et 40 mm et géant si le diamètre est
supérieur à 40 mm [2]. Le neurinome de l’acoustique passe par plusieurs stade de développement, stade I : localisé dans le conduit
interne, stade II : la tumeur envahit l’espace pontocérébelleux sans
toucher le tronc cérébral, stade III : la tumeur touche le tronc cérébral sans le déformer, stade IV : le tronc est déformé et l’on peut
observer des troubles neurologiques associés. Les troubles auditifs sont les symptômes les plus évolutifs et les plus invalidants
pour les patients. L’objectif du traitement intègre le contrôle de la
taille, l’amélioration ou la non aggravation de l’audition, et d’éviter
l’apparition de paralysie du V et du VII.
2.2. Échelle et évolution de l’audition
La classification de l’audition utilise principalement l’échelle
Gardner-Robertson qui fournit des résultats en grades de I à V,
les grades I et II correspondant à un niveau d’audition « utile »
(serviceable hearing) [3–23]. D’autres classifications sont utilisées,
comme celle de l’Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery (AAO-HNS) en quatre grades, de A à D [18,24,25].
D’autres études ont évalué des résultats basés sur des examens
audiométriques (audiométrie subjective ou audiogramme) ou présentés en perte d’audition en décibels (dB) [26–30]. La préservation
de l’audition comme critère de jugement de l’efficacité du traitement n’est pas suffisant, en sachant que les patients sont souvent
âgés et la variation peut être due à l’âge. Des études ont démontré la relation entre la perte de l’audition et la croissance tumorale.
Sughrue et al. ont montré dans une méta-analyse de 982 patients
que le taux de préservation de l’audition était inversement lié au
taux de croissance tumorale [31]. Stangerup et al. ont montré chez
1144 patients, suivis sans traitement, que 59 % des 53 % des patients
ayant une audition utile, avaient conservé une bonne audition au
terme d’un suivi moyen de cinq ans et que l’évolution de l’audition
était liée au niveau d’audition au moment du diagnostic [32]. La
perte de l’audition semble s’accélérer à partir du moment où la
croissance tumorale dépasserait 2,5 mm par an [33].
2.3. Échelle et évaluation des autres paires crâniennes
Il s’agit principalement du retentissement sur le fonctionnement du nerf facial et les dysfonctionnements du trijumeau. Pour
le nerf facial, l’échelle de House-Brackmann est celle qui est le plus
fréquemment utilisée [4,5,7–10,12–16,18–22,26,29,30,34,35].
L’impact sur le nerf trijumeau est également un critère détaillé
dans les résultats évalué cliniquement mais sans échelle spécifique.
411
2.4. Traitement
2.4.1. Résultats de la radiochirurgie par Gamma Knife®
Deux méta-analyses et plus d’une vingtaine d’articles ont
concerné des séries de 50 à 829 patients pour un total de
plus de 3000 patients [4,5,7–10,12–15,18–22,26,29,30,34–37]. La
moyenne d’âge ou l’âge médian des patients variaient de 45 à 62 ans
avec une grande partie des patients qui avaient plus de 80 ans. Le
sex-ratio était légèrement en faveur des femmes. La dose marginale moyenne ou médiane variait entre 11 et 14 Gy (8–20 Gy).
La dose maximale moyenne ou médiane variait de 20 à 28 Gy
(15–36 Gy). Le nombre moyen ou médian d’isocentres variait de
quatre à 11 (1–45). Certaines publications ont rapporté que des
doses d’enveloppe de 12 ou 13 Gy permettaient de limiter les effets
indésirables de type surdité ou atteinte des autres nerfs crâniens,
sans réduire l’efficacité en termes de taux de contrôle tumoral
[8,14,34]. Cette position est controversée surtout si les résultats
à long terme étaient étudiés [38].
Le contrôle tumoral concerne des cas de réduction et/ou de stabilité de la tumeur. Le résultat d’imagerie est souvent indépendant
du résultat clinique fonctionnel. Selon les études, le taux contrôle
tumoral variait de 87 à 99 %. Lorsque les résultats étaient présentés
en taux de réduction de la taille de la tumeur, celui-ci variait entre
46 et 65 %. Dans certaines études, une augmentation transitoire de
la taille de la tumeur après traitement a été rapportée. Nagano et al.
ont retrouvé cette augmentation chez 77 % des patients avec un pic
vers environ neuf mois et un retour à la taille initiale au bout de
18 mois [35]. Si les taux extrêmes du maintien d’une audition efficace, utile ou fonctionnelle variaient entre 37 % et 89 %, une majorité
d’études retrouvait des taux autour de 60 à 70 %. Le taux d’audition
préservée semblait diminuer avec la durée de suivi des patients
[14,16].
2.4.2. Facteurs prédictifs
Les principaux facteurs du contrôle local sont le volume tumoral initial, le type de tumeur, le nombre d’isocentres utilisés, la
dose marginale et le traitement chirurgical préalable [8]. En analyse multifactorielle, seul le volume tumoral reste associé au taux
de contrôle tumoral [9]. Deux facteurs de risque de récidive ont été
décrits, un schwannome dans un contexte de neurofibromatose de
type 2 et une dose faible [30].
Des facteurs prédictifs positifs associés à la préservation de
l’audition ont été décrits, un niveau élevé d’audition au départ,
un âge inférieur à 50 ans, le stade d’évolution au moment du
traitement, la dose marginale et la dose au niveau de la cochlée
[10,15,18,19,21]. L’aggravation de l’audition semble par ailleurs
être associée à une dose maximale plus élevée, au volume de la
tumeur et à sa localisation dans le canal auditif interne, au niveau
initial de l’audition [8,29,37]. Par ailleurs, une étude a comparé
rétrospectivement une radiochirurgie par Gamma Knife® et une
radiothérapie en conditions stéréotaxiques fractionnée par accélérateur linéaire. Les doses marginales étaient, respectivement de
12 Gy et 50 Gy. Les auteurs n’ont pas mis en évidence de différence
de taux de contrôle local mais ont conclu à un risque plus faible
d’altération de l’audition utile chez les patients traités par une irradiation fractionnée [39]. Collen et al. ont conclu que la radiothérapie
en conditions stéréotaxiques fractionnée par accélérateur linéaire
permettait d’obtenir des résultat identiques à la radiochirurgie par
Gamma Knife® pour les tumeurs de petite et moyenne tailles mais
le risque de complications était plus important avec la radiochirurgie si les tumeurs étaient plus volumineuses [40].
2.4.3. Radiochirurgie par accélérateur linéaire
Une seule étude américaine a rapporté l’efficacité de la radiochirurgie par accélérateur linéaire. Il s’agit d’une étude rétrospective
sur 390 patients avec 11 % de perdus de vue [41]. Cette étude a
412
montré une bonne efficacité en termes de taux de contrôle tumoral :
98 % à un et deux ans, 90 % à cinq ans.
2.4.4. Radiothérapie stéréotaxique fractionnée
L’efficacité de la radiothérapie stéréotaxique fractionnée a été
analysée dans cinq études rétrospectives [3,6,27,42,43]. Les équipes
utilisant un accélérateur linéaire ont réalisé le traitement en 25 à
30 séances sur cinq à six semaines, avec une dose totale médiane
de 50 et 58 Gy. Avec le CyberKnife® , le traitement délivrait en trois
séances espacées de 24 heures avec une dose totale délivrée de
18 ou de 21 Gy. Les taux de contrôle tumoral variaient de 93 à 98 %
à cinq ans ou au dernier point (suivi médian de 48 mois). Le taux
de préservation de l’audition variait entre 77 et 95 %. Andrews et al.
ont comparé rétrospectivement de dose d’irradiation, 46,8 Gy et
50,4 Gy. Il n’y avait aucune différence en termes de taux contrôle
local et de complication mais un avantage pour la plus faible dose
pour la conservation d’une audition utile [44].
Pour Combs et al., les taux de préservation de l’audition en cas
de neurofibromatose de type 2 étaient moins bons que dans les
autres cas (64 % contre 98 %, p = 0,00062) [6]. Chan et al. ont rapporté
un risque plus important de reprise chirurgicale après irradiation
lorsque le volume tumoral initial était important (p = 0,001) [42].
2.5. Complications des traitements des schwannomes
Les principales complications concernaient l’atteinte des nerfs
crâniens, le nerf facial et le nerf du trijumeau [45]. La fréquence
des atteintes du nerf facial retrouvée dans les études varie entre
1 et 7 %. La fréquence des atteintes du nerf trijumeau varie entre
1 et 6 %, souvent transitoires. Dans une revue de la littérature sur
plus de 2000 patients, le taux de préservation du nerf facial était
de 96 % [46]. Des complications de type engourdissement facial
ont été décrites avec des fréquences inférieures à 10 % [9,41].
D’autres complications ont été décrites, de type tumescence de
la tumeur, d’œdème, macrokystes et hydrocéphalie [8,9,12,26].
Les troubles de l’équilibre, nécrose cérébelleuse et hémorragies
intratumorales sont plus anecdotiques mais pourraient représenter jusqu’à 6 % des malades [36]. Les taux de complication étaient
faibles, inférieurs à 10 %, toutes complications cumulées, encore
plus bas si la dose périphérique délivrée à la lésion était inférieure à
12,5 Gy [41].
2.6. Radiothérapie stéréotaxique fractionnée contre
radiochirurgie stéréotaxique
Une étude rétrospective allemande a présenté des résultats
comparés de la radiochirurgie par accélérateur linéaire et la
radiothérapie en conditions stéréotaxiques fractionnée, chez respectivement 68 et 47 patients. Il n’y avait pas de différence entre
les deux techniques en termes de contrôle tumoral et de préservation de l’audition [47]. Le taux de contrôle tumoral était,
respectivement, de 98,5 % et de 97,9 % avec des délais de surveillance supérieurs à 30 mois. Les tailles des lésions étaient
plus importantes dans le groupe dans lequel l’irradiation était
fractionnée.
2.7. Place de l’irradiation en conditions stéréotaxiques dans la
stratégie thérapeutique
Les différentes alternatives thérapeutiques pour les schwannomes vestibulaires sont la chirurgie, la radiochirurgie ou
la radiothérapie en conditions stéréotaxiques fractionnée et
l’abstention thérapeutique avec surveillance régulière [48].
Pour les petites tumeurs, le principe d’une surveillance initiale
semble justifié étant donné la croissance lente de ces tumeurs [49].
Cependant cela a été récemment discuté [50]. Une récente revue de
littérature a également conclu à la place de l’irradiation en conditions stéréotaxiques en première intention dans les schwannomes
de petite et moyenne taille et en cas de récidive, dans le cadre
d’un traitement exclusif ou d’une association thérapeutique [51].
En revanche, dans les schwannomes de grande taille, la décision
de traiter semble indiscutable, le pronostic vital est en jeu et il
faut également tenter de préserver les nerfs crâniens. Dans ce cas,
le choix entre chirurgie et radiochirurgie repose sur des critères
liés à la taille de la tumeur, à son retentissement fonctionnel et
l’état général du patient mais également à ses préférences. La thérapeutique s’oriente plutôt vers une résection subtotale qui pourrait
être complétée par une radiochirurgie [52]. L’équipe indienne de
Misra et al. a proposé de réserver la radiochirurgie aux schwannomes de moins de 2,5 cm de diamètre mais la décision dépend
également de l’âge du patient [53]. Les avantages de la radiochirurgie sont l’absence d’anesthésie générale, une réduction des durées
d’hospitalisation. Les recommandations de l’International RadioSurgery Association (IRSA) de 2006 ont été élaborées dans l’objectif
d’aboutir à un consensus d’experts. Cette recommandation place
la radiochirurgie en première intention selon des critères d’âge,
de volume de la tumeur et d’état de santé du patient. Ce travail
a conclut également à la possibilité de recourir à la radiochirurgie en cas d’échec de la chirurgie ou de chirurgie incomplète, mais
souligne la difficulté de réaliser la chirurgie en deuxième intention
après échec d’un traitement par radiochirurgie. La chirurgie n’est
pas recommandée dans les deux ans qui suivent la radiochirurgie
[54].
3. Méningiomes
Le méningiome est une tumeur le plus souvent bénigne,
d’évolution lente à point de départ méningé, pouvant être intracrânienne ou intrarachidienne [55]. C’est une tumeur rare, mais qui
représente 20 % des tumeurs primitives cérébrales. Loiseau et al. ont
rassemblé les données de plusieurs études françaises et étrangères
et ont rapporté une incidence non standardisée comprise entre
1,7 et 7,8 pour 100 000 habitants [56].
Les méningiomes surviennent généralement à partir de la cinquième décennie [57]. Le méningiome est environ deux fois plus
fréquent chez la femme que chez l’homme [55–58].
Dans l’ensemble des études de la littérature, concernant la
radiothérapie en conditions stéréotaxiques, la moyenne d’âge des
patients variait entre 48 et 68 ans. La sex-ratio hommes/femmes
était de 1/2. La localisation tumorale prédominante était le sinus
caverneux. La majorité des études ont rapporté les résultats des
méningiomes bénins de grade I. Le volume tumoral était compris
entre 3,9 et 13,8 cm3 [59,60]. Certaines études ont porté sur des
méningiomes de grande taille [61,62]. Les traitements antérieurs
sont la microchirurgie ou la radiothérapie classique. L’inscription
dans la stratégie thérapeutique semble assez homogène puisque la
proportion de patients qui ont bénéficié d’une intervention chirurgicale en première intention varie de 48 à 58 %.
3.1. Classification des méningiomes et présentation clinique
La classification de l’Organisation mondiale de la santé (OMS)
décrit trois types histologiques majeurs de I à III, de malignité
croissante. Le tableau clinique est varié, il dépend du siège de la
tumeur et de son caractère compressif sur les structures cérébrales
adjacentes.
3.2. Traitement
Dans le traitement des méningiomes, la chirurgie est considérée comme le traitement de référence. Cependant elle a certaines
limites qui sont liées à la taille de la tumeur, à sa topographie et
à son envahissement osseux. La radiochirurgie ou la radiothérapie stéréotaxique intracrânienne fractionnée est proposée comme
alternative lorsque la tumeur est située à proximité de zones vulnérables, ou en prévention de complications secondaires.
3.2.1. Radiochirurgie
La plupart des séries de radiochirugie par Gamma Knife®
concernent des méningiomes pétroclivaux ou du sinus caverneux.
La dose prescrite était de 12 à 16 Gy prescrit sur une isodose variant
de 45 à 50 %. Le nombre d’isocentres variait d’une étude à l’autre de
six à 23 [59,60,63–77].
Le taux de contrôle tumoral était de l’ordre de 90 %, voire plus
dans certaines études, mais avec un volume tumoral qui ne diminuait que dans 22 à 79 % des cas au dernier contrôle [59,60,63–77].
Les patients étaient stabilisés sur le plan clinique dans 43 à 82 %.
Une amélioration des symptômes a été rapportée dans 12 à 51 %
des cas. Le nombre d’interventions chirurgicales secondaires était
faible dans toutes les études (1,5 à 5 %).
Plus spécifiquement, l’efficacité de la radiochirurgie par
CyberKnife® a été évaluée dans une étude rétrospective italienne
[78]. Les patients traités étaient comparables à ceux inclus dans
les études de la radiochirurgie par Gamma Knife® . L’efficacité
était aussi comparable en termes de contrôle tumoral, 96,3 %, et
d’évolution des symptômes neurologiques avec environ 17 % de
patients améliorés et 79 % stabilisés [78].
L’efficacité de la radiochirurgie par accélérateur linéaire a été
évaluée dans trois études rétrospectives cumulant plusieurs centaines de patients. La localisation principale des méningiomes était
le sinus caverneux [65,69,75]. Le délai de surveillance moyen variait
de 50 à 67 mois. Les doses d’enveloppe étaient du même ordre que
dans les études de traitement par Gamma Knife® , environ 13 Gy,
mais l’isodose de prescription était de l’ordre de 70 %. Les résultats étaient concordants entre elles avec des taux de contrôle de
la maladie compris entre 96 à 100 % à cinq ans [65,69,75] pour
les méningiomes de grade I. Une seule publication a rapporté un
taux de réduction tumorale de près de 80 % [69]. Une amélioration
symptomatique était notée dans 31 à 39 % des cas [69,75].
Une méta-analyse a été publiée en 2010 par Pannullo et al. [36].
Elle totalisait 2734 patients de dix séries de traitements par Gamma
Knife® et cinq par accélérateur linéaire. Le volume tumoral variait
de 0,11 à 121,8 cm3 . Le délai de surveillance moyen variait de quatre
à 144 mois. La radiochirurgie a été réalisée en première intention
dans 0 à 78 % des cas et la proportion de méningiomes bénins variait
de 77,5 à 100 %. En termes de contrôle tumoral, les taux étaient de
l’ordre de 89 %. Il n’y avait pas de différence entre les deux techniques [36].
3.2.2. Facteurs pronostiques
L’efficacité est meilleure dans les méningiomes de grade I que
dans ceux de grades II et III [64,74]. Dans l’étude de Kondziolka et al.,
sur 972 patients, le taux de contrôle tumoral était de 50 % pour les
méningiomes de grade II et de 17 % pour ceux de grade III [71]. Le
facteur histologique et l’âge étaient par ailleurs les principaux facteurs pronostiques dans les études n’incluant que des méningiomes
de grade I. Le volume tumoral pourrait avoir un rôle pronostique
[67]. La dose d’enveloppe reste un facteur pronostique controversé
[67,68].
3.3. Radiothérapie stéréotaxique fractionnée
L’efficacité de la radiothérapie stéréotaxique fractionnée a été
analysée dans deux publications [61,62]. La dose délivrée était
de 57,6 Gy par des doses quotidiennes variant de 1,5 à 1,8 Gy.
L’isodose moyenne était de 90 %. Le taux de contrôle tumoral était
413
de 93 à 100 %, celui de réduction tumorale de 9 à 36 % et celui
d’amélioration clinique de 21 à 60 %.
3.4. Complications de l’irradiation stéréotaxique dans les
méningiomes
Les principales complications sont l’œdème péritumoral, les
atteintes des nerfs crâniens, les crises d’épilepsie, en général transitoires, et les céphalées [79]. Les patients atteints d’un méningiome
parasagittal étaient plus à risque de souffrir d’un œdème péritumoral [80]. Novotný et al. ont identifié cinq facteurs indépendants
à partir d’une série de 381 patients traités par radiochirurgie par
Gamma Knife® et qui pouvaient favoriser le développement d’un
œdème :
•
•
•
•
•
la radiochirurgie pratiquée de première intention ;
un œdème préexistant ;
les tumeurs de plus de 10 cm3 ;
les localisations frontales/ethmoïdales/sphénoïdales ;
une dose marginale supérieure à 16 Gy [81].
Shuto et al. ont montré que la radiochirurgie pouvait provoquer
une augmentation de la taille des kystes dans les tumeurs kystiques
dans deux tiers des cas [82]. Sur l’ensemble des études, tous appareils confondus, le taux de complications variait de 2,5 à 10,3 %.
Dans la méta-analyse, le taux global recalculé de complications
était de 7 % [36]. Dans les études de radiothérapie stéréotaxique
fractionnée, les complications étaient rares [61,62].
3.5. Place de l’irradiation en conditions stéréotaxiques dans la
stratégie thérapeutique
La chirurgie est le traitement de référence pour les patients
opérables et ceux dont la lésion est extirpable en totalité ou si
une décompression est souhaitable. Une étude non randomisée,
rétrospective, a comparé la radiothérapie stéréotaxique fractionnée à la radiochirurgie [83,84]. Elle a comparé un très petit nombre
de patients traités par radiochirurgie (n = 11) à 184 patients traités par irradiation stéréotaxique fractionnée et à 30 patients traités
par irradiation stéréotaxique hypofractionnée. Les auteurs ont
conclu à l’intérêt de la radiothérapie stéréotaxique fractionnée
pour les grosses lésions ou celles proches de structures fragiles (chiasma optique). Par ailleurs, dans les lésions de grande
taille, la radiothérapie fractionnée conduirait à moins d’effets
secondaires [85].
Une étude non randomisée rétrospective a comparé la radiothérapie classique à la radiochirurgie dans les méningiomes du
sinus caverneux. Les deux groupes n’étaient pas comparables
pour le grade histologique plus élevé dans le groupe radiothérapie classique et pour le volume de la tumeur qui était
plus important dans ce même groupe. Les résultats en termes
de survie et de contrôle tumoral n’étaient pas statistiquement
différents [86].
Au total, dans les grosses lésions et celles trop proches d’un
organe critique (moins de 5 mm), une radiothérapie fractionnée en
conditions stéréotaxiques permet de délivrer une dose antilésionnelle de l’ordre de 54 Gy en 30 fractions de 1,8 Gy alors que la dose
sera réduite en radiochirurgie puisqu’il n’est pas recommandé de
délivrer plus de 8 Gy en une séance dans le chiasma ou dans les
voies visuelles. La même conclusion peut être faite pour les lésions
proches du tronc cérébral. Par ailleurs, dans les tumeurs volumineuses (volume supérieur à l’équivalent d’une sphère de 3 cm de
diamètre, soit 14 cm3 ), une radiothérapie fractionnée est souhaitable.
414
4. Adénomes de l’hypophyse
4.3. Contrôle tumoral
4.1. Classification et présentation clinique
Le contrôle tumoral comportait soit la taille de l’adénome,
soit les concentrations de sécrétion. L’amélioration de la symptomatologie et le taux de réintervention sont aussi des facteurs
d’évaluation. Cependant, la plupart des études ont mélangé les différents types d’adénomes.
L’adénome hypophysaire est une tumeur bénigne développée à
partir des cellules hypophysaires. Il représente environ 10 à 20 %
des tumeurs intracrâniennes. Il est retrouvé à l’occasion d’une
hypersécrétion hormonale, d’anomalies du champ visuel ou bien
d’investigations radiologiques pour céphalées ou troubles cérébraux.
On distingue les adénomes « sécrétants » avec sécrétion hormonale et ceux « non sécrétants » dans lesquels la symptomatologie
clinique dépend principalement du volume tumoral.
Les adénomes « sécrétants » intègrent :
• l’acromégalie, sécrétant l’hormone de croissance environ 10 % ;
• l’adénome à prolactine, la tumeur est constituée de cellules lactotropes environ 55 % ;
• les syndromes de Cushing, aux dépens des cellules corticotropes
moins de 5 % ;
• des adénomes thyréotropes où la sécrétion de thyréostimuline
est augmentée, rares ;
• des adénomes gonadotropes sécrétant des hormones qui agissent
sur les hormones sexuelles, rares. Les adénomes « non sécrétants »
représentent 30 % de ces tumeurs.
L’évaluation de la réponse thérapeutique dépend du type de
tumeur. Dans le cas des adénomes somatotropes (acromégalie),
la concentration d’hormone de croissance est une valeur de référence, mais aussi la mesure du facteur de croissance apparenté à
l’l’insuline (IGF-1, insulin-like growth factor) ajusté à l’âge et au sexe.
Les valeurs de références varient selon les études [87–94]. Dans les
prolactinomes, les concentrations varient selon le sexe et certains
préconisent une élévation dans deux dosages différents [87,94].
Pour les adénomes corticotropes (syndrome de Cushing), le suivi
porte sur le cortisol libre urinaire des 24 heures, avec des seuils
variables [87,95,96].
Dans la littérature, l’âge moyen des patients dans ces études
se situe entre 34 et 52,9 ans. Le sex-ratio hommes/femmes est
d’environ 0,8 sur l’ensemble des études. Les adénomes non fonctionnels sont plus fréquents chez les hommes et les adénomes à
prolactine sont plus fréquents chez les femmes [97–99].
4.2. Traitements associés
Dans les études revues, la chirurgie a été réalisée en
moyenne chez environ 80 % des patients. Les gestes chirurgicaux consistaient en majorité en des résections trans-sphénoïdales
[91,94,95,100,101]. Des antécédents de craniotomie ont aussi été
relevés [94,96,98–100,102]. La radiothérapie classique a été utilisée antérieurement à la radiothérapie en conditions stéréotaxiques
fractionnée jusque dans 25 % des cas. L’utilisation de la radiochirurgie était plus rare. Dans le cadre d’adénomes « sécrétants », des
traitements médicamenteux ont été utilisés soit pour limiter les
sécrétions pathologiques, soit pour pallier des déficits.
4.2.1. Radiochirurgie par Gamma Knife®
Les publications ont décrit des traitements principalement par
Gamma Knife® , avec des doses marginales variant selon le type
d’adénome, 14 Gy pour les adénomes « non sécrétants » et 34 Gy
pour les prolactinomes. L’isodose variait de 30 à 70 %. Le nombre
médian d’isocentres variait de six à sept.
4.4. Adénomes non sécrétants
Dans ces tumeurs, le critère de jugement est uniquement le
contrôle tumoral et/ou la diminution du volume tumoral. Sur six
séries portant sur 31 à 100 patients, avec des suivis de plusieurs
années, un taux de contrôle de 87 à 100 % a été rapporté avec
une diminution du volume tumoral chez 58 à 89 % des patients
[96,97,99,100,103,104].
4.5. Adénomes sécrétants
4.5.1. Adénome somatotrope (acromégalie)
Les adénomes en relation avec l’acromégalie ont été ceux qui
ont été les plus étudiés. Le taux de contrôle tumoral variait de 95 à
100 %. Le taux de diminution du volume tumoral variait de 46 à
92 %. Le taux de rémission de la sécrétion hormonale variait de 17 à
62 % des patients [87–91,93–95,103,105,106]. Cependant, les résultats dépendaient de la durée moyenne de suivi, avec des taux de
réponse augmentant avec l’allongement des durées, 11 % à deux
ans, environ 30 % à trois ans, 45 % à cinq ans et jusqu’à 60 % à huit
ans [89,91,106]. Une revue de la littérature publiée par Yang et al.
a inclus 26 articles, représentant 970 patients. Le taux de contrôle
global avec ou sans traitement médicamenteux était de 73 %, le taux
de contrôle tumoral sans traitement médicamenteux était compris
entre 48 et 53 %. Le délai moyen d’obtention de la rémission était
de 28 mois [107].
4.5.2. Adénome à prolactine
Le nombre de patients dans les séries variait de 15 à 176
[87,90,94,101,108]. Les taux de contrôle tumoral variaient de 89 à
100 %. Les taux de diminution du volume tumoral variaient de 46 à
83 %. Le taux de rémission de la sécrétion hormonale variait de 23 à
50 % des patients. Le délai moyen d’obtention de la rémission de
la sécrétion hormonale est de 24 mois [87]. Ce taux de rémission
augmente avec le délai de suivi, environ 20 % à cinq ans et 50 % à
huit ans [101].
4.5.3. Adénome corticotrope (maladie de Cushing)
Les taux de contrôle tumoral variaient de 90 à 100 %. Les taux
de diminution du volume tumoral étaient supérieurs à 90 %. Le
taux de rémission de la sécrétion hormonale variait de 30 à 55 %
[87,94–96,103]. Pamir et al. ont observé une plus forte réduction
tumorale dans les tumeurs sécrétantes à hormone de croissance
que dans les tumeurs non sécrétantes ou que dans les prolactinomes [102].
4.6. Radiochirurgie par accélérateur linéaire
Une série portant sur 142 patients a été publiée par Voges et al.
[109]. La dose thérapeutique moyenne était de 15,3 Gy (8 à 20). Le
taux de contrôle tumoral était de 96,5 %. Il variait de 88 % dans les
maladies de Cushing à 100 % dans les adénomes à prolactine et dans
les adénomes non sécrétants. Le taux de diminution du volume
tumoral était d’environ de 30 %, il variait de 20 % dans les acromégalies, à 40 % dans les maladies de Nelson. Les taux de contrôle de la
sécrétion hormonale pathologique étaient d’environ 45 %. Un tiers
des patients avaient une normalisation de la sécrétion.
4.7. Radiothérapie fractionnée en conditions stéréotaxiques
La seule étude a porté sur 110 patients, dont 63 étaient atteints
d’un adénome non sécrétant. Chez 81 % des patients, la radiothérapie en conditions stéréotaxiques fractionnée a été réalisée après
une chirurgie d’exérèse incomplète. Elle a été administrée en cinq
fractions de 1,8 Gy par semaine pour atteindre une dose moyenne
de 50,4 Gy. La durée de suivi était en médiane de 82 mois et d’au
moins quatre ans. Parmi les patients avec une tumeur détectable,
un contrôle tumoral a été obtenu dans 99 % des cas. Une réduction
tumorale a été obtenue dans 89 % des patients. Une normalisation
des sécrétions hormonales, en l’absence de traitement suppresseur,
a été observée dans 43 % des cas. Les taux de rémission complète
de la sécrétion hormonale variaient de 0 à 100 % selon le type
d’adénome [110].
4.8. Facteurs pronostiques
Deux études ont retrouvé le type d’adénome comme facteur pronostique de la réponse [109,110]. Indépendamment du
type tumoral, Colin et al. ont retrouvé l’extension suprasellaire
comme facteur pronostique de réponse [110]. Dans l’acromégalie,
certaines études ont retrouvé la dose marginale, le volume lésionnel, l’envahissement du sinus caverneux, le taux de sécrétion
[87,89,97,102,107]. Un effet radioprotecteur des somatostinergiques a été décrit [95]. Dans le prolactinome, les facteurs prédictifs
seraient le volume de la cible et la dose reçue [108,111]. Il y aurait
un effet radioprotecteur des agonistes dopaminergiques [108,111].
Dans la maladie de Cushing, les facteurs prédictifs étaient le volume
tumoral et la dose à la cible [111]. L’efficacité ne semble pas liée au
niveau de sécrétion hormonale [111]. Il y aurait un effet protecteur
du ketoconazole pris concomitamment à la radiochirurgie [111].
4.9. Complications de la radiothérapie en conditions
stérotaxiques farctionnée dans les adénomes
Quelle que soit la technique, le risque le plus important est
le développement d’une neuropathie optique si l’adénome est au
contact du nerf optique. Selon Liscák et al., ce risque est lié à la dose
[104]. Le deuxième risque redouté est l’hypopituitarisme, qui peut
survenir quatre à cinq ans après la radiochirurgie [87,104].
4.10. Place de la radiothérapie stéréotaxique dans la stratégie
thérapeutique
Le choix initial de la modalité de traitement dépend de
l’histologie et de la taille de la tumeur. La décision de traitement
relève d’un accord pluridisciplinaire. Le traitement de référence
reste le traitement chirurgical et en particulier la résection transsphénoïdale [111]. Dans les études analysées, il apparaît que les
traitements par radiochirurgie ou radiothérapie stéréotaxique dans
les adénomes hypophysaires sont majoritairement utilisés après
un geste chirurgical et une résection présumée incomplète (70 %
et plus dans la majorité des études). Plusieurs auteurs ont souligné
l’efficacité de la radiochirurgie ou de la radiothérapie stéréotaxique
dans cette situation, de même que son intérêt en cas de facteurs de
risque contre-indiquant la chirurgie [92,112].
5. Risque de cancer radio-induit
Quelle que soit la tumeur bénigne irradiée, le risque de cancer
radio-induit est très discutable et reste extrêmement faible. Une
publication anglaise sur 5000 patients traités par Gamma Knife®
a rapporté un seul cas de survenue d’une tumeur maligne [113].
Une autre publication, sur près de 500 patients traités par irradiation stéréotaxique fractionnée pour un schwannome vestibulaire, a
415
rapporté deux cas de « possible néoplasie radio-induite », soit 0,5 %
de la population traitée [43]. Les cas de tumeurs malignes histologiquement prouvées et survenant dans des territoires irradiés
en conditions stéréotaxiques sont donc rares et il est difficile de
prouver une transformation maligne en l’absence d’examen histologique initial avant traitement par radiochirurgie.
6. Conclusion
La radiothérapie stéréotaxique est très efficace dans les schwannomes, les méningiomes et les adénomes hypophysaires. Son rôle
dans le traitement des métastases cérébrales est aussi clairement
évalué. Du fait des disponibilités de matériels et des contraintes
techniques, la radiochirurgie par Gamma Knife® est le traitement le plus fréquemment rapporté dans ces trois localisations.
Cependant, il n’y a pas de différence à attendre entre une radiochirurgie par Gamma Knife® , CyberKnife® ou accélérateur linéaire.
La radiothérapie en conditions stéréotaxiques fractionnée semble
particulièrement pertinente pour les lésions volumineuses et/ou
proches d’organes à risque.
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Review
Role of high dose rate brachytherapy in the treatment of prostate cancer
Place de la curiethérapie de haut débit de dose dans le traitement du cancer de la prostate
M. Ghilezan
Department of Radiation Oncology, William Beaumont Hospital, Rose Cancer Institute, 3577 W. 13 Mile Road, Royal Oak, 48073 MI, United States
a r t i c l e
i n f o
Article history:
Available online 25 August 2012
Keywords:
Prostate cancer
High dose rate brachytherapy
Radiation therapy
a b s t r a c t
High dose rate (HDR) brachytherapy in intermediate and high-risk prostate cancer patients has started
in the late eighties in Europe and the United States, as a boost combined with external beam radiation
therapy, as an attractive method for dose escalation. The results of the first dose-escalation study performed at William Beaumont Hospital has established the safety and efficacy of this combined treatment
approach. Likewise, this landmark study enabled a paradigm shift in the radiobiology of prostate cancer,
demonstrating that the alpha/beta of prostate cancer was much lower than previously believed to be and
therefore the sensitivity of this tumor model to higher-than-conventional doses per fraction led to a dramatic increase of hypofractionated treatment regimens, the object of significant clinical research efforts,
currently under way. The excellent toxicity profile and clinical outcome of HDR boost combined treatment prompted investigators to expand HDR brachytherapy indications to low/intermediate prostate
cancer patients as the sole treatment modality. The results, toxicity and a brief review of the literature
for both HDR boost and HDR monotherapy will be presented.
oncologique (SFRO).
r é s u m é
Mots clés :
Cancer de prostate
Curiethérapie à haut débit de dose
Radiothérapie
La curiethérapie de haut débit de dose a été introduite chez les patients atteints de cancer de prostate à
risque intermédiaire ou haut vers la fin des années 1980 en Europe et aux États-Unis, en tant que complément d’une radiothérapie externe, comme méthode attrayante pour l’escalade de dose. Une première
étude d’escalade de dose réalisée à l’hôpital William Beaumont a montré la sûreté et l’efficacité de cette
approche thérapeutique. De même, cette étude a conduit à un nouveau paradigme dans la radiobiologie
du cancer de prostate en démontrant que le rapport alpha/bêta du cancer de prostate était beaucoup plus
bas qu’il était estimé précédemment et donc la sensibilité de ce modèle de tumeur aux hautes doses par
fraction a mené à une augmentation franche du nombre d’essais d’e radiothérapie hypofractionnée en
cours. L’excellent profil de la toxicité et les résultats cliniques de la curiethérapie de haut débit de dose
complétant une radiothérapie externe a incité les investigateurs à proposer la curiethérapie de haut débit
de dose comme traitement exclusif de cancers de prostate à risque bas ou intermédiaires. Les résultats,
la toxicité et une brève revue de la littérature sont présentés.
1. Introduction
High dose rate (HDR) prostate brachytherapy began in 1988
at Kiel University in Germany and soon after in 1991 at William
Beaumont Hospital (WBH) in Royal Oak, Michigan and at Seattle
Prostate Institute [1]. HDR brachytherapy was initially started being
used as a boost in conjunction with external beam radiation therapy for intermediate/high-risk prostate cancers, as a vehicle for
E-mail address: [email protected]
dose-escalation. As experience with HDR prostate brachytherapy
accumulated, the ultrasound and computer technology evolved and
specific procedure and treatment toxicities were identified, HDR
monotherapy trials were initiated and offered to low/intermediaterisk prostate cancer patients. The two HDR prostate brachytherapy
approaches will be hereafter presented separately.
HDR brachytherapy implants are template-based and performed under general or spinal anesthesia with the patient in
lithotomy position, similar to low-dose rate (LDR).
Comparatively, HDR has a number of patient- and target-specific
advantages over LDR therapy, such as:
1278-3218/$ – see front matter © 2012 Published by Elsevier Masson SAS on behalf of the Société française de radiothérapie oncologique (SFRO).
M. Ghilezan / Cancer/Radiothérapie 16 (2012) 418–422
• the overall treatment time reduction with HDR eliminates the
uncertainties related to prostate volume changes that occur during the weeks following a procedure (typical with LDR) due to
trauma and swelling, or subsequent shrinkage due to postradiation fibrosis;
• HDR allows for improved accuracy of needle placement and
radiation dose distribution through the use of intraoperative
optimization software. New developments in HDR planning software by Nucletron (Nucletron Corp, Venendaal, The Netherlands)
enables inverse planning feedback for needle template position coordinates coupled with real-time dose modulation. HDR
brachytherapy planning algorithms allow for double-dose optimization as it modulates the dwell times as well as the dwell
positions for precise and accurate 3D spatial dose coverage. This
“dose sculpting” capability allows using HDR inherent dose inhomogeneities to be positioned in areas of disease burden for
potentially increased tumor control while limiting organ-at-risk
doses and thus, treatment-related toxicities;
• from a radiobiology perspective, HDR may be favored as treatment delivery over a period of minutes, instead of weeks to
months, does not allow malignant cells to repopulate, advance
through the cell cycle, or recover from sublethal damage. Likewise, studies showed that if prostate cancer alpha/beta is low,
in the range of 1.2-4, HDR biological effectiveness is higher than
with LDR or external beam radiation therapy (EBRT) [2];
• a single radioactive source may deliver treatment to large numbers of patients with HDR, whereas LDR requires radioactive
sources to be purchased on a per case basis, leading to increased
cost of treatment as compared to HDR;
• from a radiation safety perspective, HDR is ideal, because patients
are not radioactive when they return home. As such, patients do
not need to follow special precautions such as limiting distance or
duration of contact with another individual, children, or pregnant
women as is necessary with LDR patients.
2. High dose rate brachytherapy boost
In the early 1990s in an attempt to improve external beam radiation treatment accuracy and targeting in prostate cancer, various
studies were designed to optimize treatment planning and enhance
treatment delivery toward more conformal external beam radiation therapy (CRT) enabling treatments with higher total radiation
doses with the goal of increasing tumor control and minimizing
toxicity. Three major drawbacks of external beam CRT are dayto-day variations in internal anatomy secondary to organ motion
(interfraction motion), temporal variations in internal anatomy,
mainly organ deformation during actual radiation therapy delivery
(intrafraction motion) and daily set-up inaccuracies (set-up errors).
To overcome these problems, HDR brachytherapy was identified as
potentially the ideal dose-escalating vehicle since interfraction and
intrafraction motion as well as set-up errors were non-issues with
HDR.
With ultrasound guidance and the interactive online dosimetry system, organ motion and set-up inaccuracies (as compared
with EBRT) are insignificant because they do not occur or can be
corrected during the procedure without increasing target volume
margins. Common pitfalls of brachytherapy, including operator
dependence and difficulty with reproducibility, have been eliminated with the intraoperative online planning [3,4]. In 1991 at
William Beaumont Hospital (WBH), the first prospective phase
I/II dose-escalating clinical trial of HDR brachyherapy boost combined with fractionated EBRT was activated. From November 1991
through November 1995, 58 patients received 45.6 Gy pelvic EBRT
and three HDR 192 Ir boost implants of 5.5 to 6.5 Gy each [5]. They
were compared with 278 similarly staged patients treated from
419
January 1987 through December 1991 with EBRT to prostate-only
fields (median dose, 66.6 Gy). Patient outcome was analyzed for
biochemical control. Biochemical failure was defined as a prostatespecific antigen (PSA) level higher than 1.5 ng/mL and rising on two
consecutive values. If serial posttreatment PSA levels were showing a continuous downward trend, failure was not scored. Median
follow-up was 43 months for the conventionally treated group and
26 months for the HDR boost group. The median pretreatment PSA
level was 14.3 ng/mL for the EBRT-alone group and 14.0 ng/mL for
the HDR boost group. The median Gleason scores were 6 and 7,
respectively, for the two groups. The biochemical control rate was
significantly higher in the HDR boost treatment group. Three-year
actuarial biochemical control rates were 85% and 52% for the conformal HDR boost and conventionally treated patients, respectively.
In a multivariate analysis, the use of HDR boost and pretreatment
PSA level were significant prognostic determinants of biochemical
control. The 3-year actuarial rates of biochemical control for conformal HDR boost versus conventionally treated patients, respectively,
were 83 vs. 72% for a pretreatment PSA level of 4.1 to 10.0 ng/mL,
85 vs. 47% for a PSA level of 10.1 to 20.0 ng/mL, and 89 vs. 29% for
a PSA level higher than 10 ng/mL. When the analysis was limited
to patients in both groups with a minimum 12-month follow-up,
the HDR boost group continued to show a higher biochemical control rate than the conventional radiation group (3-year actuarial
rates of 86 vs. 53%) [6]. The Beaumont group updated the series
with an analysis of 207 patients treated on the dose-escalation
HDR boost prostate brachytherapy trial [7]. It demonstrated to be
a precise and accurate dose delivery system and a very effective
treatment for patients with unfavorable prostate cancer. Using the
same database, Brenner reported a low alpha/beta ratio of 1.2 showing high sensitivity to fractionation similar to the late-responding
tissues [2]. With longer follow-up and a larger number of patients,
Martinez et al. published the long-term results of the WBH prostate
HDR dose-escalation trial [8]. Data demonstrated that HDR boost
improves biochemical control and cause-specific survival (CSS) in
patients with prostate cancer and poor prognostic factors. At the
2005 ASTRO annual meeting, Vargas and colleagues reported the
final analysis of the HDR boost dose-escalation trial [9]. For the first
time, an improvement on biochemical control led to a decrease in
metastatic rate and improved overall survival (OS). Galalae et al.
reported on the collaborative trial between Kiel University in Germany, Seattle Tumor Institute, and WBH on long-term outcomes by
risk factor using a conformal HDR brachytherapy boost for patients
with localized prostate cancer during the PSA era [10]. Similar
results were found at the three institutions in 611 patients with
prostate cancer harboring intermediate and high-risk factors. With
a mean follow-up of 5 years, the 5- and 10-year biochemical control was 77 and 73%, disease-free survival was 67 and 49%, and
CSS was 96 and 92%, respectively. The similarity in results at the
three institutions gives credence to the reproducibility of the HDR
brachytherapy boost treatment. Dose escalation greater than 95 Gy
resulted in better 5-year biochemical control for conformal HDR
boost (59 vs. 85%; P < 0.001) for the entire cohort of hormonal-naïve
men. Discriminating by risk factors, a striking dose-escalation effect
was seen in the group of patients with two or three poor prognostic factors (P = 0.02 and P < 0.001). This unfavorable group has a
remarkable 5-year biochemical control of 85%.
These excellent results were confirmed by others showing that
HDR prostate brachytherapy is a robust, safe and reproducible
treatment method [11–15].
Two randomized trials demonstrated the superiority of adding
HDR boost to EBRT compared with EBRT. In a study by Sathya et al.,
104 patients with T2 and T3 prostate cancer with no evidence of
metastatic disease were randomly assigned to EBRT of 66 Gy in 33
fractions during 6.5 weeks or to HDR boost of 35 Gy delivered to
the prostate during 48 hours plus EBRT of 40 Gy in 20 fractions
420
during 4 weeks [16]. The median follow-up was 8.2 years. In the
HDR boost + EBRT arm, 17 patients (29%) experienced biochemical or clinical failure compared with 33 patients (61%) in the EBRT
arm (P = 0.0024). Eighty-seven patients (84%) had a postradiation
biopsy; 10 (24%) of 42 in the HDR boost +EBRT arm had biopsy positivity compared with 23 (51%) of 45 in the EBRT arm (odds ratio,
0.30; P = 0.015). OS was over 90% for both treatment regimens.
Hoskin et al. randomised 220 patients with prostate cancer and
PSA < 50 ng/ml to receive either standard EBRT 55 Gy in 20 fractions
over 4 weeks or a combined schedule comprising EBRT delivering
35.75 Gy in 13 fractions over 2.5 weeks followed by a temporary HDR afterloading implant delivering 17 Gy in two fractions
over 24 h [17]. With a median follow-up of 30 months, a significant improvement in actuarial biochemical relapse-free survival
was seen in favor of the combined EBRT/brachytherapy schedule
(P = 0.03). A lower incidence of acute rectal discharge was seen in
the EBRT/brachytherapy group (P = 0.025) and other acute and late
toxicities were equivalent. Patients randomised to brachytherapy
had a significantly better FACT-P score at 12 weeks (P = 0.02).
The William Beaumont group addressed the question of longterm survival impact with a short course (6 months or less) of
adjuvant androgen deprivation when a very high radiation dose
was delivered to 934 patients treated with an HDR brachytherapy
boost in a hypofractionated regime [18]. At 8 years, the addition of
a course of 6 months or less of androgen deprivation therapy (ADT)
to a very high hypofractionated radiation dose had not conferred
a therapeutic advantage but added side effects and cost. Furthermore, for the most unfavorable group of patients harboring all
three poor risk factors, there was a higher rate of distant metastasis
and more prostate cancer-related deaths. This result questions the
value of a short course of ADT and the impact on delaying curative
treatment.
3. High dose rate brachytherapy as monotherapy
In 1997, the HDR brachytherapy as monotherapy was started
at William Beaumont Hospital. It consisted of a single implant
followed by four fractions of 9.5 Gy delivered twice daily with
a minimum of 6 hours apart. The twice-per-day acceleratedhypofractionated regime was selected based on HDR favorable
radiobiological considerations and physical dose delivery advantages of transrectal ultrasound (TRUS) guidance with real-time
dosimetry of prostate HDR brachytherapy [19]. This regimen has
a biological effective dose (BED) of 266 Gy with an alpha/beta of
1.5, much higher than 81 Gy delivered in standard fractionation
with EBRT, with an BED of only 178. In the same publication, the
California Endocuritherapy (CET) Cancer Center was also reported,
however the HDR dose schedule was 42 Gy in six fractions (bid) in
two separate implants 1 week apart. Patients with clinical stage II
(T1c-T2a) disease, Gleason score less than 7 (unilobar, 3 + 4, no perineural invasion), and pretreatment PSA less than 12 ng/mL were
treated with monotherapy. The majority of patients presented with
what would be considered low-risk or favorable prostate cancer.
Patients were offered either HDR or LDR brachytherapy as treatment options, and then the patient selected the brachytherapy
modality. A short course of neoadjuvant androgen deprivation (less
than 6 months) was used for downsizing the gland volume in 31% of
WBH patients, in equal proportions between permanent seeds and
HDR and in 30% of the CET Cancer Center patients. All procedures
were done under spinal anesthesia.
Between January 1996 and December 2002, 378 consecutive
patients with clinically localized prostate cancer were treated with
accelerated-hypofractionated brachytherapy as the sole treatment
modality. Of the patients, 172 were treated with HDR brachytherapy alone using 192 Ir, and 206 patients were treated with LDR
brachytherapy alone using 103 Pd.
For the implant procedure and for pain control during the
entire treatment time, spinal anesthesia was administered following placement of an epidural catheter for analgesia. Dosimetry was
continuously updated in real-time based on the actual location
of needles to compensate for organ distortion and motion and to
ensure conformal coverage of the gland [3,4]. Gold seed markers
were then placed under TRUS guidance at the base and at the apex
of the prostate to assess and measure possible interfraction needle
displacement. Before delivery of the radiation, the entire prostate
was imaged again, with final needle and urethral positions captured
by TRUS, and a final treatment plan was created.
At CET, after recovery the patient underwent a dual method
of simulation radiography consisting of plain film localization for
applicator adjustment and quality control, and a CT scan was performed. The images were downloaded to the “treatment-planning”
computer and a 3D reconstruction was carried out. A dose–volume
histogram (DVH) and virtual images of the anatomy, clinical target
volume (CTV), and planning target volume (PTV) were obtained.
3.1. Toxicity for high dose rate monotherapy
The toxicity profile of HDR monotherapy was first described
by Grills and colleagues from WBH, demonstrating less acute and
chronic toxicity with HDR when compared with permanent seeds
with 103 Pd [20]. Also, the impotency rate was decreased in the HDR
group of treated patients by half compared with permanent seeds.
The following toxicity analysis is an updated report from the combined experience from WBH and CET [21]. The median follow-up
for all patients was 4.1 years (range, 0.8 to 12.3 years).
3.1.1. Acute toxicity
HDR brachytherapy alone was associated with statistically significant reductions in the acute rates of dysuria (65% with 103Pd
seeds versus 38% with HDR monotherapy; P < 0.001), as well as
urinary frequency and/or urgency (103Pd: 94% versus 53%, HDR;
P < 0.001) and urinary retention (103Pd: 43% versus 29%, HDR;
P = 0.012). In addition to reduced acute genitourinary symptoms,
HDR was also associated with lower rates of rectal pain (18% with
LDR versus 7%, HDR; P = 0.025). The majority of acute toxicities in
both groups were grade 1. Hormonal androgen ablation for gland
downsizing was given to 31% of patients in both groups.
3.1.2. Chronic toxicity
HDR brachytherapy alone was again associated with reduced
urinary frequency and urgency (103 Pd: 54% versus 32%, HDR;
P < 0.001). The majority of toxicities were grade 1. There were
no differences in the remaining chronic toxicity rates of urinary
incontinence or retention, hematuria, diarrhea, rectal pain, or rectal bleeding between the two treatment groups. The rate of urethral
stricture requiring dilatation was 3% with HDR compared with 1%
with 103 Pd (P = 0.3). The median time to development of urethral
stricture was 17 months, with a range of 4 to 37 months. The cumulative proportion of chronic grade 3 toxicity by treatment modality
did not differ between the two treatment types.
3.1.3. Erectile dysfunction
Regardless of the use of adjuvant hormonal therapy, all cases
were included for which complete pretreatment and posttreatment information was available. This included 169 patients, 61
of which were treated with HDR brachytherapy alone and 108
patients treated with permanent 103 Pd. The 5-year probability of
erectile dysfunction was 33% for all patients with available preimplant data. 41% of LDR patients and 18% of HDR patients (P = 0.03)
developed ED. The median times to erectile dysfunction for the HDR
and LDR patient groups were 3.4 and 2.6 years, respectively.
3.2. Clinical outcomes
The 5-year actuarial outcomes for monotherapy showed no
difference in terms of ASTRO definition for biochemical failure, cancer mortality, or OS between HDR alone versus permanent seeds.
No difference in biochemical control using the ASTRO definition
and the Phoenix definition can be seen by treatment modality.
In an update of the largest prostate HDR monotherapy series of
248 patients from WBH and CET was published in 2009 with a
median follow-up of 5 years [21]. The 5-year Phoenix definition for
biochemical control was 91%. In a comparable cohort of patients
treated with permanent seeds implants (103 Pd), the biochemical
control was similar, nonetheless the HDR patients experienced significantly less acute and chronic genitourinary and gastrointestinal
toxicities.
Ghilezan et al. recently reported on a hypofractionated HDR
monotherapy trial for low-risk prostate cancer that accrued 173
patients [22]. The total dose was 24 Gy for the first 50 patients,
delivered in a single implant and two fractions, 6 hours apart.
The subsequent 50 patients received 27 Gy in two fractions in
one day. There was no difference in acute or chronic toxicities
between the two regimens with a median follow-up of 17 months.
The maximum chronic gastrourinary (GU) and gastrointestinal (GI)
toxicities grade 2 or higher were 5% or lower with only urinary
frequency/urgency being 16%. However, after 6 months this issue
resolved in almost all patients being 0% for the 24 Gy group and 4.8%
for the 27 Gy group. Because of concerns that normal tissue repair
may not be complete within the 6-hour interfraction interval when
using doses of 12–13.5 Gy along with issues of patient discomfort and tolerance of epidural catheter-based controlled analgesia
as well as logistics of work flow and time management, our two
fractions/day protocol evolved to two separate fractions delivered
2-3 weeks apart. Despite a second implant and second anesthesia,
the treatment tolerance improved, the duration of acute toxicity
decreased as did patient satisfaction. Encouraged by this excellent
tolerance and toxicity profile, we activated a new protocol in which
HDR monotherapy is delivered in one single fraction of 19 Gy. 25
patients were treated until October 2011 and with a median of 3
months of follow-up, there were no grade 3 or 4 acute GU or GI
toxicities. For patients ineligible for single fraction HDR, our current standard is 2 separate implants separated by 2 to 3 weeks. For
patients with T1c disease, PSA < 10 ng/ml, Gleason score 6, up to
three cores positive out of twelve, none of which with more than
50% tumor involvement and patients’ age of 65-year-old or older
are offered 12 Gy × 2. All other are treated with 13.5 Gy × 2.
Other centers around the world confirmed these promising
results. In Europe, the group from Offenbach lead by Martin, Zamboglou and Baltas obtained results similar to the Beaumont group,
using the same dose and fractionation regimen of 38 Gy in four
fractions and 2 days in favorable/intermediate-risk patients [23].
This group was at the forefront of physics research and development of real-time ultrasound-based inverse planning and 3D
dose optimization algorithms used in contemporary HDR treatment planning.
Australian researchers at Peter McCallum Cancer Center published recently the results of a phase II study in which 79 favorable
and intermediate-risk prostate cancer patients were included [24].
They administered HDR in a single implant and four fractionation
schedules over 2 days (three fractions of 10, 10.5, 11, and 11.5 Gy) in
a dose-escalation study. The 3- and 5-year biochemical control rates
(Phoenix definition) were 88 and 85%, respectively. There were no
acute or chronic rectal toxicities. Grade 3 dysuria and urinary retention were under 10%. No grade 4 toxicities were recorded. They did
not report any differences between the fractionation schedules.
In Japan, Yoshioka and colleagues pioneered a longer hypofractionated HDR schedule, i.e. 54 Gy in nine fractions and 5 days. Their
421
series of 112 patients were reported recently with a median followup of 5.4 years [25]. Even though more than half of their patients
were in the high-risk group with only 15 patients in the low-risk
group, the 5-year results were remarkable (85%, 93% and 79% for
the low, intermediate and high-risk group, respectively). The toxicity profile was equally outstanding with no grade 4 acute or late
toxicities and less than 4% grade 3 late toxicities.
However, a few questions arise with prostate HDR brachytherapy. First of all, there is no consensus on the most appropriate
dose and fractionation schedule, as it is for LDR. Second, there are
significant differences in dosimetry methods which are either CTbased or TRUS-based. As a consequence, DVH parameters are less
standardized compared with LDR and quality assurance guidelines,
more difficult to define, as HDR technique is generally institutionspecific. Last but not least, HDR is more labor-intensive for the
brachytherapy team and more time-consuming than LDR, for both
patients and physicians, which limit somewhat its utilization. Consequently, the overall clinical experience, long term results and
mature data from large phase II/III trials are sparse or lacking, a
clear disadvantage compared with LDR prostate brachytherapy.
Nonetheless, HDR reproducibility, short learning curve, consistency in producing high-quality and accurate treatment plans, short
radiation delivery times overcoming the issues of prostate gland
under-dosing secondary to edema, seeds migration or seeds loss
and with the emerging of promising results of regimens using only
one to two treatments, makes HDR a very appealing treatment
method for all prostate cancer risk-groups. If indeed, prostate cancer has a low alpha/beta ratio and thus it is very sensitive to dose
per fraction, HDR would have a clear radiobiological advantage over
LDR and EBRT, having the potential to become the treatment of
choice of prostate cancer among all radiation treatment options.
Disclosure of interest
The author declares that he has no conflicts of interest concerning this article.
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Monotherapeutic high-dose-rate brachytherapy for prostate cancer: five year
results of an extreme hypofractionation regimen with 54 Gy in nine fractions.
Mise au point
Radiothérapie guidée par l’image et adaptative
Image-guided and adaptive radiotherapy
G. Louvel a , G. Cazoulat b , E. Chajon a , A. Le Maître b , A. Simon b , O. Henry a , R.J. Bensadoun c ,
R. de Crevoisier a,∗,b
a
b
c
Département de radiothérapie, centre Eugène-Marquis, avenue de la Bataille-Flandre-Dunkerque, 35042 Rennes, France
Inserm U1099, 35000 Rennes, France
Département de radiothérapie, CHU de Poitiers, 86000 Poitiers, France
i n f o
a r t i c l e
Reçu le 6 juin 2012
le 28 juin 2012
Accepté le 9 juillet 2012
Mots clés :
Radiothérapie guidée par l’image
Radiothérapie adaptative
Radiothérapie guidée par la dose
RCMI
r é s u m é
La radiothérapie guidée par l’image (image-guided radiotherapy [IGRT]) vise à prendre en compte les
variations anatomiques survenant en cours d’irradiation par visualisation des structures anatomiques
sous l’accélérateur. Elle peut consister en un recalage rigide de la tumeur par déplacement du patient
en cas d’irradiation prostatique par exemple. La radiothérapie guidée par l’image avec modulation
d’intensité (RCMI) est fortement recommandée en cas d’irradiation prostatique de haute dose, où elle
semble diminuer la toxicité rectale et vésicale. En cas de déformations anatomiques significatives comme
dans la sphère ORL (fonte tumorale et diminution de volume des glandes salivaires), des replanifications semblent nécessaires, correspondant à la radiothérapie adaptative. Celle-ci devrait être idéalement
« monitorée » et déclenchée éventuellement sur la base d’un calcul de dose cumulée, séance après séance,
comparé à la planification initiale, ouvrant le concept de radiothérapie adaptative guidée par la dose. Des
créations de « librairies » de planifications correspondant à des positions possibles d’organes (cancers
du col de l’utérus) sont une autre voie de radiothérapie adaptative. Toutes ces stratégies apparaissent
néanmoins très complexes et coûteuses et nécessitent de ce fait des validations rigoureuses avant d’être
appliquées en routine.
a b s t r a c t
Keywords:
Image-guided radiotherapy
Adaptive radiotherapy
Dose-guided radiotherapy
RCMI
Image-guided radiotherapy (IGRT) aims to take into account anatomical variations occurring during irradiation by visualization of anatomical structures. It may consist of a rigid registration of the tumour by
moving the patient, in case of prostatic irradiation for example. IGRT associated with intensity-modulated
radiotherapy (IMRT) is strongly recommended when high-dose is delivered in the prostate, where it
seems to reduce rectal and bladder toxicity. In case of significant anatomical deformations, as in head
and neck tumours (tumour shrinking and decrease in volume of the salivary glands), replanning appears
to be necessary, corresponding to the adaptive radiotherapy. This should ideally be “monitored” and
possibly triggered based on a calculation of cumulative dose, session after session, compared to the initial planning dose, corresponding to the concept of dose-guided adaptive radiotherapy. The creation of
“planning libraries” based on predictable organ positions (as in cervical cancer) is another way of adaptive radiotherapy. All of these strategies still appear very complex and expensive and therefore require
stringent validation before being routinely applied.
oncologique (SFRO).
1. Justifications de la radiothérapie guidée par l’image dans
ses différentes modalités
Adresse e-mail : [email protected] (R. de Crevoisier).
La radiothérapie intègre aujourd’hui trois importantes voies de
recherche sur le plan technique : optimisation de la définition de la
cible tumorale par intégration de l’imagerie métabolique ou fonctionnelle lors de la planification, optimisation de la distribution
424
G. Louvel et al. / Cancer/Radiothérapie 16 (2012) 423–429
de la dose par utilisation de nouvelles modalités de délivrance
de la dose hautement conformationnelle (techniques de modulation d’intensité ou utilisation de protons) et prise en compte des
variations anatomiques en cours d’irradiation par les techniques
de radiothérapie guidée par l’image (image-guided radiotherapy
[IGRT]). Toutes ces voies d’optimisation sont très complémentaires
et convergent dans le sens d’une amélioration de la précision du
traitement à toutes les étapes de la radiothérapie, pour diminuer
les effets secondaires et augmenter le contrôle local.
La première innovation correspond à l’utilisation des nouvelles
techniques d’imagerie métabolique et fonctionnelle à la planification afin de mieux déterminer les volumes cibles prévisionnels.
Il s’agit en particulier de l’intégration des nouvelles séquences
d’IRM (perfusion, diffusion, spectroscopie) et de la tomographie
par émission de positons (TEP). La TEP a démontré sa supériorité
dans la détermination des volumes cibles (planning target volume
[PTV]) dans les cancers ORL et dans les cancers bronchiques [1,2].
L’intégration des nouvelles techniques d’IRM spectroscopique et
de TEP est prometteuse en particulier pour guider des surimpressions dans le cadre de cancers de la prostate, de la sphère ORL,
gynécologiques, pulmonaires ou cérébrales. Il existe cependant
encore au moins deux facteurs limitant d’ordre méthodologique :
des données encore trop limitées concernant les corrélations entre
l’anatomopathologie et l’image et des outils validés de segmentation et de recalage d’une imagerie devenue très multimodale.
La deuxième innovation correspond principalement aux techniques hautement conformationnelles avec modulation d’intensité
permettant d’optimiser les distributions de dose, en particulier
pour des cibles tumorales ayant un volume complexe « concave ».
Ces techniques d’irradiation avec modulation d’intensité (RCMI)
implémentées en pratique en France depuis une dizaine d’années
sont en évolution constante : initialement utilisant exclusivement
des faisceaux stationnaires pour délivrer une RCMI dite en step and
shoot ou sliding window vers des techniques en arcthérapie de type
intensity-modulated arc therapy (IMAT) ou volumetric arc therapy
(VMAT) et les techniques hélicoïdales de type tomothérapie [3–5].
La combinaison de ces deux importantes optimisations peut
cependant conduire à un faible bénéfice clinique. En effet,
l’ensemble de la radiothérapie est basé sur une étape unique de
planification initiale, par définition préthérapeutique. De nombreuses variations anatomiques peuvent néanmoins survenir en
cours d’irradiation, telles que des déplacements et des variations
de volume et de forme des volumes d’intérêt, tant au niveau du
volume cible tumoral que des organes à risque, conduisant au
résultat que la dose planifiée ne correspond plus à la dose délivrée. Le troisième axe d’optimisation crucial et indissociable des
deux premiers est donc la prise en compte et la correction de ces
variations correspondant à la radiothérapie guidée par l’image. Les
modalités les plus simples de radiothérapie guidée par l’image sont
constituées de l’ensemble des techniques d’imagerie embarquées
sur l’accélérateur : la plus répandue correspond à l’utilisation de
la tomographie conique (cone beam computed tomography [CBCT])
[6–8]. La tomographie conique permet de visualiser les structures
anatomiques sous l’appareil de traitement, conduisant à un déplacement éventuel du patient pour repositionner correctement la
tumeur (et non pas le patient) sous l’accélérateur. En parallèle ont
été développées des machines dédiées combinant des nouvelles
modalités de délivrance de la dose et des modalités précises de
radiothérapie guidée par l’image (CyberKnife® et tomothérapie).
La radiothérapie guidée par l’image comprend plusieurs niveaux
de complexité. En cas de déplacement de la cible tumorale,
l’approche la plus simple consiste à déplacer le patient pour repositionner la tumeur dans sa position théorique définie lors de
la planification. Cette approche de recalage rigide est utilisée en
cas d’irradiation prostatique du fait d’un déplacement prostatique
intrapelvien jusqu’à 2 cm dans un axe antéropostérieur. En cas de
déformation majeure de la cible tumorale (tumeurs de la sphère
ORL, de la vessie ou du col utérin) ou des organes à risque (diminution de volume des glandes salivaires de l’ordre de 30 % en cas
d’irradiation de la sphère ORL [9,10]), le recalage rigide ne suffit pas.
Il faudra théoriquement replanifier, ouvrant le champ de la radiothérapie adaptative. La visualisation de la dose peut être effectuée
à chaque séance d’irradiation sur la tomographie conique. Pouliot a ainsi proposé une approche de radiothérapie guidée par la
dose, à la séance d’irradiation, de complexité variable [11]. Dans
une perspective de décision de replanification ou de radiothérapie
« adaptative », il est crucial d’estimer la dose cumulée dans les différentes structures, séance après séance : c’est la problématique du
recalage déformable et de sa validation en pratique quotidienne. La
question du « calcul de dose cumulée » dans des structures déformable est cruciale, à la fois pour déclencher la replanification, mais
aussi parce que cela conduit à la référence de dose pour le calcul de
distribution de dose par planification inverse dans le processus de
RCMI.
2. Différentes stratégies de radiothérapie guidée par
l’image
Les différentes stratégies de radiothérapie guidée par l’image (à
l’exclusion du CyberKnife® ) et leurs résultats sont décrits et discutés dans différentes localisations tumorales.
2.1. Radiothérapie guidée par l’image par recalage rigide des
structures : cas du cancer de la prostate
La prostate peut présenter un mouvement de bascule intrapelvien significatif en dehors du volume cible prévisionnel (planning
target volume [PTV]) (marges de 1 cm) du fait principalement des
variations de volume rectal [12], et dans une moindre mesure vésical. La non-prise en compte de ces déplacements peut conduire à
une augmentation du risque de récidive locale [13,14]. Plusieurs
techniques de radiothérapie guidée par l’image se sont historiquement développées, permettant soit de localiser la prostate sous
l’accélérateur indirectement par des marqueurs radio-opaques
ou radioémetteurs, soit de visualiser directement la prostate par
tomographie conique, scanographie de l’appareil de tomothérapie, scanographie sur rails ou ultrasons. De façon plus prosaïque,
il est aussi intéressant de noter que l’introduction de l’index dans
le rectum du patient au moment de la planification et des séances
d’irradiation ou la prescription d’un régime sont des moyens très
simples et peu coûteux de limiter significativement le mouvement prostatique par évacuation/limitation des gaz rectaux [15,16].
Du fait de la solution assez simple de déplacement du patient
pour replacer correctement la prostate sous l’accélérateur, la radiothérapie guidée par l’image prostatique commence aujourd’hui à
cumuler assez de recul et d’études pour rapporter des résultats
cliniques.
Zelefsky et al. viennent de montrer le bénéfice clinique de la
radiothérapie guidée par l’image dans une série de 186 patients
ayant reçu une dose prostatique de 86,4 Gy par RCMI avec recalage
par marqueurs à chaque séance [17]. La comparaison non randomisée de ces patients avec une autre série de 190 patients ayant
reçu une RCMI à la même dose mais sans guidage par l’image a
montré que le guidage par l’image diminuait significativement la
toxicité urinaire à trois ans et augmentait la probabilité de survie
sans récidive biochimique des patients atteints d’une tumeur de
haut risque. Ces résultats sont néanmoins d’interprétation difficile
du fait d’une relation dose-toxicité non clairement établie pour la
toxicité urinaire dans la littérature et plus évidente pour la toxicité
rectale. Dans ce sens, l’analyse des résultats préliminaires de l’étude
randomisée du programme de soutien aux techniques innovantes
coûteuses (STIC) radiothérapie guidée par l’image des cancers de
la prostate a montré une toxicité rectale aiguë particulièrement
basse (7 % d’effets de grade 2 et 0 % de grade 3, selon la CTCAE V3
[Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 3.0])
dans une cohorte de patients ayant reçu une dose médiane de
78 Gy [18]. L’équipe du William Beaumont Hospital a montré la
disparition de l’impact de la distension rectale dans une série de
962 patients recevant une radiothérapie guidée par l’image pour
cancer de la prostate avec un recul médian de 5,5 ans [19]. Cette
radiothérapie guidée par l’image était basée sur l’établissement
d’un volume cible interne (internal target volume [ITV]) personnalisé comprenant, après recalage osseux, la totalité des contours de
la prostate établis sur le scanner de planification et quatre scanographies acquis lors des premières séances d’irradiation.
La modalité optimale de radiothérapie guidée par l’image n’est
pas clairement établie. Les marqueurs radio-opaques ont les avantages d’être classiquement plus précis que la tomographie conique
dans le recalage (mais résultats équivalents pour d’autres auteurs)
[20,21], relativement faciles et rapides à recaler par les manipulateurs d’électroradiologie, et leur localisation repose sur deux
images orthogonales peu irradiantes. Ils sont cependant invasifs,
impliquant un geste spécifique et conduisent à des complications
spécifiques correspondant à celles observées après biopsies prostatiques. La segmentation prostatique sur tomographie conique
présente plus d’incertitudes que celle effectuée sur scanographie
[22]. La tomographie conique permet cependant une visualisation
des tissus mous et les progrès technologiques conduisent à une
amélioration à la fois de la qualité d’images et du recalage et une
diminution de la dose propre délivrée par cette technique.
La radiothérapie guidée par l’image prostatique devrait théoriquement conduire à une diminution des marges du volume cible
prévisionnel. Une publication sur seulement 25 patients a rapporté
qu’en diminuant les marges circonférentielles de 10 mm à 3 mm
autour de la prostate, les doses à la vessie et au rectum et surtout la toxicités aiguë étaient significativement diminuées [23].
L’équipe de Dijon vient cependant de montrer qu’une réduction
des marges de 10 mm à 5 mm rendue possible du fait d’une localisation de la prostate par ultrasons ne réduisait pas la toxicité [24].
Les patients avaient reçu une dose médiane de 78 Gy par RCMI et
le suivi médian était de 38 mois. Il est clair que des marges minimales (5 mm) doivent dans tous les cas être conservées autour de
la prostate en cas de radiothérapie guidée par l’image du fait d’une
triple incertitude résiduelle : délinéation, mouvement prostatique
intrafraction et recalage prostatique. Le risque devient en effet celui
d’augmenter la récidive locale en ayant la satisfaction de diminuer
la toxicité.
Au total, le guidage par l’image est une modalité qui doit être
si possible compléter une RCMI, principalement en cas de haute
dose délivrée dans la prostate. Dans ce sens, les recommandations du National Comprehensive Cancer Network (accessibles
par téléchargement, version 3.2012) indiquent qu’une technique
de radiothérapie (avec ou sans modulation d’intensité) délivrant
une dose de plus de 78 Gy dans la prostate doit obligatoirement
comporter un guidage par l’image à chaque séance (quelle que soit
la modalité) [25].
2.2. Radiothérapie guidée par l’image quadridimensionnelle : cas
du cancer bronchique
La prise en charge des incertitudes liées aux mouvements
respiratoires est classiquement réalisée par deux grands types
de techniques : l’asservissement respiratoire (en respiration bloquée, ou par synchronisation à l’irradiation) ou l’utilisation
d’une approche de marges optimisées par une imagerie corrélée
à la respiration (essentiellement scanographie quadridimensionnelle) [26]. Le développement des techniques d’imagerie
425
quadridimensionnelle a conduit à une meilleure définition spatiale et temporelle de la cible et permet ainsi une adaptation des
marges en utilisant le modèle de respiration spécifique à chaque
patient. Brièvement la respiration du patient est « monitorée » grâce
à un marqueur externe (ceinture abdominale ou marqueur repéré
par une caméra infrarouge) lors de l’acquisition scanographique
conduisant à associer des séries d’images aux différentes phases de
la respiration. Les techniques quadridimensionnelles se sont développées en radiothérapie sur différents examens : scanographie de
planification quadridimensionnelle, tomographie conique quadridimensionnelle, TEP/scanographie quadridimensionnelle, etc., afin
de mieux définir la cible respiratoire en mouvement. Toutes ces
techniques sont cependant basées sur une planification initiale
et ne prennent pas en compte les principales modifications qui
surviennent en cours de traitement : tant sur le plan du positionnement du patient, mais aussi de la régularité des cycles respiratoires,
ainsi que surtout des modifications tumorales qui surviennent en
cours de traitement [27,28].
Les premières incertitudes tiennent aux difficultés de repositionnement quotidien des patients. Dans plusieurs études, la
tomographie conique a montré sa supériorité dans le repositionnement des patients par rapport à une imagerie planaire utilisant
des repères osseux pour réaliser le recalage des patients atteints
de cancers bronchiques en cours de radiothérapie [29–31]. Cela a
particulièrement été mis en évidence dans les essais de radiothérapie stéréotaxique bronchique délivrant des doses élevées en un
nombre faible de séances et nécessitant de ce fait un repositionnement rigoureux. Ainsi pour Purdhi et al., l’incertitude moyenne de
repérage tridimensionnel de la cible était de 6,8 mm [29]. Elle diminuait à 4 mm après recalage par imagerie portale (repères osseux)
et à 2 mm par tomographie conique (visualisation des tissus mous).
La fiabilité de la corrélation du cycle respiratoire avec la position tumorale réalisée lors de la planification durant l’ensemble
du traitement n’est pas totale. Plusieurs études réalisées grâce à
des scanographies acquises en cours de traitement ont d’abord
montré que le mouvement respiratoire ne changeait pas significativement durant le traitement et en particulier n’impactait pas
sur les marges nécessaires à la création du volume cible interne
[32]. Le problème de l’excursion du volume cible anatomoclinique
(clinical target volume [CTV]) en dehors du volume cible interne est
néanmoins potentiellement minoré par la fonte tumorale en cours
d’irradiation. L’utilisation de la tomographie conique quadridimensionnelle, surtout en l’absence de marqueurs externes, délivre une
information en cours de traitement sur le repositionnement de la
tumeur mais aussi sur les modifications liées au cycle respiratoire
[33,34].
Le troisième problème correspond aux modifications du volume
tumoral et ganglionnaire en cours de traitement. Celles-ci ont
été étudiées dans de nombreux travaux [27,28,35–38]. Les séries
étaient hétérogènes, parfois incluant des traitements stéréotaxiques. Cependant sur une série récente de 31 patients qui ont
bénéficié dans le cadre d’une chimioradiothérapie concomitante
d’une tomographie conique hebdomadaire, Lim et al. ont montré
que l’on observait une diminution de 40 % du volume tumoral à
la 15e séance et de 50 % à l’issue du traitement [28]. Ces modifications volumétriques importantes soulèvent le problème de l’intérêt
d’une radiothérapie adaptative qui pourrait permettre d’augmenter
la dose dans la tumeur tout en épargnant les tissus sains. Pour Gillham et al., une radiothérapie adaptative basée sur des modifications
volumétriques et métaboliques évaluées par une TEP/scanographie
au (18 F)-FDG [(18 F)-fluorodésoxyglucose)] après 50 Gy n’a apporté
que peu de bénéfice, la diminution médiane observée du volume
cible prévisionnel à 50 Gy étant de 20 % [39]. Woodford et al. ont
cependant montré que pour les patients chez qui une décroissance du volume tumoral macroscopique (gross tumour volume
[GTV]) de plus de 30 % durant les 20 premières fractions, la
426
tomothérapie pourrait faire diminuer la dose délivrée aux organes
à risque [40]. De même, Ramsey et al. ont montré que le volume
de poumon recevant 20 Gy ou plus (V20) pouvait être réduit en
moyenne de 21 % par les techniques de radiothérapie adaptative
[27]. Ces études dosimétriques doivent cependant être analysées
avec prudence car il existe très peu ou pas données cliniques. Le
postulat d’une régression proportionnelle entre le volume cible
anatomoclinique et le volume tumoral macroscopique en cours
d’irradiation thoracique n’est par ailleurs pas clairement démontré (exposant à une augmentation du risque de récidive s’il n’était
pas confirmé).
2.3. Radiothérapie adaptative
2.3.1. Radiothérapie adaptative par replanifications en cours de
traitement : cas du cancer de la sphère ORL
Trois études randomisées ont montré une amélioration du flux
salivaire post-thérapeutique par des techniques de modulation
d’intensité [41–43]. La nécessité d’obtenir une méthode robuste du
contrôle des variations anatomiques en cours d’irradiation ORL est
donc mise en exergue dans le cadre de ces nouvelles techniques
très conformationnelles. Plusieurs études ont montré que malgré
des systèmes de contention performants en radiothérapie de la
sphère ORL (masque cinq points), les incertitudes de déplacement
des différentes régions du cou dépassaient 5 mm (mouvements
de translation des organes, en particulier les organes mobiles
avec la déglutition) [44,45]. Il existe par ailleurs une flexibilité
complexe des différentes régions d’intérêt en ORL les unes par
rapport aux autres, en partie favorisées par les déformations anatomiques survenant en cours de radiothérapie : régressions le plus
souvent majeures du volume tumoral macroscopique et de l’ordre
de 30 % du volume des glandes salivaires à l’issue de la radiothérapie, et amaigrissement du patient [46]. Tous ces éléments sont
responsables en particulier d’un déplacement des parotides vers
la ligne médiane, pendant l’ensemble du traitement, de 3 à 5 mm
[46,47]. L’utilisation de marges (usuellement de 5 mm) autour
du volume cible anatomoclinique, ainsi que l’imagerie portale
sont insuffisantes pour prendre en compte la complexité de ces
variations anatomiques survenant en cours de traitement. Les techniques actuelles de radiothérapie guidée par l’image (tomographie
conique) apparaissent aussi insuffisantes pour corriger l’ensemble
de ces déformations anatomiques, dans un objectif de conservation
de l’épargne planifiée des parotides grâce à la RCMI.
La prise en compte de toutes ces incertitudes implique la réalisation d’une ou plusieurs replanifications en cours de traitement,
illustrant ainsi très clairement le concept de radiothérapie adaptative. Cependant, du fait de la complexité des variations, il n’est pas
facile de définir la fréquence des replanifications. La quantification
du bénéfice dosimétrique de la radiothérapie adaptative nécessite de pouvoir cumuler la dose délivrée séance après séance dans
des structures déformables, d’une part, en l’absence de replanification et, d’autre part, en cas de replanifications pour les rapporter
finalement sur le scanner de planification et les comparer à la
planification initiale. La Fig. 1 présente les histogrammes dosevolume de la glande parotide droite en cas de RCMI d’une tumeur de
l’oropharynx classée T3N0. Trois histogrammes dose-volume sont
présentés : celui calculé lors de la planification initiale, celui correspondant à la dose cumulée par recalage élastique en l’absence
de replanification et celui correspondant à la dose cumulée après
replanification. Le procédé de calcul de dose cumulée par recalage élastique a été détaillé dans un article précédent [48] et il
est repris en détail dans le dernier paragraphe et la Fig. 2 de cet
article. La radiothérapie adaptative permet dans cet exemple de
corriger le surdosage survenant en cours d’irradiation du fait des
variations anatomiques. Wu et al., en 2009, par recalage élastique
ont ainsi pu calculer la dose cumulée grâce à six scanographies
Fig. 1. Histogrammes dose-volume de la glande parotide droite en cas d’image
avec modulation d’intensité (RCMI) d’une tumeur de l’oropharynx classée T3N0 :
1 : histogramme dose-volume calculé lors de la planification initiale (rouge) ; 2 :
histogramme dose-volume correspondant à la dose cumulée en l’absence de replanifications (vert) ; 3 : histogramme dose-volume correspondant à la dose cumulée
après replanifications (bleu). Les doses cumulées ont été calculées par recalage élastique. La radiothérapie adaptative permet de corriger le surdosage survenant en
cours d’irradiation du fait des variations anatomiques.
hebdomadaires réalisées sur 11 patients recevant une RCMI [9]. Le
bénéfice de différentes fréquences de radiothérapie adaptative a
pu ainsi être modélisé et quantifié. En l’absence de replanification,
les doses cumulées dans les glandes parotides étaient augmentées de 10 % par rapport à la dose planifiée, mais les doses délivrées
aux autres organes à risque étaient peu modifiées. Selon les différentes stratégies de radiothérapie adaptative, la dose moyenne aux
parotides était diminuée de 3 % après une seule replanification, de
5 % après deux replanifications et de 8 % après une replanification
hebdomadaire. La dose cumulée aux volumes cibles (anatomocliniques) était comparable quelle que soit la marge utilisée pour
construire le volume cible prévisionnel (0, 3 ou 5 mm). Ainsi, la
conjugaison d’une marge réduite autour du volume cible anatomoclinique et d’une replanification hebdomadaire permettait de
réduire de 30 % la dose aux parotides. Cette étude était uniquement
dosimétrique. Schwartz et al. ont présenté des résultats cliniques
de la radiothérapie adaptative grâce à la réalisation d’une scanographie chaque jour en salle de traitement sur 24 patients [49].
Le choix de la replanification était laissé libre à la discrétion du
médecin : tous les patients ont bénéficié d’une replanification et
huit ont bénéficié d’une seconde replanification. Ces replanifications étaient réalisées sans expansion de marge autour du volume
cible anatomoclinique. Aucun « sous-dosage » (perte au moins de
5 % de la dose prescrite) des volumes à haut risque n’a été retrouvé
malgré l’absence de marges pour le volume cible prévisionnel. La
dose délivrée aux parotides était réduite de 3,9 % pour la parotide homolatérale et 2,8 % pour la parotide controlatérale par une
replanification et de respectivement 9 % et 3,8 % en cas de seconde
replanification. Le taux de contrôle local était de 100 % et régional de
95 % à deux ans. Cet essai a été le premier à démontrer la faisabilité
pratique de la radiothérapie adaptative automatisée (par recalage
déformable) en ORL. Un essai français randomisé (étude Artix) va
évaluer le bénéfice clinique et dosimétrique d’une RCMI adaptative
avec replanification hebdomadaire (bras expérimental) par rapport
à une RCMI basée sur seule planification initiale (bras standard)
dans les tumeurs localement évoluées de l’oropharynx. L’étape suivante, beaucoup plus complexe, est de proposer une radiothérapie
adaptée non pas seulement sur les variations morphologiques mais
aussi sur les variations biologiques tumorales guidées par TEP en
cours de traitement (à condition d’avoir résolu les problématiques
de segmentation).
427
Fig. 2. Processus de cumul de dose chez un patient traité par radiothérapie dans le cadre d’un cancer ORL, permettant d’obtenir un histogramme dose-volume cumulatif et
une représentation visuelle tridimensionnelle du différentiel entre dose planifiée et dose cumulée (exemple sur les glandes parotides). CBCT : tomographie conique.
Au total, du fait des variations morphologiques majeures (fonte
tumorale et des glandes salivaires) survenant en cours d’irradiation
de la sphère ORL, une technique de radiothérapie adaptative
basée sur des replanifications semble justifiée. Ces techniques très
complexes et coûteuses nécessitent néanmoins une évaluation
médico-économique rigoureuse avant d’être utilisées en routine.
2.3.2. Radiothérapie adaptative par utilisation de « librairies » de
planifications : cas du cancer du col de l’utérus
L’irradiation de l’utérus pose le problème en particulier du mouvement de bascule du fond utérin (jusqu’à 5 cm) du fait surtout
des variations de volume vésical [50] et dans une moindre mesure
de la fonte tumorale de la tumeur cervicale. Dans ce contexte,
une approche intéressante est de générer plusieurs planifications
(deux à cinq par exemple) en situation de vessie vide, mi-remplie
et pleine [51]. Une tomographie conique pourrait être effectuée
à chaque séance. Les volumes cibles prévisionnels correspondant
à chacune des planifications pourraient alors être superposés à la
tomographie conique et l’opérateur pourrait ensuite choisir le plan
de traitement le plus approprié. Cette approche nouvelle ajustée à
une position potentielle de l’utérus pourrait finalement permettre
de diminuer la toxicité mais nécessite bien sûr une validation
clinique.
3. Vers une radiothérapie adaptative guidée par la dose :
problématique du cumul de dose dans des structures
déformables
Le calcul d’une distribution de dose cumulée, séance après
séance, dans les différentes structures anatomiques qui peuvent se
déformer en cours d’irradiation est crucial. En effet, la dose cumulée ramenée sur l’image de planification pourra être comparée à la
distribution de dose planifiée initialement, et en cas de dérive, une
stratégie de radiothérapie adaptative basée sur une replanification
pourra être déclenchée. Ce cumul de dose permettra par ailleurs
d’ajuster les replanifications, idéalement par RCMI. Ce calcul est
cependant très complexe.
La dose cumulée par les différentes structures anatomiques
séance après séance peut être estimée en cours de traitement,
à chaque nouvelle acquisition de scanographique ou tomographique conique, grâce aux techniques de recalage déformable. La
méthodologie employée pour effectuer ce cumul de dose repose
classiquement sur trois étapes illustrées Fig. 2. Chacune de ces
étapes est susceptible d’engendrer des erreurs sur la dose cumulée
finalement estimée.
Tout d’abord, la distribution de dose sur l’image nouvellement
acquise doit être calculée à partir de la balistique de planification
et en tenant compte du repositionnement de la table de traitement. Dans certains cas, une hypothèse « d’invariance de la dose
à la translation » pourra être posée [52,53]. Par exemple, dans un
cas prostatique, la distribution de dose autour de la cible variera
très peu, du fait de l’homogénéité des tissus et de leur faible variation de profondeur par rapport au contour externe du patient. Les
erreurs d’approximation liées à cette hypothèse demandent toutefois à être quantifiées. Dans d’autres localisations, comme en ORL,
cette hypothèse ne peut être admise et un nouveau calcul de la
dose à partir de la balistique initiale s’impose. Pour une image scanographique, ce calcul peut être effectué soit par les algorithmes
intégrés dans les systèmes de planification de traitement soit de
façon plus fine et plus précise avec des simulations de Monte-Carlo
428
[54]. Pour une tomographie conique, plusieurs artefacts sur l’image
peuvent fausser les valeurs de densité. Il faut les prendre en compte
et les corriger avant de recalculer la dose [55]. Une fois la distribution de dose calculée sur l’image nouvellement acquise, il est
nécessaire de la déformer pour la ramener sur l’image de planification et donc la rendre « cumulable ». La déformation à appliquer est
estimée par recalage déformable entre les deux images. Elle correspond à un champ de déformation qui fait correspondre à chaque
voxel de l’image de planification un point dans l’image acquise
en cours de traitement. Il existe un grand nombre d’algorithmes
de recalage, qui donneront tous des champs de déformation différents pour un résultat visuel identique. Une grande prudence
doit donc être de mise et chaque algorithme proposé doit faire
l’objet d’une validation extensive selon la localisation considérée
[56,57]. De même, plusieurs méthodes d’estimation de la dose
cumulable à partir d’un champ de déformation ont été proposées.
La technique la plus utilisée consiste en une interpolation trilinéaire de la dose par application directe du champ de déformation
sur la carte de dose [58]. Cette interpolation peut cependant être
source d’erreur dans les zones hétérogènes en densité [59]. Afin
d’améliorer l’estimation de dose cumulée, plusieurs méthodes ont
été proposées par utilisation de calculs plus précis de la dose par
simulations de Monte-Carlo. Une des possibilités est de calculer la
dose directement sur la géométrie déformée afin de s’affranchir des
erreurs d’interpolation [60]. Une autre approche est d’appliquer les
vecteurs issus du recalage non pas à la dose mais à l’énergie et à la
masse [59,61]. Pour chaque voxel de la scanographie de planification, la contribution en énergie et en masse des voxels des images de
suivi est calculée. L’évaluation de ces différentes approches nécessite l’utilisation d’une référence. Pour accéder à une telle référence,
une approche repose sur l’utilisation de fantômes numériques intégrant un modèle biomécanique de déformation des organes. Ils
permettent une connaissance parfaite des déformations et pourraient ainsi être utilisés pour l’élaboration d’une vérité terrain de
dose cumulée. Une autre possibilité serait l’utilisation de fantômes
physiques déformables [62]. Des mesures de dose en différents
points pourraient être ainsi effectuées et comparées à la dose cumulée obtenue par recalage. Cependant, la mesure précise de l’impact
de la déformation des tissus grâce à des fantômes physique reste un
problème ouvert.
4. Conclusions
La radiothérapie guidée par l’image s’est complexifiée de
manière importante ces dix dernières années. Sa forme la plus
simple utilisée en cas d’irradiation prostatique est un recalage
rigide associé à des marges optimisées. La radiothérapie guidée par l’image a ensuite évolué vers une prise en compte
plus exhaustive des variations anatomiques (déformations des
organes) survenant en cours d’irradiation. L’apparition de la
radiothérapie adaptative guidée par la dose impose finalement une connaissance pour l’oncologue radiothérapeute des
problématiques complexes de cumul de dose et de recalage
déformable, sans oublier celles correspondant à la délinéation
et aux techniques de RCMI. Ces techniques complexes et coûteuses nécessitent des évaluations prospectives et un contrôle
de qualité très rigoureux. Elles devraient permettre finalement à
terme que la dose planifiée initialement soit bien celle délivrée au
patient.
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Mise au point
Radiothérapie guidée par l’image des cancers prostatiques :
concepts et implications
Image-guided radiotherapy in prostate cancer: Concepts and implications
G. Créhange a,∗,b,c , E. Martin a , S. Supiot d , O. Chapet e , F. Mazoyer f , S. Naudy f , P. Maingon a
a
Département de radiothérapie, centre Georges-François-Leclerc, 1, rue du Professeur-Marion, 21000 Dijon, France
Unité 5158, laboratoire électronique, d’instrumentation et d’informatique de l’image (Le2I), CNRS, 7, boulevard Jeanne-d’Arc, BP 87900, 21079 Dijon cedex, France
Université de Bourgogne, 7, boulevard Jeanne-d’Arc, BP 87900, 21079 Dijon cedex, France
d
Département de radiothérapie, centre René-Gauducheau, institut de cancérologie de l’Ouest, boulevard Jacques-Monod, 44805 Saint-Herblain cedex, France
e
Département de radiothérapie, centre hospitalier Lyon-Sud, chemin du Grand-Revoyet, 69310 Pierre-Bénite, France
f
Unité de radiophysique, département de radiothérapie, centre Georges-François-Leclerc, 1, rue du Professeur-Marion, 21000 Dijon, France
b
c
i n f o
a r t i c l e
Mots clés :
IGRT
Cancers de la prostate
Revue
r é s u m é
La radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité (RCMI) et la radiothérapie guidée par
l’image sont deux évolutions technologiques qui, appliquées au modèle des cancers prostatiques, ont
permis de voir diminuer significativement la toxicité et les séquelles digestives et urinaires de la radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle. Le bénéfice clinique majeur de ces techniques sur la
diminution de la toxicité digestive et urinaire est indiscutable puisque les séquelles observées à dix
ans sont devenues rares avec ces techniques (2 % de cas de toxicité digestive de grade 2 et 1 % de grade
3, 11 % de cas de toxicité urinaire de grade 2 et 5 % de grade 3). Si ces deux techniques sont conjuguées,
la toxicité tardive génito-urinaire s’en trouve encore réduite. En l’absence de radiothérapie adaptative,
les protocoles de radiothérapie guidée par l’image et les techniques de repositionnement sont multiples
et doivent imposer une rigueur importante dans chaque étape du processus : installation et système de
contention, technique de repositionnement avec ou sans repères fiduciels, type d’imagerie de repositionnement, définition des marges inhérentes à chaque technique (prostate, vésicules séminales et/ou
ganglions pelviens), fréquence de repositionnement au cours du traitement, règles diététiques avec ou
sans lavement rectal. Pour ces raisons, chaque centre pratiquant la radiothérapie guidée par l’image doit
évaluer avec attention et rigoureusement les incertitudes de repositionnement liées à sa technique. Dans
cette revue, nous avons fait une analyse des données de la littérature basées sur les études dosimétriques
et l’impact clinique prouvé répondant aux différentes questions se posant aux oncologues radiothérapeutes à chaque étape du processus de radiothérapie guidée par l’image des cancers de la prostate. Des
recommandations sont faites sur des protocoles de repositionnement en fonction des techniques de repositionnement les plus répandues : repères fiduciels ou tissus mous, tomographie conique de basse (kV)
ou haute (MV) énergie, échographie tridimensionnelle.
droits réservés.
a b s t r a c t
Keywords:
IGRT
Prostate cancer
Review
Intensity modulated radiotherapy (IMRT) and image-guided radiotherapy (IGRT) are technological developments, which when applied in a model of prostate cancer, led to a significant reduction in the toxicity
and digestive and urinary sequelae of 3D conformational radiotherapy. The major clinical benefits of
these techniques with regard to reduced digestive and urinary toxicity are unequivocal since very few
sequelae have been reported at 10 years (2% of grade 2 and 1% of grade 3 digestive toxicity; 11% of
grade 2 and 5% of grade 3 urinary toxicity). Even when these two techniques are combined, IG–IMRT
significantly diminishes late genitourinary toxicity. In the absence of adaptive radiotherapy, there are
many IGRT protocols and repositioning techniques, and every step in the IGRT process must be carried
out with extreme rigor: installing the patient and contention system, repositioning technique with or
without fiduciary markers, type of repositioning imaging, definition of margins inherent in each technique
Adresses e-mail : [email protected], [email protected] (G. Créhange).
G. Créhange et al. / Cancer/Radiothérapie 16 (2012) 430–438
431
(prostate, seminal vesicles and/or pelvic lymph nodes), frequency of repositioning during treatment,
dietary constraints with or without rectal lavage. For these reasons, every centre that performs IGRT
must carefully and rigorously assess the uncertainties of repositioning linked to the IGRT technique. In
this review, we analyzed data from the literature based on dosimetric studies and the proven clinical
impact in order to answer the different questions asked by radiation oncologists at every step of the IGRT
process for cancer of the prostate. Recommendations are made for the repositioning protocols according
to the most widely used repositioning techniques: fiduciary markers or soft tissues, kV-CBCT or MV-CBCT,
3D ultrasonography.
rights reserved.
1. Introduction
Deux évolutions technologiques majeures apparues depuis dix
ans ont permis d’améliorer les taux de guérison ainsi que de réduire
les séquelles possibles liées à la radiothérapie : la radiothérapie
conformationnelle avec modulation d’intensité (RCMI) (en anglais :
intensity modulated radiation therapy [IMRT]) et la radiothérapie
conformationnelle guidée par l’image (en anglais : image-guided
radiation therapy [IGRT]) [1]. Ces deux évolutions technologiques
ont été implémentées dans le modèle des tumeurs prostatiques
avec un rationnel et un niveau de preuve fort des observations
faites en radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle : les
tumeurs de prostate localisées bénéficient d’une escalade de dose
au-delà de 72 Gy [2] ; le rectum et la vessie entourant la prostate
sont responsables des principaux mouvements de la prostate ou
de la loge prostatique postopératoire au cours du temps et sont
exposés aux risques d’une escalade de dose.
Zelefsky et al. ont montré à dix ans qu’une RCMI de 81 Gy ou
plus permettait d’obtenir d’excellents taux de contrôle biochimique
avec des taux de mortalité liée au cancer très faible à dix ans aussi
bien chez les patients atteints de cancer de risque favorable (respectivement 81 % et 0 %), qu’intermédiaire (respectivement 78 % et
3 %) et à haut risque (respectivement 62 % et 14 %) [3]. Actuellement, le même groupe du Memorial Sloan-Kettering Cancer center
a montré que les séquelles sont devenues rares avec un recul de dix
ans, grâce à la RCMI : 2 % de cas de toxicité digestive de grade 2 et
1 % de grade 3, 11 % de cas de toxicité urinaire de grade 2 et 5 % de
grade 3 [3]. La RCMI a permis de voir diminuer significativement la
taille des faisceaux d’irradiation pour se conformer uniformément
au plus près de la prostate. Cette technique induit en contrepartie une fréquence plus élevée d’incertitudes du ciblage prostatique
liées au repositionnement et aux mouvements internes [4–6].
Parallèlement au développement dans la pratique courante de
la RCMI, les analyses ancillaires de deux essais randomisés de phase
III testant une escalade de dose ont permis de montrer que la distension rectale, mesurée avant traitement lors de la simulation,
était responsable d’un contrôle biochimique du PSA inférieur et un
risque de morbidité rectale supérieur [7,8]. En d’autres termes, ces
analyses nous montrent que les erreurs systématiques mesurées
lors de la planification du traitement sont associées à un traitement
moins efficace. L’impact de cette distension rectale a une influence
majeure sur le contrôle biochimique avec un rôle significativement
plus important que la classe pronostique à laquelle appartient un
patient. En d’autres termes, les patients atteints d’un cancer de
prostate de groupe intermédiaire ou défavorable qui n’ont pas de
rectum distendu au moment de la planification ont des taux de
contrôle biochimique similaires à ceux des patients du groupe pronostique favorable. Ces résultats ont eu un impact majeur pour
le développement de la radiothérapie guidée par l’image dans
la pratique courante, car il est reconnu que l’observation d’un
rectum distendu à la simulation peut refléter une population de
patients que l’on présentera comme ayant un rectum « instable ».
Ces patients qui ont des gaz mobiles peuvent être exposés pendant
une séance de radiothérapie à des déplacements prostatiques de
plus d’1 cm justifiant l’intérêt plus important de suivre les mouvements de la prostate pendant toute la durée de la radiothérapie
grâce à l’imagerie embarquée, plus que de réduire les erreurs systématiques observées lors de la planification [9]. La conjugaison
des deux techniques, RCMI et guidage par l’image, est utile et a
même récemment prouvé son bénéfice en termes de contrôle biochimique, en réduisant de plus significativement la toxicité tardive
urinaire [10].
2. Différentes modalités de repositionnement
La radiothérapie guidée par l’image est devenue une technique utilisée en routine et implantée dans une majorité de
centres. Elle devient obligatoire dans tout nouveau protocole académique de recherche clinique testant une radiothérapie moderne
avec escalade de dose. Néanmoins, la technique de repositionnement optimale de radiothérapie guidée par l’image reste toujours
inconnue à ce jour. Plusieurs méthodes existent : marqueurs intraprostatiques, échographie, scanographie sur rails, tomographie à
faisceau conique (en anglais : cone beam computed tomography
[CBCT]), transpondeurs électromagnétiques intraprostatiques, IRM
(investigationnel). Nous avons choisi de décrire et rapporter les
résultats de la littérature pour les systèmes actuellement les plus
diffusés dans la pratique courante : échographie, imagerie portale
avec marqueurs fiduciels et tomographie conique avec ou sans
repères fiduciels.
2.1. Imagerie orthogonale de basse ou haute énergie utilisant un
rayonnement X (bidimensionnelle)
Il s’agit du système de repositionnement le plus répandu. Ce système de repositionnement bidimensionnel impose la mise en place
au préalable de repères fiduciels intraprostatiques (grains d’or) afin
d’obtenir une visualisation indirecte de la position de la prostate
sur des clichés orthogonaux (0◦ et 90◦ ). Ces images sont comparées
automatiquement ou manuellement avec les images de références
(digitally reconstructed radiographs [DRR]) obtenues avec la scanographie de simulation. Afin d’éliminer les erreurs systématiques
et aléatoires, une imagerie quotidienne pendant le traitement est
requise. Les imageries portales sont utilisées afin de réduire les
erreurs systématiques grâce à une intervention corrective de type
off-line, réalisée après la séance par l’oncologue radiothérapeute.
Un autre inconvénient de ce type de radiothérapie guidée par
l’image est la qualité de l’image, qui est mauvaise et impose donc
l’implantation invasive de marqueurs intraprostatiques. Son utilisation a l’avantage de vérifier la position des faisceaux et des lames
dans le même temps.
2.2. Imagerie de basse ou haute énergie de type tomographie
volumique à faisceau conique (tridimensionnelle)
L’utilisation de l’imagerie scanographique dans la salle de traitement a pu se généraliser grâce à l’installation sur les accélérateurs
de particules de systèmes d’imagerie embarquée qui incluent un
432
dispositif produisant des rayons X de basse (kV) ou haute (MV)
énergie associé à des détecteurs embarqués. La rotation du bras
de l’accélérateur comportant la source de rayonnement X et un
détecteur rétractable coaxial permet l’acquisition d’une tomographie volumique à faisceau conique. Ce type d’imagerie de basse
énergie donne des images des tissus mous d’excellente qualité
après reconstruction tridimensionnelle. Comme l’imagerie portale,
la tomographie volumique à faisceau conique de haute énergie
possède des inconvénients liés au faible contraste de l’image par
rapport à la tomographie conique de basse énergie. À l’inverse
de cette dernière, les artéfacts métalliques liés aux repères fiduciels ou aux prothèses de hanches apparaissent moins marqués.
Dans la pratique courante, cette imagerie de repositionnement est
principalement utilisée sur des appareils de tomothérapie (Hi-Art,
Tomotherapy, Inc.).
2.3. Imagerie échographique
La radiothérapie guidée par l’image échographique
sus-pubienne bidimensionnelle (système BAT) ou tridimensionnelle (système SonArray®, Varian) est une méthode attractive,
mais peu répandue. Elle a comme avantages de pouvoir repositionner directement la prostate sans implanter de marqueurs fiduciels
et d’être non irradiante, en comparaison avec les autres techniques.
Les limites de son utilisation reposent sur la qualité de l’image,
liée à l’échogénicité du patient et l’absence de visualisation du
pelvis osseux ou des vaisseaux en cas d’irradiation ganglionnaire
associée. La variabilité entre les observateurs liée à cette technique
et les déplacements prostatiques possibles induits par la pression
abdominale de la sonde sont source d’erreurs et doivent faire
imposer une marge d’au moins 5 mm autour de la prostate avec
cette technique.
3. Impact de la marge
La marge définissant le volume cible prévisionnel (planning target volume [PTV]) autour de la prostate est large en radiothérapie
conformationnelle (0,8 à 1,5 cm). Cette marge est souvent même
réduite à 0,5 cm en arrière pour diminuer la toxicité rectale. Les
cancers de la prostate sont localisés dans cette zone anatomique
dans 75-80 % des cas. Cette pratique est paradoxale en l’absence de
guidage par l’image et conduit obligatoirement à un « sous-dosage »
de la zone périphérique postérieure en fin de traitement, lié aux
mouvements de la paroi rectale antérieure sur plusieurs semaines.
Un des intérêts de la radiothérapie guidée par l’image par rapport
à la RCMI seule est la réduction des marges autour du volume cible
anatomoclinique (clinical target volume [CTV]), rendue possible par
la réduction des erreurs systématiques et aléatoires liées au repositionnement quotidien des patients avant leurs séances (on-line)
du patient et aux mouvements internes. Chaque millimètre pris
en compte dans cette marge compte. Pour se représenter l’impact
de chaque mm ajouté autour d’une prostate, nous avons considéré
la prostate comme se rapprochant d’une sphère dont le volume
est 4/3␲r3 = ␲d3 /6 et la variation de volume de cette sphère quand
on modifie son diamètre par l’adjonction d’une marge extérieure
serait représentée par V = (␲d2 /2) d. Ainsi, pour une prostate de
50 cm3 , les volumes cibles prévisionnels à irradier avec des marges
de 1 mm, 5 mm et 10 mm autour de la prostate seraient respectivement de 53 cm3 , 68 cm3 et 90 cm3 .
Ces définitions de marges doivent être établies avec prudence
et rigueur dans la pratique clinique, lorsque l’on réalise une radiothérapie guidée par l’image, avec ou sans modulation d’intensité,
particulièrement pour les patients atteints de cancer à risque intermédiaire ou défavorable. Pour les patients atteints de cancer à
faible risque, il est admis que le volume cible anatomoclinique soit
égal au volume prostatique [11]. Chao et al. ont montré un risque
d’extension extracapsulaire de 20 % dans une série de 371 patients
traités par prostatectomie radicale pour un concentration sérique
de PSA de plus 10ng/mL et un score de Gleason de 7 ou plus [12].
Cette extension au-delà de la capsule se fait dans la zone postérolatérale sur 4 à 5 mm. Deux essais de phase III d’escalade de
dose (RT01 du Medical Research Council [MRC], et 9509 du Proton Radiation Oncology Group [PROG]) utilisaient dans la définition
des volumes un volume cible anatomoclinique autour de la prostate pour prendre en compte ce risque [13,14]. Dans les essais plus
anciens qui ont considéré que le volume cible anatomoclinique
devait être représenté par la prostate (avec ou sans les vésicules
séminales), la marge au-delà du volume cible anatomoclinique était
de 1 à 1,5 cm [15]. Une dérive provenant de pratiques anciennes
serait d’appliquer ces considérations liées à la définition de la marge
dans le contexte de la RCMI guidée par l’image. Dans le cadre d’une
RCMI guidée par l’image, après application d’un volume cible anatomoclinique adéquat, la set-up margin à adjoindre peut être réduit
car lié à des facteurs techniques (immobilisation et stabilité de la
machine) alors que l’internal margin à adjoindre pour aboutir au
volume cible prévisionnel final reste liée à des facteurs physiologiques plus difficiles à contrôler en pratique. Pour ces raisons,
en l’absence de marge spécifique par patient, des marges définies sur les déplacements moyens de la prostate observés sur des
populations en fonction des différents moyens de contrôle du repositionnement sont souvent utilisées en routine dans chaque centre.
4. Quelle marge ?
Quand des marqueurs intraprostatiques sont utilisés pour repositionner la prostate, une bonne corrélation des déplacements des
repères fiduciels par rapport à l’isocentre a été observée lorsque
des images issues de clichés orthogonaux (bidimensionnelles) était
comparées à celles issues de la tomographie conique (tridimensionnelles). La réduction des erreurs systématiques et aléatoires
inhérente à ces techniques de guidage par l’image permettait
d’observer des déplacements moyens des repères fiduciels par rapport à l’isocentre au cours d’un traitement de sept à huit semaines
de 3,80 mm contre 2,71 mm dans la direction antéropostérieure,
2,85 mm contre 2,55 mm dans la direction tête–pieds et 3,09 mm
contre 3,31 mm dans la direction médiolatérale [16]. Rijkhorst et al.
ont étudié les déplacements du volume cible anatomoclinique
observés sur les tissus mous chez 19 patients à partir de huit à
13 scanographies réalisées pendant les sept à huit semaines de la
RCMI, les déplacements observés ont permis d’établir une marge de
7 mm comme étant suffisante pour avoir une dose minimale de 95 %
ou plus de la dose prescrite[17]. Une marge de 4 mm nécessiterait
de pouvoir réaliser des corrections de rotation additionnelles. Une
réduction des marges de 7 à 4 mm autour de la prostate permettait
de réduire la dose reçue par le rectum ( EUD [Equivalent Uniform
Dose]) = −2,6 Gy) et la vessie ( surface de vessie recevant 78 Gy
ou plus = −1,9 %).
La mobilité des vésicules séminales est plus importante que
celle de la prostate et doit être prise en compte dans le cas d’une
irradiation conjointe de la prostate et des vésicules séminales[18].
Cette mobilité est liée aux gaz mobiles qui prédominent à la partie crâniale de la prostate, mais peu à la partie caudale (jonction
anorectale). Ces gaz mobiles sont responsables des mouvements
de translations antéropostérieures des vésicules séminales et de
rotations autour d’un axe gauche-droite de la prostate. L’utilisation
d’une stratégie corrective associant la correction des mouvements
de rotation améliore peu les erreurs de repositionnement des vésicules séminales, basées sur un repositionnement par marqueurs
fiduciels intraprostatiques [19,20]. Une marge spécifique doit donc
être appliquée spécifiquement autour des vésicules séminales pour
433
Tableau 1
Caractéristiques techniques des différentes techniques de repositionnement en radiothérapie guidée par l’image : échographie tridimensionnelle, imagerie portale
bidimensionnelle avec ou sans grains, imagerie tomographie à faisceau conique tridimensionnelle avec et sans grains.
Radiographies orthogonales
de haute énergie
Dose
Référence de repositionnement
Précision (mm)
Temps d’acquisition
Sources d’incertitudes
8 cGy
Repères sur imagerie de
référence
0,36
20 s
Localisation des fiduciels
Tomographie à faisceau conique
Échographie tridimensionnelle
(Repères fiduciels)
(Tissus mous)
2,1–3,3 cGy
Segmentation automatique
tridimensionnelle des repères
0,12
2 min
Mouvements intrafractions
2,1–3,3 cGy
Repositionnement manuel sur
le volume anatomoclinique
2,2
2 min
Variabilité interobservateurs
prendre en compte leurs mouvements entre et pendant les fractions quand elles sont irradiées. Dans le cas d’une radiothérapie
basée sur le repositionnement de la prostate par marqueurs prostatiques, une marge minimale de 7–8 mm est recommandée pour
prendre en compte le mouvement indépendant des vésicules séminales [19,21].
5. Imagerie bidimensionnelle avec fiduciels comparée à
l’imagerie tridimensionnelle avec fiduciels ou sans fiduciel
L’équipe du Princess Margaret Hospital à Toronto a étudié
les repositionnements basés sur la position de la prostate selon
trois méthodes différentes à partir de 256 images acquises chez
15 patients ayant eu trois marqueurs fiduciels intraprostatiques au
préalable : imagerie orthogonale bidimensionnelle de haute énergie après pose de repères fiduciels, tomographie conique de basse
énergie, tomographie conique de basse énergie après avoir supprimé la position des grains intraprostatiques (en leur affectant
une densité tissulaire à posteriori) [22]. Une excellente corrélation
a été démontrée entre les déplacements observés sur l’imagerie
bidimensionnelle de haute énergie orthogonale avec marqueurs
fiduciels et tomographie conique de basse énergie de basse énergie
tridimensionnelle avec marqueurs fiduciels (coefficient de corrélation r2 = 0,95 pour la direction médiolatérale, 0,84 pour la direction
antéropostérieure et 0,81 pour celle crâniocaudale). Cette corrélation devenait mauvaise quand cette imagerie était comparée avec
tomographie conique sans marqueurs fiduciels (coefficient de corrélation r2 = 0,90 pour la direction latérale, 0,49 pour la direction
antéropostérieure et 0,51 pour celle crâniocaudale). En considérant un seuil de ± 3 mm pour réaliser les déplacements, les taux
de déplacements réalisés étaient dans ces mêmes directions respectivement de 99,7 %, 95,5 % et 91,3 % avec les repères fiduciels
contre 99,5 %, 70,3 % et 78,4 % sans repères fiduciels. Une étude
de variabilité du repositionnement réalisée parmi cinq observateurs différents a montré des erreurs systématiques et aléatoires
plus grandes dans les trois dimensions en utilisant la tomographie
conique sans marqueurs intraprostatiques. La Mayo Clinic a réalisé
une étude similaire sur 286 séances réalisées chez 36 patients traités par irradiation conformationnelle avec modulation d’intensité
avec marqueurs fiduciels et repositionnement quotidien « on-line »
grâce à une imagerie portale orthogonale bidimensionnelle de
basse énergie et une tomographie conique de basse énergie [23].
Des déplacements de plus de 3 mm et de plus de 5 mm dans une
ou plusieurs dimensions ont été observés respectivement dans
60 % et 28 % des séances réalisées. La majorité des déplacements
d’isocentre observés était plus importante dans les directions postérieures et supérieures pour l’imagerie de basse énergie basée sur
des repères fiduciels (respectivement 78 % et 79 %) en comparaison
avec l’imagerie tomographie conique (respectivement 59 % et 61 %)
témoignant de la prise en considération des organes à risque (vessie et rectum) et du compromis probable réalisé pour les protéger
–
Repositionnement manuel sur
le volume anatomoclinique
2–3
2 min
Variabilité interobservateurs
Mouvements liés à la sonde
quand les auteurs utilisaient le repositionnement par tomographie
conique.
En l’absence de marqueurs fiduciels, la qualité de l’image scanographique générée a un impact majeur sur les déplacements
observés. Pour ces raisons, il est recommandé à chaque centre
d’évaluer ses déplacements observés en fonction de la technique
d’immobilisation, de la technique de repositionnement et de la
technique d’imagerie, plutôt que d’extrapoler les données rapportées dans la littérature à sa propre pratique quotidienne. Morrow
et al. ont analysé les déplacements observés à partir des tissus mous
de 136 patients traités par irradiation guidée par l’image selon
quatre modalités de scanographie différentes : de haute énergie
en éventail (TomoTherapy® ), de haute énergie conique (MVision,
Siemens), de basse énergie en éventail (CTVision, Siemens) et de
basse énergie conique (Synergy® , Elekta) [24]. Seule la qualité
de tomographie conique de basse énergie permettait de réduire
significativement les variations entre les observateurs de repositionnement basé sur les tissus mous : 2,6 mm contre 3,2 mm contre,
2,5 mm contre 1,1 mm.
Les avantages et les inconvénients de chacune de ces techniques
de repositionnement sont résumés dans le Tableau 1 .
6. Quel marqueur de positionnement intraprostatique ?
Plusieurs types de marqueurs en or sont utilisés en pratique courante avec différentes longueurs et différents diamètres possibles.
Il est recommandé habituellement d’implanter trois marqueurs
intraprostatiques au minimum pour obtenir une triangulation permettant de se repositionner dans les trois dimensions à partir
de clichés orthogonaux ou sur une imagerie tridimensionnelle.
Bien que plus précis, les grains d’or intraprostatiques ont plusieurs
inconvénients à leur utilisation :
• leur mise en place est invasive avec un risque infectieux à couvrir ;
• ils peuvent migrer après leur pose ;
• les artéfacts métalliques sur l’imagerie scanographique peut
questionner sur la visualisation des contours prostatiques et la
variabilité entre les observateurs de ces contours en présence de
tels artéfacts (Fig. 1) ;
• la précision du calcul de dose dans le volume cible est-il modifié
par la présence de ces artéfacts lorsque l’on délivre un traitement
aussi précis que la RCMI guidée par l’image ?
Les patients atteints d’un cancer de prostate ont souvent des calcifications pelviennes prostatiques. Les calcifications prostatiques
sont des marqueurs de repositionnement utiles ayant plusieurs
avantages : elles sont naturelles ; elles ne créent pas d’artéfacts
sur une imagerie scanographique (Fig. 2) ; leur ancienneté et
leur intégration naturelle aux tissus rendent la possibilité d’une
migration impossible. Hanna et al. ont étudié la possibilité de substituer des marqueurs d’or par les calcifications naturelles dans une
434
Fig. 1. Coupe scanographique axiale avec deux grains d’or intraprostatiques.
Contour du volume cible anatomoclinique élargi en regard du grain d’or, en l’absence
de visualisation de la prostate en regard (flèche rouge).
population de dix patients ayant eu 287 tomographies coniques de
haute énergie [25]. En utilisant les grains d’or intraprostatiques,
les déplacements quotidiens moyens étaient de 0,55 ± 3,11 mm
latéralement, 0,58 ± 3,45 mm dans la direction crâniocaudale et
−0,54 ± 4,03 mm dans celle antéropostérieure. En utilisant les calcifications intraprostatiques, les déplacements quotidiens moyens
étaient de 0,72 ± 3,22 mm latéralement, 0,563 ± 3,58 mm dans la
direction crâniocaudale et −0,69 ± 4,26 mm dans celle antéropostérieure. Il n’y avait pas de différence statistique en comparant
les deux techniques, particulièrement lors de l’utilisation de
calcifications centrales (par comparaison aux calcifications périprostatiques).
7. Imagerie échographique contre imagerie
scanographique
Le repositionnement on-line par échographie bi- ou tridimensionnelle est une technique simple, non irradiante pour repositionner la prostate quotidiennement en l’absence d’irradiation
pelvienne associée. Certains auteurs ont rapporté dans la littérature
des difficultés techniques avec cette procédure en rapport avec le
surpoids des patients ou leur réplétion vésicale qui peut masquer la
prostate derrière la symphyse pubienne [26]. Une autre limite technique évoquée repose sur la pression sus-pubienne qui doit être
réalisée sur la sonde pour bien visualiser la prostate et qui provoque
des déplacements prostatiques compris entre 1,7 et 3,4 mm dans
la direction antéropostérieure, 1,9 et 3,3 mm dans le celle crâniocaudale [27–31]. Compte tenu de ces différences, certains auteurs
ont suggéré que la marge de volume cible prévisionnel autour de
la prostate devait être plus large dans le cas d’un repositionnement échographique. Scarbrough et al. ont étudié la différence des
déplacements observés dans les trois dimensions entre un repositionnement échographique tridimensionnel (SonArray® , Varian)
et un repositionnement basé sur marqueurs fiduciels et imagerie
bidimensionnelle de base énergie [32]. Le vecteur tridimensionnel
représentant les déplacements observés chez 40 patients en échographie était significativement plus grand et plus variable que le
vecteur observé avec un repositionnement basé sur des marqueurs
fiduciels. L’écart des distances moyennes dans les trois dimensions entre les deux techniques était de 8,8 mm, p < 0,0001). Les
recommandations issues de ces résultats confirment la possibilité de réaliser une marge de 3 mm en présence de marqueurs
fiduciels, mais une marge de moins de 9 mm utilisée en cas de
repositionnement échographique pourrait être délétère. Au centre
Georges-François-Leclerc à Dijon, nous avons utilisé ce système
de repositionnement échographique tridimensionnel chez plus de
300 patients traités par irradiation conformationnelle avec modulation d’intensité depuis 2003. Une étude clinique rétrospective
de l’impact de la marge sur le contrôle biochimique des cancers de prostate localisés traités sans irradiation pelvienne chez
165 patients avec un recul médian de 38 mois a montré l’absence
de différence de contrôle biochimique à trois ans entre les patients
traités avec une marge de 5 mm et ceux avec une marge de 10 mm.
Bien que les taux de toxicité observés aient été particulièrement
bas, aucune différence n’a été observée entre les patients traités
avec une marge de 5 mm et ceux traités avec une marge de 10 mm
[33]. Des résultats cliniques similaires ont été retrouvés par d’autres
avec ce système échographique tridimensionnelle en utilisant une
marge de 4 mm de volume cible prévisionnel dans toutes les directions [34,35].
8. Repositionnement off-line ou on-line
Bien que des manœuvres correctives sur les translations dans
les trois axes principaux permettent d’augmenter le volume cible
anatomoclinique recevant 95 % ou plus de la dose prescrite, la
dose minimale reçue par le volume cible anatomoclinique prostatique diminue d’environ −15 % par rapport à la dose planifiée.
Cette observation est liée aux mouvements de rotation non pris
en compte, qui sont plus importants particulièrement pour des
mouvements de translation de 10 mm ou plus [36]. Rijkhorst et al.
ont étudié l’impact dosimétrique de quatre stratégies de repositionnement basé sur tissus mous évalués par scanographie sans
tomographie conique [17]. Les auteurs ont montré que la prise en
compte des mouvements de rotation permettait significativement
d’améliorer la couverture du volume cible anatomoclinique, que le
repositionnement soit réalisé off-line ou on-line. En conclusion, les
auteurs ont démontré que, plus la technique de repositionnement
est avancée, plus la dose délivrée au volume cible anatomoclinique et aux organes à risque étaient en accord avec la dose
planifiée.
9. Fréquence des repositionnements
Fig. 2. Tomographie conique de basse énergie repositionnée sur calcifications intraet périprostatiques (sans artéfact).
En radiothérapie guidée par l’image, le repositionnement quotidien est le standard de référence. En fonction de la technique
de repositionnement utilisée. La technique et la fréquence de
repositionnements réalisés peut avoir des conséquences pour le
patient et pour l’équipe soignante : durée de la séance, irradiation
additionnelle du patient, remplissages vésical et rectal pendant
une séance qui sont à risque de mouvements intrafractions plus
importants en RCMI [37]. La fréquence du repositionnement est
actuellement testée dans l’essai français de phase III du programme
de soutien aux techniques innovantes et couteuses (STIC) intitulé
IGRT-P, qui évalue l’impact sur le contrôle biochimique d’un repositionnement quotidien par comparaison à un repositionnement
hebdomadaire. En l’absence de repositionnement quotidien, une
stratégie de correction off-line permet de définir des déplacements
à appliquer systématiquement pour la suite du traitement après
un échantillon suffisant d’images acquises pendant la première
semaine. La valeur « seuil » moyenne des déplacements observés
permet au seul oncologue radiothérapeute de prendre la décision
de déplacer la table pour les séances restantes. Ce seuil est variable
selon les équipes et dépend de plusieurs paramètres : la stabilité
du rectum (patients avec des flatulences), la précision du système
de repositionnement, l’utilisation de marqueurs fiduciels, la marge
choisie pour le volume cible prévisionnel. En présence de marqueurs fiduciels, ce seuil observé dans la littérature est souvent de
3 mm [22].
10. Intérêt des manœuvres rectales correctives et d’un
régime diététique
Il a été largement démontré que la distension rectale observée sur une scanographie de simulation avait un impact péjoratif
sur le contrôle biochimique des cancers de prostate irradiés [7,8].
Ces observations ont permis de recommander la réalisation d’un
régime sans résidus ou la réalisation d’un lavement rectal bas
avant chaque séance pendant toute la durée de la radiothérapie
afin d’éviter des déplacements. Bien que contraignantes pour les
patients, ces manœuvres simples permettent de mieux reproduire
la position du rectum (et donc de la prostate) pendant toute la
durée du traitement [38]. La réalisation d’une radiothérapie avec
repositionnement quotidien s’affranchit de la distension rectale et
permet de contrôler la bonne position de la prostate à irradier.
Néanmoins, un rectum distendu pourrait faire augmenter la portion de paroi rectale antérieure irradiée durant cette séance. Engels
et al. ont étudié l’impact de la réplétion rectale en cours de traitement sur la position de la prostate chez 18 patients ayant eu un
lavement rectal avant scanner de simulation [39]. Deux groupes
de patients ont pu être individualisés : les patients ayant un rectum dit « stable » dont la surface de rectum moyenne était de
6,6 ± 2,1 cm2 et les patients ayant un rectum « instable » (patients
reconnus à l’interrogatoire en amont car présentant des ballonnements et/ou des flatulences quotidiens) dont la surface moyenne
de rectum était de 9,5 ± 3,7 cm2 . Les déplacements antéropostérieurs prostatiques des patients ayant un rectum « stable » et de
ceux ayant un « instable » étaient de 0,4 ± 2,4 mm et −2,4 ± 6,1 mm
(p < 0,01). Un ratio de 1,35 entre la surface rectale mesurée sur la
scanographie de planification et la surface rectale mesurée sur les
tomographies coniques réalisées les trois premiers jours de traitement permettait de repositionner correctement les faisceaux chez
90 % des patients du groupe « rectum stable » et 85 % des patients
du groupe « rectum instable ». Park et al. ont étudié l’impact sur le
contrôle biochimique et la toxicité d’une radiothérapie adaptative
prenant en compte le volume rectal évalué sur plusieurs scanographies réalisées pendant la première semaine de radiothérapie [40].
En utilisant cette stratégie de radiothérapie adaptative pour réduire
les marges d’irradiation autour de la prostate, les auteurs ont montré que la distension rectale en cours de traitement n’avait aucune
influence sur le contrôle biochimique et la toxicité tardive génitourinaire et gastro-intestinale. En conséquence, la lourdeur pour le
435
patient du régime sans résidus et le lavement rectal quotidien sont
des consignes qui peuvent être abandonnées lors de la réalisation
d’un guidage par l’image quotidien.
11. Radiothérapie guidée par l’image après prostatectomie
Après prostatectomie radicale, la radiothérapie guidée par
l’image de la loge prostatique est basée traditionnellement sur
un repositionnement osseux et implique des marges de volume
cible prévisionnel larges en l’absence de prostate. Le mouvement du volume cible est encore plus dépendant du mouvement
des parois rectales et vésicales. La présence fréquente de clips
chirurgicaux pourrait les rendre utiles pour optimiser le repositionnement indirect de la loge, basé sur des clichés orthogonaux.
Néanmoins, la présence fréquente de clips trop nombreux induit
une incertitude de repositionnement trop importante. La radiothérapie guidée par l’image de la loge prostatique basée sur la
tomographie conique fait aussi discuter maintenant la possibilité
de réduction des marges dans cette indication. Ost et al. ont analysé
les déplacements d’isocentre liés au repositionnement de la paroi
rectale antérieure sur 547 tomographies coniques quotidiennes
provenant de 15 patients après prostatectomie radicale [41]. Des
erreurs systématiques de 2,69 mm dans la direction médiolatérale, 2,00 mm dans la direction crâniocaudale et 2,65 mm dans la
direction antéropostérieure ont été retrouvées avec des erreurs
aléatoires respectivement de 1,99 mm, 1,49 mm et 2,25 mm. La
marge de volume cible prévisionnel à appliquer était donc respectivement de 8 mm, 6 mm et 8 mm.
12. Radiothérapie guidée par l’image de la loge prostatique
et du pelvis
Dans le cas d’une irradiation pelvienne à la fois de la loge prostatique et du pelvis, le guidage par l’image devient plus complexe car
l’oncologue radiothérapeute doit prendre en considération deux
cibles : une très mobile (la prostate) et une peu mobile (les ganglions pelviens). En théorie, si un repositionnement quotidien est
réalisé sur le pelvis osseux, des marges plus larges doivent être
appliquées autour de la prostate pour prendre en compte les variations de positions quotidiennes importantes de la prostate (jusqu’à
1,5 cm) (Fig. 3A). Si le repositionnement quotidien est réalisé sur la
prostate ou sur des marqueurs fiduciaires intraprostatiques dans
le but de protéger au mieux le rectum, alors les marges appliquées
autour du volume ganglionnaire pelvien et/ou autour des ganglions
péri-aortiques doivent être augmentées (Fig. 3B). Une replanification quotidienne en temps réel de la distribution de dose basée sur
la tomographie conique qui prend en compte la position indépendante des deux cibles avant chaque séance serait la solution idéale
dans cette situation, mais cette solution est trop chronophage et
donc peu réaliste en pratique courante actuellement. Pour prendre
en compte cet obstacle, l’University of California San Francisco
(UCSF) a proposé une solution alternative qui peut être utilisée en
routine : la RCMI adaptative multiplans (multi-adaptive plans [MAP]
IMRT) [42]. Sans avoir recours à un logiciel de planification additionnel, cette stratégie propose de choisir dans une bibliothèque
individuelle de cinq plans dosimétriques, le plan qui se conforme
le mieux à la position de la prostate dans le pelvis chaque jour,
déterminé avant chaque séance grâce à une tomographie conique.
Cette position peut être déterminée par soustraction des données
de 2 repositionnements : un repositionnement basé sur la position
de la prostate et un repositionnement basé sur le pelvis osseux.
Grâce à cette stratégie, l’équipe de UCSF a démontré que la dose
quotidienne reçue par 95 % des volumes cibles était supérieure à
95 % de la dose prescrite dans respectivement 100 % et 65 % des jours
de traitement des ganglions et la prostate. Cette technique est une
436
Fig. 3. Enregistrement superposé des images de la scanographie de simulation (référence) avec une imagerie tomographie conique de basse énergie. A. Dans le cas d’une
irradiation pelvienne (ganglions), le recalage est automatique, basé sur la densité osseuse à la scanographie. B. Dans le cas d’une irradiation prostatique, le recalage est
semi-automatique et affiné manuellement sur les marqueurs fiduciels ou les contours de la prostate. Après repositionnement manuel sur les marqueurs fiduciaires et après
soustraction des déplacements dans les trois dimensions de : la position du pelvis osseux par rapport à l’isocentre sur la scanographie de simulation ; la position de la prostate
le jour du traitement par rapport à la position de la prostate sur la scanographie de simulation, des déplacements de la prostate dans le cadre pelvien peuvent être observés
chez ce patient de −0,8 mm dans la direction antéropostérieure, −0,7 mm dans la direction crâniocaudale et +0,2 mm dans la direction médiolatérale.
solution simple qui permet de suivre deux cibles indépendantes en
concomitance et pourrait être améliorée en augmentant le nombre
de plans constituant la bibliothèque de plans mis à disposition pour
chaque patient. Une autre stratégie du même type est à l’étude à
UCSF et vise à permettre de déplacer chaque jour la position des
lames pour prendre en compte la position de la prostate dans le
pelvis chaque jour [43].
13. Conclusions, recommandations
Une marge importante de volume cible prévisionnel autour de
la prostate est responsable d’une irradiation plus large du rectum
et de la vessie dans le cas d’une radiothérapie conformationnelle
(avec ou sans modulation d’intensité) tridimensionnelle pour un
cancer de la prostate localisé. Dans ces conditions, la marge optimale de volume cible prévisionnel à appliquer autour de la prostate
est la marge la plus petite qui permette de maintenir une couverture
acceptable de la dose délivrée quotidiennement dans le volume
cible anatomoclinique. Pour cette raison, la radiothérapie guidée
par l’image a été développée afin de permettre d’escalader la dose
de radiothérapie à délivrer en présence d’un cancer de prostate
localisé avec une toxicité réduite, sans compromettre le risque de
contrôle biochimique. Zelefsky et al. ont très récemment publié les
premiers résultats cliniques dans la littérature avec un recul suffisant, comparant la radiothérapie des cancers de prostate traités au
Memorial Sloan Kettering Cancer Center avec et sans guidage par
l’image [10]. Les auteurs sont les premiers à démontrer le bénéfice
clinique significatif du guidage par l’image sur le contrôle biochimique des cancers de prostate à haut risque. Un recul plus long
devrait nous laisser penser que ce bénéfice pourrait être également
observé pour les patients à risque intermédiaire ou à faible risque.
La multitude de détails à prendre en considération dans
un traitement par irradiation guidée par l’image avec modulation d’intensité rend la pratique de ce traitement extrêmement
complexe. Ces détails sont tous sources d’erreurs de planification
ou de délivrance de la dose d’irradiation qui méritent d’être étudiés et analysés finement pour espérer améliorer la précision de ce
traitement et donc améliorer l’index thérapeutique des cancers de
prostate. Albert Einstein a dit : « Ce qui compte ne peut pas toujours
être compté et ce qui peut être compté ne compte pas forcément ».
Néanmoins, après analyse du bon sens et de la cohérence des
multiples études dosimétriques et cliniques sur la radiothérapie
guidée par l’image dans la littérature, nous proposons certaines
recommandations princeps aux radiothérapeutes à considérer lors
de la réalisation d’une radiothérapie guidée par l’image prostatique :
• compte tenu de la faible toxicité observée avec une RCMI guidée
par l’image combinée pour un cancer de prostate localisé, nous
ne recommandons pas de réduire la marge de volume cible prévisionnel en-dessous de 5 mm en l’absence de marqueurs fiduciels
intraprostatiques ;
• en présence de marqueurs intraprostatiques, la marge de volume
cible prévisionnel peut être réduite jusqu’à 3 mm seulement en
cas de repositionnement quotidien, quelle que soit la technique
d’imagerie utilisée (bi- ou tridimensionnelle, de basse ou haute
énergie) ;
• dans le cas d’une irradiation pelvienne associée, la définition des
marges est plus complexe et doit prendre en compte la mobilité
de la prostate dans le pelvis (normalement) immobile. La réduction des marges de volume cible prévisionnel possible autour de
la prostate ou des ganglions pelviens doit être définie en fonction
du volume cible choisi pour se repositionner ;
• il est recommandé à chaque service d’évaluer les erreurs
systématiques et aléatoires responsables de la précision du repositionnement lié à sa technique avant de réduire ses marges
autour de la prostate, en l’absence de radiothérapie adaptative ;
• le transfert des responsabilités vers les manipulateurs pour réaliser un déplacement on-line de la table avant chaque séance
de traitement n’est recommandé qu’en présence de grains
intraprostatiques, compte tenu de la variabilité entre les observateurs et des erreurs de repositionnement plus importantes
lors de l’utilisation d’une imagerie des tissus mous (tomographie
conique sans grains intraprostatiques) ;
• lors d’un repositionnement tissu mou basé sur une tomographie conique, des calcifications intraprostatiques peuvent se
substituer à la mise en place de grains d’or pour réaliser un repositionnement aussi fiable ;
• la place de la tomographie conique pour repositionner les tissus mous est donc controversée et reste ouverte à un champ
d’investigations cliniques et dosimétriques testant son intérêt
lors d’une radiothérapie adaptative prenant en compte la translation et la déformation du rectum et de la vessie en cours de
traitement ;
• les consignes d’un régime ou d’un lavement avant chaque séance,
peuvent être abandonnées après vérification de la distension rectale durant la première semaine de traitement (rectum stable par
opposition à instable).
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Mise au point
Imagerie de contrôle de positionnement : quelle fréquence pour quel objectif ?
Image guidance for the evaluation of setup accuracy
L. Cartier a,∗ , M. Alfonsi a , N. Pourel a , E. Jaegle b , B. Chauvet a
a
b
Département de radiothérapie, institut Sainte-Catherine, 1750, chemin du Lavarin, BP 846, 84000 Avignon, France
Département de physique médicale, institut Sainte-Catherine, 1750, chemin du Lavarin, BP 846, 84000 Avignon, France
i n f o
a r t i c l e
Mots clés :
Fréquence
Erreurs de positionnement
r é s u m é
Les informations obtenues par les différentes modalités de la radiothérapie guidée par l’image (imageguided radiotherapy ou IGRT), nous permettent de passer d’un repositionnement orienté sur le patient,
à un repositionnement centré sur le volume cible. Cette évolution entraîne ainsi une modification des
pratiques de contrôle de positionnement. Afin de maîtriser les erreurs de positionnement systématiques,
un contrôle lors des trois à cinq premières séances est nécessaire. Les erreurs de repositionnement aléatoires, comme les mouvements de volume cible ne peuvent être maîtrisés que par la réalisation d’une
imagerie quotidienne. Enfin, les modalités de radiothérapie guidée par l’image permettent d’évaluer les
modifications anatomiques survenant en cours de traitement et ouvrent le champ de la radiothérapie
adaptative.
droits réservés.
a b s t r a c t
Keywords:
Frequency
Setup errors
Information obtained by different methods of image-guided radiotherapy now allows us to reposition
the target volume. This evolution causes a change in practice and positioning control. In order to control
positioning errors, a systematic control during the first three to five sessions is required. Random repositioning errors and clinical target volume motions can be mastered only by performing a daily imaging.
Finally, image-guided radiotherapy allows assessing anatomical changes occurring during treatment, and
opens the field of adaptive radiotherapy.
rights reserved.
1. Introduction
La radiothérapie ne cesse d’évoluer vers une plus grande précision grâce aux progrès de l’imagerie, de l’informatique et de
la technologie. D’une part, l’utilisation des différentes modalités d’imagerie (scanographie, imagerie par résonance magnétique
[IRM], tomographie par émission de positons [TEP]) permet une
meilleure définition des volumes cibles, d’autre part, l’essor des
techniques de radiothérapie conformationnelle et particulièrement
la radiothérapie avec modulation d’intensité (RCMI) assure une distribution de dose optimale dans la cible tumorale en protégeant
mieux les tissus sains. Cependant, ce haut degré de conformation implique une meilleure maîtrise des différentes sources
d’imprécision des processus de préparation et de traitement.
Adresse e-mail : [email protected] (L. Cartier).
La radiothérapie guidée par l’image (image-guided radiotherapy [IGRT]) correspond à l’utilisation dans ce but des différentes
modalités d’imagerie disponibles dans la salle de traitement. Cela
permet de prendre en compte les variations anatomiques survenant en cours d’irradiation, afin que la distribution de dose
délivrée à chaque séance, corresponde à la distribution planifiée. Les traitements de radiothérapie ont toujours été guidés par
l’image, mais l’intérêt grandissant des modalités de radiothérapie guidée par l’image est ravivé en raison de la mise en œuvre
clinique de gradients de dose élevés et étroits [1]. Actuellement,
les dispositifs d’imagerie embarquée sont de plus en plus répandus et systématiquement proposées par les constructeurs lors de
l’installation de tout nouvel accélérateur : fin 2010, 30 % des accélérateurs étaient équipés d’un dispositif d’imagerie embarqué, ce
pourcentage a progressé de 18 points depuis 2007 [2]. La radiothérapie guidée par l’image s’intègre peu à peu dans l’ensemble
du programme d’assurance qualité de la radiothérapie moderne
[3].
440
L. Cartier et al. / Cancer/Radiothérapie 16 (2012) 439–443
Toutefois, il s’agit d’une technique consommatrice de temps,
nécessitant une parfaite organisation entre manipulateurs, radiothérapeutes, parfois difficile à intégrer dans l’activité intense
des services de radiothérapie. Les modalités d’application de ce
contrôle de positionnement, les recalages à appliquer en fonction
des localisations traitées doivent encore être précisées. Dans cette
revue de la littérature, nous abordons les informations obtenues
par la radiothérapie guidée par l’image, son utilisation pour les
principales localisations tumorales, afin de proposer des recommandations de rythme de contrôle de positionnement par l’image.
2. Quelles sont les informations obtenues par l’imagerie
embarquée ?
2.2.2. Mouvements intrafraction
Les incertitudes de positionnement intervenant au cours de
la séance de radiothérapie sont des variations intrafraction. Il
s’agit principalement des mouvements liés aux mouvements respiratoires et accessoirement des mouvements liés au patient
lui-même (limités par les systèmes de contention). Certaines modalités de radiothérapie guidée par l’image (Novalis® , CyberKnife® ,
Truebeam® , etc.) permettent un enregistrement en continu de la
position de la tumeur et ainsi un traitement en gating ou en tracking,
qui suit les mouvements. Toutefois, la pose de repères fiduciels
intra- ou péritumoraux est le plus souvent nécessaire pour ces
techniques et l’image obtenue ne peut être que bidimensionnelle.
2.3. Modifications anatomiques
2.1. Repères anatomiques internes
Les différentes modalités de radiothérapie guidée par l’image
permettent une visualisation directe ou indirecte du volume cible
à traiter. L’image obtenue, qu’elle soit en deux ou trois dimensions
est ainsi analysée comparativement aux images, reconstruites ou
natives, de la scanographie dosimétrique. La visualisation directe
du volume tissulaire tumoral est rendue possible grâce à la réalisation d’une reconstruction tridimensionnelle d’images obtenues
par un capteur plan de basse énergie (2D kV) ou de haute énergie (MV) (tomographie conique–cone-beam computed tomography
[CBCT]). Une image du volume tumoral en deux dimensions peut
aussi être obtenue avec les ultrasons [4]. Toutefois, de nombreux
systèmes de radiothérapie guidée par l’image reposent sur la visualisation indirecte du volume cible. Les structures osseuses peuvent
être utilisées comme un substitut (images portales, images bidimensionnelles de basse énergie, etc.). Lorsque le volume cible est
susceptible de se déplacer indépendamment des repères osseux,
des marqueurs radio-opaques peuvent être implantés au sein de la
tumeur, avec un risque de migration au cours du traitement.
La procédure d’imagerie utilisée pour vérifier la position du
patient permet, lorsqu’une imagerie tridimensionnelle à type de
tomographie conique est réalisée, d’apprécier également toute
modification du volume tumoral en réponse au traitement. De la
même manière, il est possible d’évaluer les conséquences anatomiques d’une perte pondérale ou les modifications dans le
voisinage d’une tumeur, comme la reventilation d’une atélectasie
ou la modification d’un épanchement dans le traitement du carcinome bronchique. Ces variations détectées tôt peuvent être prises
en compte afin de diminuer leur impact sur la distribution de dose.
Aussi, l’imagerie de repositionnement en mode tomographie
conique peut-elle être exploitée pour ajuster le calcul de la répartition de la dose, ouvrant le champ de la radiothérapie adaptative :
modifier le plan de traitement en cours d’irradiation afin de
l’optimiser.
3. Quels sont les résultats obtenus par la radiothérapie
guidée par l’image selon les localisations anatomiques et
quelle doit être la fréquence d’utilisation ?
2.2. Erreurs de positionnement
3.1. Cancers de prostate
2.2.1. Mouvements interfractions
Les modifications et les écarts de positionnement pouvant survenir d’une séance de traitement à l’autre sont décrits comme
des variations interfractions. Ces écarts de positionnement sont
de deux types : systématiques ou aléatoires. Les premiers sont
la résultante d’écarts cumulés lors du processus de planification
de traitement et se répercutent à toutes les séances de traitement. Les écarts aléatoires varient de jour en jour et représentent
une incertitude de positionnement imprévisible, mais de moindre
conséquence. Pour tenir compte de ces mouvements potentiels,
l’International Commision on Radiation Units and Measurements
(ICRU) a proposé avec l’avènement de la radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle, la définition d’un volume cible
prévisionnel (planning target volume [PTV]), qui tient compte de
cette incertitude de repositionnement. Van Herk et al. ont identifié 17 sources d’erreurs potentielles dans la chaîne de traitement et
ont ainsi pu établir un formalisme permettant de calculer à partir
d’un groupe de patient homogène, des marges, garantissant avec
une probabilité de 90 % la présence du volume cible anatomoclinique (clinical target volume [CTV]) dans l’isodose 95 % (en fonction
des erreurs systématiques et aléatoires calculées) [5]. Actuellement, les différentes modalités de radiothérapie guidée par l’image
permettent la détection des erreurs de positionnement à chaque
séance et d’effectuer une correction immédiate pour réduire les
erreurs systématiques et aléatoires. Cette approche nécessite un
contrôle automatisé de la table de traitement pour la rendre efficace
en routine clinique, d’autant qu’elle rallonge le temps de la séance,
ce qui peut compromettre la reproductibilité du repositionnement.
Les données les plus nombreuses sur la radiothérapie guidée
par l’image portent sur la radiothérapie des cancers de la prostate. Depuis plusieurs années, il est prouvé par plusieurs études
randomisées qu’il existe un bénéfice à l’escalade de dose dans les
adénocarcinomes prostatiques. L’utilisation de la RCMI avec de
forts gradients de dose est nécessaire à cet effet, car elle permet
de limiter la toxicité rectale et urinaire. Par ailleurs, la prostate
peut présenter des déplacements importants, jusqu’à 2 cm dans
l’axe antéropostérieur [6], alors que les marges classiquement utilisées pour la définition du volume cible prévisionnel sont de 1 cm
dans toutes les directions, souvent limitées à 5 ou 6 mm en arrière.
Ces marges permettent d’inclure le volume prostatique dans 95 %
des cas selon une étude récente avec de radiothérapie guidée
par l’image, mais il existe toutefois un risque d’erreurs aléatoires
non négligeable [7]. Ces mouvements sont dus aux mouvements
internes des organes et particulièrement à la réplétion rectale qui
reste un facteur important du déplacement prostatique. Aussi, il a
été montré, dans deux études rétrospectives, qu’une distension rectale importante au moment de la scanographie de simulation était
responsable d’une diminution du taux de contrôle biochimique
[8,9]. En effet, si le rectum est moins dilaté durant le traitement,
il existe une forte probabilité de déplacement postérieur systématique de la prostate, conduisant à un « sous dosage » de la partie
postérieure de la prostate. De ce fait, le contrôle du positionnement
prostatique à chaque séance permettrait d’avoir un impact positif.
L’augmentation de dose à la prostate pourrait ainsi correspondre à
un bénéfice théorique de 33 % de probabilité de contrôle local et de
10 % de probabilité de survie à cinq ans [10,11].
441
Les études cliniques restent encore peu nombreuses. Toutefois, plusieurs études ont montré une diminution de la toxicité
urinaire et de la toxicité digestive en utilisant quotidiennement
l’imagerie embarquée pour la RCMI des cancers de prostate [12–14].
Récemment, Zelefsky et al. ont analysé rétrospectivement chez
376 patients traités par irradiation conformationnelle avec modulation d’intensité de haute dose, deux groupes homogènes avec
ou sans recalage quotidien [15]. Les deux groupes ont été traités
avec une dose identique et des marges similaires pour le volume
cible prévisionnel. Il a été observé une différence significative en
termes de toxicité urinaire tardive entre ces deux groupes. En outre,
parmi les patients atteints de cancer à haut risque, il a été observé
une amélioration significative des résultats de survie sans récidive
biochimique, en faveur de la radiothérapie guidée par l’image.
Il n’existe à ce jour aucune étude randomisée évaluant l’impact
de la radiothérapie guidée par l’image dans la radiothérapie
des cancers de prostate. Toutefois, les résultats du Stic IGRT
(programme de soutien aux techniques innovantes et coûteuses
radiothérapie guidée par l’image) prostate sont en attente. Il s’agit
d’une étude médico-économique comparant deux fréquences de
contrôle par l’image dans les cancers de prostate (hebdomadaire
ou quotidien). L’objectif clinique était de comparer la toxicité et les
taux de contrôle biochimique entre les deux bras [16].
était de 78 %, validant la réduction possible de la marge entre les
volume cibles anatomocliniques et prévisionnels [23]. Ces données
nous indiquent le potentiel d’une imagerie quotidienne, permettant de fait une escalade de dose et une épargne des organes à
risque, mais doivent encore être confirmées.
Des déformations tissulaires peuvent survenir en cours
d’irradiation du fait d’une fonte tumorale, d’un amaigrissement
ou d’un œdème. En fin d’irradiation, la diminution de volume du
volume tumoral macroscopique et des parotides a pu être évaluée à respectivement 69 et 28 % [24]. En cas de perte pondérale
importante, il existe une erreur systématique moyenne supérieure
à 6 mm dans le sens antéropostérieur, qui n’est plus prise en compte
par les marges du volume cible prévisionnel [22]. Par ailleurs, ces
modifications anatomiques ont un impact dosimétrique sur les
organes à risque [25]. La capacité de l’imagerie volumétrique pour
détecter les changements des tissus mous et de la tumeur nous
amène ainsi vers une radiothérapie adaptative, qui a le potentiel
d’améliorer les résultats, en particulier chez les patients atteints de
volumineuses lésions de la base du crâne ou des sinus paranasaux
qui jouxtent les tissus normaux critiques. Cela implique d’établir
des niveaux d’actions les plus appropriées pour une replanification. Jusqu’à présent, aucune donnée clinique n’a montré quelle
amélioration peut permettre la radiothérapie adaptative.
3.2. Cancers des voies aérodigestives supérieures
3.3. Cancers bronchopulmonaires
Le repositionnement en radiothérapie des cancers des voies
aérodigestives supérieures est facilité par une contention semirigide grâce aux masques tête-épaule. La marge entre les volumes
cibles anatomoclinique et prévisionnel habituellement recommandée est de 5 mm. Toutefois, en l’absence d’imagerie de contrôle, il a
été montré que 37 % des séances seraient réalisées avec une erreur
de positionnement supérieure à 5 mm [17]. La réalisation d’une
imagerie de contrôle lors des cinq premières séances permet de
réduire ce taux d’imprécision de plus de 5 mm, à 19 % [18] ou 26 %,
en identifiant les écarts systématiques [17]. Toutefois, il persiste
une erreur résiduelle liée à celles aléatoires qui ne peut être limitée
que par la réalisation d’images de repositionnement quotidiennes.
Les mouvements de la région tête et cou ne sont pas simplement
des translations, mais le repositionnement peut engendrer des
mouvements de rotation complexe [19]. En dépit de l’utilisation de
dispositifs d’immobilisation rigides, il existe d’importantes variations d’installation, ainsi qu’une variation de positionnement d’une
séance à l’autre selon les régions d’intérêt de la sphère ORL [20]. La
précision des modalités d’imagerie de contrôle de positionnement
bidimensionnelle de basse énergie et tridimensionnelle par tomographie conique a été comparée. Aux incertitudes près, propres à
chacune de ces modalités, les écarts mis en évidence étaient cohérents et similaires [21]. Une attention doit toutefois être portée aux
régions anatomiques présentant de déplacements potentiellement
plus importants (larynx, base de langue).
Nous ne disposons actuellement pas de résultat d’essai clinique
évaluant le bénéfice clinique à la réalisation d’images de contrôle
quotidienne. Toutefois, une imagerie de contrôle quotidienne peut
permettre une réduction des marges du volume cible anatomoclinique vers le volume cible prévisionnel. Une étude prospective chez
28 patients suggérait la réduction possible de la marge de 5 mm à
3 mm chez des patients traités par irradiation conformationnelle
avec modulation d’intensité pour des cancers des voies aérodigestives supérieures [22]. Une étude non randomisée n’a pas retrouvé
de différence en termes rechutes locales chez 225 patients traités
par irradiation conformationnelle avec modulation d’intensité avec
une tomographie conique quotidienne : 95 patients ont été traité
avec une marge de 5 mm et 130 autres patients avec une marge de
3 mm, avec un contrôle quotidien pour chacun des patients traités.
Dans les deux groupes, le taux de contrôle locorégional à deux ans
Compte tenu des mouvements respiratoires, d’importantes
incertitudes géométriques sont associées à la radiothérapie des
tumeurs pulmonaires. En règle générale, des marges importantes
sont appliquées autour du volume cible afin d’éviter un « sousdosage » tumoral. La réduction des incertitudes géométriques et des
marges de sécurité associées est justifiée pour réduire l’exposition
des organes à risque et permettre l’escalade de dose. En dehors
des modalités de blocage respiratoire, de gating ou de tracking,
l’imagerie embarquée permet de quantifier la variabilité de la
respiration du patient au cours du traitement et de mesurer les
incertitudes de repositionnement.
De nombreuses études ont évalué la précision du repositionnement quotidien en radiothérapie thoracique [26–29]. Une
évaluation quotidienne par tomographie conique chez 68 patients
traités pour un cancer bronchique par irradiation conformationnelle a montré une divergence géométrique supérieure à 10 mm
dans 43 % des cas [30]. Par ailleurs, l’impact d’un contrôle de positionnement quotidien par l’utilisation de contrôles bidimensionnel
de basse énergie orthogonaux quotidiens, a pu être analysée dans
une étude sur pièce opératoire. Cinquante-trois patients ont reçu
pour un carcinome bronchique non à petites cellules de stade
IIIA/IIIB une chimioradiothérapie avant la résection pulmonaire.
Dix patients ont bénéficié d’un repositionnement quotidien par des
images orthogonales de basse énergie. Il existait dans ce groupe
une augmentation du taux de réponse pathologique : le traitement
guidé par l’image chez ces patients a entraîné des taux élevés de stérilisation médiastinale (90 % contre 67 %, p = 0,0769) et de réponse
complète pathologique (60 % contre 35 %, p = 0,0728) [31].
Par ailleurs, le tissu pulmonaire peut progressivement se
déformer au cours des cinq à sept semaines de traitement. C’est
particulièrement le cas des patients atteints de tumeur pulmonaire centrale ou obstructive, pour lesquels une atélectasie, un
épanchement pleural ou une infection peuvent apparaître. En
outre, la reventilation du poumon due à la réouverture des voies
aériennes peut changer à la fois le mode de respiration et la configuration régionale de la tumeur ou des ganglions lymphatiques.
Van Zwienen et al. ont analysé les tomographies coniques de
114 patients consécutifs traités pour un cancer pulmonaire (de
stade cT1N0 à cT4N3) par irradiation classique [32]. Une régression
tumorale a été observée chez 46 patients (40 %). L’apparition d’une
442
atélectasie a été rapportée pour 33 patients (29 %) et sa disparition
chez 26 patients (23 %). Ces modifications anatomiques sont donc
fréquentes, mais restent difficiles à prévoir. Un contrôle fréquent
est donc nécessaire en cas d’atélectasie préexistante ou de tumeur
centrale, de grand volume. Ainsi, un nouveau plan de traitement
tenant compte de l’écart entre la dose prévue et effectivement délivrée peut être effectué [33]. Le développement de la radiothérapie
adaptative semble donc pertinent dans les cancers bronchiques
mais nécessite, tout comme les cancers des voies aérodigestives
supérieurs, l’élaboration d’essais thérapeutiques.
3.4. Cancers du système digestif
3.4.1. Canal anal
Il existe un intérêt actuel pour la RCMI dans le traitement
des cancers du canal anal. Cette technique permet en effet une
épargne dosimétrique des tissus sains et une diminution des toxicités de haut grade [34]. En revanche, dans les différentes études
réalisées, avec escalade de dose jusqu’à 63 Gy, le contrôle du positionnement n’était effectué que par image portale. Une seule étude
récente a évalué les erreurs de repositionnement en effectuant une
tomographie conique de haute énergie avant chaque séance chez
12 patients. Les auteurs suggèrent que les marges du volume cible
prévisionnel pourraient être réduites [35].
3.4.2. Rectum
À ce jour, la mise en œuvre clinique de la radiothérapie guidée
par l’image dans le cancer du rectum n’a été que peu étudiée [36].
Cela peut s’expliquer par le fait que les modalités de traitement
(radiothérapie préopératoire) actuellement réalisées dans le cancer
du rectum, utilisent des faisceaux sans gradient de dose étroits,
dans des volumes larges. De plus, les niveaux de dose prescrits (45 à
50,4 Gy) n’impliquent pas de contrainte forte pour les organes à
risque à proximité et suffisent pour apporter un taux de contrôle
tumoral local de 90 %.
3.4.3. Œsophage
Dans le cadre du traitement des cancers de l’œsophage, il a été
constaté que la fréquence de réalisation de séances guidées par
l’image (de 0 à 60 %) permettait une réduction des erreurs de repositionnement systématique de 23 à 26 %. Toutefois, en l’absence
d’image de contrôle quotidienne, il persistait d’importantes erreurs
de repositionnement, ce qui conduit à un « sous dosage » du volume
cible anatomoclinique et à un surdosage du cœur et du parenchyme pulmonaire [37]. Nous manquons actuellement de données
cliniques évaluant le bénéfice clinique de la radiothérapie guidée
par l’image dans cette localisation tumorale.
3.5. Gynécologie
La radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité
dans l’irradiation des cancers du col utérin est une méthode
d’optimisation efficiente pour la protection des organes à risque
(digestif et urinaire) [38]. Des recommandations récentes ont été
publiées pour la délinéation des volumes cibles dans les cancers
du col utérin. Il est préconisé une marge de 1,5 à 2 cm autour du
volume cible prévisionnel tumoral. En effet, le mouvement interne
des organes, la déformation et la régression tumorale peuvent être
responsables de déplacements interfractions de 0,6 mm à 4 cm
selon les études [39]. Aussi, ce même groupe d’expert recommande
la réalisation quotidienne d’une imagerie de contrôle avec recalage/analyse des tissus mous.
4. Quelles recommandations pouvons-nous proposer pour
la fréquence de réalisation des images de repositionnement
et selon quels objectifs ?
La fréquence de réalisation des images de contrôle de positionnement doit dépendre de la technique de traitement utilisée. Une
RCMI génère des gradients de dose étroits et tout déplacement
minime risque de se traduire par une importante modification de
la distribution de dose. Un contrôle quotidien quelle que soit la
localisation est alors nécessaire pour réduire les erreurs de repositionnement, que cette erreur soit systématique ou aléatoire. Aussi,
tout décalage significatif constaté doit être corrigé avant la réalisation de la séance de traitement. Le bénéfice clinique d’une
imagerie quotidienne n’est cependant démontré que dans les cancers de prostate et à ce jour sans essai randomisé, puisque les
résultats du Stic « IGRT prostate » sont en attente. Par ailleurs, la
modalité d’imagerie utilisée dépendra de la localisation traitée :
en effet une tomographie conique sera nécessaire pour la visualisation des tissus mous dans les cancers de prostate, alors qu’une
imagerie bidimensionnelle de basse énergie est suffisante pour
les cancers des voies aérodigestives supérieures ou si le volume
cible peut être suivi par la présence de repères fiduciels intratumoraux.
D’autre part, toute radiothérapie à visée curative nécessite le
dépistage, dès les premières séances, d’une erreur systématique.
Ainsi, une image de contrôle de positionnement est communément réalisée lors des trois ou cinq premières séances, puis chaque
semaine, un contrôle plus fréquent ne permettant pas de mieux
détecter ce type d’erreurs.
Enfin, des modifications anatomiques significatives peuvent
survenir en cours de traitement, responsables d’une modification
de la distribution de dose calculée (surdosage des organes à risque
et éventuel « sous-dosage » tumoral). Les différentes modalités de
radiothérapie guidée par l’image permettent ainsi un développement de la radiothérapie adaptative. Il n’existe à ce jour, pas de
critère nous permettant de préciser le moment à partir duquel une
nouvelle planification est nécessaire. Aussi, un contrôle de positionnement hebdomadaire par une tomographie conique, semble
acceptable pour les radiothérapies des cancers des voies aérodigestives supérieures et des cancers bronchopulmonaires. L’élaboration
d’essais cliniques est toutefois nécessaire pour établir toute recommandation.
5. Conclusion
Dans une pratique standard de la radiothérapie, seule la bonne
position du patient et non de la tumeur, est contrôlée sous
l’accélérateur. Grâce aux informations obtenues par les différentes
modalités de radiothérapie guidée par l’image, nous passons d’un
repositionnement orienté sur le patient, à un repositionnement
centré sur le volume cible. Cette évolution entraîne ainsi une
modification des pratiques de contrôle de positionnement et ce
d’autant que les techniques de RCMI se diffusent. Une imagerie
de contrôle quotidienne devient ainsi nécessaire pour détecter les
erreurs de repositionnement aléatoires et les mouvements de la
cible. Par ailleurs, une évolution des traitements vers une radiothérapie adaptée aux modifications anatomique est possible en
réalisant une imagerie de contrôle hebdomadaire et doit faire
l’objet d’évaluations complémentaires [40].
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http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2012.07.177 (ce numéro).
Article original
Évaluation économique prospective de la radiothérapie guidée par l’image des
cancers de la prostate dans le cadre du programme national de soutien aux
thérapeutiques innovantes et coûteuses
Prospective economic evaluation of image-guided radiation therapy for prostate cancer in the
framework of the national programme for innovative and costly therapies assessment
P. Pommier a,∗,b , M. Morelle b,c , L. Perrier b,d , R. de Crevoisier e , A. Laplanche f , P. Dudouet g , M.-A. Mahé h ,
B. Chauvet i , T.-D. Nguyen j , G. Créhange k , A. Zawadi l , O. Chapet m , I. Latorzeff n , A. Bossi o ,
V. Beckendorf p , E. Touboul q , X. Muracciole r , J.-M. Bachaud s , S. Supiot h , J.-L. Lagrange t
a
Département de radiothérapie, centre Léon-Bérard, 28, rue Laennec, 69008 Lyon, France
Gate-UMR CNRS 5824, centre Léon-Bérard, université de Lyon, 28, rue Laennec, 69008 Lyon, France
Unité de biostatistique et d’évaluation des thérapeutiques, centre Léon-Bérard, 28, rue Laennec, 69008 Lyon, France
d
Cancer et environnement, centre Léon-Bérard, 28, rue Laennec, 69008 Lyon, France
e
Département de radiothérapie, centre Eugène-Marquis, 35042 Rennes cedex, France
f
Unité de biostatistiques, institut de cancérologie Gustave-Roussy, Villejuif, France
g
Département de radiothérapie, clinique du Pont-de-Chaume, Montauban, France
h
Département de radiothérapie, centre René-Gauducheau, institut de cancérologie de l’Ouest, Saint-Herblain, France
i
Département de radiothérapie, institut Sainte-Catherine, Avignon, France
j
Département de radiothérapie, institut Jean-Godinot, Reims, France
k
Département de radiothérapie, centre Georges-François-Leclerc, Dijon, France
l
Département de radiothérapie, centre hospitalier départemental de Vendée, La Roche-sur-Yon, France
m
Département de radiothérapie, CHU Lyon-Sud, Pierre-Bénite, France
n
Département de radiothérapie, clinique du Parc, Toulouse, France
o
Département de radiothérapie, institut de cancérologie Gustave-Roussy, Villejuif, France
p
Département de radiothérapie, centre Alexis-Vautrin, Vandœuvre-lès-Nancy, France
q
Département de radiothérapie, hôpital Tenon, Paris, France
r
Département de radiothérapie, hôpital de la Timone, Marseille, France
s
Département de radiothérapie, institut Claudius-Regaud, Toulouse, France
t
Département de radiothérapie, CHU Henri-Mondor, 94000 Créteil, France
b
c
i n f o
a r t i c l e
Mots clés :
IGRT
Randomisée
Coût
Microcosting
Prostate
Cone Beam CT
Fiduciels
r é s u m é
Objectifs. – L’objectif principal de l’étude économique était de mesurer de façon prospective et randomisée
les surcoûts d’une fréquence quotidienne par comparaison à une fréquence hebdomadaire des contrôles
de positionnement du patient dans le cadre d’une radiothérapie guidée par l’image (image-guided radiotherapy [IGRT]) de cancers de la prostate, en prenant en compte les différentes modalités d’imagerie
tridimensionnelle : tomographie conique (cone beam computed tomography [CBCT]) et implants de grains
d’or (repères fiduciels). Un objectif secondaire était d’évaluer les surcoûts des modalités d’une imagerie
tridimensionnelle par comparaison à une modalité « bidimensionnelle » par « imagerie portale » pour le
contrôle de positionnement.
Patients et méthodes. – Une étude médicoéconomique multicentrique prospective et randomisée a été
réalisée afin de comparer différentes fréquences de contrôle de positionnement lors d’une radiothérapie
guidée par l’image prostatique. Un groupe témoin prospectif avec imagerie de contrôle de positionnement
par imagerie portale a été constitué pour comparer les modalités trdimensionnelles (radiothérapie guidée
par l’image) et bidimensionnelles de l’imagerie. L’évaluation économique a porté sur les coûts directs de
la radiothérapie en adoptant le point de vue de l’hôpital, avec une technique de microcosting portant sur
paramètres pouvant induire des différences de coûts des stratégies évaluées.
Résultats. – L’analyse économique a porté sur 241 patients inclus entre 2007 et 2011 dans sept centres,
dont 183 dans l’étude randomisée (128 avec la tomographie conique et 55 avec les repères fiduciels) et
Adresse e-mail : [email protected] (P. Pommier).
P. Pommier et al. / Cancer/Radiothérapie 16 (2012) 444–451
445
58 dans le groupe témoin. Le surcoût moyen par patient du contrôle quotidien par rapport au contrôle
hebdomadaire était de : 847 D (tomographie conique) ou 179 D (repères fiduciels). Par comparaison à
l’imagerie portale, le surcoût moyen par patient était respectivement de 1392 D (tomographie conique) et
997 D (repères fiduciels) et de 545 D (tomographie conique) et 818 D (repères fiduciels) pour des stratégies
de contrôle respectivement quotidienne et hebdomadaire.
Conclusion. – Une stratégie de contrôle quotidien du positionnement et la mise en œuvre de contrôles
tridimensionnels pour la radiothérapie guidée par l’image de cancers de la prostate, induisent un surcoût
significatif par rapport à des contrôles hebdomadaires et une imagerie portale. L’évaluation médicale à
plus long terme permettra d’évaluer le ratio coût/efficacité de ces modalités innovantes.
droits réservés.
a b s t r a c t
Keywords:
IGRT
Randomized
Cost
Microcosting
Prostate
Cone Beam Computed Tomography
Fiducial markers
Purpose. – The main objective of the economical study was to prospectively and randomly assess the
additional costs of daily versus weekly patient positioning quality control in image-guided radiotherapy
(IGRT), taking into account the modalities of the 3D-imaging: tomography (CBCT) or gold seeds implants.
A secondary objective was to prospectively assess the additional costs of 3D versus 2D imaging with
portal imaging for patient positioning controls.
Patients and methods. – Economics data are issued from a multicenter randomized medico-economics
trial comparing the two frequencies of patient positioning control during prostate IGRT. A prospective
cohort with patient positioning control with PI (control group) was constituted for the cost comparison
between 3D (IGRT) versus 2D imaging. The economical evaluation was focused to the radiotherapy direct
costs, adopting the hospital’s point of view and using a microcosting method applied to the parameters
that may lead to cost differences between evaluated strategies.
Results. – The economical analysis included a total of 241 patients enrolled between 2007 and 2011 in
seven centres, 183 in the randomized study (128 with CBCT and 55 with fiducial markers) and 58 in the
control group. Compared to weekly controls, the average additional cost per patient of daily controls was
D847 (CBCT) and D179 (markers). Compared to PI, the average additional cost per patient was D1392
(CBCT) and D997 (fiducial markers) for daily controls; D545 (CBCT) and D818 (markers) in case of weekly
controls.
Conclusion. – A daily frequency for image control in IGRT and 3D images patient positioning control (IGRT)
for prostate cancer lead to significant additional cost compared to weekly control and 2D imaging (PI).
Long-term clinical assessment will permit to assess the medico-economical ratio of these innovative
radiotherapy modalities.
rights reserved.
1. Introduction
La radiothérapie guidée par l’image (image-guided radiation therapy [IGRT]) est une technique innovante permettant un contrôle
tridimensionnel de la position des volumes cibles anatomiques
avant – voire pendant – les séances d’irradiation. Les outils développés dans cet objectif permettent de « visualiser » la tumeur
ou l’organe traité, soit directement via une imagerie photonique
de type tomographie embarquée sur l’accélérateur linéaire (cone
beam computed tomography [CBCT]) ou une imagerie ultrasonique (échographie de repérage tridimensionnel avant séance),
soit indirectement via l’implantation de fiduciaires (habituellement des grains d’or) repérés par une imagerie par photons
bidimensionnelle (ou actuellement beaucoup plus rarement de
transpondeurs électromagnétiques excités et repérés par une
antenne électromagnétique) dans la tumeur ou l’organe irradié
[1].
Ces outils représentent donc une innovation thérapeutique
majeure pour la qualité de la radiothérapie en comparaison
aux outils de repositionnement radiologiques bidimensionnels
basés sur le repositionnement du patient (et potentiellement des
volumes cibles) sur les seules structures osseuses (imagerie photons sur films ou imagerie électronique).
L’utilisation de ces outils est d’autant plus justifiée que l’irradiation
concerne des cancers des tissus mous et développés dans un organe
mobile. La radiothérapie guidée par l’image est donc particulièrement justifiée en cas d’irradiation des cancers prostatiques car la
prostate peut présenter un mouvement prostatique intrapelvien
significatif d’une séance d’irradiation à une autre, voire en cours de
séance [2,3].
Actuellement, seules deux technologies permettent de visualiser et prendre en compte le mouvement des volumes cibles
pendant la séance d’irradiation (mouvements « intraséances ») :
le « CyberKnife® » (avec, pour la radiothérapie prostatique, la
nécessité de repères fiduciels) et le système « Calypso® » avec
l’implantation de transpondeurs électromagnétiques intraprostatiques. Les autres systèmes plus communément utilisés en routine
permettent de prendre en compte les mouvements entre les
séances. En dehors de la radiothérapie guidée par l’image basée
sur l’échographie, les autres systèmes de repositionnement utilisent soit la tomographie avec des photons de faible énergie,
soit l’imagerie électronique bidimensionnelle avec des photons
de haute énergie (imagerie portale) avec la réalisation de deux
incidences orthogonales permettant de repérer dans l’espace les
repères fiduciels préalablement implantés [4,5].
Les études conduites par de Crevoisier et al. ont démontré l’impact
négatif de la dilatation du rectum sur la scanographie à visée
dosimétrique (utilisée pour la préparation du plan de traitement) sur la survie sans récidive des patients irradiés avec une
technique conformationnelle et des contrôles de positionnement
bidimensionnels standard pour un adénocarcinome de prostate de
pronostic intermédiaire ou défavorable [6]. L’interprétation la plus
vraisemblable de ces résultats est un sous-dosage de la partie postérieure de la prostate (localisation la plus fréquente de ces cancers),
lié au mouvement de la prostate consécutif aux variations de la
réplétion rectale (mouvement postérieur de la prostate pour un
rectum vide, non pris en compte suffisamment dans la planification de l’irradiation). A contrario, il existe un risque de surdosage
rectal et donc de toxicité aiguë et tardive accrue en cas de réplétion rectale lors des séances d’irradiation lorsque la planification
446
a été réalisée avec un rectum vide sur la scanographie de dosimétrie.
La prise en compte des mouvements de la prostate nécessite
d’ajouter des marges de sécurité autours du ou des volumes
cibles anatomocliniques (clinical target volume [CTV]), généralement la prostate et les vésicules séminales, afin de définir un
volume cible interne (internal target volume [ITV]). Il n’existe actuellement pas de recommandations portant sur la définition d’un
volume cible interne pour l’irradiation des cancers de la prostate,
et ce volume est considéré comme inclus dans les marges définies pour passer du volume cible antomoclinique au volume cible
prévisionnel (planned target volume [PTV]). Les marges recommandées dans les études prospectives pour obtenir ce volume cible
prévisionnel pour l’irradiation prostatique sont le plus souvent
de 10 mm dans toutes les directions, voire de 5 mm en arrière
(soit d’emblée, soit au-delà d’une certaine dose) afin de limiter
le risque de complication rectale. De fait, ces marges relativement
faibles, notamment postérieures ne permettent pas de prendre en
compte les variations entre les séances connues de la position de
la prostate, d’où le risque de « sous-dosage » et d’échec thérapeutique.
Les techniques de radiothérapie guidée par l’image en permettant
la visualisation directe ou indirecte du (des) volume(s) cible(s) au
minimum avant la séance de radiothérapie pourraient donc limiter
à la fois le risque de sous-dosage du cancer (et donc le risque de
récidive) et le risque d’irradiation d’un volume trop important de
rectum (et donc le risque de toxicité).
Actuellement, on se dirige vers la nécessité d’un contrôle quotidien surtout en cas d’escalade de dose, même si dans la très
grande majorité des services de radiothérapie un contrôle radiologique hebdomadaire de positionnement, généralement après un
contrôle quotidien les trois premières séances, est réalisé. Cette
attitude est justifiée par des raisons pratiques et économiques
(temps nécessaire à la réalisation des contrôles, question particulièrement importante pour des services souvent surchargés avec des
délais importants de prise en charge) et par l’absence de démonstration de l’intérêt clinique d’un contrôle quotidien.
L’objectif principal de l’étude présentée ici était de répondre à ces
deux questions, médicales (impact sur la survie sans récidive et
sur la toxicité) et économique. Dans cette publication, seuls les
résultats économiques seront présentés. Les données médicales et
médicoéconomiques (rapport coût/efficacité) nécessitant un recul
plus important feront l’objet de publications ultérieures.
L’objectif principal de l’évaluation économique était le calcul du
différentiel des coûts de la radiothérapie du point de vue de
l’hôpital en fonction de la fréquence de contrôle de positionnement
par l’image (contrôle quotidien contre contrôle hebdomadaire).
Un objectif secondaire était l’évaluation du différentiel de coût
entre la radiothérapie guidée par l’image et le contrôle bidimensionnel standard (osseux) avec la réalisation d’une imagerie
portale.
Cet essai comportait une première étape de faisabilité et de
standardisation de la radiothérapie guidée par l’image au cours
de laquelle les patients avaient à la fois une imagerie portale
« conventionnelle » à une fréquence standard (j1, j2, j3, puis chaque
semaine) et un contrôle quotidien par tomographie conique. Cette
étape prévoyait l’inclusion de 100 patients et ne comportait pas
d’évaluation économique.
Afin de répondre à l’objectif principal médical, les patients ont été
à la suite de cette première étape randomisés en deux groupes de
fréquence de contrôle de positionnement par tomographie conique
(« bras innovants » de l’étude), l’un avec une fréquence de contrôle
programmée hebdomadaire (j1, j2, j3, puis chaque semaine), l’autre
avec une fréquence de contrôle quotidienne. Par ailleurs, dans
le même temps, un groupe témoin sans tomographie conique a
été constitué prospectivement en reposant sur un sous-groupe
d’établissements n’ayant pas adopté l’innovation (tomographie
conique) à la date du démarrage de l’étude (« groupe témoin »),
et appliquant la procédure en usage dans le centre (en majorité,
contrôle en j1, j2, j3, puis chaque semaine).
2. Patients et méthodes
D’autres sources ont été mobilisées notamment pour l’obtention
des coûts unitaires : d’une part, une enquête a été menée auprès
des fabricants afin d’obtenir les prix « catalogue » des accélérateurs
linéaires avec et sans tomographie conique. D’autre part, les directions financières des centres ont documenté les coûts chargés en
personnel, le coût des blocs opératoires (hors personnel), ainsi que
les durées d’amortissement des équipements.
Le Tableau 1 détaille la méthodologie utilisée pour le calcul des
coûts directs médicaux en personnel et en équipement et qui
entrent dans le processus de production hospitalier considéré et
susceptibles de varier entre les stratégies à l’étude.
La modalité de tomographie conique comportant le suivi de grains
d’or intraprostatiques a été individualisée en prenant en compte
2.1. Schéma de l’étude
Il s’agissait d’un essai multicentrique prospectif national incluant
les patients atteints d’un adénocarcinome de la prostate de pronostic intermédiaire ou défavorable selon la classification de D’Amico
[7], adressés pour radiothérapie conformationnelle, intégrant ou
non la modulation d’intensité et associée ou non à une hormonothérapie.
Deux modalités de radiothérapie guidée par l’image étaient possibles : tomographie conique ou implants intraprostatiques de
repères fiduciels (grains d’or).
2.2. Évaluation des coûts
L’objectif de l’évaluation économique était de mesurer un différentiel de coût entre les deux fréquences de contrôle et non d’établir
un coût complet du traitement selon ces deux modalités. Seuls les
coûts directs médicaux en personnel et en équipement limités aux
seules ressources qui entrent dans le processus de production hospitalier considéré et susceptibles de varier entre les stratégies à
l’étude ont été pris en compte. Pour évaluer ces coûts, nous avons
utilisé une démarche strictement de type microcosting [8,9]. Le
point de vue de l’hôpital a été adopté avec un horizon temporel
limité à la réalisation de la radiothérapie. Le bilan avant la radiothérapie, la prise en charge des éventuels effets secondaires, les
hospitalisations, ainsi que les transports et le suivi ultérieur ont été
exclus de l’analyse économique. Tous les coûts sont présentés en
euros de 2009 et toutes taxes comprises.
Deux types de questionnaires ont été utilisés :
• les questionnaires « Patient », remplis pour chaque patient au
cours du traitement ; ils permettaient de comptabiliser les temps
de mobilisation des différents intervenants (manipulateur, oncologue radiothérapeute, physicien, etc.) et d’immobilisation des
équipements (une centaine de questionnaires était attendue dans
le groupe témoin et 210 dans chacun des bras innovants) ;
• les questionnaires « Centre », remplis une seule fois par chacun
des centres ; ils permettaient de recueillir les caractéristiques et
le nombre de systèmes de tomographie conique utilisés, ainsi
que les modalités de maintenance (personnels et leurs temps
d’intervention, coût annuel du contrat de maintenance fabriquant) et le cas échéant le type de marqueurs prostatiques, leurs
conditions d’implantation (lieu, personnels impliqués) et leurs
coûts.
Tableau 1
Méthodologie de calcul des coûts et sources d’information.
Cost calculation methodology and origin of the data.
Items de coût
Équipement
Contrôle qualité et
maintenance
Personnel
Logiciels
Contrat maintenance
• des coûts de personnel ;
• des coûts des matériels et logiciels ;
• ainsi que des coûts des contrats de maintenance.
Modalités de calcul
Implantation des marqueurs intraprostatiques
Personnel
Temps de mobilisation observésa × coûts
horaires moyens chargésc
Bloc opératoire
Temps d’immobilisation observésb × coût
horaire bloc (hors personnel)c
Marqueurs
Prix d’achata
Séances d’irradiation
Personnel
447
Temps de mobilisation observésb × coûts
horaires moyens chargésc
Temps d’immobilisation observésb × prix
cataloguee /(durée
d’amortissementc × durée annuelle
fonctionnementd )
Temps d’immobilisation équipement
observéb × [(temps de mobilisation
personnela × coûts horaires moyens
chargésc /(durée annuelle
fonctionnement)d ]
observéb × prix achata /(durée
d’amortissement logiciel × durée annuelle
fonctionnementd × nombre
d’accélérateursa
observéb × coût contrat annuela /(durée
annuelle fonctionnementd )
Sources d’informations.
a
Questionnaire Centre.
b
Questionnaire Patient.
c
Directions financières des centres.
d
Hypothèse formulée sur la base des questionnaires centre.
e
Données constructeurs.
les coûts engendrés par leur implantation. En dehors de cette procédure entrant dans l’étape de préparation du traitement, seules
les séances d’irradiation ont été considérées comme étant susceptibles d’entraîner une variation en termes de consommations de
ressources entre les deux stratégies étudiées.
En ce qui concerne l’évaluation du coût de l’implantation des marqueurs, il a été considéré que l’implantation était effectuée au bloc
opératoire, pratique observée dans l’essai. Le coût de l’implantation
des marqueurs se composait : des coûts d’immobilisation du bloc
opératoire, du prix d’achat des marqueurs et des coûts en personnel
mobilisés (médecin urologue, infirmier diplômé d’état, etc.).
Le coût des séances d’irradiation se composait des coûts de personnel et des coûts de fonctionnement des équipements. Les catégories
de personnel mobilisées lors des séances d’irradiation ont été valorisées à l’aide des coûts moyens annuels chargés (en euros de 2009)
correspondant à une expérience professionnelle de dix ans, calculés
à partir des données issues des directions financières des centres.
Nous avons évalué des coûts horaires des accélérateurs linéaires
avec et sans tomographie conique. Pour ce faire, et afin de limiter la variabilité inter-centres, nous avons posé sur la base des
questionnaires centre et des informations fournies par les directions financières, des hypothèses de durées de fonctionnement
de ces équipements (nombre d’heures par jour et par an) et de
durées d’amortissement (en années). Les prix « catalogue » des accélérateurs linéaires équipés ou non d’une tomographie conique (le
surcoût moyen étant de 438 000D) ont ensuite été divisés par la
durée d’amortissement retenue, en l’occurrence 12 ans, et par un
temps annuel de fonctionnement des dits accélérateurs hypothétique correspondant à dix heures par jour, cinq jours par semaine
et 52 semaines par an.
Les coûts de contrôle qualité et de maintenance comprenaient :
Du fait d’une très forte hétérogénéité tant sur les temps que sur
les catégories de personnel mobilisés (physiciens, techniciens),
nous avons donc retenu les données d’un établissement ayant fait
l’objet d’une validation minutieuse et d’un consensus. Les coûts
en personnel ont été valorisés comme précédemment à l’aide des
coûts moyens annuels chargés pour dix ans d’expérience issus des
directions financières, puis rapportés au temps hypothétique de
fonctionnement d’un accélérateur.
Le coût horaire des logiciels et matériels spécifiques au contrôle
de qualité du tomographe conique a été calculé en divisant les
prix moyens interétablissements par une durée d’amortissement
de cinq ans, par le nombre moyen d’accélérateurs avec tomographie
conique présents dans les centres, puis par le temps hypothétique annuel de fonctionnement d’un accélérateur. Enfin, les coûts
annuels moyens interétablissements des contrats de maintenance
en sous-traitance d’un accélérateur avec et sans tomographie
conique (le surcoût moyen annuel étant de 12 500D) ont été divisés
par le temps hypothétique annuel de fonctionnement d’un accélérateur. Les coûts obtenus ont ensuite été répartis au prorata de la
durée observée d’immobilisation de la salle de traitement.
Les analyses statistiques ont été effectuées à l’aide SAS version 9.1.
(SAS institute, Cary, NC). Une analyse descriptive des variables a
été réalisée à l’aide de calcul de fréquences et de moyennes (écarttype).
Les différences de pratiques entre les centres peuvent conduire à
une importante hétérogénéité des temps et donc des coûts de traitement. Pour ne pas donner un poids plus important aux données
des centres ayant plus inclus de patients qu’aux centres avec un
nombre d’inclusion plus faible, les durées et coûts moyens présentés correspondent à la moyenne globale des durées et coûts moyens
obtenus pour chaque centre.
Après avoir vérifié la comparabilité des deux bras innovants à l’aide
de Khi2 , la significativité du différentiel de coût a été réalisée à l’aide
d’un test de Wilcoxon Mann-Whitney. Le seuil de signification a été
fixé à 5 %.
3. Résultats
3.1. Description de l’échantillon
L’inclusion des patients dans l’étude économique a débuté en janvier 2007 et s’est terminée en mai 2011. Les centres participants
à l’évaluation économique des bras innovants (sept centres dont
quatre centres régionaux de lutte contre le cancer [CRLCC], un
centre hospitalier universitaire [CHU], un établissement de santé
privé d’intérêt collectif [Espic] non CRLCC et un établissement
privé) ont inclus en moyenne 30 patients par centre (min : 9, max :
76), portant à 208 le nombre de patients inclus. Comme le montre
le Tableau 2, la répartition entre les fréquences de contrôle était de
107 patients pour la fréquence hebdomadaire et 101 patients pour
la fréquence quotidienne.
Sept centres ont participé à l’évaluation économique du groupe
témoin (quatre centres régionaux de lutte contre le cancer, deux
CHU, un établissement privé) et ont inclus 58 patients avec contrôle
du positionnement sur repère osseux par imagerie portale de haute
énergie (MV) (Tableau 3).
3.2. Caractéristiques des patients
Les caractéristiques des patients sont présentées dans le Tableau 4.
La répartition des patients entre les deux bras était comparable
448
Tableau 2
Nombre de questionnaires économiques patient, groupe « innovation ».
Number of economical patients’ questionnaires: ‘Innovative group’.
Tomographie conique
Bras
Hebdomadaire
Quotidien
Centre
(n)
(n)
1
2
3
4
5
6
7
Total
11
28
6
10
12
6
5
78
10
29
7
10
12
3
4
75
Marqueurs (avec imagerie portale)
Total
Hebdomadaire
Quotidien
Hebdomadaire
Quotidien
(n)
(n)
(n)
(n)
29
0
0
0
0
0
0
29
26
0
0
0
0
0
0
26
40
28
6
10
12
6
5
107
36
29
7
10
12
3
4
101
Tableau 3
Nombre de questionnaires économiques patient groupe « comparateur » (imagerie
portale).
Number of economical patients’ questionnaire: control group (portal imaging).
Centre
Effectif
1
5
8
9
10
11
12
Total
5
6
15
10
10
8
4
58
sur les critères cliniques. L’âge moyen des patients était de 69 ans
(54–79). La majorité (94,4 %) avait un indice de performance selon
l’Organisation mondiale de la santé (OMS) de 0. Ces deux caractéristiques n’étaient pas significativement différentes de celles
dans le bras innovants (respectivement p = 0,3313 pour l’âge et
p = 0,0908 pour le critère OMS).
Dans les bras innovants, tous les centres ont inclus des patients
avec un contrôle du positionnement par tomographie conique. Un
seul centre a également réalisé le contrôle du positionnement par
imagerie portale sur des grains intraprostatiques.
3.3. Durée moyenne d’implantation des marqueurs prostatiques
Dans le centre ayant fait un contrôle du positionnement par imagerie portale avec marqueurs, la durée d’intervention au bloc
opératoire pour la mise en place des grains dans la prostate
s’élevait en moyenne à 38 (±13) minutes et nécessitait en moyenne
15 minutes (±4) de temps urologue et 45 minutes de temps infirmière. Le nombre de marqueurs implantés était systématiquement
de trois par patient.
3.4. Durées moyennes des séances de radiothérapie
Un plan de traitement comportait en moyenne 38 (±2) séances. La
dose totale observée était de 70 à 80 Gy (médiane : 76 Gy), avec un
fractionnement de 2 Gy par séance conformément aux recommandations.
Généralement, il est important de souligner qu’il existe une variabilité des durées des séances entre les centres mais aussi à l’intérieur
d’un même centre (Fig. 1A), reflétant des différences de procédure
et notamment l’intervention ou non du médecin (Fig. 1B).
Le temps additionnel moyen pour la réalisation et l’analyse de
l’imagerie et pour le cas échéant le repositionnement du patient
(le protocole prévoyant un repositionnement en cas de décalage
de plus de 3 mm et une deuxième tomographie conique en cas de
décalage de plus de 1 cm) par rapport à une séance sans contrôle
d’imagerie était dans cette étude de 9,7 minutes (+86 %) pour la
tomographie conique et six minutes (+59 %) dans le bras témoin
avec la réalisation d’une imagerie portale et recalage sur les structures osseuses.
À noter dans la modalité innovante utilisant les marqueurs intraprostatiques réalisée par un seul centre, une durée plus élevée
de la durée moyenne d’une séance sans contrôle d’imagerie
(15,5 ± 2,2 min) par rapport au groupe innovant utilisant la tomographie conique 11,2 (±3,6) et le groupe témoin 9,9 (±1,6).
Dans ce centre, le repositionnent par imagerie portale avec
recalage sur les grains implantés nécessite 3,3 minutes (+22 %)
supplémentaire, contre 6,7 minutes (+44 %) pour la tomographie
conique.
Sur l’ensemble du traitement, pour la modalité tomographie
conique, la stratégie de contrôle quotidien augmentait la durée
moyenne des séances de 53 % comparé au contrôle hebdomadaire
(bras innovants). Ces résultats sont présentés dans le Tableau 5.
Sous réserve d’un effectif plus limité (un seul centre), les données concernant le guidage utilisant les marqueurs prostatiques
montrent une augmentation de la durée de la séance de 10 % entre
des stratégies quotidienne et hebdomadaire.
Tableau 4
Caractéristiques des patients.
Patients characteristics.
Tomographie conique
Âge, années, moyenne (SD)
Indice OMS
0
1
2
3
Marqueurs (avec imagerie portale)
Groupe témoin
Hebdomadaire
n = 61
Quotidien
n = 67
p
Hebdomadaire
n = 29
Quotidien
n = 26
p
72 (7)
71 (7)
0,4545
70 (7)
68 (7)
0,4255
69 (7)
55 (92 %)
5 (8 %)
0
0
64 (99 %)
1 (1 %)
0
0
0,1040
29 (100 %)
0 (0 %)
0
0
25 (96 %)
1 (4 %)
0
0
0,4727
54 (93 %)
3 (5 %)
0
1 (2 %)
OMS : Organisation mondiale de la santé.
n = 58
449
Tableau 5
Durées moyennes d’occupation de la salle par séance.
Mean durations (±SD) of room immobilization per session (minutes).
Séances
Avec contrôle
Sans contrôle
Toutes
Tomographie conique
Marqueurs (avec imagerie portale)a
Témoin (imagerie portale)
Hebdomadaire
n = 61
Quotidien
n = 67
Hebdomadaire
n = 29
Quotidien
n = 26
n = 58
20,9 (±3,0)
11,2 (±3,6)
13,7 (±3,2)
21,2 (±3,7)
NA
21,0 (±3,9)
18,8 (±4,6)
15,5 (±2,2)
16,6 (±3,7)
18,2 (±3,7)
NA
18,3 (±3,9)
15,8 (±3,1)
9,9 (±1,6)
11,5 (±1,6)
Les données représentent les durées moyennes déviation standard (SR), exprimées en minutes. NA : non applicable.
a
La modalité marqueur (avec imagerie portale) a été réalisée dans un seul centre. À titre comparatif, les durées des séances avec la modalité tomographie conique dans ce
centre étaient les suivantes (en minutes) : avec contrôle 20,9 (±3,0) dans le bras hebdomadaire et 21,2 (±3,7) dans le bras quotidien ; sans contrôle 11,2 (±3,6) dans le bras
hebdomadaire ; toutes séances confondues : 13,7 (±3,2) dans le bras hebdomadaire et 21,0 (±3,9) dans le bras quotidien.
3.5. Temps requis en personnel pour les séances d’irradiation
Les durées cumulées des différentes catégories de personnel mobilisées pour la réalisation d’un traitement sont présentées dans le
Tableau 6. Le recours à un physicien pour les contrôles de qualité dans les centres ayant participé à cette étude était rare (quatre
centres) et limité en durée. Il est aussi à noter que la procédure
de contrôle de qualité avec grains d’or ne faisait pas (de règle)
intervenir l’oncologue radiothérapeute dans la procédure mise en
place par le centre concerné. La durée d’intervention des médecins
pour les contrôles par tomographie conique était aussi très variable,
reflétant également la mise en place de procédures différentes d’un
centre à un autre mais aussi des variations entre les centres (Fig. 1B).
En moyenne, le temps cumulé nécessaire à la réalisation de
l’ensemble du traitement avec contrôle par tomographie conique
selon une fréquence « quotidienne » était augmenté par comparaison à une fréquence « hebdomadaire » de 55 % (+10 heures) pour
les manipulateurs, de 200 % (+80 minutes) pour les médecins et de
150 % (+28 minutes) pour les physiciens.
3.6. Calcul des surcoûts liés au contrôle quotidien comparé au
contrôle hebdomadaire
Le surcoût moyen du traitement induit par la stratégie de contrôle
quotidien comparativement au contrôle hebdomadaire avec tomographie conique atteignait 847 D (SD : 188 D) (p = 0,0156). Ce
surcoût est imputable à l’amortissement de l’accélérateur et du
tomographe conique pour 28 %, à leur maintenance et contrôle de
qualité pour 27 % et au personnel (immobilisation « prolongée » des
manipulateurs et intervention des médecins et parfois physiciens)
pour 45 %.
Le surcoût moyen (quotidien contre hebdomadaire) observé avec
un contrôle de qualité par imagerie portale avec marqueurs atteignait 179 D (déviation standard : 39 D) (p < 0,0001), imputable
pour 30 % ; 34 % et 36 % respectivement aux l’amortissement de
l’accélérateur linéaire, à sa maintenance et son contrôle de qualité
et au personnel.
3.7. Calcul des surcoûts liés à l’utilisation de l’imagerie
tridimensionnelle (radiothérapie guidée par l’image) par
comparaison à celle de l’imagerie bidimensionnelle (imagerie
portale)
Sous réserve des limites méthodologiques (comparaison non randomisée), la mise en œuvre de la radiothérapie guidée par
l’image, quelles que soient les modalités de l’imagerie (tomographie conique ou grains), entraîne un surcoût par rapport à une
procédure de contrôle par imagerie portale standard, y compris
avec des fréquences de contrôle « standard » hebdomadaires. Par
comparaison à l’imagerie portale, le surcoût moyen par patient était
de 1392 D (tomographie conique) et 997 D (marqueurs) pour une
stratégie de contrôle quotidien et de 545 D (tomographie conique)
et 818 D (marqueurs) pour une stratégie de contrôle hebdomadaire.
4. Discussion
Fig. 1. A. Durée des séances (en minutes) avec un contrôle quotidien par tomographie conique (hors j1, j2, j3) en fonction des centres. B. Durée d’intervention du
radiothérapeute (en minutes) avec un contrôle quotidien par tomographie conique
(hors j1, j2, j3) en fonction des centres.
A. Session duration (minutes) with a daily imaging control with CBCT (j1–3 excluded)
according to each centre. B. Duration (minutes) of the radiation oncologist interventions
with a daily imaging control with CBCT (j1–3 excluded) according to each centre. CBCT:
cone beam computed tomography.
Si le gain potentiel du contrôle bidimensionnel en termes de survie sans récidive a été suggéré pour la radiothérapie des cancers
prostatiques [6,10,11], la question de la fréquence des contrôles et
notamment d’un contrôle quotidien ou un contrôle hebdomadaire
n’est pas résolue.
La réalisation d’un contrôle quotidien à l’aide d’une imagerie tridimensionnelle permettant de visualiser directement (tomographie
conique) ou indirectement (repères fiduciels) le volume cible (i.e.
450
Tableau 6
Durées cumulées moyenne de temps d’intervention du personnel.
Mean cumulative duration of personnel intervention (hours).
Tomographie conique
Manipulateur en électroradiologie
Médecin
Physicien
Grains
Témoin
Hebdomadaire
Quotidien
Hebdomadaire
Quotidien
18,3 (±3,6)
0,7 (±0,7)
0,2 (±0,5
28,0 (±5,2)
2,0 (±1,6)
0,5 (±1,0)
19,5 (±2,5)
0,1 (±0,1)
0,1 (±0,2)
22,2 (±2,0)
0 (±0)
0,0 (±0,1)
14,1 (±2,3)
0,4 (±0,4)
0,1 (±0,1)
Les données représentent les durées moyennes (±SD) exprimées en heures.
prostate) permettrait de réduire les marges de sécurité autour du
ou des volumes cibles cliniques et notamment de la prostate, afin
de limiter le risque de toxicité tardive urinaire et digestive, tout
particulièrement pour les protocoles d’escalade de la dose et/ou
d’hypofractionnement [12–14].
Une limite majeure à la diffusion des innovations technologiques en
médecine, et particulièrement dans le domaine de la radiothérapie,
est le surcoût souvent élevé de leur mise en œuvre, surcoût qui
doit donc être justifié par un gain thérapeutique substantiel pour
le patient, dans la mesure du possible via des études de phase III
[15–19].
Contrairement à ce qui se passe habituellement pour les nouvelles
chimiothérapies ou thérapies ciblées en cancérologie, l’évaluation
médicale et médicoéconomique des innovations en radiothérapie est habituellement portée par les centres de radiothérapie qui
doivent d’abord faire leur acquisition. Cette difficulté financière a
été prise en compte en France avec les programmes « Stic » (soutien aux thérapeutiques innovantes et coûteuses) qui ont permis
de financer l’évaluation de techniques innovantes de radiothérapie
externe et de curiethérapie [20–24]. L’évaluation médicoéconomique de la radiothérapie guidée par l’image a également fait l’objet
d’un financement du ministère de la Santé via le programme Stic.
Seuls les résultats économiques sont présentés ici.
Cette étude multicentrique prospective nationale portant sur la
radiothérapie guidée par l’imagerie tridimensionnelle (radiothérapie guidée par l’image) utilisant l’imagerie tomographique conique
ou l’implant intraprostatique de grains d’or et incluant un groupe
témoin avec une imagerie portale bidimensionnelle (imagerie portale) a permis d’évaluer les conséquences économiques, d’une part,
via une évaluation, randomisée d’estimer les conséquences économiques d’une stratégie de contrôle de positionnement quotidienne
par comparaison à une stratégie hebdomadaire et, d’autre part, de
la mise en œuvre de cette innovation thérapeutique caractérisée
par l’utilisation d’une imagerie tridimensionnelle par rapport à une
modalité d’imagerie bidimensionnelle (imagerie portale) jusque-là
considérée comme standard, pour le contrôle de positionnement.
La méthodologie d’évaluation économique a suivi les différentes
recommandations publiées : prise en compte du point de vue de
l’hôpital et utilisation des techniques de microcosting et d’analyses
basées sur l’activité, méthode mise en œuvre dans notre analyse
[7,18,25].
La méthodologie économique basée sur l’estimation d’un coût
horaire moyen appliqué à tous les centres, à la fois pour les équipements (investissements, contrôle de qualité et maintenance)
et le personnel a permis de limiter certaines variations entre les
centres, notamment celles liées à l’activité pour l’évaluation des
différentiels de coûts. En revanche, l’analyse de type microcosting
a permis de prendre en compte au mieux la « réalité du terrain »
avec les variabilités intercentres voire intracentres liées à des procédures pouvant être différentes d’un centre à l’autre pour l’analyse
des données de l’imagerie (absence de consignes données dans le
protocole de recherche) avec par exemple une intervention systématique ou non d’un oncologue radiothérapeute senior ou junior
pour l’analyse « en temps réel » des images, et du recours ou non à
un physicien pour cette activité.
La randomisation réalisée pour comparer les bras innovants en
termes de fréquence a permis de prendre en compte ces variations entre les centres. En revanche, les résultats des comparaisons
réalisées entre « bras témoin » (imagerie portale) et « bras innovants » (radiothérapie guidée par l’image) doivent être regardés
avec une extrême prudence dans la mesure où leur mise en œuvre
impliquait des centres différents et que cette question ne faisait
pas l’objet d’une randomisation (objectif secondaire dans l’étude).
Enfin, nous avons décidé d’individualiser la procédure de guidage
par l’image sur marqueurs prostatiques et celle utilisant la tomographie conique du fait de leurs modalités très différentes et donc
des conséquences sur l’évaluation économique. Nous rappelons
aussi que l’évaluation de la modalité de guidage par l’image avec
recalage d’images bidimensionnelles sur les grains d’or intraprostatiques ne portait que sur un seul centre qui pouvait avoir des
pratiques spécifiques.
Pour les bras innovants avec tomographie conique, la première
constatation intéressante de cette étude est une relative homogénéité intercentres pour la durée moyenne des séances avec contrôle
pour chacun des bras de randomisation (écart-type de 14,3 % et 18 %
respectivement pour les contrôles hebdomadaire et quotidiens).
La principale source de variation de temps ayant pu être identifiée ici est liée aux procédures mises en œuvre dans chaque centre
pour l’analyse des images, avec intervention systématique ou non
en temps réel d’un médecin voire d’un physicien, avec bien sûr
des conséquences importantes en termes de coût. Cette constatation est un facteur de réflexion pour un partage des tâches avec
dans ce cas, la nécessaire mise en place et évaluation de formations
professionnelles.
Une procédure de contrôle quotidien conduit par comparaison à
un contrôle hebdomadaire à une augmentation moyenne de 53 %
de la durée du traitement, soit pour une radiothérapie comportant
38 séances 4,6 heures d’immobilisation supplémentaire de la salle
de traitement, et un surcoût moyen mesuré à 847 D prenant à la fois
en compte l’immobilisation additionnelle des équipements et des
personnels.
Les données comparatives sont très différentes pour la modalité
de guidage par l’image utilisant les marqueurs intraprostatiques,
avec au sein du seul centre ayant réalisé cette modalité une faible
augmentation du temps des séances et un faible surcoût entre
les fréquences quotidiennes et hebdomadaires des contrôles. Ces
constatations peuvent être expliquées par plusieurs facteurs, d’une
part, par une acquisition plus rapide des images portales par rapport à une tomographie conique et, d’autre part, une analyse des
images plus simple et automatisée via le repérage des grains, avec
dans ce centre l’absence d’intervention systématique des médecins [26]. Dans cette expérience, pour un traitement comportant
38 séances, le contrôle quotidien n’ajoute ainsi qu’un peu plus d’une
heure d’immobilisation de la salle de traitement. Par ailleurs, la
procédure de mise en place des grains d’or intraprostatique, faite
dans l’étape de préparation, n’intervient pas dans le calcul des surcoûts liés à la fréquence des contrôles (coût fixe, indépendant de
l’étape d’irradiation et donc de la fréquence des contrôles) alors
que la clé de répartition de la tomographie conique (investissement, contrôle de qualité et maintenance) est directement liée à la
durée d’immobilisation de la salle de traitement et participe ainsi
aux surcoûts (plus de 55 % dans cette série sont liés au coût du
matériel).
Une comparaison économique entre les deux modalités d’imagerie
innovantes doit bien sûr prendre en compte le coût de
l’implantation des grains (326 D dans la présente étude), avec dans
cette expérience un coût plus élevé de la radiothérapie guidée par
imagerie portale sur grains par rapport à celle avec tomographie
conique pour des contrôles hebdomadaires (mais plus faible pour
des contrôles quotidiens). Cependant, cette comparaison doit être
particulièrement prudente, l’étude n’ayant pas été construite pour
répondre à cette question (absence de randomisation entre ces
deux modalités).
L’évaluation économique menée ici avait pour ambition la mesure
des surcoûts induits par la mise en œuvre de l’innovation et non le
calcul de son coût complet. Ainsi, seules les ressources qui entraient
dans le processus de production hospitalier des stratégies étudiées
et qui étaient susceptibles de varier entre les interventions comparées ont été considérées. En conséquence, un certain nombre de
coûts n’ont pas été pris en compte dans cette évaluation.
S’agissant du personnel médical et paramédical, seuls les temps
directement liés aux traitements ont été valorisés. D’autres coûts
directs et indirects (au sens de l’évaluation économique) générés
par les départements de radiothérapie ou relevant de fonctions
médicotechniques n’ont pas été pris en compte dans l’évaluation
(i.e. coûts de logistique, de structure et de gestion) [7].
5. Conclusion
Les données économiques présentées ici permettent d’apporter des
données objectives de coût supportées par les structures hospitalières pour la mise en œuvre de la radiothérapie guidée par l’image
et d’évaluer de façon prospective et randomisée les surcoûts liés à
la réalisation d’un contrôle quotidien de positionnement versus un
contrôle hebdomadaire. Ces données pourraient être utiles dans la
réflexion sur la valorisation des contrôles de qualité en radiothérapie.
Les données médicales obtenues par l’étude prospective randomisée permettront de conduire une étude de type coût-efficacité
d’une stratégie de contrôle quotidien par comparaison à stratégie
hebdomadaire de radiothérapie guidée par imagerie tridimensionnelle.
Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation
avec cet article.
Remerciements
Cette étude a reçu un financement de l’Institut national du cancer
(Inca) dans le cadre du programme de soutien aux innovations diagnostiques et thérapeutiques coûteuses. Nous tenons à remercier
également Frédéric Bancel, Sophie Beaupère, Christine Bonhomme,
Marie-Odile Carrère, Richard Lefrand, Jacques Pralong, Cédric Prez,
Ghislain Promonet, Raphaël Remonnay, Catherine Romefort, Élodie
Terrier pour leur collaboration.
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l’évaluation économique de stratégie de santé. Villejuif: CES; 2003.
2011;80:301–5.
Mise au point
Doses délivrées par l’imagerie de contrôle en radiothérapie externe guidée par
l’image
In room delivered doses during image-guided radiotherapy courses
G. Delpon a,∗,b,c , S. Chiavassa a,b,c , S. Supiot b,c,d , A. Lisbona a,b,c
a
Service de physique médicale, centre René-Gauducheau, institut de cancérologie de l’Ouest, boulevard Jacques-Monod, 44805 Saint-Herblain cedex, France
Centre de recherche en cancérologie Nantes Angers, 8, quai Moncousu, BP 70721, 44007 Nantes cedex 1, France
Inserm U 892, 8, quai Moncousu, BP 70721, 44007 Nantes cedex 1, France
d
Service de radiothérapie, centre René-Gauducheau, institut de cancérologie de l’Ouest, boulevard Jacques-Monod, 44805 Saint-Herblain cedex, France
b
c
i n f o
a r t i c l e
Mots clés :
Positionnement
Dose
r é s u m é
La radiothérapie guidée par l’image consiste à acquérir des images dans la salle de traitement pour
améliorer la précision du positionnement du patient. La plupart des dispositifs d’imagerie sont basés sur
l’utilisation d’un faisceau de rayons X et contribuent à une irradiation supplémentaire des patients. Ces
doses additionnelles, non négligeables, doivent être évaluées et rapportées. Une revue de la littérature a
permis de récapituler l’ordre de grandeur des doses délivrées aux organes lors des sessions d’imagerie
en salle, notamment lors de traitements de cancer de la prostate. De plus, comme pour toute irradiation,
une démarche de justification, d’optimisation et de limitation est nécessaire. Ces différents aspects sont
présentés dans le cadre des radiothérapies externes. La justification (quel bénéfice pour le patient ?) et
l’optimisation (quelle image à quelle fréquence pour quel patient ?) représentent des enjeux forts dans
la prise en charge des patients et l’organisation des professionnels.
a b s t r a c t
Keywords:
IGRT
Setup
Dose
Image-guided radiotherapy is defined by the use of images acquired in the treatment room to improve
the accuracy of patient positioning. Most of imaging devices use X-rays and deliver an additional dose
to the patients. These non-negligible doses have to be evaluated and reported. Several studies have
investigated organ-absorbed dose due to in-room imaging. Some organ doses are reported to give an idea
of the magnitude, in particular for prostate cancer. Then, principles based on the as low as reasonably
achievable (ALARA) concept are described and adapted to image-guided radiotherapy. Justification (what
is the patient outcome?) and optimisation (image modality, acquisition frequency, treatment site. . .) are
two main issues. They have a really big impact on patient treatment and staff organization.
oncologique (SFRO).
1. Introduction
Le développement de la radiothérapie guidée par l’image modifie la prise en charge clinique quotidienne des patients traités
par irradiation externe avec ou sans modulation d’intensité. La
facilité technologique permet aujourd’hui de contrôler et éventuellement d’ajuster le positionnement du patient, voire de la
tumeur à chaque séance en quelques minutes [1–3]. De nombreux
Adresse e-mail : [email protected] (G. Delpon).
dispositifs d’imagerie ont en effet été développés pour aider le personnel dans cette étape de positionnement [4,5]. Cette nouvelle
prise en charge ouvre d’importantes perspectives quant aux traitements de demain. Ces dispositifs de (re)positionnement doivent
permettre d’améliorer la précision du traitement et peuvent donc
entraîner d’autres changements dans les pratiques tels que la
réduction des marges ou l’augmentation de la dose prescrite. De
même, les possibles acquisitions volumétriques montrent la voie
à la radiothérapie adaptative [6]. Cependant, la majorité de ces
équipements utilisent des rayonnements ionisants et contribuent
à l’irradiation des patients. Au cours de leur traitement, les patients
reçoivent, en plus de la dose thérapeutique prescrite et prévue par
453
G. Delpon et al. / Cancer/Radiothérapie 16 (2012) 452–455
Tableau 1
Études ayant publié des valeurs de doses calculées et mesurées pour différentes modalités d’acquisition.
Étude
Modalité
Site anatomique
Mesures/Calcul
Doses (cGy/
scanographie)
Doses (cGy/
40 fractions)
Stock et al. [10]
Stock et al. [10]
Kan et al. [11]
Hyer et al. [12]
Ding et al. [13]
Shah et al. [14]
Acquisition planaire de basse énergie
Tomographie conique de basse énergie
Tomographie de haute énergie avec
géométrie en éventail
Tomographie conique de haute énergie
Tomographie conique de haute énergie
Prostate, vessie, rectum
Vessie, rectum
Prostate, vessie
Prostate
Mesure
Mesure
Mesures
Mesures
Calcul
Calcul
0,01–0,08
3,5
0,9–1,2
1,5–2,8
1,4–1,7
0,7–2,1
0,40–3,2
140
36–48
60–112
56–68
28–84
Prostate
Pelvis
Mesure
Calcul
3,7
8,5
148
340
Isambert et al. [15]
Zabel-du Bois et al. [16]
Les doses mesurées relèvent de mesures ponctuelles, éventuellement moyennées.
le plan de traitement, une dose supplémentaire liée à la vérification du positionnement pendant les séances de radiothérapie [7]. Il
est à noter, bien que hors contexte, qu’ils reçoivent également une
irradiation liée à l’imagerie de préparation du traitement, à savoir
au minimum une acquisition tomodensitométrique. Les services de
radiothérapie doivent mettre en place un système de gestion de ces
doses [8].
Dans ce contexte d’irradiation additionnelle délivrée aux
patients, il semble nécessaire d’évaluer le bénéfice et le coût de
ces doses dues à l’imagerie de positionnement dans le cadre de la
radiothérapie externe [9]. Autrement dit, il convient d’adopter un
comportement en accord avec le principe as low as reasonably achievable (ALARA) dans le domaine de la radiothérapie. Cette évaluation
bénéfice/coût semble paradoxale puisqu’il s’agit d’introduire des
concepts issus du diagnostic en thérapie, alors même que les doses
délivrées en imagerie sont très inférieures. Très inférieures certes,
mais selon la stratégie de positionnement et la ® .
2. Rappel des différents modes d’acquisition selon les
équipements
Les systèmes embarqués XVI® (Elekta) et OBI® (Varian) permettent des acquisitions planaires et volumétriques en faisceau
conique, appelées respectivement kV et kVCBCT (Cone-Beam
Computed Tomography). Les systèmes périphériques BrainLAB
et Accuray acquièrent uniquement des paires d’images de basse
énergie (kV) et non des volumes. Le dispositif d’imagerie de tomotherapy acquiert un volume en haute énergie avec une géométrie en
éventail (MVCT). Enfin, le système Siemens utilise une géométrie
conique de haute énergie (MVCBCT).
3. Ordre de grandeur des doses délivrées dues à l’imagerie
de positionnement en salle de traitement
Plusieurs études ont été publiées pour rapporter les doses liées
à l’imagerie délivrées aux organes. Ces estimations reposent soit
sur des calculs/simulations, soit sur des mesures sur des fantômes
anthropomorphiques. Quelques résultats, concernant la prostate,
sont présentés dans le Tableau 1. Il est à noter que pour les dispositifs de basse énergie (kV), une dose plus élevée est absorbée par
les têtes fémorales à cause de la prépondérance de l’effet photoélectrique dans les matériaux denses dans cette gamme d’énergie
[17].
Les protocoles utilisant un système de basse énergie délivrent
moins de dose, notamment les systèmes périphériques. Cependant, ces derniers permettent la répétition d’acquisitions pendant
la délivrance du traitement et le nombre d’images peut significativement augmenter. Pour des stratégies de correction en temps réel
avec une tomographie conique de basse énergie (kVCBCT) quotidienne, la dose supplémentaire sur la totalité du traitement est
de l’ordre de 0,5 à 1,4 Gy. Ces valeurs dépendent notamment des
paramètres d’acquisition. Les constructeurs progressent pour
diminuer ces doses et commencent à proposer des solutions
d’optimisation de la dose. Par exemple, pour certains protocoles,
la version OBI® 1.4 a permis de réduire d’un facteur 2 la durée
des projections par rapport à la version 1.3 et donc la dose délivrée a été divisée par 2 également. Ils proposent plusieurs modes
d’acquisition et le choix de ces modes sera abordé dans le paragraphe lié à l’optimisation. La modalité tomographie conique de
haute énergie (MVCBCT) délivre une dose plus élevée, mais comme
avec les images portales de haute énergie (MV), ces doses sont
simples à intégrer à un plan de traitement dans le système de
planimétrie et ainsi de les prendre en compte [16].
La méthodologie d’intégration de ces doses dans les
plans de traitement n’est toujours pas formellement résolue,
essentiellement pour les imageries de basse énergie. Il faut néanmoins garder à l’esprit que le guidage par l’image à rayons X
entraîne un dépôt de dose dans des volumes plus grands que le
volume cible et donc dans les organes à risque avoisinants. Il paraît
nécessaire d’évaluer la dose dans ces organes (par exemple vessie,
rectum et têtes fémorales dans le cas de prostate) et pas seulement
à l’isocentre ou dans le volume cible ou à la peau.
4. Justification
La radiothérapie conformationnelle avec modulation
d’intensité, avec faisceaux statiques et avec faisceaux dynamiques (arcs et hélice), permet d’obtenir des distributions de dose
extrêmement séduisantes avec une couverture du volume cible
et une épargne des tissus sains environnants. La problématique
est de réussir à délivrer la dose conformément à la planification.
Pour atteindre cet objectif, les dispositifs d’aide au positionnement
sont évidemment une aide précieuse. Il est à présent possible
de vérifier le positionnement du patient, de la tumeur et/ou des
organes à risque avant chaque séance et éventuellement selon les
équipements, de suivre la position de la tumeur pendant la séance
[18].
Un problème majeur pour les oncologues radiothérapeutes est
de savoir comment rapporter ces doses dans le cadre des radiothérapies externes. Est-on dans le domaine de la radioprotection ?
Dans ce cas on devrait s’intéresser à la dose efficace, exprimée en
Sieverts, pour estimer un risque radiologique. Mais le concept de
dose efficace et de dose à la population ne paraît pas applicable
à une population traitée par irradiation. La question est plutôt de
savoir si le patient tire un bénéfice direct de cette irradiation [9].
Quel est le but recherché lorsque la radiothérapie guidée par
l’image est mise en œuvre ? Quel que soit le protocole de positionnement mis en œuvre, cet objectif requiert au préalable un
plan de traitement correct, basé sur une acquisition tomodensitométrique de bonne qualité réalisée dans la position de traitement
avec un système d’immobilisation adéquat. Lorsque ces conditions
sont réunies, la délivrance du traitement peut être envisagée. Elle
454
s’accompagne d’une stratégie de positionnement en temps réel
ou en temps différé [19]. Cette stratégie dépend du site anatomique (mouvements, déformations) et doit être adaptée à l’objectif
thérapeutique (curatif/palliatif, normofractionné/hypofractionné).
L’objectif premier du guidage par l’image est de minimiser les
écarts entre la planification et la délivrance de la dose. Il s’agit
ainsi de repositionner le volume cible en se basant sur des repères
(anatomie, marqueurs). Cet objectif, le plus couramment réalisé
dans la pratique clinique actuelle, ne prend pas en compte les
déformations. Un second objectif peut-être, supposant que le repositionnement est précis, de diminuer les marges pour réduire la
toxicité dans les organes à risque ou pour augmenter la dose [20].
Cet objectif est extrêmement attrayant car il permet de réduire
le volume global irradié et potentiellement, même en incluant
la dose due à l’imagerie de réduire la dose intégrale délivrée au
patient [19]. Cependant, les marges servent à compenser les incertitudes de délinéation, de mouvement et de repositionnement et
elles doivent être maintenues à des dimensions suffisantes pour
ne pas risquer un « sous dosage » du volume cible et des rechutes
locales [21]. Enfin, un dernier objectif consiste à mettre en place
la radiothérapie adaptative, c’est-à-dire d’utiliser l’image volumétrique du jour pour adapter le plan de traitement en fonction des
volumes [22,23,27].
La justification du guidage par l’image existe dans la mesure
où il permet de réduire les erreurs systématiques et aléatoires.
Cependant, la facilité technologique incite à pratiquer une stratégie de positionnement en temps réel pour l’ensemble des patients,
avec par exemple deux images de basse énergie orthogonales et
un recalage basé sur les structures osseuses. Et il n’est pas certain
que tous les patients en tirent un bénéfice clinique. Une démarche
d’optimisation est donc nécessaire pour éviter des dérives.
5. Optimisation
Les constructeurs améliorent les performances de leurs dispositifs pour toujours proposer des images de qualité suffisante tout
en diminuant la dose délivrée [24]. L’utilisateur a tout de même
le contrôle d’un certain nombre de paramètres afin d’optimiser
les doses délivrées dans le cadre de l’imagerie de positionnement.
Évidemment, le premier principe d’optimisation consiste à utiliser
la modalité disponible la moins irradiante possible. Par exemple,
les images orthogonales de basse énergie permettent d’obtenir
des images plus pertinentes tout en délivrant moins de dose que
des images portales de haute énergie. Cependant, un élément primordial de l’optimisation est la détermination par l’oncologue
radiothérapeute du repère utile au recalage des images du jour
avec les images de référence (marqueurs implantés, structures
anatomiques, tissus mous, région d’intérêt). Ce critère impacte
directement sur la dose délivrée. En effet, selon que le recalage est
basé sur des marqueurs implantés ou sur des tissus mous, la qualité d’image requise n’est pas la même et de fait la dose différera
également [19]. De même, si l’objectif est de recalculer un plan de
traitement avec les images du jour, la qualité doit être suffisante
pour définir les nouveaux volumes.
Certes, l’optimisation de la dose délivrée s’applique à chaque
session d’imagerie de positionnement en fonction de l’objectif,
mais la définition de la stratégie de correction est également
primordiale : quelle modalité et à quelle fréquence ? Chaque
service, en fonction notamment de la localisation, du système
d’immobilisation, des marges et de la technique d’irradiation doit
évaluer ses pratiques et définir des protocoles de correction en
temps réel ou en temps différé spécifiant la modalité d’imagerie,
la fréquence d’acquisition et les critères de recalage [24]. Les stratégies de correction en temps différé et en temps réel visent
à réduire les erreurs systématiques, voire aléatoires [25,26]. Les
protocoles en ligne présentent l’avantage de pouvoir corriger les
erreurs aléatoires. Mais ils nécessitent du temps et des ressources
et délivrent une dose aux patients. Dans certains cas, cette stratégie
n’est pas adaptée puisque le temps supplémentaire peut introduire
des erreurs dues aux mouvements du patient. Les protocoles en
temps différé apparaissent donc parfois plus adaptés et suffisants.
Mais à ce jour, il n’existe pas de solution simple et intégrée pour
gérer des décalages moyens issus de plusieurs séances d’imagerie
de positionnement. Ainsi, pour la prise en compte des erreurs systématiques des protocoles en temps différé, il convient de mettre
en place un système sûr et contrôlé de gestion des décalages.
Cette étape d’optimisation, qui consiste à définir et à mettre en
œuvre les stratégies de correction du positionnement des patients
adaptées au service de radiothérapie, est extrêmement importante
car elle a un impact organisationnel fort (validation des recalages
d’images, délégation, compétences, etc.).
6. Limitation
Par définition, la limitation de dose ne s’applique pas au patient.
Cependant, les démarches de justification et d’optimisation visent à
limiter les expositions supplémentaires délivrées au patient. Cette
limitation doit résulter des stratégies de positionnement mises en
œuvre dans les services de radiothérapie.
7. Conclusion
Les doses additionnelles délivrées par les dispositifs d’imagerie
de positionnement ne sont pas négligeables et il apparaît important de les évaluer et de les rapporter. La méthodologie la plus
pertinente consiste probablement à essayer d’évaluer la dose aux
organes irradiés lors des sessions d’imagerie. Du point de vue du
risque radiologique, une attention plus forte doit certainement être
donnée aux patients jeunes ayant une espérance de vie longue.
Des considérations biologiques viendront probablement compléter cette problématique de prise en compte des doses liées à
l’imagerie pour savoir dans quelle mesure il est possible de sommer des doses délivrées par des systèmes de basse énergie avec
des doses délivrées par des systèmes de haute énergie. De plus, le
suivi des patients ayant de nombreuses sessions d’imagerie, notamment volumétrique, par exemple une tomographie conique de
basse énergie (kVCBCT) quotidienne, est particulièrement important dans la période actuelle et à venir. Le stic IGRT (Programme
de soutien aux techniques innovantes et coûteuses radiothérapie
guidée par l’image) apportera certainement quelques indications
[28,29].
La facilité technologique est un facteur à ne pas sous-évaluer
lors de l’installation des nouveaux équipements de radiothérapie. Aujourd’hui, il est extrêmement simple d’acquérir une
multitude d’images dans la salle de traitement pour chaque
patient, quel que soit l’objectif thérapeutique. Il semble raisonnable de ne pas subir cette évolution technologique et d’évaluer
le bénéfice qu’un patient peut en tirer individuellement. Cette
évaluation passe par une étude d’optimisation qui comporte
deux aspects. D’une part, il faut optimiser la dose délivrée
pour acquérir les images en fonction de leur utilisation. D’autre
part, il faut définir des stratégies de positionnement qui définissent la modalité et la fréquence d’imagerie, ainsi que le rôle
des professionnels. Cette phase d’optimisation est extrêmement
importante, car elle conditionne l’organisation du service. Elle
est également très intéressante car elle implique les oncologues
radiothérapeutes, les manipulateurs, les dosimétristes et les physiciens.
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http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2012.07.178, ce numéro.
Mise au point
Évaluation et prise en charge de la toxicité cutanée en cours de radiothérapie
Evaluation and management of acute radiation dermatitis
A. Modesto a , J.-C. Faivre b , F. Granel-Brocard c , Y.-G. Tao d , Y. Pointreau e,∗,f,g,h
a
Département de radiothérapie, institut Claudius-Regaud, 22–24, rue du Pont-Saint-Pierre, 31000 Toulouse, France
Département de radiothérapie, CRLCC de Lorraine Alexis-Vautrin, 6, avenue de Bourgogne, 54511 Vandœuvre-lès-Nancy, France
c
Département de dermatologie, CHU de Nancy, rue Morvan, 54500 Vandœuvre-lès-Nancy, France
d
Département de radiothérapie, institut Gustave-Roussy, 114, rue Édouard-Vaillant, 94805 Villejuif, France
e
Service de radiothérapie, centre régional universitaire de cancérologie Henry-S.-Kaplan, hôpital Bretonneau, CHRU de Tours, 2, boulevard Tonnellé, 37044 Tours, France
f
UMR 7292 « Génétique, immunothérapie, chimie et cancer », université François-Rabelais, 37000 Tours, France
g
CNRS, UMR 7292 « Génétique, immunothérapie, chimie et cancer », 37000 Tours, France
h
Laboratoire de pharmacologie-toxicologie, CHRU de Tours, 37000 Tours, France
b
i n f o
a r t i c l e
le 22 mai 2012
Mots clés :
Radiothérapie
Effet secondaire
Radiodermite
Cetuximab
Folliculite
r é s u m é
La dermite radio-induite est l’un des effets secondaires les plus fréquemment observés chez les patients
en cours de radiothérapie altérant leur qualité de vie, source de surinfection et/ou d’interruption thérapeutique. Sa prise en charge est très hétérogène. Le traitement préventif repose essentiellement sur
la diminution de la dose à la peau et le respect de règles hygiénodiététiques. En situation curative,
l’application de soins locaux émollients et de dermocorticoïdes peut s’avérer utile. L’adjonction de cetuximab en cours de radiothérapie favorise l’apparition de lésions cutanées dont le mécanisme diffère,
impliquant une prise en charge adaptée avec notamment l’usage d’antibiothérapie.
droits réservés.
a b s t r a c t
Keywords:
Radiotherapy
Adverse effect
Radiodermatitis
Cetuximab
Folliculitis
Acute radiation dermatitis remains one of the most commonly observed side effect during radiation
therapy leading to complication such as superinfection or treatment disruption. Its management is characterized by a great heterogeneity. Few strategies have demonstrated a benefit in preventing radiation
dermatitis, which relies mostly on decreasing dose delivered to the skin and skin care practices. Simple
emollients and use of topical steroids can be useful in early stages. The singularity of the skin toxicity seen
with cetuximab and radiotherapy warrants a specific grading system and distinctive clinical treatment
with use of antibiotics.
rights reserved.
1. Introduction
L’apprentissage de la gestion de la toxicité cutanée induite
par les rayonnements ionisants a débuté dès la découverte de
la radioactivité. Henri Becquerel, puis Pierre Curie en 1900 et
Adresse e-mail : pointr [email protected] (Y. Pointreau).
1901, décrivaient l’apparition d’un érythème cutané consécutif à
l’exposition à une source de radium. Ainsi, les lésions cutanées
précoces, induites par la radiothérapie, font l’objet depuis des
décennies de multiples tentatives thérapeutiques.
Cet effet secondaire déterministe a une très grande prévalence
compte tenu de la proximité de la peau avec les volumes tumoraux
traités (cancers du sein, des voies aérodigestives supérieures. . .).
La dermite radio-induite apparaît chez plus de 90 % des patients
traités [1]. Elle est responsable d’une altération de la qualité
de vie susceptible d’entraîner une interruption thérapeutique
A. Modesto et al. / Cancer/Radiothérapie 16 (2012) 456–461
temporaire, voire définitive, et de réduire la probabilité du contrôle
tumoral [2]. Sa prise en charge reste aujourd’hui très hétérogène,
comme en témoigne les conclusions controversées de la littérature
disponible.
2. Physiopathologie et cotation des toxicités
2.1. Épithéliite
L’épithéliite aiguë radio-induite correspond à une réaction
inflammatoire cutanée due à l’interaction des rayonnements ionisants avec l’épiderme. Cet effet aigu s’observe dans les tissus à
renouvellement rapide. Il est le plus souvent réversible. L’existence
de radicaux libres au sein des kératinocytes basaux altère leur ADN
et favorise ainsi un relargage de cytokines pro-inflammatoires dont
les interleukines 1 et 6 ainsi que le transforming growth factor ␤
(TGF␤). Leur élévation entraîne une vasodilatation (combinée à une
altération de l’endothélium), une prolifération leucocytaire, une
infiltration interstitielle et un arrêt transitoire de la croissance des
kératinocytes [2–4].
2.2. Radiodermite
Les manifestations cliniques de la radiodermite aiguë sont un
érythème cutané progressif à partir de 10 à 20 Gy (en fractionnement et étalement classiques), un œdème des tissus cutanés et
sous-cutanés, une desquamation, voire une ulcération cutanée qui
peut conduire dans de rares cas à une nécrose cutanée. Ces effets
disparaissent entre une à quatre semaines après la fin de la radiothérapie, mais la cicatrisation complète peut prendre d’un à trois
mois [5].
La multiplicité des échelles de cotation a pérennisé
l’hétérogénéité de la prise en charge. Le National Cancer Institute a publié une classification consensuelle et internationale :
Common Terminology Criteriae for Adverse Events (NCI-CTCAE),
dont la dernière version est reprise dans le Tableau 1. Les grades
de la radiodermite sont illustrés sur la Fig. 1.
Cet effet n’est pourtant pas superposable d’un patient à un autre.
Plusieurs facteurs influent sur son intensité.
2.2.1. Facteurs extrinsèques
La dose délivrée à la peau est un facteur fondamental. Plus
la dose totale et la dose hebdomadaire sont importantes, plus la
probabilité d’apparition de la toxicité est forte. Par conséquent,
l’utilisation de particules peu énergétiques, d’électrons ou d’un
bolus sont autant de facteurs favorisants [6]. La topographie de
la zone irradiée joue également un rôle : les plis cutanés (sillons
sous-mammaire, pli interfessier) et les reliefs marqués (clavicule,
oreilles. . .) correspondent à des volumes où les contraintes dosimétriques et la répartition de dose sont souvent plus hétérogènes.
Tableau 1
Cotations de la radiodermite selon la National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTC AE) version 4.
Grade 0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
Grade 4
Grade 5
Absence de toxicité
Faible érythème ou desquamation sèche
Érythème modéré à vif ; desquamation suintante en plaques,
affectant principalement les plis et replis cutanés ; œdème
modéré
Desquamation suintante en plaque, affectant d’autres zones
que les plis et replis cutanés ; saignement induit par des
traumatismes ou abrasions mineurs
Mise en jeu du pronostic vital ; nécrose cutanée ou ulcération
de toute l’épaisseur du derme ; saignement spontané des sites
affectés ; indication de greffe cutanée
Décès
457
2.2.2. Facteurs intrinsèques
Une variabilité de la toxicité est liée aux caractéristiques phénotypiques et génotypiques des patients. Certaines sont bien décrites
tels que le diabète, l’immunodépression, la dénutrition, la consommation de tabac, l’obésité, le phototype cutané et d’autres plus
spécifiques à la sénologie : seins volumineux, ménopause. La prise
de médicament concomitante à l’irradiation peut majorer la toxicité et notamment la chimiothérapie, les thérapies ciblées mais
aussi les traitements plus généraux des patients (amiodarone,
statines) [4]. Par ailleurs, la capacité de réparation des lésions radioinduites par les tissus sains est parfois défectueuse comme dans
la sclérodermie, le lupus, le célèbre xeroderma pigmentosum et
plus fondamentalement en cas de polymorphisme single nucleotide
phenotype XRCC1 et eNOS [7].
3. Prise en charge
La gestion des effets secondaires de la radiothérapie impose
une prise en charge préventive et curative de la radiodermite lors
de la consultation médicale hebdomadaire per-thérapeutique. Elle
repose sur une étroite collaboration avec les infirmiers, les manipulateurs en électroradiologie médicale et l’aide d’un dermatologue
peut s’avérer nécessaire. Elle demeure controversée, faisant davantage appel à des habitudes d’équipes qu’à des règles clairement
validées.
3.1. Information préalable des patients et règles
hygiénodiététiques
Afin de diminuer l’incidence des surinfections dues à une radiodermite, une hygiène locale quotidienne à l’eau et au savon doux,
surgras, non détergent au pH neutre est fondamentale. Le séchage
doit se faire par tamponnement ou à l’aide d’un séchoir à froid.
Il faut éviter les traumatismes même minimes sur la zone traitée : rasage électrique plutôt que mécanique, port de vêtements
amples (en coton si possible), soutien-gorge sans baleine, éviter
toute exposition solaire de la zone irradiée et toute utilisation de
topique irritant (parfum, déodorant. . .). Il convient de dépister et
prendre en charge d’autres facteurs favorisants : diabète, tabagisme
et dénutrition [8].
3.2. Réduction de la dose à la peau
Elle passe par l’utilisation de particules mégavoltées, notamment supérieures à 4 MV afin d’influer sur leur rendement en
profondeur. Ainsi, plus l’intensité du rayonnement est importante,
plus la dose à la peau diminue, le dépôt maximal d’énergie se faisant
à distance de la surface cutanée (10 à 35 mm). L’homogénéisation
de la balistique permet de diminuer les zones de surdosage et la
toxicité cutanée. En effet, dans le cadre d’un traitement conservateur du cancer du sein, l’irradiation est le plus souvent réalisée
par deux faisceaux tangentiels opposés, incluant l’ensemble de la
glande mammaire [9]. La distribution de dose au sein de la glande
est relativement inhomogène. En effet, étant donnée la forme
du sein, les rayonnements ionisants doivent traverser davantage
d’épaisseur de tissu le long de la paroi thoracique qu’au niveau de
la zone péri-aréolaire ou du sillon sous-mammaire et peuvent donc
provoquer une majoration de la dose (plus de 10 % de la dose prescrite) dans des zones dites « points chauds » et ce malgré l’utilisation
de filtres en coin ou plus récemment de collimateurs multilames
[10]. L’essai multicentrique randomisé de Pignol et al. qui a inclus
331 patientes traitées par irradiation conformationnelle sans ou
avec modulation d’intensité (RCMI) a montré une diminution significative dans l’apparition de dermite de grade 2 ou plus avec la RCMI
[11]. Cependant, les problèmes d’accessibilité à cette technique en
pratique courante ont requis l’émergence de nouvelles pratiques
458
Fig. 1. Radiodermite de grade 1 à 4, selon la numérotation sur les photographies.
de radiothérapie conformationnelle. Elle se base sur une irradiation par deux faisceaux tangentiels avec la possibilité d’ajouter
une ou plusieurs lames en cours de séance créant un champ dans
le champ (technique dite field in field) améliorant l’homogénéité
dosimétrique [12–14].
3.3. Traitements médicaux
L’application cutanée de topiques ne doit pas être effectuée
dans les heures qui précèdent l’irradiation, au risque d’aggraver
l’épidermite via un effet bolus. Les crèmes émollientes non comédogènes sont à favoriser et l’automédication doit être proscrite.
3.3.1. Trolamine
La trolamine (Biafine® , Johnson & Johnson Consumer France
SAS) est le traitement historique de référence. Elle dispose d’une
autorisation de mise sur le marché en situation curative. Initialement développée pour la prise en charge des brûlures thermiques,
ses propriétés anti-œdémateuses favoriseraient la réparation des
radiodermites au moyen d’une application locale simple. Pourtant
il n’existe pas dans la littérature d’essai de phase III montrant un
bénéfice de la trolamine. Les trois études randomisées comparatives sont négatives : essai de trolamine contre « les meilleurs soins
de soutien » (aquafor, Aloe vera ou autre) dans le cancer du sein
[15], essai de Pommier et al., qui a aussi montré un avantage pour
le Calendula dans le cancer du sein [16], ou en carcinologie cervicofaciale où 547 patients ont reçu de la trolamine (préventive ou
curative) ou « les meilleurs soins de soutien » (incluant des dermocorticoïdes) [17]. Par ailleurs, cette substance est potentiellement
responsable de phénomènes allergiques [15].
3.3.2. Calendula officinalis
Fabriquée à partir de plantes de la famille des Soucis, cette substance est commercialisée dans la prise en charge des brûlures
superficielles et des dermites irritatives (dermabrasions, crevasses,
gerçures) sous plusieurs formes galéniques différentes. Malgré
son activité antioxydante [18], il n’existe pas de données précliniques quant à son utilisation en cours d’irradiation [19]. L’essai
de Pommier et al. de phase III, comparant l’application biquotidienne préventive de Calendula officinalis et la trolamine chez
254 patientes atteintes d’un cancer du sein, a montré une moindre
incidence des radiodermites de grade 2 avec le Calendula officinalis
(63 contre 41 % ; p < 0,001) [16].
3.3.3. Dermocorticoïdes
Plusieurs études ont testé l’administration préventive quotidienne de mometasone furoate ou de méthylprednisolone 0,1 %
[3,20]. Il a été observé un bénéfice en termes de symptomatologie
fonctionnelle de la radiodermite (prurit, douleur), mais le traitement n’a semblé diminuer ni l’incidence des lésions, ni leur sévérité.
Par ailleurs, l’immunodépression locale qu’ils favorisent, invite à les
prescrire pour une courte durée (inférieure à une semaine), et à les
arrêter dès lors qu’il existe une effraction cutanée (toxicité de grade
supérieur ou égal à 2), sous peine de favoriser une surinfection.
3.3.4. Éosine aqueuse 1–2 %
Couramment utilisée en pédiatrie dans les dermites du nourrisson, ce produit est d’utilisation routinière pour son pouvoir
asséchant dans les dermites suintantes de grade 2 ou plus. Son utilisation avec la radiothérapie n’a jamais été véritablement évaluée.
Par ailleurs, sa couleur rouge intense rend l’examen cutané difficile
et pourrait favoriser une photosensibilisation [19].
3.3.5. Pansements aux hydrocolloïdes et hydrogel
L’application d’hydrogel serait susceptible de favoriser un environnement humide et faciliter la cicatrisation cutanée. De plus, sa
texture en gel lui permet de se conformer à l’ensemble des surfaces. Mac Millan et al. ont rapporté en 2007 leur étude contrôlée
randomisant l’application préventive quotidienne de pansement sec contre un pansement hydrocolloïde à base d’hydrogel
(Hydrosorb® , Laboratoires Hartamann Paul), chez 357 patients
en cours d’irradiation pour un cancer du sein, cervicofacial ou
anorectal. Cet essai n’a retrouvé aucun bénéfice à l’utilisation des
pansements hydrogel, ni sur l’incidence des réactions de grade
2 ou plus, ni sur l’amélioration du confort du patient [21].
3.3.6. Acide hyaluronique
L’acide hyaluronique est un des composants principaux de la
matrice extracellulaire cutanée. Pinnix et al. ont récemment publié
les résultats de leur essai de phase III randomisant en utilisation
préventive, un gel d’acide hyaluronique (Radiaplex® topical gel,
Irving TX) contre un gel à base de petrolatum chez 74 patientes.
Ils n’ont pas retrouvé de bénéfice en termes de prévention de
l’apparition de radiodermite de grade 2 ou plus [1]. En application
curative, son activité a été évaluée par Kirova et al. dans un essai de
phase III randomisant l’administration quotidienne dès l’apparition
d’une radioépithéliite de grade 1, d’une crème à base d’acide hyaluronique (Ialuset® , Genevrier) ou d’un émollient simple (Topicrem® ,
Charlieu) chez 200 patientes en cours de prise en charge pour un
cancer du sein. La toxicité était évaluée chaque semaine par un
examen clinique, une spectrophotométrie et une évaluation de la
qualité de vie. L’ensemble des paramètres semblent améliorés dans
le bras acide hyaluronique, sans qu’aucun des résultats ne soit statistiquement significatif [22].
3.3.7. Antalgiques
La prescription d’antalgique est nécessaire en cas de douleurs
induites par la radiodermite.
3.3.8. Traitement de la surinfection
La surinfection cutanée (croûtes jaunâtres mélicériques) sans
retentissement général relève d’une antibiothérapie locale ciblant
la flore cutanée, de type acide fucidique par exemple (Fucidine®
crème ou pommade, Leo Pharma), une application quotidienne
pendant une semaine tout en poursuivant la radiothérapie est possible. La toxicité cutanée de grade 4 nécessite une prise en charge
au cas par cas. Il peut être envisagé un parage chirurgical.
3.3.9. Produits utilisés sans preuve de leur efficacité
3.3.9.1. Gel à base d’Aloe vera. Il s’agit d’un gel constitué à partir
d’extraits d’une plante tropicale : le Cactus verus (l’Aloe). Utilisée
dans les brûlures depuis des siècles, cette substance possède un fort
rationnel préclinique : carbopeptidase hydrolysant des substances
pro-inflammatoires (bradykinine. . .) et présence d’acide salicylique inhibiteur de sécrétion de prostaglandine. Plusieurs études
ont testé son intérêt en prévention dont un essai randomisé portant sur 194 patientes comparant l’administration d’Aloe vera et un
gel inerte ou à l’abstention [23]. Tous se sont révélés négatifs sur la
fréquence et l’intensité des réactions cutanées.
3.3.9.2. Crème de sucralfate. Le sucralfate est couramment utilisé
pour ses propriétés antiulcéreuses et anti-inflammatoires [24].
Wells et al. ont comparé l’administration préventive de sucralfate et une crème à base d’eau comparées à une abstention chez
350 patients. L’essai n’a pas montré de bénéfice pour l’un des bras
[25].
3.3.9.3. Huiles végétales. Les préparations à base de camomille ou
d’amande douce n’ont pas fait l’objet d’évaluation prospective randomisée [26].
3.4. Toxicité cutanée des thérapies ciblées
3.4.1. Inhibiteurs de la voie des récepteurs de l’epidermal growth
factor (EGFR)
L’essai randomisé de Bonner et al. a montré que l’addition
de cetuximab (Erbitux® Merck Serono) à la radiothérapie dans
459
Tableau 2
Cotation de la toxicité cutanée des antirécepteurs de l’epidermal growth factor (EGFR)
en cours de radiothérapie selon la National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteriae for Adverse Events (CTC AE) version 4.3.
Grade 0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
Grade 4
Grade 5
Absence de toxicité
Papules et/ou pustules affectant moins de 10 % de la surface
corporelle ; associé ou non à un prurit ou une sensibilité
Papules et/ou pustules affectant 10 à 30 % de la surface
corporelle ; associé ou non à un prurit ou une sensibilité ;
associé à un retentissement psychosocial ; limitation des actes
de la vie quotidienne
Papules et/ou pustules affectant plus de 30 % de la surface
corporelle : associé ou non à un prurit ou une sensibilité ;
limitation des gestes élémentaires de la vie quotidienne ;
surinfection locale nécessitant une antibiothérapie orale
Papules et/ou pustules affectant la totalité de la surface
corporelle : associé ou non à un prurit ou une sensibilité ;
limitation des gestes élémentaires de la vie quotidienne ;
surinfection étendue nécessitant une antibiothérapie
intraveineuse ; mise en jeu du pronostic vital
Décès
la prise en charge des carcinomes des voies aérodigestives supérieures localement évolués permettait d’obtenir un gain significatif
du contrôle locorégional et de la survie [27]. Le cetuximab
est un anticorps monoclonal chimérique ciblant le récepteur
à l’EGF (facteur de croissance épidermique) dont la surexpression importante au sein des carcinomes des voies aérodigestives
supérieures est associée à un pronostic défavorable. L’association
radiothérapie–cetuximab expose à une toxicité dans et hors des
volumes irradiés différente de celle classiquement observée avec
la radiothérapie seule. Le gène du récepteur de l’EGF est exprimé
dans de nombreux tissus humains normaux notamment cutanés, expliquant les réactions observées : éruption acnéiforme,
prurit, sécheresse cutanée et pulpite sèche, érythème facial, desquamation, hypertrichose, anomalies unguéales (paronychies et
périonyxis). Elles surviennent chez plus de 80 % des patients dans
et hors des champs d’irradiation, dans les régions riches en glandes
sébacées (visage, cou, épaule) et disparaissent au décours de l’arrêt
du traitement [28]. Il existe une corrélation entre l’importance de
l’exanthème et la réponse tumorale évoquée dans la littérature
sans niveau de preuve indiscutable [29]. Ces lésions prédisposent
les patients à des complications plus graves : cellulite, érysipèle,
syndrome d’épidermolyse staphylococcique, sepsis voire nécrose
cutanée [30]. La description des effets secondaires cutanés et leur
niveau de sévérité sont repris dans le Tableau 2. La cotation de
la toxicité devra au mieux être faite séparément pour les lésions
dans le volume irradié et en dehors de ce dernier. Sa gestion a
fait l’objet de plusieurs publications faisant état de leur singularité par rapport à la toxicité cutanée des rayonnements ionisants
seuls, mettant en avant l’intérêt, essentiellement pour l’éruption
acnéiforme, d’un traitement par antibiothérapie. En effet, une antibiothérapie orale par doxycycline est recommandée à partir d’une
toxicité de grade 3 pour toute la durée du traitement et est prescrite
par de nombreuses équipes dès le grade 1, pour ses propriétés antiinflammatoires. Une antibiothérapie locale à base d’érythromycine
doit être initiée à partir d’une toxicité de grade 2 à raison d’une
application quotidienne. Une diminution de la posologie de cetuximab doit être envisagée à partir d’une toxicité de grade 3. Il n’existe
pas à ce jour d’argument pour une prescription prophylactique
d’antibiotique [31]. Il n’existe pas de consensus quant à l’utilisation
de dermocorticoïdes. Certains auteurs suggèrent qu’ils pourraient
favoriser la toxicité cutanée des anti-EGFR [32]. Les grades de la
radiodermite apparaissant en cours de traitement par cetuximab
sont illustrés sur la Fig. 2.
Un essai promu par le Groupe d’oncologie radiothérapie tête et
cou (Gortec) est actuellement en cours, afin d’évaluer le rôle d’un
héparane sulfate de synthèse (analogue d’un des composants de la
460
Fig. 2. Rash acnéiforme de grade 1 à 4 dans le cas d’une association du cetuximab à la radiothérapie selon la numérotation sur les photographies.
matrice extracellulaire dermique), le ReGeneraTing Agent (RTGA® )
dans le traitement préventif ou curatif de la radiodermite chez
les patients traités par cetuximab et irradiation concomitante en
carcinologie cervicofaciale.
3.4.2. Autres thérapies ciblées
Peu de données sont disponibles concernant la toxicité cutanée lors d’une irradiation réalisée de manière concomitante à
l’administration d’autres thérapies ciblées. Trois études n’ont pas
retrouvé d’augmentation de la toxicité cutanée aiguë lorsque
l’irradiation pour un cancer du sein est réalisée à l’administration
concomitante de trastuzumab [33–35].
Le rituximab (anticorps monoclonal anti-CD 20) délivré avec
le protocole CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine,
prednisone) dans les lymphomes exprimant CD20 ne semble pas
non plus augmenter la survenue de toxicité cutanée [36].
Les associations de ces nouvelles molécules à la radiothérapie
doivent donc se faire avec prudence et avoir fait l’objet de consensus.
4. Conclusion
La gestion de la toxicité cutanée en cours de radiothérapie
demeure un enjeu quotidien, dont la prise en charge nécessite les
compétences de plusieurs intervenants : oncologues radiothérapeutes, manipulateurs en électroradiologie médicale, infirmiers
et dermatologues. Le traitement préventif repose essentiellement
sur la diminution de la dose reçue par la peau et l’application de
règles hygiénodiététiques strictes. Les résultats contradictoires des
diverses études publiées incitent à la plus grande prudence quant à
l’utilisation de topiques locaux et l’abstention thérapeutique reste
une alternative légitime en situation préventive. Seul le Calendula
officinalis, qui a fait l’objet d’un essai randomisé, a démontré sa
supériorité sur la trolamine. Il est cependant difficile de considérer
cette substance comme un standard sur l’existence de cette seule
étude. Les réactions cutanées constituent le principal facteur
limitant à l’administration de thérapie ciblée de type anti-EGFR
en cours de radiothérapie et doivent faire l’objet d’une gradation
et d’une prise en charge distincte. Aucun traitement n’a fait, à ce
jour, preuve d’efficacité dans la prévention de la toxicité cutanée
précoce induite par le cetuximab et la radiothérapie. Cependant,
afin de limiter les risques de surinfection, il est licite d’associer une
antibiothérapie à sa prise en charge.
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a
b
Service de radiothérapie, institut de cancérologie de l’Ouest René-Gauducheau, boulevard Jacques-Monod, 44805 Saint-Herblain cedex, France
Service de radiothérapie, hôpital Saint-Louis, 1, avenue Claude-Vellefaux, 75475 Paris cedex 10, France
i n f o
a r t i c l e
Mots clés :
Radiothérapie
Cancer du sein
Toxicités cutanées tardives
r é s u m é
La radiothérapie adjuvante dans le traitement conservateur du cancer du sein est à l’origine de séquelles
esthétiques. L’incidence de la fibrose radio-induite se situe autour de 10 % à cinq ans. La mise en évidence
du rôle essentiel dans l’apparition de cette fibrose de l’activation des fibroblastes par les radicaux libres
joue, via le transforming growth factor (TGF) bêta-1, a permis le développement d’antioxydants dans la
prise en charge de la fibrose radio-induite constituée. L’évaluation des séquelles esthétiques passe par
des échelles standardisées telles que la Subjective Objective Management Analytic Late effects of Normal
Tissues (SOMA LENT) et nécessite un suivi minimal de cinq ans. Les principaux facteurs déterminant la
survenue de séquelles sont le volume mammaire important, l’hétérogénéité dans la répartition de dose
et l’existence d’un complément après irradiation du sein en totalité (boost). Les techniques de radiothérapie avec modulation d’intensité (RCMI) et d’irradiation partielle du sein se positionnent comme une
bonne alternative pour réduire l’incidence des séquelles esthétiques cutanées et sous-cutanées. Les tests
prédictifs de radiosensibilité intrinsèque pourraient s’intégrer dans la stratégie thérapeutique.
a b s t r a c t
Keywords:
Radiotherapy
Breast cancer
Late skin toxicity
Radiotherapy after breast-conserving therapy for early breast cancer is reported to adversely affect the
cosmetic outcome. The incidence of radiation-induced fibroatrophy is around 10% at 5 years. A better
knowledge of its pathophysiology has revealed the essential role of activated fibroblasts and reactive
oxygen species, mediated by TGF beta 1, allowing the development of antioxidant in the management
of the established radiation-induced fibroatrophy. Cosmetic sequelae are evaluated with standardized
scales, such as the LENT-SOMA and must be monitored during at least 5 years. The main factors determining the occurrence of sequelae are a large breast volume, dose heterogeneity and the use of tumour bed
boost after whole-breast radiation therapy. Intensity modulated radiotherapy and partial breast irradiation position themselves as a good alternatives to reduce the incidence of late skin side effects. The use
of predictive tests of intrinsic radiosensitivity might fit into the therapeutic strategy.
oncologique (SFRO).
1. Introduction
En radiothérapie, les séquelles esthétiques sont le fait des toxicités tardives liées à l’irradiation des tissus sains.
Avec 53 000 nouveaux cas estimés en 2011 en France, le cancer du sein reste le premier cancer chez les femmes et représente
33 % de l’ensemble des nouveaux cas de cancers féminins. On
Adresse e-mail : [email protected] (M. Doré).
note une évolution inverse de l’incidence et de la mortalité au
cours des dix dernières années, s’expliquant par les progrès thérapeutiques, l’amélioration de la prise en charge des patientes et
l’extension du dépistage, conduisant à en faire un cancer de pronostic favorable avec une probabilité de survie à cinq ans de 85 %
[1].
Le traitement conservateur est devenu l’élément clé de la prise
en charge thérapeutique des cancers du sein localisés. Les deux
objectifs principaux du traitement conservateur du sein sont le
contrôle tumoral local et un résultat esthétique satisfaisant [2].
Dans ce cadre, la radiothérapie joue un rôle majeur en adjuvant
M. Doré, C. Hennequin / Cancer/Radiothérapie 16 (2012) 462–469
d’une chirurgie conservatrice [3]. La radiothérapie permet une
réduction de la probabilité de récidive locale à cinq ans de 26 à
7 % [4], sachant que la rechute locale est un facteur de risque de
rechute métastatique (RR [risque relatif] = 9) [5]. Le protocole standard défini par l’International Commission on Radiation Units and
Measurements (ICRU) délivrant 50 Gy dans l’ensemble du sein et un
complément de 16 Gy supplémentaire sur le lit d’exérèse a montré
son efficacité dans le contrôle local et la diminution du risque de
récidive dans certaines indications [6–9].
Les séquelles esthétiques post-radiques des cancers du sein
constituent une des toxicités tardives de la radiothérapie [10]. Le
retentissement esthétique et parfois fonctionnel peut se répercuter
sur la qualité de vie. Ces principales séquelles esthétiques sont : les
fibroses cutanées et sous-cutanées avec induration, déformation et
atrophie sous-cutanée ; les télangiectasies ; l’œdème du sein ; les
modifications de coloration, hyperpigmentation ou aspect dépoli
[11,12]. L’incidence globale est variable, notamment du fait de la
variabilité des techniques d’évaluation. Dans l’étude de Murphy
et al. portant sur plus de 3000 patientes (traitées par un accélérateur linéaire), l’incidence de fibrose post-radique du sein, basée
sur l’évaluation du clinicien, était estimée à 8 %, avec une incidence
actuarielle de 11 % à cinq ans et de 17 % à dix ans ; le résultat esthétique post-thérapeutique était décrit comme moyen ou médiocre
chez 5 % des femmes [13]. Dans une autre étude, on retrouvait
11,5 % de détériorations du résultat cosmétique entre l’aspect avant
et après l’irradiation (dans une cohorte de 1022 patientes traitées entre 1980 et 2000) et 2,7 % des patientes ayant une fibrose
post-radique de grade 2 ou plus après un suivi médian de 26 mois
[14]. Dans l’étude d’Ishiyama et al., les femmes évaluaient leur
séquelles tardives par autoquestionnaire : 65 % décrivaient une fermeté du sein traité et 19 % une modification de couleur de la peau
[15]. Toutefois, une nette diminution de l’incidence des séquelles
esthétiques post-radiques coïncide avec l’arrivée des accélérateurs
linéaires. Cela a été mis en évidence dans l’étude de Fehlauer et al.
montrant 58 % de fibroses cutanées de grade 2–3, 29 % de télangiectasies et 22 % de résultats esthétiques médiocres, voire très
médiocres, chez les patientes traitées par un appareil de télécobalthérapie [16]. Il est prouvé que l’utilisation de doses par
fraction limitées, l’absence de zone de recoupe entre les faisceaux
et l’utilisation de photons d’accélérateurs linéaires (d’énergie plus
haute que celle des photons des sources de cobalt) participent
à réduire la toxicité tardive cutanée et sous-cutanée et donc les
séquelles esthétiques [17,18].
Cet article s’intéresse plus particulièrement aux séquelles esthétiques cutanées et sous-cutanées de la radiothérapie adjuvante des
cancers du sein localisés. Après une première partie consacrée à
la radiobiologie de la fibrose radio-induite, les méthodes pour évaluer ces séquelles sont abordées, ainsi que les facteurs déterminants
dans leur survenue, leurs conséquences en termes de qualité de vie,
puis leur prise en charge thérapeutique et enfin les moyens pour les
prévenir, en soulignant l’importance de l’utilisation des techniques
innovantes.
2. Radiobiologie des séquelles tardives et description
histologique de la fibrose
La fibrose post-radique se développe dans les années qui suivent
le traitement et est limitée aux faisceaux d’irradiation. Elle est traditionnellement considérée comme irréversible. Elle est souvent
précédée d’une radioépithéliite (réaction aiguë) au cours du traitement, qui évolue progressivement vers une sclérose mal limitée
non inflammatoire. La peau est considérée comme une structure
mixte avec des cellules à renouvellement lent (derme et hypoderme) et des cellules à renouvellement rapide (épiderme). L’effet
des radiations ionisantes s’explique par plusieurs théories. L’effet
463
précoce et l’expression retardée de certaines lésions s’expliquent
assez bien par la théorie de la cellule souche, notamment pour
l’épiderme qui présente une organisation bi-compartimentale : les
cellules différenciées s’éliminent par sénescence et les « cellules
souches » sont préférentiellement éliminées lors de l’irradiation,
entraînant une absence de remplacement des cellules matures [19].
Mais cela n’explique pas l’ensemble des réactions tardives, dans la
mesure où la peau présente une diversité de compartiments cellulaires qui ont des comportements radiobiologiques différents. Le
derme et l’hypoderme sont des tissus à renouvellement lent, très
vascularisés, sensibles à l’effet oxygène et non compartimentalisés.
La théorie des consequential late effects semble donc plus adaptée
pour ces tissus sains et est basée sur la production de facteurs
paracrines lors de l’irradiation [20]. La fibrose post-radique peut
être décrite de différentes manières selon que l’on se base sur une
description clinique, histologique, radiologique, etc. Une fibrose
histopathologique peut exister sans qu’il y ait de correspondance
clinique.
2.1. Clinique
Schématiquement, trois phases successives cliniques et histopathologiques se distinguent : une phase initiale de pré-fibrose,
survenant quelques mois après la radiothérapie (six à 24 mois), souvent asymptomatique, mais pouvant se manifester par des signes
aspécifiques d’inflammation locale (œdème sous-cutané, rougeur,
prurit, douleur) ; une phase de constitution avec fibrose organisée,
survenant dans les premières années, durant laquelle les signes
locaux inflammatoires ont disparu, les tissus sont plus épais, indurés, avec des télangiectasies, une peau sèche et dépilée ; enfin, une
phase tardive de fibroatrophie (cinq à trois ans après le traitement)
avec atrophie et rétraction, aspect blanc dépoli ou hyperpigmenté
[10,19,21,22].
2.2. Histopathologie
Lors de la phase de préfibrose, il existe un recrutement de
lymphocytes sur le site lésé grâce à la libération de cytokines
par les cellules endothéliales, une augmentation de la perméabilité capillaire à l’origine d’un œdème, l’exposition des cellules du
tissu conjonctif par perte de la barrière endothéliale entraînant
une stimulation des fibroblastes. La phase de constitution organisée caractérise la fibrose radio-induite et se compose de deux
zones : une zone contenant une forte densité de fibroblastes activés,
les myofibroblastes, dans une matrice extracellulaire désorganisée
et une zone pauvre en cellules avec des fibroblastes sénescents,
les fibrocytes, dans une matrice extracellulaire dense et sclérotique [22]. Les dommages conjoints des cellules endothéliales
et des cellules du tissu conjonctif, sous l’action des cytokines
libérées, contribuent à la formation d’un état de fibrose radioinduite permanent. Dans la phase tardive, la fibrose radio-induite
est densifiée par le remodelage de la matrice extracellulaire,
entraînant un tissu friable, peu vascularisé avec peu de fibroblastes.
Globalement d’un point de vue tissulaire, on retrouve deux
théories : l’une vasculaire d’ischémie–hypoxémie, jouant un rôle
surtout en phase initiale et l’autre stromale, dans laquelle les radicaux libres issus de la radiolyse de l’eau par action directe des
rayons, reactive oxygen species (ROS) et reactive nitrogen species
(RNS) stimulent les fibroblastes, notamment via un facteur de croissance essentiel : le transforming growth factor (TGF) bêta-1. Les
radicaux libres agissent sur le milieu extracellulaire (recrutement
de leucocytes, dégradation de la matrice extracellulaire, activation
de fibroblastes), intracellulaire (activation de gènes codant pour des
protéines facteurs de croissance ou pour le système de réparation
464
de l’ADN) et sur les membranes (modification de la phosphorylation
lipidique et donc transcription du signal).
2.3. Effets cellulaires et moléculaires
Le fibroblaste sécrète les constituants de la matrice extracellulaire et participe ainsi à réaliser un équilibre entre synthèse et
dégradation. Les différents stimuli de la réaction inflammatoire
conduisent à la différenciation des fibroblastes en myofibroblastes
permettant une cicatrisation. Une fois la cicatrisation achevée, il
existe un processus de transformation inverse en fibroblastes ou
un processus de mort par apoptose. Après irradiation, les myofibroblastes apparus au cours de la phase initiale inflammatoire
persistent pendant la fibrogenèse et la phase de fibrose constituée, correspondant histologiquement à la zone hypercellularisée.
Ils participent à la densification de la matrice extracellulaire.
La fibrose radio-induite se constitue par activation permanente
des myofibroblastes, grâce aux cytokines et facteurs de croissance dont le TGF bêta-1. Parallèlement, le nombre de fibroblastes
se raréfie du fait de leur transformation en myofibroblastes,
conduisant histologiquement à une zone pauvre en cellules. Le
TGF bêta-1 a ainsi un rôle déterminant dans l’augmentation de
la radiosensibilité : il participe à l’autoactivation des myofibroblastes et donc à l’entretient du processus de fibrose dans les
phases 2 et 3. Cela a des implications potentiellement thérapeutiques.
3. Évaluation et graduation des séquelles esthétiques
3.1. Outils
L’évaluation des séquelles esthétiques se fait au décours des
consultations de suivi, au moins six mois après la fin du traitement. Il existe différents moyens de les évaluer : par des échelles
d’autoévaluation basées sur des questionnaires ou sur le ressenti
des patientes, par des échelles de toxicité tardive validée (telle celle
de l’European Organization of Therapeutic Radiology and Oncology,
EORTC), par l’impression du clinicien basée sur son expérience, ou
même à l’aide d’examens complémentaires. Elles ont pour objectif d’offrir une façon uniforme d’évaluation de la toxicité entre
les équipes et une comparaison plus aisée des résultats d’études
cliniques [19]. Dans les recommandations standard, l’évaluation
des séquelles tardives doit inclure : une échelle « Four Point Scale »
du résultat cosmétique global, une évaluation des complications
tardives par l’échelle validée de l’EORTC et une évaluation par la
patiente elle-même portant sur l’issue globale du traitement en
termes de retentissement psychologique, fonctionnel et esthétique
[23]. La « Four Point Scale » ou échelle Harris ou encore appelée échelle du Joint Centre for Radiation Therapy (JCRT) se base
sur les différences observables en comparaison du sein traité et
comprend quatre niveaux pour définir l’issue esthétique à un instant donné après traitement : excellent, bon, moyen et médiocre
[18,24]. Cette échelle est très largement employée dans les études,
qu’elle soit faite par le clinicien ou en autoévaluation [13,24].
Elle comprend parfois un cinquième item, correspondant à un
niveau « très médiocre » dans lequel le sein traité est le siège de
séquelles esthétiques majeures, avec une densité marquée, une
rétraction et une fixité avec asymétrie entre 40 et 75 % par rapport
au sein controlatéral [16]. L’évaluation photographique à différents temps avant et après le traitement peut également être un
outil intéressant. La mesure numérique de la position du mamelon du sein traité par rapport au sein controlatéral est une autre
méthode d’évaluation. Celle-ci est plus précise que l’évaluation
par plusieurs cliniciens basée sur la « Four points scale » avec une
variabilité interindividuelle moindre [2]. Mais elle ne reflète que
partiellement l’issue esthétique après traitement conservateur et
reste plutôt recommandée pour comparer les résultats esthétiques
de deux techniques de traitement conservateur du sein ou pour
analyser les changements esthétiques au cours du temps [17].
L’échelle la plus utilisée, validée par l’EORTC et le RTOG, est la
LENT SOMA (late effect of normal tissues). L’évaluation se fait en
quatre parties : S : subjective, O : objective, M : management, A :
analytique, et repose sur cinq grades (Tableau 1). Appliqué au
sein, on retrouve la douleur pour la partie subjective, l’œdème,
la fibrose, les télangiectasies, le lymphœdème et l’atrophie pour
la partie objective. La partie analytique inclue une évaluation
photographique, une mesure manuelle du diamètre du sein, une
évaluation mammographique de l’épaisseur et de la densité du sein,
ainsi qu’une évaluation scanographique ou par IRM de la fibrose.
Cette échelle ressort comme étant celle qui doit être utilisée dans
un cadre prospectif, dans la pratique clinique et également dans
les études à venir afin de permettre de meilleures estimations
actuarielles du risque de toxicité ainsi qu’une meilleure comparaison des données pour en tirer des conclusions définitives. Elle
s’impose également comme celle à utiliser dans le cadre d’études
portant sur l’irradiation partielle du sein, la curiethérapie ou les
méthodes innovantes comme la radiothérapie conformationnelle
avec modulation d’intensité (RCMI), l’irradiation avec gating respiratoire [16,19,25]. La Common Terminology Criteria for Adverse
Events (CTC-AE) V.04 comporte également des items spécifiques
pour la toxicité mammaire, pour la peau et pour les tissus souscutanés et pourrait également être utilisée ; mais elle apparaît
moins précise que l’échelle SOMA LENT. Plus récemment, des
études se sont penchées sur la question de l’évaluation paraclinique
par méthode analytique, afin de définir des critères quantitatifs
mesurant les modifications du tissu cutané. Delanian et al. ont développé la technique des empreintes. Ils ont évalué qualitativement
et quantitativement le microrelief cutané caractérisant la fibrose
radio-induite avec des résultats prometteurs, suggérant une réorganisation particulière des plis cutanés correspondant à chaque
étape de l’évolution de la fibrose [25]. Ces travaux permettraient
d’inclure de nouvelles méthodes d’évaluation dans la partie analytique.
3.2. Importance du temps
Les séquelles tardives se définissent comme celles qui apparaissent ou persistent au-delà de six mois après la fin du
traitement. Mais c’est en réalité beaucoup trop tôt pour les évaluer et on considère qu’elles ne peuvent être réellement évaluées
qu’à partir de trois ans [2]. Elles nécessitent cinq ans de recul
pour être considérées comme définitives et stables. Il est montré une nette majoration de l’apparition de la fibrose avec le
temps [7]. Ainsi, un suivi inférieur à cinq ans après le traitement a tendance à sous-estimer le risque de séquelles tardives
et plusieurs études ont montré un taux de résultats esthétiques
« médiocres » plus grand chez les patientes suivies longtemps [26].
D’ailleurs, une faible période de suivi avec un petit nombre de
patientes inclus conduit au biais majeur de la plupart des études
[11].
4. Facteurs prédisposant la survenue de séquelles
Ils sont classiquement classés en trois catégories : facteurs liés
au patient, facteurs liés à la tumeur et facteurs liés aux paramètres
de traitement.
4.1. Facteurs liés aux patients
4.1.1. Volume mammaire important
Les seins hypertrophiés et/ou graisseux sont plus exposés
aux séquelles tardives. Les plus fortes poitrines sont à risque de
465
Tableau 1
Échelle SOMA late effects on normal tissues (LENT) appliquée au sein.
Subjectives
Douleur
Objectives
Œdème
Grade 1
Grade 2
Grade 3
Grade 4
Occasionnelle et minimale,
hypersensation, prurit
Intermittente et tolérable
Persistante et intense
Insupportable et non
contrôlable
Asymptomatique
Symptomatique
Dysfonction partielle
Densité accrue, à peine
palpable
< 1/cm2
Fermeté et densité accrue
1/cm2 à 4/cm2
Fixation des tissus, densité
marquée
> 4/cm2
4 à 6 cm d’augmentation
Plus de 6 cm d’augmentation
Atrophie
Circonférence du bras accrue
de 2 à 4 cm
10–25 %
25–40 %
40–75 %
Tout le sein
Ulcération
Épiderme seulement, < 1 cm2
Jusqu’au derme, > 1 cm2
Sous-cutanée
Nécrose, exposition des
os
Antalgiques mineurs
occasionnels
Antalgiques mineurs réguliers
Antalgiques majeurs réguliers
Chirurgie :
mastectomie
Kinésithérapie avec
veinotropes
Chirurgie :
mastectomie
Pansement compressif
Physiothérapie intensive
Chirurgie : amputation
Fibrose
Télangiectasie
Lymphœdème (bras)
Traitement
Douleur
Œdème
Lymphœdème
Surélever le bras, gant
élastique
Atrophie
Ulcération
Démonstration
Photos
Mètre ruban
Mammographie
CT/RMI
Bras non fonctionnel
Chirurgie :
mastectomie
Soins locaux
Chirurgie : débridement de la
peau
Chirurgie :
mastectomie
Documentation du changement de la peau, atrophie, rétraction, fibrose, ulcération
Mesure du contour du sein et du diamètre du bras
Mesure de l’épaisseur de la peau et de la densité du sein
Mesure de la taille du sein, de l’atrophie graisseuse et de la densité de la fibrose
radio-épithéliite importante en cours de traitement et les études
portant sur les séquelles tardives tendent vers cette même constatation avec des conséquences esthétiques plus élevées telles que
la modification du volume du sein et de sa forme [27]. L’hypothèse
principale est basée sur une plus grande hétérogénéité dans la distribution de dose avec des gradients importants à travers les seins
de gros volume [24,28]. Sur une analyse de grande cohorte, la taille
du sein est identifiée comme facteur indépendant de survenue
de fibrose à dix ans : 34 % pour les bonnets D/E, contre 17 % pour
toutes les patientes confondues [17]. L’âge avancé semble plus
fréquemment lié aux séquelles inesthétiques. Ce facteur ressort en
analyse multifactoriellee, notamment comme facteur de risque de
survenu d’une atrophie du sein (p = 0,02), essentiellement au-delà
de 60 ans [15].
4.1.2. Radiosensibilité individuelle
Les variations interindividuelles des réactions du tissu normal
face à l’irradiation déterminent la tolérance au traitement [29].
Au-delà du facteur âge, on retrouve une implication importante de
la susceptibilité génétique dans la survenue d’effets secondaires
cutanés. La radiosensibilité intrinsèque de chaque individu est
complexe et polygénique, résultant de l’interaction de nombreux
gènes impliqués dans des voies de signalisation intracellulaire
différentes. La capacité individuelle à réparer les dommages créés
sur l’ADN détermine la réponse du tissu sain face à l’irradiation.
Ce polymorphisme génique des systèmes de réparation de l’ADN
fait l’objet de nombreuses études. In vitro, il a été mis en évidence
de nombreuses voies de signalisation impliquées dans la réponse
des fibroblastes irradiés chez des patientes traitées pour cancer du
sein : des gènes de régulation du cycle cellulaire, des gènes de prolifération cellulaire, mais également plus récemment, des gènes du
remodelage de la matrice extracellulaire [30]. Une étude allemande
s’est intéressée au polymorphisme des gènes du système de réparation de l’ADN chez des patientes traitées par irradiation adjuvante
pour cancer du sein et la corrélation avec le taux de survenue de
télangiectasies. Il en ressort que les patientes ayant certaines variations sur le génotype de TP53 (impliqué dans la régulation du cycle
cellulaire) ont un risque plus élevé de développer des séquelles
tardives de type télangiectasies (odds ratio [OR] = 1,97, 95 % intervalle de confiance [IC] : 1,11–3,52, pour une mutation sur les deux
allèles) [31]. Dans une étude prospective française, l’apparition
d’une fibrose mammaire était significativement corrélée avec un
faible taux d’apoptose lymphocytaire in vitro, test de radiosensibilité globale [14]. Cette donnée a été confirmée par une étude
espagnole [32]. Il en découlerait ainsi un profil « radiosensible »
défini par un faible taux de radiation-induced lymphocyte apoptosis
(RILA) de lymphocytes périphériques, qui conduirait à une probabilité plus élevée de développer des séquelles tardives de type
fibrose sous-cutanée. Une autre étude portant sur 108 patientes
n’a pu montrer de corrélation entre la radiosensibilité évaluée in
vitro par le nombres de lésions initiales sur l’ADN des lymphocytes
des femmes traitées et la survenue d’une toxicité cutanée aiguë ou
tardive [29].
La présence d’une mutation hétérozygote pour le gène ATM de
l’ataxie télangiectasie est rattachée in vitro à une majoration de
la toxicité tardive post-radique. Les données suggèrent plusieurs
polymorphismes entraînant une majoration des cas de fibrose de
grade 3 à des doses inférieures [33]. Mais la relation entre la présence de la mutation et l’existence d’une toxicité accrue reste
controversée [34] et l’hypothèse principale est celle d’une coexistence de plusieurs altérations géniques.
De même, l’existence de maladies collagéniques telles que la
sclérodermie est une prédisposition à développer des séquelles
cutanées tardives : entre 10 à 17 % de cas de toxicité tardive contre
466
3 à 3,9 % dans les groupes témoins [35,36]. Cependant, la majorité
des études portant sur le sujet sont rétrospectives et concernent de
petites cohortes. Cette radiosensibilité est à considérer au cas par
cas dans la décision thérapeutique.
4.2. Facteurs liés à la tumeur
Désormais, grâce aux nouvelles techniques d’oncoplastie, le traitement conservateur peut être proposé aux patientes présentant de
grosses tumeurs avec un résultat correct. Cependant, un volume
tumoral important conduit à des séquelles plus importantes.
L’étude du résultat esthétique global après traitement (chirurgie
puis radiothérapie adjuvante) revue par Conny et al. a montré un
meilleur résultat esthétique global si la tumeur était classée T1,
par rapport au stade 2, avec un OR à 0,56 (intervalle de confiance
à 95 % : 0,39–0,79 ; p = 0,001). Cependant cette évaluation regroupe
les séquelles esthétiques chirurgicales et radiothérapiques sans les
distinguer [17].
La localisation dans les quadrants inférieurs est à l’origine d’une
ptose ; il existe un taux plus important de remodelage inesthétique
de la position du mamelon et de l’aréole, de la forme du sein, de la
cicatrice postopératoire pour les tumeurs localisées à la partie inférieure du sein (p < 0,001) [17]. Cependant l’étude rétrospective de
Colin et al. n’a pas mis en évidence ce moins bon résultat esthétique
pour les tumeurs localisées dans les quadrants inférieurs puisque le
résultat esthétique global est évalué comme bon ou excellent dans
50 à 56 % des cas, quelle que soit la localisation (interne, externe,
centrale ou péri-aréolaire).
4.3. Facteurs liés aux paramètres du traitement
Ces facteurs sont pour certains d’entre eux liés à la radiothérapie seule et pour d’autres le fait de l’association des traitements
(notamment chirurgie conservatrice avec radiothérapie complémentaire) et il est difficile de les individualiser. La chirurgie
conservatrice associée à la radiothérapie peut laisser des séquelles
esthétiques dans 20 à 30 % des cas, associant des déformations du
sein, des malpositions de l’aréole et des séquelles cutanées. Elles
nécessitent une reprise chirurgicale dans 5 à 10 % des cas.
Peu d’études se sont intéressées à l’influence de la présence
de complications postopératoires avant radiothérapie sur l’issue
esthétique globale. Néanmoins, la présence d’hématome postopératoire semble corrélée à une dégradation de l’évaluation
esthétique à long terme (p < 0,01) [11,17].
La dose totale délivrée est déterminante dans la survenue de
séquelles esthétiques secondaires [37]. On sait qu’au-delà de 50 Gy
dans tout le sein, le risque de fibrose radio-induite augmente significativement [38]. La radiothérapie du sein suivi d’un complément
d’irradiation sur lit tumoral ou boost a montré son efficacité dans
le contrôle local, surtout chez les femmes jeunes [9,39]. Mais ce
complément de dose est aussi responsable d’une majoration de la
survenue de fibrose post-radique et de séquelles tardives [7] : la
fibrose sévère était significativement plus fréquente dans le groupe
traité avec complément de dose, avec un taux à dix ans de 4,4 %
contre 1,6 % [4]. Dans l’essai de l’EORTC toujours, il n’existait pas
de différence significative concernant l’évaluation esthétique basée
sur six items entre les deux populations après l’opération, alors
qu’une différence est significative pour chacun des six items, trois
ans après traitement, avec des séquelles esthétiques plus importantes dans le groupe traité avec un complément de dose [2]. Le
complément de dose en lui-même est un facteur, mais aussi le
volume traité et le type de rayonnement utilisé pour ce complément (Tableau 2).
L’étude rétrospective de Colin et al. porte sur 3186 patientes
[13]. Elle n’a pas été montré de différence significative sur la survenue d’une fibrose radio-induite tardive (par évaluation actuarielle)
entre un complément délivré par photons (n = 99) et un complément délivré par électrons (n = 3087) avec des taux de fibrose
tardive à respectivement 19 et 16 % (p = 0,7). Cependant, l’utilisation
d’électrons pour le complément est un facteur indépendant de
bon résultat cosmétique global (HR = 3,038, IC 95 % : 1,312–7,033 ;
p = 0,0095). L’essai randomisé prospectif de l’EORTC boost versus no
boost n’a pas mis en évidence de différence significative sur l’issue
cosmétique à long terme entre un complément délivré par photons et un complément délivré par électrons [17]. En revanche,
il y avait une moindre incidence de fibrose sous-cutanée tardive
avec un complément par électrons (HR = 0,29 ; IC 99 % : 0,14–0,59 ;
p < 0,0001) [7]. L’étude de Budrukkar et al. a montré un taux de
séquelles tardives plus important chez les femmes traitées par
un complément délivré par curiethérapie interstitielle de haut
débit, sans modification du taux de control tumoral local : 22 %
de séquelles contre 12 % avec la curiethérapie de bas débit de
dose et 9 % avec les électrons [18]. Cette augmentation du taux
de fibrose après complément par curiethérapie interstitielle de
haut débit de dose a été retrouvée dans d’autres études [18,40]
(Tableau 2).
L’énergie utilisée pour ce complément est également un facteur déterminant. Un complément délivré par des électrons de plus
basse énergie est un facteur indépendant de bonne issue cosmétique et un complément délivré par des électrons de plus haute
énergie, un facteur indépendant d’augmentation de l’incidence de
fibrose radio-induite [7,13]. L’incidence actuarielle de fibrose à dix
ans a été estimée à 32 % avec des électrons de 18 MeV ou plus contre
11 % avec des électrons de 10 MeV ou moins (p < 0,0001) [13].
5. Conséquences des séquelles esthétiques sur la qualité
de vie
La mesure 25 du plan cancer impose de tenir compte de la personnalité du patient et du retentissement de la maladie cancéreuse
ainsi que sa prise en charge sur les relations sociales. Cet impact
psychologique est particulièrement présent chez les patientes
traitées pour un cancer du sein. Son origine a deux composantes :
l’une est liée à l’image classique du cancer, rapportée à la souffrance
et la mort ; l’autre à l’image des seins, fort en symbolisme [41].
Tableau 2
Résultats de trois études randomisées comparant le pourcentage de fibrose radio-induite en fonction du type de complément d’irradiation utilisé après radiothérapie adjuvante
de la totalité du sein.
Étude
Type de rayonnement utilisé pour le complément d’irradiation
Nombre de patients
Pourcentage de fibrose à long terme
Poortmans et al. [39]
Électrons
Curiethérapie interstitielle de bas débit de dose
Photons
1635
225
753
22,4
27,1
26,3
Budrukkar et al. [18]
Électrons
Curiethérapie interstitielle de bas débit de dose
Curiethérapie interstitielle de haut débit de dose
460
383
153
6,5
7
14 (p = 0,005 haut débit contre électrons)
Polgár et al. [40]
Électrons
Curiethérapie interstitielle de haut débit de dose
52
52
1,9
17,3 (p = 0,008 haut débit contre électrons)
L’étude FACE (qui étudiait la qualité de vie des patientes et de
l’entourage, l’impact de la maladie sur le conjoint et l’enfant, et
leurs rôles aux cotés de leur proche malade) a montré qu’après
les périodes de traitement, la maladie semblait plutôt bien vécue
par les patientes, et les femmes interrogées donnaient en moyenne
une note plutôt positive de 6,7/10 à leur qualité de vie [42]. La
plupart des études portent sur la qualité de vie pendant et après
le traitement du cancer, incluant le retentissement lié à la chirurgie, la chimiothérapie, la radiothérapie et l’hormonothérapie.
Il est difficile d’identifier les conséquences uniquement liées au
traitement de radiothérapie et ses éventuels retentissements sur
la qualité de vie des patientes. Le traitement conservateur est
mieux vécu psychologiquement par la patiente, que la chirurgie
radicale [43] : 3 % des femmes traitées par chirurgie conservatrice
puis radiothérapie évaluaient leur image corporelle par une note
inférieure ou égale à 5/10 contre 12 % traitées par chirurgie radicale seule, et respectivement 2 % et 12 % de femmes se disaient
non satisfaites du traitement, sans qu’il n’ait pu être mis en évidence de différence significative concernant la peur de la rechute
[38]. Cependant, certaines études n’ont pas montré de différence
à long terme entre ces deux traitements et les séquelles psychologiques à cinq ans seraient similaires quel que soit le type de
traitement [41]. L’objectif de conserver l’esthétique du sein n’est
pas toujours atteint, même avec un traitement conservateur et il
en résulte souvent une modification du galbe, une diminution du
volume et une fibrose sous-cicatricielle ou du lit tumoral. Pour les
patientes, cela s’en ressent sur l’estime personnelle, la confiance en
soi, la féminité et le pouvoir de séduction [44]. Le sein est une partie
du corps forte en symbolisme : maternité, allaitement et identité
féminine [41]. Après un traitement pour cancer du sein, 50 % des
femmes souffriraient de problèmes sexuels sévères et de longue
durée [45]. La baisse de la libido est liée à des facteurs organiques
et psychologiques, parmi lesquels l’altération de l’image corporelle rappelée par les séquelles esthétiques du sein secondaires à la
radiothérapie [44].
6. Prise en charge des séquelles cutanées et sous-cutanées
post-radiques
À l’heure actuelle, la prise en charge classique de la fibrose
du tissu conjonctif, éventuellement associée à des télangiectasies, repose sur les crèmes émollientes et les massages [8]. La
meilleure connaissance de la physiopathologie de la fibrose a
permis de développer des molécules rendant ce processus partiellement réversible : les antioxydants. Un traitement conjoint
par pentoxifylline et tocophérol (vitamine E) réduit le degré de
fibrose radio-induite. L’essai randomisé contre placebo a montré
une régression significative de la surface de fibrose cutanée et souscutanée (p = 0,038) chez les patientes traitées pour cancer du sein
recevant cette association pendant six mois [46]. La régression de
la fibrose sous ce traitement était exponentielle et la réponse est
maximale après deux ans. La durée du traitement n’est pas déterminée, mais un traitement inférieur à 12 mois expose à un effet
rebond après une bonne réponse initiale, et une durée supérieure
à deux à trois ans semblait plus adéquate [47].
L’utilisation de l’acide hyaluronique a surtout été évaluée dans
le traitement des réactions aiguës, sans montrer sa supériorité face
aux émollients classiques [27], et il n’existe pas d’essais sur une
utilité dans la prise en charge des séquelles tardives.
L’oxygénothérapie hyperbare est utile dans la prévention des
complications tardives après irradiation accidentelle, mais il n’a pas
été montré à ce jour dans la littérature l’intérêt de ce traitement
dans la fibrose radio-induite constituée [22].
Par ailleurs, la prise en charge des séquelles esthétiques doit
donner une place prépondérante à la réadaptation psychologique
467
et sociale : améliorer la perception de sa nouvelle image corporelle
exige de faire le point sur l’estime de soi et de faire l’impasse sur le
corps vécu avant la maladie. Le rôle du conjoint est prépondérant
et doit servir de support autant que possible [41]. Dans ce cadre, la
socio-esthétique est une aide majeure. Elle utilise la peau comme
support, considérée comme la mémoire corporelle. Les ressources
à disposition passent par le modelage esthétique, les conseils en
image et les soins du corps.
7. Prévenir les séquelles tardives
7.1. Respecter les doses et le fractionnement
Les différents essais d’hypofractionnement n’ont pas rapporté
de majoration des séquelles esthétiques, mais dans tous la dose
totale était plus faible en se basant sur un rapport alpha/bêta du
sein de 4 à 5 Gy [48]. Fehlauer et al. ont rapporté que des irradiations
avec fractions de 2,5 Gy (quatre séances par semaine, dose totale
55 Gy) entraînaient davantage de fibrose que des schémas à 2 Gy
par fraction (cinq séances par semaine, dose totale 55 Gy) : 57 %
contre 16 % [49].
7.2. Réduire le volume traité et homogénéiser la répartition de
dose
La RCMI, technique de modulation d’intensité, permet de
délivrer la dose voulue au volume cible avec une meilleure homogénéité dans la distribution de dose. Ainsi, dans une étude spécifique,
elle réduit en moyenne de 34 cm3 le volume mammaire recevant
plus de 107 % de la dose prescrite [50]. L’étude randomisée de
Donovan et al., portant sur 306 patientes, a montré un taux significativement inférieur de modification de l’aspect global du sein
après RCMI par comparaison à une radiothérapie conformationelle
classique, avec un recul de cinq ans (p = 0,008), mais avec un bénéfice sur la qualité de vie qui reste à démontrer [51]. Dans l’essai
randomisé de RCMI contre traitement standard de Coles et al., portant sur une cohorte de plus de 1000 patientes, il n’a pas été montré
de différence de l’aspect du sein après traitement. En revanche, un
taux supérieur de bons/excellents résultats esthétiques après RCMI
et bon résultat postopératoire était retrouvé (p = 0,06). De plus,
le taux de télangiectasies était réduit (p = 0,09) [50]. Cependant,
on ne dispose que de peu de recul sur les séquelles à long terme
de l’utilisation de cette technique, qui n’est pas faite en routine à
l’heure actuelle. De plus, le fait que le nombre de portes d’entrée
du rayonnement soit accru entraîne une augmentation de la dispersion de la dose au niveau des tissus sains traversés, dont la peau
et le tissu sous-cutané [8].
Les mouvements respiratoires restent un défi important à
combattre pour accroître la précision et la reproductibilité du traitement. Le suivi automatique du volume cible en fonction du cycle
respiratoire (gating) est une autre possibilité pour réduire de façon
importante les volumes irradiés [8]. Le gain de cette technique
semble intuitivement être plutôt au niveau pulmonaire et cardiaque. Il existe quelques études portant sur la diminution du
volume cardiaque et pulmonaire irradié, notamment celle de Klauss
et al. qui montrait un volume cardiaque évalué par IRM significativement moins important [52]. Mais aucune étude ne s’est
intéressée aux séquelles esthétiques de l’utilisation de cette technique.
L’irradiation partielle, ou accelerated partial breast irradiation
(APBI), est bien évidemment la possibilité la plus intéressante pour
réduire de façon importante les volumes irradiés. Le volume cible
devient la localisation tumorale initiale avec une marge de sécurité et non plus le sein dans sa totalité. On retrouve parmi ces
techniques d’irradiation partielle la radiothérapie peropératoire
468
(IORT), soit par photons de basse énergie (50 kV, essai TARGIT,
Targeted Intraoperative Radiotherapy), soit par électrons (essai
ELIOT, Intraoperative Radiotherapy with Electrons). L’essai randomisé TARGIT n’a pas montré de différence entre une irradiation
peropératoire à la dose de 20 Gy et une radiothérapie externe [53] ;
les données de l’analyse cosmétique n’ont pour l’instant pas été
publiées. Dans l’essai de phase I–II de l’électronthérapie à Milan
(ELIOT), le taux de fibrose modérée était de 1,8 % des cas chez
1822 patientes [54].
Les techniques postopératoires regroupent la curiethérapie
interstitielle de bas débit ou de haut débit de dose, ou bien
une irradiation à haut débit utilisant un dispositif mis en place
en peropératoire type Mammosite® . Ces techniques apparaissent
équivalentes et permettent d’obtenir des résultats esthétiques bons
ou excellents dans près de 90 % des cas [55].
alternative de traitement chez certaines patientes sélectionnées.
Des études complémentaires sont en cours, et en particulier :
l’essai français SHARE qui compare le protocole classique, le
protocole canadien (irradiation du sein sans boost) et l’irradiation
accélérée de la cavité opératoire. Enfin, la prise en compte de
la radiosensibilité de chaque individu ainsi que la possibilité de
sélectionner les populations radiosensibles à travers l’élaboration
de tests prédictifs permettra peut-être dans un avenir proche, de
délivrer un traitement individualisé à chaque patiente.
Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
Références
7.3. Prendre en compte la radiosensibilité de l’individu
Certaines molécules sont directement impliquées dans la constitution de fibrose (d-pénicilamine, colchicine, interféron). Leur
association avec la radiothérapie en tant qu’agent radiosensibilisant n’a jamais été étudié pour savoir en quelle mesure
elles peuvent agir sur la constitution d’une fibrose radio-induite
et notamment sous-cutanée [22]. La réduction des co-facteurs
intervenant dans la constitution de la fibrose radio-induite est
essentielle : éviter les traumatismes locaux, les infections locales,
la consommation excessive d’alcool et de tabac, le diabète et
l’hypertension artérielle déséquilibrés [22]. Bien que l’utilisation de
superoxyde dismutase paraisse attractive dans la prise en charge
de la fibrose radio-induite, son utilisation en clinique n’est pas validée, il existe cependant des études de thérapie génique basées sur
l’administration de superoxyde dismutase en prévention, afin de
protéger le tissu sain de la fibrose et conférer à la cellule une sorte
de radiorésistance.
Une meilleure connaissance des voies de signalisation et
des gènes impliqués dans la réponse des fibroblastes face à
l’irradiation permet de définir des profils dit « radiosensibles » ou
« radiorésistants » [30,32]. À long terme, l’objectif serait de pouvoir
développer des tests in vitro préthérapeutiques pour sélectionner
les patientes plus à risque d’avoir des séquelles tardives de type
fibrose radio-induite en fonction de son polymorphisme et de pouvoir ainsi adapter le schéma thérapeutique [56].
8. Conclusion
La radiothérapie adjuvante du cancer du sein localisé est
à l’origine de séquelles esthétiques, avec au premier plan : la
fibrose post-radique. Son incidence est variable selon les études.
L’évaluation de ces séquelles se fait sur le long terme, au-delà de
trois à cinq ans, à l’aide d’échelle standardisée telle que la SOMA
LENT. Leur retentissement psychosocial est essentiel à prendre
en compte, aussi bien lors de l’évaluation que lors de la prise en
charge. Une meilleure connaissance de la physiopathologie de la
fibrose, jugée jusqu’à peu de temps comme irréversible, a permis
de développer de nouvelles thérapeutiques : les antioxydants. La
prévention de ces séquelles, tout en maintenant un bon contrôle
de la maladie, est l’objectif principal. Les avancées technologiques
de ces dernières années permettraient d’améliorer les résultats
esthétiques actuels, qui sont cependant dans l’ensemble très
satisfaisants. La radiothérapie systématique de la totalité du sein
après chirurgie conservatrice reste incontestablement le standard
thérapeutique. Le complément délivré sur le lit tumoral après
irradiation du sein permet un taux de meilleur contrôle local,
mais augmente la fréquence de mauvais résultats esthétiques.
L’irradiation partielle accélérée semble se positionner comme une
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Irradiation partielle accélérée du cancer du sein : aspect théorique
Accelerated partial breast irradiation for early breast cancer
C. Bourgier ∗ , I. Dumas , H. Marsiglia , C. Rossier , N. Taright , B. Biron , G. Auzac
Département de radiothérapie, institut de cancérologie Gustave-Roussy, 114, rue Édouard-Vaillant, 94800 Villejuif, France
i n f o
a r t i c l e
Mots clés :
Irradiation partielle accélérée
Cancer du sein
r é s u m é
L’irradiation partielle accélérée est une modalité d’irradiation de plus en plus utilisée dans la prise en
charge des cancers du sein de pronostic favorable. Nous proposons ici de faire un point sur l’intérêt des
schémas d’irradiation hypofractionnée dans les cancers du sein, le rationnel, les différentes techniques
et les indications d’irradiation partielle accélérée du cancer du sein.
droits réservés.
a b s t r a c t
Keyword:
Accelerated partial breast irradiation
Hypofractionated and accelerated partial breast irradiation are more and more widely used for early
breast cancer. Here, this short communication would expose the role of hypofractionated radiotherapy in adjuvant breast radiotherapy, rational, techniques and indications of accelerated partial breast
irradiation.
rights reserved.
1. Introduction
Depuis de nombreuses années, le Canada et l’Angleterre ont
développé des traitements accélérés afin de raccourcir les délais
de prise en charge et de diminuer le temps total de traitement :
« irradiation hypofractionnée », dont le concept est de délivrer des
doses élevées par fraction (plus de 2 Gy par fraction, par opposition
au fractionnement standard, soit 2 Gy par fraction) tout en diminuant la dose totale (pour limiter l’incidence des toxicités tardives
radio-induites) et donc par conséquent le nombre de fractions.
Cette irradiation hypofractionnée intéresse soit l’ensemble de la
glande mammaire, soit uniquement le lit opératoire (irradiation
partielle accélérée du sein).
2. Intérêt de l’hypofractionnement dans la prise en charge
des cancers du sein
L’hypofractionnement est un concept séduisant car il repose
sur la notion d’une radiosensibilité intrinsèque des tumeurs mammaires, qui seraient plus sensibles à la dose par fraction délivrée
Adresse e-mail : [email protected] (C. Bourgier).
qu’à la dose totale, en raison d’un rapport alpha/bêta (reflet de la
sensibilité aux rayonnements) bas. Cette radiosensibilité (rapport
␣/␤) a été récemment évaluée à partir de la probabilité de survie
sans récidive après traitement chirurgical conservateur de cancers
du sein au sein d’essais randomisés [1]. Ainsi, pour une population
de patientes atteintes d’un cancer du sein à faible risque de récidive locale (i.e., carcinome canalaire infiltrant, de stade pT1N0, de
grade histopronostique I/II, exprimant des récepteurs hormonaux
et ne surexprimant pas l’oncoprotéine Her2), le rapport ␣/␤ variait
de 2,49 à 3,21 Gy [2].
À l’heure actuelle, les indications et les modalités de radiothérapie mammaire ne prennent pas en compte le profil de sensibilité
intrinsèque des cancers du sein. Or, l’évolution de la radiothérapie
mammaire devra à terme prendre en considération les profils de
radiosensibilité à la fois tumorale et des tissus sains. L’irradiation
partielle accélérée du sein s’intègre dans cet enjeu stratégique en
raison de son caractère hypofractionné, accéléré et partiel.
3. Rationnel de l’irradiation partielle accélérée
Depuis les années 1990, le concept d’irradiation partielle accélérée du sein a été développé en particulier pour raccourcir la durée
totale de la radiothérapie. Pour ce faire, la dose par fraction est
plus élevée et délivrée dans un volume mammaire plus restreint
C. Bourgier et al. / Cancer/Radiothérapie 16 (2012) 470–472
(radiothérapie ciblant exclusivement le lit de tumorectomie en
quelques séances de radiothérapie). Aujourd’hui, il s’agit avant tout
d’une réflexion sur la balance bénéfice–risque entre le risque de
rechute locale et le risque de développer des séquelles du traitement. Il est maintenant admis que les récidives locales surviennent
après traitement conservateur essentiellement à proximité ou dans
le site initial de la tumeur [3]. L’analyse des essais randomisés ayant
évalué le traitement chirurgical conservateur par comparaison au
traitement radical des cancers du sein a mis en exergue le risque
de survenue d’effets secondaires radio-induits (fibrose cutanée et
séquelles esthétiques, pneumopathie radio-induite, toxicité cardiaque) [4,5]. Ainsi, le concept de l’irradiation partielle accélérée
du sein permet de proposer, chez les patientes atteintes d’un cancer du sein de petit stade à faible risque de récidive locale, une
irradiation focalisée de courte durée (quelques heures à cinq jours
de traitement) sans sur-risque de récidive locale [6].
471
et un faisceau direct d’électrons [16–18], soit quatre à cinq faisceaux de photons non coplanaires [14]. L’irradiation est réalisée
en deux séances quotidiennes (bifractionnée) pendant cinq jours.
Différents schémas de dose ont été publiés, allant le plus souvent
de 3,8 à 4,2 Gy par séance (contre 2 Gy par séance lors d’une irradiation classique du sein). Une autre technique d’irradiation est
l’utilisation de protons exclusivement ou en association aux photons. Peu d’équipes en ont l’expérience en raison de l’accès très
limité à cette source de rayonnement [16,22].
4. Techniques d’irradiation
4.2.2. Radiothérapie externe avec modulation d’intensité
Il s’agit d’une technique où la dose varie au sein de chaque
faisceau pour irradier plus sélectivement le volume cible tout en
diminuant l’irradiation des tissus sains à des doses élevées [23,24].
Cette modalité d’irradiation permet d’améliorer l’indice de conformation, c’est-à-dire de superposer au mieux la dose délivrée et le
volume à traiter. La dose par fraction et la dose totale sont identiques aux schémas précédemment cités.
4.1. Technique invasive
5. Sélection des patientes
4.1.1. Irradiation peropératoire
Après avoir réalisé la tumorectomie, le chirurgien et l’oncologue
radiothérapeute mettent en place dans le lit opératoire une source
d’irradiation de relativement faible énergie (photons de 50 kV ou
électrons de 3 à 10 MeV) permettant une irradiation des premiers
millimètres de tissu environnant avec une décroissance rapide de
la dose au fur et à mesure de l’éloignement de la source [6–9].
L’irradiation dure quelques minutes et est réalisée au bloc opératoire sous anesthésie générale. L’avantage de cette technique est
le positionnement adéquat de la source d’irradiation dans le lit de
tumorectomie. En revanche, son inconvénient majeur est la nonconnaissance des marges d’exérèse au moment de l’irradiation [10].
En raison d’un intérêt croissant pour l’irradiation partielle accélérée du sein, les sociétés américaine (ASTRO) et européenne
(ESTRO) de radiothérapie ont proposé des indications en dehors
de tout essai clinique pour un groupe sélectionné de patientes, à
condition que l’équipe médicale et physique soit reconnue comme
experte en ce domaine et que la patiente soit informée du risque
de récidive locale, des alternatives thérapeutiques et du faible
recul de cette méthode d’irradiation [25,26]. Ainsi, trois groupes de
patientes ont été déterminé : premièrement, celles à faible risque
de récidive locale, pour qui l’irradiation partielle accélérée du sein
peut être proposée en dehors de tout essai thérapeutique (groupe
suitable) ; deuxièmement, celles à risque intermédiaire de récidive
locale, pour qui l’irradiation partielle accélérée du sein ne peut être
proposée que dans le cadre d’un essai clinique (groupe cautionary) ;
et troisièmement, celles à risque élevé de récidives locales, pour
lesquelles un traitement par irradiation partielle accélérée du sein
est contre-indiqué (groupe unsuitable). Les patientes du groupe suitable sont âgées de plus de 50 ans, atteintes d’un carcinome invasif
(canalaire, tubulaire, mucineux ou colloïde), de stade pT1N0, opéré
complètement, exprimant les récepteurs hormonaux et ne surexprimant pas l’oncoprotéine Her2. Le groupe de patientes cautionary
comprend des patientes âgées entre 50 et 59 ans, atteintes d’un
carcinome lobulaire invasif, de stade pT0-2, opéré avec un marge
d’exérèse de moins de 2 mm, avec emboles vasculaires ou engainements périnerveux limités et n’exprimant pas des récepteurs
estrogène. En ce qui concerne le groupe unsuitable, il s’agit des
patientes jeunes (moins 50 ans), atteintes d’un cancer du sein T3 ou
T4, opéré incomplètement, multifocal, avec présence d’emboles
vasculaires ou d’engainements périnerveux [20].
D’après les données récentes de la littérature, la société savante
de sénologie de Saint-Paul-de-Vence a émis les recommandations suivantes en 20111 . Les centres ou institutions considérés
comme experts dans cette technique d’irradiation peuvent proposer un traitement par irradiation partielle accélérée du sein en
dehors de tout essai thérapeutique aux patientes dont les critères
d’inclusion correspondent aux groupes suitable décrits ci-dessus.
Elles doivent être par ailleurs informées du faible recul des données de la littérature concernant le contrôle local. L’expertise de
ces centres/instituts repose sur une validation de la technique par
un essai de phase II et par l’utilisation régulière et continue de cette
4.1.2. Curiethérapie
De la même façon, après la tumorectomie, le matériel vecteur
pour la curiethérapie peut être installé en peropératoire. Il s’agit
soit d’un ballonnet, qui sera gonflé après l’opération, permettant
le déplacement d’une source d’iridium 192 qui viendra se placer
au centre du ballon pour effectuer une irradiation de type haut
débit en plusieurs séances (Mammosite® ), soit de tubes plastiques
qui serviront à une curiethérapie interstitielle (iridium 192) de
bas débit de dose (irradiation continue sur plusieurs jours), de bas
débit pulsé ou de haut débit de dose (irradiation discontinue sur
plusieurs jours) [11–13]. De la même façon, que l’irradiation peropératoire décrite ci-dessus, le placement de la source d’irradiation
est optimal, car effectuée en temps réel, avec l’avantage d’un chargement différé de la source radioactive en secteur protégé après
avoir eu connaissance de l’histologie définitive (soit cinq jours après
l’acte chirurgical). L’inconvénient de cette technique est de laisser
en place les guides de curiethérapie sans traitement pendant cinq
jours, le temps de l’analyse histologique.
4.2. Techniques non invasives
4.2.1. Radiothérapie externe tridimensionnelle-conformationnelle
Les techniques d’irradiation mises en œuvre sont similaires à
celles d’une irradiation classique [14–19]. Après réalisation d’une
scanographie dosimétrique, le radiothérapeute définit un volume
correspondant au lit opératoire (guidé par des clips chirurgicaux
mis en place en peropératoire [20,21]) avec différentes marges
de sécurité prenant en compte l’extension microscopique éventuelle de la maladie, les mouvements internes des organes et les
incertitudes de repositionnement. Ensuite, une balistique de traitement est proposé : soit deux faisceaux mini-tangentiels de photons
1
Bourgier et al. Adjuvant radiotherapy in the management of negative axillary
node invasive breast cancer: a qualitative systematic review (manuscrit soumis pour
publication).
472
C. Bourgier et al. / Cancer/Radiothérapie 16 (2012) 470–472
modalité d’irradiation. En dehors de ces centres/instituts, le traitement par irradiation partielle accélérée du sein ne peut se faire que
dans le cadre d’un essai clinique (de phase II ou phase III) tel que
l’essai national SHARE.
6. Conclusion
Les différentes modalités d’irradiation partielle accélérée du
sein (invasives et non invasives) nous permettent de proposer
aux patientes ayant un cancer du sein de faible risque de récidive
locale un traitement accéléré (allant de quelques minutes à cinq
jours), focalisé et en tenant compte de la radiosensibilité intrinsèque tumorale.
L’enjeu n’est plus, à ce jour, quelle technique d’irradiation partielle accélérée du sein proposer, mais de proposer à ces patientes
un traitement de leur cancer du sein accéléré, partiel et hypofractionné à large échelle.
[12]
[13]
[14]
[15]
[16]
[17]
Les auteurs n’ont pas transmis de déclaration de conflits
d’intérêts.
[18]
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Article original
Techniques classique bidimensionnelle et mono-isocentrique tridimensionnelle
dans l’irradiation du sein et des aires ganglionnaires : comparaison dosimétrique
Conventional 2D and monoisocentric 3D techniques in breast and lymphatic irradiation:
A dosimetric comparison
P. Guilbert a , N. Gaillot-Petit b , L. Vieren b , T.-D. Nguyen a,∗
a
b
Département de radiothérapie, institut Jean-Godinot, 1, rue du Général-Koenig, 51100 Reims, France
Unité de radiophysique médicale, institut Jean-Godinot, 1, rue du Général-Koenig, 51100 Reims, France
i n f o
a r t i c l e
Mots clés :
Technique mono-isocentrique
Radiothérapie externe
Comparaison dosimétrique
Cancer du sein
r é s u m é
But de l’étude. – Une part significative de l’activité du département de radiothérapie de l’institut JeanGodinot repose sur la pathologie mammaire. Depuis juillet 2009, toutes les indications d’irradiation du
sein, du lit opératoire et des ganglions mammaires internes, suset sous-claviculaires ont été réalisées selon une technique mono-isocentrique. L’objectif de cette étude était d’effectuer une comparaison
dosimétrique entre la méthode classique et la technique mono-isocentrique optimisée.
Patientes et méthodes. – Une cohorte de 20 patientes pour lesquelles une indication d’irradiation du sein,
du lit opératoire et des ganglions mammaires internes, suset sous-claviculaires avait été proposée en
réunion de concertation pluridisciplinaire, a été constituée entre le 1er janvier et le 19 mai 2009. Pour
chacune de ces patientes, nous avons comparé les dosimétries obtenues par le logiciel de planification Oncentra Masterplan® de Nucletron® , entre une technique classique bidimensionnelle et technique
mono-isocentrique tridimensionnelle avec segmentation manuelle de type field in field et pondération
prédéfinie (0,88 et 0,12). Les critères étudiés étaient les suivants : volume recevant 95 % (V95 %) et 107 %
(V107 %) de la dose prescrite et dose moyenne (Dmean) aux volumes-cibles, volume pulmonaire homolatéral recevant les doses de 20 Gy (V20) et 30 Gy (V30), V35 et dose moyenne (Dmean) au cœur et dose
maximale (Dmax) à la moelle.
Résultats. – L’irradiation des ganglions de la chaîne mammaire interne, suset sous-claviculaires a été
significativement améliorée avec la technique mono-isocentrique par rapport à la technique classique
(V95 % de 89,7 % contre 77,1 % ; p = 0,001), ainsi que l’homogénéité de la répartition de la dose (Dmean
de 46,3 Gy contre 45,1 Gy ; p = 0,008). Aucune différence statistiquement significative n’a été observée
pour les autres volumes-cibles. La protection du cœur a été significativement meilleure avec la technique
mono-isocentrique (Dmean de 8,4 Gy contre 11,1 Gy ; p < 0,0001), de même que celle de la moelle (Dmax
de 29,2 Gy contre 35,8 Gy ; p = 0,0003).
Conclusion. – La technique mono-isocentrique tridimensionnelle avec segmentation manuelle et pondération prédéfinie du sein et des aires ganglionnaires semble assurer une irradiation comparable des
volumes-cibles par rapport à la technique classique bidimensionnelle et une meilleure protection du
cœur et de la moelle.
droits réservés.
a b s t r a c t
Keywords:
Mono-isocentric technique
External radiotherapy
Dosimetric comparison
Breast cancer
Purpose. – The activity of our radiation oncology department mainly relies on breast pathology. Since
July 2009, all the irradiations delivered simultaneously to the breast (CTV1), the surgical bed (CTV2),
the internal mammary chain and the supra- and infraclavicular areas have been carried out using a
mono-isocentric technique. This study aimed to compare dosimetric results between conventional 2D
and mono-isocentric 3D techniques with or without optimization.
Adresse e-mail : [email protected] (T.-D. Nguyen).
474
P. Guilbert et al. / Cancer/Radiothérapie 16 (2012) 473–478
Patients and methods. – From January to August 2009, 20 patients with breast cancer in whom irradiation of
the CTV1, CTV2, internal mammary chain and supra- and infraclavicular areas was retained, were included
in a specific cohort. In each case, we have compared dosimetric results obtained with the conventional
technique and with a mono-isocentric 3D technique, either with manual field in the field segmentation
or with automatic segmentation (Oncentra Masterplan® from Nucletron® , Optimizer® solution). Selected
criteria were as follows: V95, V107 and mean dose (Dmean) to the target volumes, V20 and V30 to the
ipsilateral lung, V35 and mean dose to the heart and maximal dose (Dmax) to the spinal cord.
Results. – Supra- and infraclavicular areas irradiation was significantly better using the mono-isocentric 3D
technique (V95 %: 89.7 % vs. 77.1 %; P = 0.001) as well as dose homogeneity (Dmean: 46.3 Gy vs. 45.1 Gy;
P = 0.008). No statistical difference was observed for the other target volumes. Heart and spinal cord
protection were better with the mono-isocentric 3D technique (respectively Dmean: 8.4 Gy vs. 11.1 Gy;
P < 0.0001 and Dmax: 29.2 Gy vs. 35.8 Gy; P = 0.0003).
Conclusion. – Mono-isocentric irradiation of the breast and lymphatic areas is a modern technique that
benefits from imaging and computer progresses while being simple to carry out using standard planning
system and linear accelerators. Mono-isocentric 3D irradiation with manual segmentation of the breast
and the nodal areas provides a target volume irradiation comparing with conventional technique 2D and
a better protection of the heart and of the spinal cord.
rights reserved.
1. Introduction
Le cancer du sein est un problème majeur de santé publique
avec 51 000 nouveaux cas et 12 000 décès en France en 2008 [1]. Il
s’agit de la pathologie la plus fréquente à l’institut Jean-Godinot
avec plus de 460 nouveaux cas traités en 2010 dans le département de radiothérapie. La radiothérapie externe de la glande
mammaire est essentielle au contrôle locorégional de la maladie
en cas de traitement conservateur. Elle est associée à l’irradiation
prophylactique des aires ganglionnaires mammaires internes, suset sous-claviculaires homolatérales si l’examen anatomopathologique du curage axillaire retrouve une dissémination lymphatique
[2]. L’irradiation classique concomitante du sein et des aires ganglionnaires adjacentes se caractérise par l’utilisation de faisceaux
dissociés et indépendants les uns des autres, possédant un isocentre différent et propre à chaque faisceau. Les volumes-cibles et
les organes à risque ne sont généralement pas systématiquement
délinéés et des repères osseux et/ou métalliques sont utilisés. Cette
technique classique est à même de générer des problèmes de jonction entre les différents faisceaux d’irradiation, liés à l’incertitude
de reproductibilité de la position de chaque isocentre. La dosimétrie tridimensionnelle appliquée à des irradiations après simulation
classique bidimensionnelle montre également que la couverture
des volumes-cibles n’est pas totalement satisfaisante sur les histogrammes dose–volume, avec des volumes surdosés (> 107 %) [3].
Une technique utilisant un isocentre unique pour l’ensemble des
faisceaux, appelé mono-isocentre, permet de garantir la reproductibilité des jonctions entre les faisceaux « sein ou paroi », « chaîne
mammaire interne » et « creux suset sous-claviculaire » en liant
les faisceaux les uns aux autres. Le département de radiothérapie
a donc évolué en 2009 vers une technique utilisant un isocentre
unique pour l’ensemble des faisceaux d’irradiation. Cet article
décrit schématiquement la mise en place pratique de la radiothérapie avec une technique mono-isocentrique du sein en place
et des aires ganglionnaires et présente les résultats d’une étude
dosimétrique comparative sur une cohorte de 20 patientes entre
la technique dite classique bidimensionnelle utilisant plusieurs
isocentres et une technique tridimensionnelle conformationnelle
utilisant un seul isocentre.
2. Patientes et méthodes
Entre le 1er janvier et le 19 mai 2009, une cohorte de 20 patientes
a été constituée. Les traitements ont été simulés pour l’irradiation
du sein, du lit opératoire, de la chaîne mammaire interne et
des ganglions suset sous-claviculaires homolatéraux dans le
département de radiothérapie de l’institut Jean-Godinot. La
moyenne d’âge des patientes était de 52,8 ans (36–77 ans). La
tumeur était un carcinome canalaire infiltrant chez 19 patientes
(95 %) et un carcinome lobulaire chez une patiente (5 %). La tumeur
était à gauche dans 60 % des cas. Toutes les patientes ont eu une chirurgie conservatrice avec un curage axillaire homolatéral en raison
de l’envahissement ganglionnaire. Les caractéristiques anatomocliniques des tumeurs sont exposées dans le Tableau 1.
La chimiothérapie séquentielle associant trois cycles de 5fluoro-uracile–épirubicine–cyclophosphamide (FEC) et trois cycles
de docétaxel a été administrée en situation néo-adjuvante et
adjuvante chez respectivement trois (15 %) et 16 (80 %) patientes.
Une patiente n’a reçu aucune chimiothérapie en raison de son état
Tableau 1
Caractéristiques anatomocliniques des tumeurs.
Clinical and pathological characteristics of the tumours.
Nombre
Stade TNM clinique
T0N0M0
T1N0M0
T2N0M0
T1N1M0
T2N1M0
%
1
9
2
2
6
5
45
10
10
30
Stade TNM pathologique
pT0N0M0
pT1N0M0
pT1N1M0
pT2N1M0
pT1N2M0
pT1N3M0
pT2N3M0
1
1
10
5
1
1
1
5
5
50
25
5
5
5
Grade SBR
1
2
3
5
11
4
25
55
20
Récepteurs hormonaux
RE+ RP+
RE+ RP–
RP– RE+
RE– RP–
14
2
0
4
70
10
0
20
Her2
0
+
++ (CISH–)
+++
12
2
2
4
60
10
10
20
RE : récepteurs des estrogènes ; RP : récepteurs de la progestérone ; CISH : chromogenic in situ hybridization.
général
(indice
de
performance
selon
l’OMS de
2).
L’hormonothérapie a été prescrite chez 16 patientes (80 %) : le
tamoxifène chez les neuf patientes non ménopausées (45 %) et un
inhibiteur de l’aromatase chez les sept patientes ménopausées
(35 %). Le trastuzumab a été indiqué dans le traitement adjuvant
de quatre tumeurs surexprimant Her2 (20 %).
La radiothérapie externe a été délivrée trois à quatre semaines
après la chimiothérapie adjuvante ou l’intervention chirurgicale en
cas de chimiothérapie néo-adjuvante. Les doses prescrites étaient
de 50 Gy dans la glande mammaire (premier volume cible anatomoclinique, CTV1), 66 Gy dans le lit opératoire (deuxième volume cible
anatomoclinique, CTV2), 46 Gy dans la chaîne mammaire interne
(22 Gy par photons et 24 Gy par électrons) et 46 Gy dans les ganglions suset sous-claviculaires selon un fractionnement standard
de 2 Gy par jour, cinq jours par semaine. Dans les 20 cas retenus pour l’étude présentée, la balistique et la dosimétrie ont été
reproduites en utilisant soit la technique classique bidimensionnelle à plusieurs isocentres, soit la technique mono-isocentrique
avec simulation virtuelle et dosimétrie tridimensionnelle pour des
patientes pout lesquelles la prescription de radiothérapie comportait dans tous les cas, l’irradiation concomitante du sein conservé,
de la chaîne mammaire interne et du creux sus-claviculaire.
La technique classique et habituelle d’irradiation d’un sein en
place et des aires souset sus-claviculaires et mammaire interne
homolatérales a été décrite à plusieurs reprises [4–6]. Le temps de
simulation ne comporte pas habituellement d’acquisition scanographique. Les traitements de nos 20 patientes ont cependant tous
été simulés dans un premier temps avec un simulateur classique
(Mecaserto® ), et dans un second temps avec un scanographe en
position de traitement (Philips® ).
Les faisceaux mammaire interne, souset sus-claviculaires
déterminés avec le simulateur classique en deux dimensions ont
été ensuite repositionnés par l’équipe de radiophysique médicale sur les coupes scanographiques. Les paramètres des faisceaux
(dimensions, angulations, distance source–peau) ainsi définis, ont
été reproduits le plus fidèlement possible. Les caches mammaires
et laryngés étaient matérialisés par le collimateur multilames. Pour
les faisceaux mammaire interne, souset sus-claviculaires, la dose
prescrite au centre du faisceau était de 22 Gy en 11 fractions de 2 Gy
par jour et délivrée par un rayonnement de 6 MV. Le faisceau souset sus-claviculaire délivrait une dose de 24 Gy en 12 fractions de
2 Gy par jour par des photons de 6 MV et le faisceau mammaire
interne une dose de 24 Gy en 12 fractions de 2 Gy par jour délivrée par un faisceau d’électrons de 6 à 12 MeV. La dose prescrite
dans le sein en place était de 50 Gy en 25 fractions de 2 Gy par
jour au point de l’International Commission on Radiation Units and
Measurements (ICRU), équi-pondérée entre les deux faisceaux tangentiels filtrés et délivrée par un rayonnement de 6 MV. Nous avons
considéré que l’absence habituelle de délinéation des aires ganglionnaires conduisait à prescrire la dose totale à une profondeur
moyenne de 30 mm pour la chaîne mammaire interne et le creux
sus-claviculaire. Le calcul de la distribution de doses était réalisé
selon l’algorithme Pencil Beam avec une matrice de 3 × 3 mm.
Dans la technique mono-isocentrique, tous les volumes-cibles
et les organes à risque ont été délinéés. Chaque volume a donc
été délinéé par le même radiothérapeute (P.G.) selon l’atlas de
l’institut Curie [7] avec le logiciel Oncentra Master Plan® de la
société Nucletron® . Les volumes-cibles ont été délinéés sur chaque
coupe scanographique : glande mammaire (premier volume cible
anatomoclinique), lit opératoire (deuxième volume cible anatomoclinique), aires ganglionnaires souset sus-claviculaires et
mammaire interne. Les organes à risque (moelle, poumon homolatéral et cœur) ont été délinéés semi-automatiquement en utilisant
les outils d’interpolation du logiciel de dosimétrie.
Les aspects techniques propres à la technique monoisocentrique sont présentés sur la Fig. 1 : dans la direction
475
Fig. 1. Schéma de l’irradiation mono-isocentrique. A. Faisceaux tangentiels (rouge),
faisceaux chaîne mammaire interne (vert), faisceaux suset sous-claviculaires (bleu)
et mono-isocentre (étoile). B. Faisceaux chaîne mammaire interne (vert), faisceaux
suset sous-claviculaires (bleu) et mono-isocentre (étoile).
Scheme of the mono-isocentric irradiation technique.
tête–pieds, le mono-isocentre était placé au niveau de la coupe scanographique équidistante entre la limite supérieure de la glande
mammaire et la limite inférieure des ganglions souset susclaviculaires. Dans la direction droite–gauche, il était positionné
à équidistance entre le plan sagittal médian et le contour externe
de la patiente. Dans la direction antéropostérieure, il était mis en
place à équidistance entre la limite externe de la glande mammaire
et le contour externe de la patiente. En définitive, il était situé entre
les muscles petit et grand pectoraux, à une profondeur de 3 à 4 cm
au niveau de la coupe équidistante entre le sein et les ganglions
sous-claviculaires. Par définition, la limite supérieure du faisceau
mammaire interne était positionnée au niveau de la coupe passant
par le mono-isocentre. Sa limite inférieure était placée 1 cm sous le
contour de la glande mammaire pour éviter un « sous-dosage » du
quadrant inféro-interne du sein. Les oncologues radiothérapeutes
ont continué à délimiter la glande mammaire par un fil métallique placé lors de la simulation et à délinéer les volumes-cibles
et les organes à risque avec l’aide de l’atlas de délinéation rédigé
par l’institut Curie [7] modifié pour les volumes ganglionnaires.
La largeur du champ était définie par la délinéation de la chaîne
mammaire interne. Afin de mieux couvrir la partie interne de la
glande mammaire et diminuer l’irradiation de l’œsophage et de la
476
Tableau 2
Résultats dosimétriques en technique classique et en technique mono-isocentrique.
Dosimetric results using classical and mono-isocentric technique.
Volumes
Critères
Techniques
m ± DS (%)
Médiane (IIQ)
Min–Max
p
Glande mammaire
V95 %
Classique
Mono-isocentrique
Classique
Mono-isocentrique
Classique
Mono-isocentrique
90,5
91,6
52,1
55,9
56,9
57,6
±
±
±
±
±
±
6,2
4,1
22,7
15,0
2,4
2,4
92,3 (88,4–94,6)
92,1 (89,9–94,6)
58,3 (51,0–65,8)
58,8 (52,8–62,0)
57,6 (55,4–58,8)
58,0 (56,9–58,9)
76,5–97,5
82,6–97,3
0,0–72,9
0,4–77,0
51,4–60,1
50,4–61,4
0,26
Classique
Mono-isocentrique
Classique
Mono-isocentrique
Classique
Mono-isocentrique
98,9
99,3
3,9
2,3
67,0
67,3
±
±
±
±
±
±
4,0
1,7
14,1
5,3
1,1
0,9
100,0 (99,9–100,0)
100,0 (99,6–100,0)
0,0 (0,0–0,0)
0,0 (0,0–1,4)
66,9 (66,5–67,4)
67,0 (66,7–68,2)
82,0–100,0
93,1–100,0
0,0–62,2
0,0–20,7
65,5–69,7
66,1–69,0
0,82
Classique
Mono-isocentrique
Classique
Mono-isocentrique
50,9
52,0
42,9
43,1
±
±
±
±
19,1
23,9
2,6
2,8
49,1 (39,0–64,1)
55,3 (32,4–68,5)
42,7 (41,4–44,9)
43,3 (41,0–44,7)
12,5–85,2
7,3–90,2
38,3–47,7
37,0–47,6
0,99
Classique
Mono-isocentrique
Classique
Mono-isocentrique
77,1
89,7
45,1
46,3
±
±
±
±
18,8
11,2
2,1
1,3
81,6 (68,9–91,7)
95,6 (86,8–98,2)
45,3 (44,5–46,4)
46,5 (45,8–47,0)
32,6–97,9
61,0–99,0
38,0–47,5
41,9–48,0
Classique
Mono-isocentrique
Classique
Mono-isocentrique
18,9
20,0
14,5
14,6
±
±
±
±
5,1
5,9
4,3
4,8
19,0 (15,5–21,9)
20,0 (15,5–25,1)
14,8 (12,0–16,9)
14,6 (10,8–18,3)
10,0–32,6
8,0–30,8
6,8–26,3
4,8–24,4
0,50
Classique
Mono-isocentrique
Classique
Mono-isocentrique
1,4
0,9
11,1
8,4
±
±
±
±
1,4
1,0
2,6
3,1
1,1 (0,5–1,9)
0,7 (0,2–1,4)
11,5 (9,1–13,4)
9,5 (5,0–11,1)
0,0–5,0
0,0–4,0
6,9–14,4
3,3–12,6
0,086
36 (35–38)
31 (27–35)
28–40
9–39
0,0003
V107 %
Dmoy
Lit opératoire
V95 %
V107 %
Dmoy
Chaîne mammaire interne
V95 %
Dmoy
Ganglions suset sous-claviculaires
V95 %
Dmoy
Poumon
V20
V30
Cœur
V35
Dmoy
Moelle
Dmax
Classique
Mono-isocentrique
36 ± 3
29 ± 8
0,62
0,14
0,81
0,26
0,90
0,001
0,008
0,79
< 0,0001
m : moyenne ; DS : déviation standard ; IIQ : intervalle interquartile ; p : probabilité du test de Wilcoxon sur séries appariées ; Dmoy : dose moyenne ; Dmax : dose maximum ;
Vx % : volume recevant x % de la dose ; Vx : volume recevant la dose x.
moelle, le faisceau était incliné de 5 à 10◦ , permettant également
une éventuelle irradiation vertébrale ultérieure. La dose prescrite
au niveau du barycentre du contour des ganglions de la chaîne
mammaire interne était de 22 Gy en 11 fractions de 2 Gy par jour
et délivrée par des photons de 6 MV. Un faisceau direct électronique délivrait ensuite la dose de 24 Gy en 12 fractions de 2 Gy. La
limite inférieure du faisceau souset sus-claviculaire était matérialisée au niveau de la coupe passant par le mono-isocentre. Les
limites supérieure, interne et externe étaient placées 1 cm autour
de l’union des contours des ganglions suset sous-claviculaires
grâce à une marge automatique réalisée par le collimateur multilames. La dose prescrite au niveau du barycentre de l’union des
contours des ganglions souset sus-claviculaires était de 46 Gy en
23 fractions de 2 Gy par jour et délivrée par des photons de 6 MV. La
limite supérieure des faisceaux tangentiels interne et externe était
matérialisée sur la coupe passant par le mono-isocentre. Leur limite
inférieure était placée 1 cm sous le contour de la glande mammaire.
La limite interne était jointive à la limite externe du faisceau mammaire interne et la limite externe était placée en fuite, au moins
2 cm au-delà du contour externe. La dose prescrite au niveau du
barycentre du contour de la glande mammaire ou de la paroi thoracique était de 50 Gy en 25 fractions de 2 Gy par jour. Elle était
délivrée par des photons X de 6 MV. Comme pour la technique
classique, le calcul de la distribution de doses était réalisé selon
l’algorithme Pencil Beam sur une matrice de 3 × 3 mm. Les isodoses
s’affichaient sur chaque coupe scanographique. Pour homogénéiser
la distribution de dose et réduire à l’intérieur du premier volume
anatomoclinique, les zones de surdosage correspondant aux isodoses supérieures à l’isodose 107 %, il a été nécessaire de recourir
à une technique de segmentation des faisceaux tangentiels dite
field in field. Un sous-segment a été crée à partir des faisceaux
tangentiels interne et externe en couvrant l’isodose 107 % par les
lames du collimateur. La dose de 50 Gy prescrite au barycentre de
la glande mammaire ou de la paroi thoracique était pondérée entre
les faisceaux tangentiels initiaux qui délivraient 88 % de la dose, soit
44 Gy, et les sous-segments, qui délivraient les 12 % (6 Gy) restants.
Une fois la dosimétrie optimisée, les oncologues radiothérapeutes
validaient le plan de traitement après visualisation de la distribution des isodoses et de l’histogramme dose–volume. Dans les cas
où il persistait une zone de surdosage, il était possible d’ajouter
d’autres sous-segments, notamment lorsque la glande mammaire
était volumineuse.
Les critères de comparaison pour les différents volumes-cibles
des 20 patientes étaient les volumes recevant 95 % et 107 % de la
dose prescrite (V95 % et V107 %) et la dose moyenne (Dmean). Pour
les différents organes à risque, il s’agissait du volume de poumon
homolatéral recevant 20 et 30 Gy (V20 et V30), du V35 (volume
recevant 35 Gy) et de la dose moyenne au cœur et de la dose maximale à la moelle. Ces données ont été recueillies sur une fiche
informatisée et anonymisée. La distribution de certaines mesures
ne pouvait être considérée comme gaussienne et les tests de normalité des distributions manquaient de puissance avec un effectif
de 20 patientes. Pour ces raisons, et par souci d’homogénéité, les
différences entre les deux techniques ont été analysées par le test
non paramétrique de Wilcoxon sur séries appariées. Le seuil de
significativité a été fixé à p < 0,05.
3. Résultats
Les variables ont été décrites en moyenne et déviation standard (écart-type), médiane et intervalle interquartile, minimum et
maximum. L’intervalle interquartile décrit les valeurs supérieures
au 1er quartile (25 % des valeurs lui sont inférieures) et inférieures
au 3e quartile (25 % des valeurs lui sont supérieures). Les résultats
sont présentés dans le Tableau 2.
Les deux techniques présentaient des performances équivalentes en ce qui concernait l’irradiation du premier et du deuxième
volume cible anatomoclinique et de la chaîne mammaire interne.
En revanche, pour l’irradiation des ganglions sus-claviculaires, la
technique mono-isocentrique se révélait plus efficace en termes de
couverture (V95 % amélioré de 12,6 %) et d’homogénéité de distribution de la dose (dose moyenne reçue accrue de 1,1 Gy).
Les deux techniques donnaient des résultats similaires pour la
protection du poumon homolatéral. En revanche, l’épargne du cœur
était très significativement meilleure avec la technique monoisocentrique, avec un V35 diminué de 33 % et une dose moyenne
réduite de 25 %. Quant à la moelle, elle était significativement mieux
protégée avec la technique mono-isocentrique avec une dose maximale réduite de 20 %.
En termes de gain de temps, la durée moyenne de la délinéation complète du sein, des aires ganglionnaires et des organes
critiques est passée de 60 à 30 minutes. La durée de l’apprentissage
pour les manipulateurs et les manipulatrices, évaluée sur les évènements déclarés au cours des réunions du comité de retour
d’expérience (crex) a montré qu’une période de trois mois était
suffisante pour que plus aucun événement portant sur la technique
mono-isocentrique ne soit déclaré. Il n’a pas été noté de différence
entre le temps de simulation classique et le temps de simulation
virtuelle.
4. Discussion
La technique d’irradiation mono-isocentrique du sein et des
aires ganglionnaires est un concept ancien utilisé dans certains
centres depuis les années 1980, en raison des problèmes de surdosage et « sous-dosage » au niveau des jonctions de faisceaux,
liés à la divergence des faisceaux [8]. Cependant, hormis l’institut
Sainte-Catherine en Avignon avec une expérience de plus de
2000 patientes, peu de centres la pratiquent en France [9]. Nous
utilisons la technique mono-isocentrique dans le département de
radiothérapie pour le traitement des tumeurs de la tête et du
cou depuis 2006. Cette méthode présente de nombreux avantages mais aussi quelques inconvénients. Pour les patientes traitées
pour un cancer du sein, le passage de quatre isocentres à un isocentre a entraîné la réduction du nombre de points de tatouage
de six à trois, ce qui a amélioré leur confort et réduit le préjudice esthétique. La durée de la simulation est passée de 60 à
30 minutes. En comparaison, l’équipe de Sainte-Catherine a rapporté une durée de simulation de dix minutes [9]. La réduction
de la durée de la simulation a permis de diminuer le risque de
mouvements des patientes. La suppression de la première étape
au simulateur classique semble améliorer la reproductibilité du
positionnement et la radioprotection des patientes en évitant la
scopie mais cette analyse particulière n’a pas fait l’objet du travail
présenté. Notre méthode de délinéation s’est enrichie des recommandations récentes [10].
Pour les physiciens, le principal problème rencontré a été la mise
en place du mono-isocentre. En suivant les données de la littérature,
il a été placé à la jonction des faisceaux souset sus-claviculaires et
tangentiels. Nous avons opté pour le positionner en profondeur au
niveau de la paroi thoracique, contrairement à l’équipe d’Avignon
et à Rosenow et al., qui l’ont placé à la peau, et à Klein et al. qui l’ont
placé dans le parenchyme pulmonaire [9,11,12]. Sur le plan balistique, les faisceaux ont été conformés aux volumes-cibles délinéés
sur les coupes scanographiques et non établis à partir des repères
osseux comme en simulation classique. L’inclinaison de 5 à 10◦ et
l’adaptation du faisceau mammaire interne au contour ont permis
477
une réduction significative de la dose moyenne au cœur. Le point
de prescription de dose pour la glande mammaire (premier volume
cible anatomoclinique) a été décalé vers la paroi thoracique lorsque
son barycentre se situait à l’intérieur du parenchyme pulmonaire
afin d’obtenir une distribution de dose satisfaisante. En passant
de la technique classique à la technique mono-isocentrique, le
temps moyen consacré à la dosimétrie a été doublé, passant de
60 à 120 minutes par patiente puis est revenu à 60 minutes au bout
de trois mois. Après la vérification de la mise en place des champs
d’irradiation à la première séance par les oncologues radiothérapeutes, il n’a plus été nécessaire aux manipulateurs d’entrer dans
la salle de l’accélérateur entre les différents faisceaux. Ayant tous
le même isocentre, les faisceaux se sont enchaînés, réduisant ainsi
la durée de la séance et les mouvements des patientes. Il n’a pas été
mis en évidence de problème de jonction. Le gain de temps a été
estimé à 124 secondes par patiente et par séance par De Meeleer
et al. [13].
Les modalités de l’irradiation dite classique bidimensionnelle
utilisant plusieurs isocentres et ne recourant pas systématiquement à la délinéation des volumes-cibles ont été décrites [4–6,14].
Les différents auteurs proposent tous une irradiation des aires ganglionnaires à une dose totale comprise entre 46 et 50 Gy et une
profondeur moyenne pour les chaînes ganglionnaires souset susclaviculaires et mammaires internes de 20 à 30 mm. C’est donc cette
technique que nous avons choisie de comparer au plan dosimétrique avec la technique mono-isocentrique.
La couverture du premier volume cible anatomoclinique n’a
pas été significativement améliorée par la technique monoisocentrique par rapport à la technique classique. Il est apparu que
la partie interne du premier volume cible anatomoclinique était
« sous-dosée » en raison de l’irradiation de la chaîne mammaire
interne à 46 Gy. Les zones de surdosage sous la peau et au niveau
du sillon sous-mammaire ont été atténuées par la technique du
field in field, ce qui a eu pour conséquence une homogénéisation de
la dose à l’intérieur du premier volume cible anatomoclinique et
l’abandon des filtres en coins. Les fibroses de la glande mammaire
pourraient être moins fréquemment observées, notamment dans
les volumes qui pouvaient être le siège de surdosages. Toutefois,
nous n’avons pas retrouvé dans cette étude de différence significative pour les V95 et les V107 entre les deux techniques, ce qui avait
été également retrouvé par Bauduceau et al. [14]. La couverture des
ganglions souset sus-claviculaires a été significativement améliorée tant sur le plan du V95 % que de la dose moyenne. Les bénéfices
retenus pourraient concerner essentiellement les effets secondaires inhérents à l’irradiation curative. Contrairement à ce qui a été
rapporté par Mège et al. [9], la protection du poumon homolatéral
n’a pas été améliorée significativement. Cependant, la dose maximale reçue par la moelle a été significativement diminuée, ce qui
pourrait rendre plus simple les possibilités de ré-irradiation en cas
de métastase osseuse dorsale. Similairement à notre travail, une
meilleure homogénéité de la couverture du volume-cible anatomoclinique mammaire et une réduction de l’irradiation cardiaque
et pulmonaire ont été retrouvées. L’avantage en termes de protection cardiaque serait particulièrement important dans le contexte
actuel de l’association de la radiothérapie avec les anthracyclines
et/ou le trastuzumab [15–17].
Aucune étude à long terme n’a pour l’instant démontré l’absence
d’effet délétère de l’association concomitante du trastuzumab et de
la radiothérapie locorégionale incluant la chaîne mammaire interne
[15]. Untereiner et al. ont développé le principe de la délinéation
systématique de l’artère interventriculaire antérieure et de la corrélation entre la dose maximale reçue par l’artère interventriculaire
antérieure et les effets cardiaques à long terme [18]. Des investigations ultérieures permettraient de valider les gains dosimétriques
évoqués dans cette étude.
478
5. Conclusion
La technique d’irradiation mono-isocentrique du sein et des
aires ganglionnaires souset suclaviculaires et mammaire interne
tire un profit substantiel de l’utilisation de la scanographie de
simulation, de la délinéation systématique de tous les volumescibles et des organes à risque, de la conformation des faisceaux aux
volumes-cibles et de l’optimisation de la distribution de dose par la
segmentation. Sur le plan dosimétrique, la couverture des volumescibles semble comparable, voire meilleure qu’avec la technique
classique bidimensionnelle, de même que la protection du cœur
et de la moelle. L’intérêt de l’amélioration de l’épargne cardiaque
est à confirmer par des études prospectives.
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Radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité dans les cancers du
sein : intérêt, limitations, modalités techniques
Intensity modulated radiotherapy for breast cancer
O. Riou a,b , P. Fenoglietto a,b , C. Lemanski a,b , D. Azria a,∗,b
a
b
Pôle d’oncologie radiothérapie, CRLC Val d’Aurelle Paul-Lamarque, département de radiothérapie, rue Croix-Verte, 34298 Montpellier cedex 5, France
Unité Inserm U896, CRLC Val d’Aurelle Paul-Lamarque, rue Croix-Verte, 34298 Montpellier cedex 05, France
i n f o
a r t i c l e
Mots clés :
Cancer du sein
RCMI
Homogénéité de dose
r é s u m é
La radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité (RCMI) permet pour de nombreuses localisations cancéreuses une escalade de la dose délivrée dans les volumes cibles et une meilleure épargne
des tissus sains adjacents. Pour le cancer du sein, même si une meilleure protection cardiaque et pulmonaire peut être obtenue dans certains traitements compliqués avec une technique classique du fait des
volumes cibles ou de l’anatomie de la patiente, cette technique a surtout été employée pour améliorer
l’homogénéité de la dose dans le sein traité et une meilleure couverture de volumes cibles complexes.
Trois essais cliniques randomisés prospectifs, évaluant la RCMI par rapport au traitement standard, ont
montré qu’une meilleure homogénéité de dose dans le sein conservé permettait d’obtenir de meilleurs
résultats cosmétiques. Des études dosimétriques et cliniques semblent montrer un intérêt de la RCMI
pour certains volumes cibles (ganglions, irradiation mammaire bilatérale, paroi thoracique après mastectomie, sein gauche, irradiation partielle accélérée du sein). Les multiples solutions techniques de RCMI
disponibles permettent d’envisager son application de manière plus large pour la radiothérapie mammaire. Cependant, ses indications doivent être sélectionnées de manière personnalisée en fonction du
bénéfice prévisible pour chaque patiente.
droits réservés.
a b s t r a c t
Keywords:
Breast cancer
Intensity modulated radiotherapy
Dose homogeneity
Intensity modulated radiotherapy (IMRT) is a technique allowing dose escalation and normal tissue sparing for various cancer types. For breast cancer, the main goals when using IMRT were to improve dose
homogeneity within the breast and to enhance coverage of complex target volumes. Nonetheless, better
heart and lung protections are achievable with IMRT as compared to standard irradiation for difficult
cases. Three prospective randomized controlled trials of IMRT versus standard treatment showed that a
better breast homogeneity can translate into better overall cosmetic results. Dosimetric and clinical studies seem to indicate a benefit of IMRT for lymph nodes irradiation, bilateral treatment, left breast and
chest wall radiotherapy, or accelerated partial breast irradiation. The multiple technical IMRT solutions
available tend to indicate a widespread use for breast irradiation. Nevertheless, indications for breast
IMRT should be personalized and selected according to the expected benefit for each individual.
rights reserved.
1. Introduction
Adresses e-mail : [email protected],
[email protected] (D. Azria).
La radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité
(RCMI) a permis une amélioration technique dosimétrique pour
l’irradiation des cancers dès la fin des années 1990. Ses applications
initiales se sont tournées vers l’augmentation de la dose délivrée
dans les volumes cibles et vers une meilleure épargne des tissus sains adjacents. Cette utilisation de la RCMI est prédominante
480
O. Riou et al. / Cancer/Radiothérapie 16 (2012) 479–484
dans de nombreuses localisations [1,2]. Appliquée au cancer du
sein [3], cette technique a surtout été employée afin d’améliorer
l’homogénéité de la dose dans le sein traité et de permettre une
meilleure couverture de volumes cibles complexes [4,5].
C’est ainsi que trois essais cliniques randomisés prospectifs ont
évalué la RCMI par rapport au traitement standard dans le traitement adjuvant du cancer du sein après chirurgie conservatrice
[6,7]. Les meilleurs résultats cosmétiques obtenus avec la RCMI
confirment l’intérêt d’obtenir une meilleure homogénéité de dose
dans le sein conservé. De plus, des études dosimétriques et cliniques
semblent montrer un intérêt de la RCMI dans certaines situations
complexes comme le traitement de certains volumes cibles ganglionnaires, une irradiation mammaire bilatérale, une récidive non
opérable, le traitement de la paroi thoracique après mastectomie,
l’irradiation du sein gauche ou l’irradiation partielle accélérée du
sein.
2. Intérêts et risques
2.1. Intérêts
L’arrivée des scanographes de simulation pour la planification
des traitements de radiothérapie a permis de visualiser précisément la répartition spatiale de la dose prévue par la balistique
de traitement. Pour la radiothérapie du cancer du sein, il a surtout mis en évidence l’inhomogénéité de cette répartition dans le
sein traité, avec des « points chauds » pouvant atteindre 20 % de
la dose prescrite dans les parties supérieures et inférieures de la
glande mammaire, avec comme conséquence des réactions aiguës
majorées, notamment dans les plis cutanés et un résultat cosmétique inférieur en termes de fibrose [8,9]. L’utilisation de filtres
égalisateurs permet de compenser en partie ces surdosages ou
« sous-dosages », mais le résultat est perfectible, surtout pour des
seins volumineux [10].
En ce qui concerne la protection des organes à risque,
l’utilisation généralisée des faisceaux tangentiels est perçue comme
une des meilleures méthodes balistiques pour protéger le cœur et
les poumons, avec un risque faible de complication. Néanmoins,
certains volumes cibles plus difficiles à couvrir en méthode classique peuvent bénéficier d’une meilleure couverture avec la RCMI,
surtout quand il s’agit du traitement prophylactique des aires ganglionnaires. Les zones de jonctions de faisceaux peuvent être plus
uniformément couvertes avec des gradients progressifs permettant
d’éviter les zones de « sous-dosage », potentiellement sources de
récidive, et de celles de surdosage, augmentant le risque de toxicité.
La RCMI permet aussi d’intégrer la délivrance d’un complément
de dose sur le site opératoire à l’ensemble du traitement mammaire,
sans nécessité d’ajout de faisceaux supplémentaires journaliers,
simplifiant ainsi la délivrance quotidienne et diminuant la longueur
du traitement [11,12].
Enfin, la fiabilité des dosimétries est augmentée lorsque l’on utilise la RCMI puisque les algorithmes de calcul de la dose prennent
en compte les dernières évolutions des logiciels avec notamment
une prise en compte des hétérogénéités. Avec la méthode classique,
l’évaluation de la délivrance de la dose est plus difficile, surtout si
l’on utilise des combinaisons de photons et d’électrons [13].
2.2. Risques
L’augmentation théorique du risque de cancer radio-induit par
l’utilisation de la RCMI a été corrélée avec l’irradiation plus importante des tissus sains à faible dose [14]. En effet, la RCMI augmente le
nombre d’unités moniteur délivrées par l’accélérateur linéaire avec
une augmentation du rayonnement diffusé délivré au patient à travers les lames du collimateur. Une irradiation à faible dose de tissus
sains habituellement non irradiés par une méthode classique est
fréquente et dépendante de la balistique utilisée. Il en résulte une
augmentation du volume global irradié et donc un risque de carcinogenèse secondaire [14]. Cependant, une étude récente a montré
que la compensation par des filtres physiques engendre une irradiation supérieure des organes internes par comparaison à une RCMI
[15].
De plus, une irradiation du sein controlatéral à faible dose est
fréquente avec la RCMI, et même si cette dose est minime, une
interrogation sur l’augmentation du risque de cancer controlatéral
est légitime. L’irradiation classique avec des filtres compensateurs
engendre également une irradiation mammaire controlatérale. Une
comparaison réalisée à l’aide de fantômes montre en fait une
diminution de la dose mammaire controlatérale avec la RCMI en
forward-planning par comparaison à une technique tridimensionnelle utilisant des filtres [16].
Une des caractéristiques de la RCMI est une conformation améliorée des isodoses aux volumes cibles délimités. Cela sous-entend
pour la plupart des techniques de RCMI mammaire une définition stricte et précise de ces volumes cibles. Or, la délinéation
des volumes cibles mammaires est fortement opérateur dépendant. Les recommandations techniques sont en cours de publication
(Bourgier et al.), mais de très fortes variations interindividuelles
de délinéation sont constamment retrouvées, notamment sur les
versants externe et supérieur de la glande. De la même façon, la
délinéation des aires ganglionnaires est faiblement reproductible
surtout concernant les limites supérieures et inférieures. Les techniques de forward-planning et la délimitation clinique des volumes
cibles permettent de s’affranchir en partie de cette incertitude.
De par les propriétés dosimétriques de la RCMI, de forts gradients de dose sont habituellement possibles et recherchés par
les opérateurs pour épargner au mieux les tissus sains. Cela
implique de disposer d’une technique fiable et reproductible
d’immobilisation, mais également de s’aider de l’imagerie quotidienne afin de couvrir les volumes cibles de manière optimale.
Les mouvements respiratoires au cours de la RCMI mammaire ont fait l’objet d’une préoccupation particulière du fait de
l’impact potentiellement négatif connu sous le terme d’interplay
effect, entre les mouvements respiratoires et les mouvements
du collimateur multilames. De plus, des techniques de contrôle
ou d’asservissement respiratoire permettent une diminution du
volume de cœur recevant de fortes doses d’irradiation, surtout dans
les tumeurs du sein gauche [17].
Enfin, le suivi des cohortes de RCMI mammaire, tant prospectives que rétrospectives, est relativement court. Un recul plus
important permettra de s’assurer à la fois de l’intérêt protecteur à
long terme des tissus sains, mais également de vérifier l’impact de
cette technique sur les résultats carcinologiques.
3. Indications théoriques
Tout changement dans la technique de délivrance de la radiothérapie dans un centre engendre des conséquences en termes
d’organisation, de formation et d’utilisation des ressources. La
RCMI mammaire ne peut actuellement pas être recommandée pour
toutes les patientes, mais son indication doit être réfléchie au cas
par cas et suivant le bénéfice attendu. La mise en place de cette
technique doit donc être décidée à condition d’avoir à la fois une
expérience dans le domaine de la RCMI et de son contrôle qualité, mais aussi si un nombre d’indications suffisant permet une
utilisation régulière de cette technique.
Dans les cancers du sein, des alternatives à la RCMI sont possibles et largement utilisées en pratique. Ainsi, des méthodes issues
des techniques traditionnelles conformationnelles sont possibles
pour compenser l’hétérogénéité et les zones de surdosage et sans
faire intervenir la RCMI. Lors d’un traitement par deux faisceaux
tangentiels, l’asymétrie tête-pied et la différence d’épaisseur entre
la base et la pointe du sein engendre des zones de surdosage au
niveau de la partie superficielle de la glande mammaire et des
sillons sous-mammaires. L’utilisation quasi-systématique de filtres
en coin ne permet de répondre qu’incomplètement à cette problématique. Des méthodes plus sophistiquées de « champ dans le
champ » sont plus efficaces et permettent de diminuer notablement les réactions cutanées [18]. Il s’agit de faire apparaître lors
de la planification du traitement les zones de surdosage et de les
cacher à l’aide du collimateur multilames, soit en délivrant quotidiennement une faible dose par ses faisceaux « compensés », soit
en effectuant ceux-ci à la fin du traitement. Elle peut également
permettre de réaliser un complément de dose intégré sur la zone
opératoire. Cette méthode est proche des techniques de RCMI en
forward-planning.
Le problème des jonctions de faisceaux est le plus souvent facilement pris en compte par la mise en place en temps réel des
faisceaux avec le scanographe simulateur lors d’une simulation
virtuelle.
De plus, une technique mono-isocentrique permet de diminuer
les zones de surdosage et « sous-dosage » au niveau des recoupes
de faisceaux grâce à la réalisation d’hémifaisceaux, qui diminuent
la divergence et les volumes de recoupes (par exemple entre un
faisceau sus-claviculaire et la partie haute des faisceaux tangentiels sur le sein) [18]. Cependant, cette technique limite la capacité
d’utilisation des filtres de par les dimensions réduites du collimateur utilisable.
En cas d’anatomie défavorable pour l’irradiation classique avec
« pectus excavatum » (volume mammaire très concave s’enroulant
autour du poumon homolatéral), l’utilisation de RCMI ne semble
pas apporter de bénéfice dosimétrique supplémentaire à une
technique conformationnelle par trois faisceaux sans modulation
d’intensité [19]. Une technique hybride incorporant un arc dynamique partiel et un faisceau statique semble être une alternative
[20].
3.1. Études randomisées de la radiothérapie conformationnelle
avec modulation d’intensité dans le cancer du sein
Trois études randomisées prospectives ont comparé le traitement standard classique et une RCMI pour la délivrance de la
radiothérapie adjuvante après traitement conservateur du cancer
du sein.
L’étude anglaise du Royal Marsden a comparé une radiothérapie classique bidimensionnelle et une RCMI délivrée soit sur un
mode step and shoot, soit à l’aide d’un compensateur physique tridimensionnel [21]. Trois cent six patientes ont été randomisées
entre 1997 et 2000 et ont reçu une dose de 50 Gy en 25 fractions
par des photons de 6 ou 10 MV, puis un complément de 10 Gy. Le
volume mammaire était grand et théoriquement le risque de toxicité aussi. La comparaison était réalisée à l’aide d’une évaluation
photographique régulière et d’une appréciation annuelle du résultat cosmétique par le clinicien. La radiothérapie bidimensionnelle
a entraîné une augmentation marquée de la dose dans les régions
inférieures et supérieures. Ces surdosages étaient corrélés avec une
augmentation de la toxicité tardive (induration, fibrose) et à de
moins bons résultats cosmétiques à moyen et long termes. Néanmoins, la RCMI n’entraînait pas une amélioration significative de la
qualité de vie des patientes.
L’étude canadienne bicentrique en double insu a randomisé
331 patientes de 2003 à 2005 après chirurgie conservatrice entre
une radiothérapie bidimensionnelle utilisant des compensateurs
en tungstène et une RCMI en forward-planning ou en inverse planning selon le centre [7]. Les patientes étaient stratifiées en fonction
de la taille mammaire et ont reçu un complément localisé en
481
électron sur la zone opératoire dans 30 % des cas. La RCMI améliorait
significativement l’homogénéité de distribution dans le sein avec
une diminution significative de la toxicité aiguë, notamment de
desquamation exsudative. En analyse multifactorielle, l’utilisation
de la RCMI et une plus petite taille de la poitrine étaient associées
à une diminution des réactions cutanées.
Un troisième essai randomisé comparant une technique classique et une RCMI (en forward-planning) a été réalisé à Cambridge
entre 2003 et 2007. Sur les 1145 patientes incluses dans l’étude,
seules celles présentant une mauvaise couverture en technique
conventionnelle (inhomogénéité avec des doses supérieures à
107 %) étaient randomisées entre le traitement standard et la
RCMI. La première analyse de 2009 a confirmé une amélioration
dosimétrique significative avec la RCMI pour ces cas difficiles en
radiothérapie standard (qui représentaient 71 % de l’ensemble) [6].
Une analyse photographique de la rétraction mammaire et des
télangiectasies à deux ans a établi un lien entre l’amélioration
dosimétrique et un meilleur résultat cosmétique [22]. Cependant,
une analyse globale des paramètres influençant le résultat cosmétique final n’a retenu qu’une importance minime de la technique de
radiothérapie comparativement à la chirurgie et aux facteurs liés
aux patients, notamment le tabac et la taille du sein [23].
Pour ces trois études, les patientes incluses présentaient des
cancers du sein à un stade très précoce sans nécessité d’irradiation
ganglionnaire. Le seul avantage potentiel de la radiothérapie a donc
été l’amélioration de l’homogénéité dosimétrique sachant que pour
des cancers plus évolués, la RCMI peut également apporter un bénéfice en termes de couverture dosimétrique.
4. Modalités techniques et stratégies cliniques
Il existe dans la littérature une fréquente confusion dans les
techniques regroupées sous le terme de RCMI pour le traitement
des cancers du sein. Si de « vraies » RCMI avec planification inverse
et de multiples faisceaux sont parfois utilisés, des techniques plus
simples telles que la RCMI en forward-planning existent. Elle utilise
des faisceaux tangentiels qui seront modulés non pas par des filtres
égalisateurs, mais par des segments à l’intérieur des faisceaux tangentiels classiques. Cette technique est également appelée RCMI
par multistatic fields [24]. Elle permet une mise en place plus aisée
tout en conservant l’avantage balistique des faisceaux tangentiels
pour l’épargne cardiaque et pulmonaire. Elle donne des résultats
dosimétriques satisfaisants en termes d’homogénéité.
4.1. Sein gauche
L’irradiation du sein gauche après chirurgie conservatrice
engendre fréquemment une irradiation à dose importante d’un
petit volume de cœur situé dans sa partie la plus antérieure et
qui se projette dans les champs tangentiels. En fonction du volume
irradié, elle engendre un sur-risque d’événement coronarien à long
terme [25,26], ainsi qu’un risque de complication péricardique et
valvulaire [27]. Cependant, il n’est pas clair si cette augmentation
du risque de complication engendre une surmortalité cardiovasculaire. En ce qui concerne le risque coronarien, il est probable que les
lésions soient créées dans les volumes artériels recevant une forte
dose d’irradiation, même si ceux-ci représentent un faible volume
cardiaque relatif [26]. Toutes les techniques, dont la RCMI, entraînant une diminution des points chauds et de l’irradiation cardiaque
à moyenne et forte doses présentent donc une capacité théorique
de réduction du risque de complication.
En ce qui concerne la définition des volumes des organes à
risque, il a été montré que de remplacer la délinéation du cœur
en totalité par la délinéation de la zone myocardique antérieure
482
Fig. 1. Arcthérapie modulée volumétrique d’un sein gauche et des aires ganglionnaires. Deux arcs partiels sont utilisés. Le plan de coupe montre l’épargne cardiaque
et pulmonaire avec une couverture optimale des volumes cibles mammaires.
permet d’améliorer les résultats lorsqu’on utilise une technique de
RCMI en planification inverse [28,29].
Toutes les techniques de RCMI mammaire permettent une
amélioration cliniquement et statistiquement significative de la
protection des organes à risque et de la couverture du volume
cible prévisionnel (PTV) (Fig. 1). Les techniques en forward-planning
semblent légèrement inférieures à celles de planification inverse en
termes de protection cardiaque et pulmonaire et d’homogénéité
mammaire [30]. L’ajout d’un ou deux faisceaux aux deux tangentiels permet d’augmenter la conformité tout en maintenant
l’homogénéité de la dose mammaire, avec des résultats finalement
très proches de la planification inverse [31]. Une autre étude montre
au contraire de meilleurs résultats avec le forward-planning que la
planification inverse [32].
Les techniques d’arcthérapie modulée volumétrique (VMAT) et
de tomothérapie semblent améliorer l’homogénéité et la conformité de couverture et diminuer les doses maximum au cœur et
au poumon, même si les doses moyennes et les faibles doses sont
augmentées [30,33].
En cas d’irradiation simultanée du sein gauche et de la chaîne
mammaire interne, le meilleur compromis entre la couverture des
volumes cibles et l’épargne des organes critiques semble obtenu
avec la RCMI en planification inverse, qu’elle soit délivrée par arcthérapie ou à l’aide de faisceaux statiques [34,35].
Fig. 2. Arcthérapie modulée volumétrique d’un cancer du sein bilatéral. Deux arcs
ont été utilisés pour la dosimétrie. Un complément de dose intégré simultané est
réalisable avec une bonne conformité.
d’électrons pour traiter la paroi et/ou la chaîne mammaire interne
permet de diminuer l’irradiation pulmonaire, cardiaque et mammaire controlatérale (Fig. 3) [38]. Elle peut néanmoins engendrer
des points de surdosage, notamment au niveau des zones de jonction entre les faisceaux de photons et d’électrons, difficilement
évitables même avec des techniques de planification et des logiciels performants [39] et peu prévisibles du fait des caractéristiques
dosimétriques des faisceaux d’électrons. En cas d’irradiation de la
paroi et de la chaîne mammaire interne, une technique de RCMI en
forward-planning semble donner de meilleurs résultats en termes
de couverture des volumes cibles prévisionnels et de protection des
organes à risque qu’une technique tridimensionnelle, que celle-ci
utilise des faisceaux tangentiels larges ou une dosimétrie mixte
avec des photons et des électrons [40]. Lorsque l’on utilise une
RCMI en planification inverse à faisceaux fixes, l’ajout de faisceaux
d’électrons permet de minimiser la dose mammaire controlatérale
4.2. Sein bilatéral
La radiothérapie mammaire bilatérale après traitement conservateur est toujours délicate du fait d’un volume cible traité
conséquent et d’une irradiation pulmonaire bilatérale et cardiaque
importante. Un traitement classique est faisable avec des résultats
acceptables, mais perfectibles [36]. De plus, le temps de traitement
est au moins doublé dans ces indications, avec un risque important de mouvement intrafraction et une tolérance du traitement
diminuée.
Une technique efficiente et rapide de RCMI rotationnelle semble
constituer une amélioration significative dans cette indication particulière, à la fois pour améliorer les caractéristiques dosimétriques
de l’irradiation, mais également pour diminuer le temps de traitement [37] (Fig. 2).
4.3. Paroi thoracique
La technique standard consiste en une irradiation par faisceau tangentiel similaire à celle utilisée en cas de traitement
conservateur, associée éventuellement à des faisceaux d’irradiation
sus-claviculaire et/ou mammaire interne. L’utilisation de faisceaux
Fig. 3. Arcthérapie modulée volumétrique après mastectomie. Deux arcs partiels
permettent une bonne couverture de la paroi de mastectomie, avec une minimisation de la dose pulmonaire et un évitement cardiaque satisfaisant.
[38]. L’arcthérapie modulée volumétrique semble encore améliorer
les résultats dosimétriques dans cette indication [41].
4.4. Irradiation partielle et accélérée du sein
De nouvelles stratégies pour diminuer le temps de traitement et le volume d’irradiation sont en cours d’investigation [42].
L’association de ces deux caractéristiques est regroupée sous le
terme d’irradiation partielle accélérée du sein. Si les traitements
classiques conformationnels ou peropératoires ont été les plus
étudiés pour l’irradiation partielle accélérée du sein [43–46], des
techniques de RCMI ont aussi été étudiées dans cette indication. La
RCMI en planification inverse à quatre champs semble améliorer
la conformité et l’homogénéité de l’irradiation par rapport à une
irradiation en champs tangentiels réduits, à une radiothérapie tridimensionnelle et même à la tomothérapie. Ces techniques étant
toutefois supérieures à une irradiation de toute la glande mammaire par des faisceaux tangentiels. Les auteurs notent néanmoins
qu’un asservissement respiratoire serait souhaitable compte-tenu
des mouvements des volumes cibles [47]. Une autre étude dosimétrique sur l’irradiation partielle accélérée du sein confirme la
nécessité de prudence à l’égard de la tomothérapie étant donné
l’augmentation importante de l’irradiation pulmonaire et cardiaque [48]. L’arcthérapie modulée volumétrique semble possible
dans cette indication, mais des études cliniques supplémentaires
sont nécessaires [49]. Une définition stricte des objectifs dosimétriques et le suivi précis des patientes sont nécessaires afin
d’éviter la survenue de complications non prévues, et cela, quelle
que soit la technique de RCMI utilisée. Un essai italien multicentrique de phase III comparant une irradiation classique de toute la
glande mammaire à une irradiation partielle accélérée du sein avec
modulation d’intensité est en cours. L’analyse des 259 premières
patientes incluses a conclu à une diminution importante de la toxicité aiguë avec la RCMI [50].
5. Conclusions
La RCMI mammaire semble apporter un bénéfice clinique par
rapport à une technique classique pour des patientes sélectionnées
et à risque de toxicité, du fait de leur anatomie, de leurs caractéristiques cliniques et/ou de la localisation des volumes cibles à
irradier. La disponibilité plus large des ressources de RCMI doit
permettre d’envisager des traitements personnalisés adaptés à
chaque patiente [42]. Il est probable que la RCMI, de part une complexification de la technique, nécessite comme toute technologie
d’expertise, une augmentation des besoins en ressources humaines
et matérielles au moins dans sa phase initiale de mise en place.
De plus, les données dont nous disposons actuellement sont issues
du seul modèle anglo-saxon dans lequel la RCMI mammaire a été
développée sans limite et encouragée par un remboursement très
lucratif [51]. Cela n’est pas le cas en France étant donné que la
Haute Autorité de santé (HAS) n’a pas encore retenu l’intérêt global
de la RCMI appliquée aux cancers du sein, mais contrairement au
modèle outre-Atlantique, il est fort souhaitable que les situations
cliniques décrites ci-dessus soient préférentiellement traitées par
cette technique.
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Mise au point
Volumes de délinéation dans le traitement des cancers du sein : volumes cibles
et organes à risque
Organs at risk and target volumes: Definition for conformal radiation therapy in breast cancer
I. Atean a,∗,b , Y. Pointreau a,c,d,e , I. Barillot a,c , Y.-M. Kirova f
a
Service de radiothérapie, centre régional universitaire de cancérologie Henry-S.-Kaplan, hôpital Bretonneau, CHRU de Tours, 2, boulevard Tonnellé, 37044 Tours, France
King Fahad specialist hospital, Department of radiation oncology, Dammam, Arabie saoudite
Université François-Rabelais de Tours, GICC, 37000 Tours, France
d
CNRS, UMR 7292 « génétique, immunothérapie, chimie et cancer », 37000 Tours, France
e
Laboratoire de pharmacologie-toxicologie, CHRU de Tours, 37000 Tours, France
f
Département d’oncologie radiothérapie, institut Curie, 75248 Paris, France
b
c
i n f o
a r t i c l e
Mots clés :
Cancer du sein
Radiothérapie conformationnelle
Volumes cibles
Organes à risque
Atlas
r é s u m é
La radiothérapie postopératoire joue un rôle essentiel dans le traitement des cancers du sein. Sa réalisation après chirurgie conservatrice réduit le risque de récidive locale de 70 % et améliore la probabilité
de survie à long terme. À l’ère de la radiothérapie de haute technicité, il est indispensable de délinéer
l’ensemble des volumes cibles et des organes à risque, afin d’adapter les traitements à l’anatomie de
chaque patiente. L’irradiation tridimensionnelle conformationnelle inclut comme volumes d’intérêt la
glande mammaire et le lit opératoire en cas de traitement conservateur, la paroi thoracique en cas
de mastectomie et les aires ganglionnaires (axillaire, suset sous-claviculaires et mammaire interne)
en cas d’indication. Les organes à risque sont les poumons, la thyroïde, le plexus brachial, le cœur, la
moelle épinière et l’œsophage. L’objectif de cet article était de donner à l’oncologue radiothérapeute
des éléments rationnels qui inciteraient à l’utilisation d’un traitement conformationnel et à la délinéation des volumes cibles et des organes à risque et de décrire spécifiquement la délinéation des
volumes.
droits réservés.
a b s t r a c t
Keywords:
Breast cancer
Conformal radiotherapy
Clinical target volume
Organs at risk
Atlas
Adjuvant radiotherapy is a standard component of breast cancer treatment. The addition of radiotherapy
after breast conserving surgery has been shown to reduce local recurrence rate and improve long-term
survival. Accurate delineation of target volumes and organs at risk is crucial to the quality of treatment
planning and delivered accomplished with innovate technologies in radiation therapy. This allows the
radiation beam to be shaped specifically to each individual patient’s anatomy. Target volumes include
the mammary gland and surgical bed in case of breast conserving surgery, the chest wall in case of
mastectomy, and if indicated, regional lymph nodes (axillary, supra- and infraclavicular and internal
mammary). Organs at risk include lungs, thyroid, brachial plexus, heart, spinal cord and oesophagus. The
aim of this article is to encourage the use of conformal treatment and delineation of target volumes and
organs at risk and to describe specifically the definition of these volumes.
rights reserved.
1. Introduction
La radiothérapie est une arme thérapeutique majeure
dans le traitement des cancers du sein. Sa réalisation après
Adresse e-mail : [email protected] (I. Atean).
chirurgie conservatrice réduit le risque de récidive locale de
70 % et améliore la probabilité de survie à long terme [1]. La
méta-analyse de l’Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group
(EBCTCG) a montré des taux de rechute locale trois fois plus
élevés après une chirurgie seule qu’après l’association radiochirurgicale en cas de traitement conservateur avec un impact sur
la réduction des taux de mortalité globale et spécifique de 5,1 %
[1,2].
486
I. Atean et al. / Cancer/Radiothérapie 16 (2012) 485–492
La radiothérapie conformationnelle, la radiothérapie avec
modulation d’intensité (RCMI) et le développement des techniques d’irradiation mammaire partielle exigent une définition
la plus précise possible des volumes cibles [volume cible
antomoclinique (CTV), organes à risque] par l’utilisation de
limites anatomiques simples pour une délinéation permettant
de réaliser une dosimétrie adaptée à l’anatomie de chaque
malade.
Actuellement, le recours à l’utilisation des méthodes dites
« classiques » est encore pratiqué car elles sont plus rapides et
évitent les difficultés concernant la délinéation des volumes.
Cependant, ces méthodes sont désormais insuffisantes compte
tenu des variations anatomiques entre les patientes et la nécessité de rapporter les doses aux volumes et aux organes de
voisinage.
L’objectif de cet article est de donner à l’oncologue radiothérapeute des éléments rationnels qui inciteraient à l’utilisation de
traitement conformationnel et à la délinéation des volumes cibles
et des organes à risque et de décrire spécifiquement la délinéation
des volumes.
Les volumes d’intérêt dans le cadre du traitement des cancers
du sein sont la glande mammaire et le lit opératoire en cas de traitement conservateur, la paroi thoracique en cas de mastectomie
et les aires ganglionnaires (axillaire, suset sous-claviculaires et
mammaire interne) en cas d’indication. Les organes à risque sont les
poumons, la thyroïde, le plexus brachial, le cœur, la moelle épinière
et l’œsophage.
2. Volumes cibles pathologiques
2.1. Glande mammaire ou paroi thoracique
Il semblerait que l’utilisation des méthodes classiques pour la
délimitation du volume mammaire (repères anatomiques ou palpation clinique) ne soit pas suffisante.
L’étude de Valdagni et al. a montré qu’il existe d’importantes différences dans la localisation du volume cible anatomoclinique en
utilisant des repères anatomiques et la palpation mammaire par
rapport à l’utilisation de l’échographie [3]. De même, Bentel et al.
ont montré que les bords des champs définis sur l’anatomie de surface étaient significativement différents de ceux définis à partir de
la scanographie dosimétrique [4].
La délinéation de la glande mammaire se fait habituellement à
partir d’une scanographie dosimétrique en position de traitement
(en décubitus dorsal, sur plan incliné, avec un ou deux bras relevés)
sans injection de produit de contraste (Fig. 1A). Les racines, la ligne
médiane, les cicatrices opératoires et le mamelon sont ensuite repérés par un marqueur radio-opaque. Des coupes scanographiques
sont effectuées sur la hauteur du sein, en incluant la totalité du
volume pulmonaire. Le volume cible anatomoclinique est délimité
par : en avant, une limite parallèle à la peau 5 mm, en arrière, la face
antérieure du muscle pectoral, en dehors, en dedans, en haut en en
bas, les repères cutanés et leur projection orthogonale à la paroi [5]
(Fig. 1B).
En cas d’irradiation après mastectomie, le volume cible
anatomoclinique-paroi représente l’ancien emplacement de la
glande mammaire avec en avant une limite 5 mm en dessous du contour cutané, en arrière, la face antérieure du
muscle pectoral ; pour les autres limites (latérales, supérieure
et inférieure), l’utilisation en miroir de la glande mammaire
controlatérale est utile pour définir l’ancien emplacement avec
mise en place pour ses limites de repères radio-opaques,
la cicatrice doit être matérialisée avec des repères cutanés
[6].
Fig. 1. A. Position et définition du volume clinique du sein avec utilisation de repères
cutanés. B. Délinéation du volume d’irradiation selon les recommandations en utilisant les repères cutanés.
2.2. Lit opératoire
Le bénéfice du complément d’irradiation (boost) dans le lit
opératoire après chirurgie conservatrice du sein a été démontré, notamment par deux études randomisées [7,8]. L’essai de
l’European Oraganization for Research and Treatment of Cancer
(EORTC) a démontré qu’un complément d’irradiation de 16 Gy dans
le lit de tumorectomie diminuait de moitié le risque résiduel de
récidive locale à cinq et dix ans [2]. La dernière mise à jour de cet
essai précisait que 47 % des récidives locales siégeaient dans le lit
tumoral, 10 % dans la cicatrice, 29 % en dehors du lit tumoral et 13 %
étaient diffuses [9]. En révélant que la majorité des récidives ont lieu
au sein du lit opératoire, ces chiffres renforcent la nécessité d’une
meilleure précision dans le repérage de ce volume postopératoire.
La plupart des auteurs s’accordent pour reconnaître que la palpation clinique seule utilisée classiquement dans le repérage du lit
tumoral est source d’erreur et reste limitée.
En utilisant l’induration postopératoire pour localiser le lit
tumoral, Bedwinek et al. ont observé un « sous-dosage » chez 23 %
des patientes par rapport au repérage par les clips chirurgicaux
[10]. De la même manière, Benda et al. ont observé une différence de positionnement de l’isocentre de plus de 10 mm entre
le repérage clinique (l’induration postopératoire) et le repérage
scanographique [11].
D’autres équipes ont montré que l’utilisation de la cicatrice de
tumorectomie ne permettait pas à elle seule de cibler correctement le lit tumoral [12,13]. Par ailleurs, l’utilisation de la cicatrice
a été rendue obsolète par les techniques oncoplastiques avec
487
Fig. 2. Volume du volume tumoral macroscopique (GTV) (rouge) sur la scanographie
préopératoire, le volume cible anatomoclinique (CTV) clips (jaune) et le volume cible
prévisionnel (PTV) (en vert) : technique de l’institut Curie.
remodelage ou avec incision à distance (cicatrice périaréolaire, du
sillon sous-mammaire, par l’incision de l’exploration axillaire. . .)
et non plus en regard de la tumeur. Cependant, il est important
de se rappeler que l’approche anglo-saxonne dans la définition du
« complexe postopératoire » pourrait être moins difficile car la plupart des auteurs recommandent d’utiliser la cavité postopératoire,
le sérome ou l’hématome compte tenu de l’absence de remodelage
[14].
L’équipe de l’institut Curie a démontré l’intérêt de l’approche
multidisciplinaire à l’aide d’une tomodensitométrie préopératoire
de repérage de la tumeur couplée à une tomodensitométrie postopératoire de repérage des clips. Ils ont montré que la fusion des
images de scanographie pré- et postopératoire permet d’avoir une
sécurité en utilisant le volume tumoral macroscopique (GTV), ainsi
que le volume cible anatomoclinique (clips) pour permettre une
bonne balistique [15] (Fig. 2). La même équipe a aussi montré que
l’utilisation de trois clips ou plus améliorait la définition du lit opératoire [16].
Le repérage du lit opératoire soit à l’aide des clips, soit à partir des données de l’IRM, ou encore de l’échographie préopératoire,
facilite le travail de l’oncologue radiothérapeute [17–19]. Face aux
incertitudes mises en évidence malgré l’utilisation de toutes les
méthodes disponibles, une réflexion pluridisciplinaire doit être
entreprise pour rendre fiable et reproductible le repérage du lit
tumoral avec la mise en place au sein de chaque équipe d’une procédure sans qu’aucune méthode standardisée ne soit encore possible.
2.3. Aires ganglionnaires
Les zones de drainage lymphatique du sein sont les relais
ganglionnaires axillaires, suset sous-claviculaires et mammaires
internes. L’irradiation ganglionnaire est basée sur les résultats
d’études qui ont montré que l’irradiation des relais ganglionnaires
diminuait le risque de récidive ganglionnaire [1]. Dans les essais
randomisés d’Overgaard et al. et Ragaz et al. et dans la méta-analyse
de Whelan et al., l’administration de la radiothérapie locorégionale
associée à un traitement systémique améliorait les probabilités de
contrôle local, de survie sans maladie et de survie globale [20–23].
Cette irradiation reste souvent indiquée lorsque le curage axillaire
révèle une atteinte ganglionnaire [24].
La définition radioanatomique de ces aires de drainage est
fondamentale compte tenu de la disparité des contours et des différentes recommandations.
Fig. 3. Reconstruction en trois dimensions des volumes d’irradiation et organes à
risque. Glandes mammaires : droite (vert) et gauche (orange foncé) ; régions susclaviculaires : droite (vert clair) et gauche (marron) ; régions sous-claviculaires :
droite (vert) et gauche (rose foncé) ; chaînes mammaires internes : droite (bleu
foncé) et gauche (bleu clair) ; régions axillaires : droite (bleu clair) et gauche (rose
saumon) ; thyroïde (bleu foncé) ; os (blanc) ; cœur (violet) ; moelle épinière (rouge).
2.3.1. Aires axillaires et sus-/sous-claviculaires
L’analyse du bénéfice d’une irradiation suset sous-claviculaire
est d’autant plus difficile que la plupart des études considèrent l’irradiation axillosusclaviculaire comme une entité unique
(locorégionale). Une mise au point concernant le bénéfice de cette
irradiation vient d’être récemment publiée dans cette revue [25].
La place de l’irradiation axillaire reste très discutée et son
bénéfice reste plus qu’incertain. Cependant, l’irradiation axillaire
postopératoire des patientes, présentant une atteinte ganglionnaire étendue (> 50 % des ganglions examinés infiltrés, présence de
rupture capsulaire) ou en cas un curage insuffisant, demeure relativement consensuelle [26]. Une revue de la littérature concernant
la radiothérapie de la région axillaire, ses indications et ses aspects
techniques a été publiée récemment par Auberdiac et al. [27].
Des études déjà publiées ont montré une variabilité interindividuelle importante en termes de profondeur de ces régions
ganglionnaires. Bentle et al. ont montré que la profondeur de la
région sus-claviculaire variait entre 2,4 et 9,5 cm alors que pour la
région axillaire, elle variait de 1,4 à 8 cm [28]. Madu et al. ont aussi
montré une variation importante dans la profondeur des régions
sus-claviculaire (3,9–8,3 cm) et sous-claviculaire (3,3–7,3 cm). Ils
ont ainsi démontré que la couverture de l’isodose 90 % était
significativement diminuée avec la planification traditionnelle par
rapport à la planification conformationnelle [29].
Depuis quelques années, plusieurs équipes se sont investies
dans la définition des volumes ganglionnaires d’irradiation dans
le cadre du traitement des cancers du sein. Plusieurs travaux anatomiques (sur cadavres) et radiologiques ont été publiés [29–33]
(Fig. 3). Il convient de noter que plusieurs équipes ont observé que
la position du bras influençait l’emplacement des aires axillaires et
suset sous-claviculaires [30,31,34].
Cela devrait être pris en compte lors de l’application des recommandations en fonction de chaque système de contention. Une
synthèse des recommandations du Radiation Therapy Oncology
Group (RTOG), de Madu et al., de Dijkema et al., de Kirova et al. et
de l’équipe de l’institut Gustave-Roussy, pour les délinéations des
ces régions est présentée dans les Tableaux 1–3 [5,29,30,32,33].
488
Tableau 1
Limites du volume cible anatomoclinique (CTV) de la région sus-claviculaire.
En haut
En bas
En avant
En arrière
En dehors
En dedans
Cartilage cricoïde
Jonction entre le
tronc
brachiocéphalique
- veine
axillaire/bord
inférieur de la tête
claviculaire
Muscle sternocléidomastoïdien
Muscle scalène
antérieur
Crânial : bord
latéral du muscle
sternocléidomastoïdien
Caudal : jonction
entre la 1ère côte
et la clavicule
Exclure la thyroïde
et la trachée
Artère
sous-clavière
Postérolatéral : artère
carotidienne et veine
jugulaire interne
Postéromédial :
bord antérieur et
médial du muscle
scalène antérieur
Bord latéral de la
trachée ; à
l’exclusion de la
thyroïde
Cartilage cricoïde
Confluent
jugulo-sous-clavier
Caudal : veine
jugulaire externe
Bord postérieur de
l’artère carotide
interne
Face antérieure du
muscle scalène
Bord latéral du
muscle sternocléidomastoïdien et
scalène antérieur
Bord médial de
l’artère carotide
interne et veine
jugulaire
Muscle
omohyoïdien
Veine jugulaire
externe, vaisseaux
cervicaux
transverses
Clavicule, peau
Surface ventrale du
muscle omohyoïdien,
muscle élévateur de
la scapula, muscle
scalène moyen
Clavicule, muscle
trapèze
Bord latéral du
muscle sternocléidomastoïdien et
muscle scalène
antérieur
Kirova et al. [5]
Cartilage
thyroïdien
Artère
sous-clavière
Artère carotidienne
et veine jugulaire
interne
Muscle scalène
antérieur
Bord latéral de la
trachée
Bourgier et al. [33]
Plan parallèle à la
clavicule, dont la
limite supérieure
correspond à
l’articulation acromioclaviculaire
Plan parallèle à la
clavicule à hauteur
du bord de
l’articulation
sternoclaviculaire
Ligne située à
5 mm en dessous
du contour cutané
Apophyses
vertébrales latérales
et plèvre
Jonction des deux
tiers internes et du
tiers externe de la
clavicule
Tendon du muscle
sternocléidomastoïdien, bord
externe du lobe
thyroïdien, trachée
et œsophage
RTOG [32]
Madu et al. [29]
Dijkema et al. [30]
Médial
Latéral
Malgré ces recommandations, il persiste des disparités dans les
définitions de ces volumes et des travaux d’homogénéisation restent à entreprendre.
2.3.2. Chaîne mammaire interne
L’intérêt de l’irradiation de la chaîne mammaire interne reste un
débat d’actualité compte tenu de résultats discordants dans la littérature et que son traitement par des faisceaux directs de photons et
d’électrons n’est pas dénué de morbidité. L’étude de l’EORTC devrait
donner la réponse à cette question d’indication à l’irradiation ganglionnaire de cette chaîne chez des patientes atteintes de tumeur
interne ou colonisant les ganglions, mais pour le moment, seules
les données de toxicité sont disponibles [35].
Les ganglions de la chaîne mammaire interne se situent autour
des vaisseaux de la chaîne mammaire interne, au niveau de trois
premiers espaces intercostaux et sous la tête claviculaire. La plupart des auteurs s’accordent pour les limitations de cette région en
prenant en avant la face postérieure du muscle pectoral, en arrière
Tableau 2
Limites du volume cible anatomoclinique (CTV) de la région sous-claviculaire.
En haut
En bas
En avant
En arrière
En dehors
En dedans
RTOG [32]
Au niveau de
l’insertion du
muscle petit
pectoral au
cartilage cricoïde
Vaisseaux axillaires
croisant le bord
médial du muscle
petit pectoral
Face postérieure du
muscle grand
pectoral
Côtes et les
muscles
intercostaux
Bord médial du
muscle petit
pectoral
Paroi thoracique
Madu et al. [29]
Coupes
scanographiques
caudales au muscle
deltoïde
Coupes
scanographiques
caudales au
processus
coracoïde
Grand pectoral et
peau
Clavicule, muscle
sous-clavier
Bord médial du
processus
coracoïde, muscle
petit pectoral et
muscle
coracobrachial
Peau, insertion du
grand pectoral à la
clavicule
Dijkema et al. [30]
Muscle petit
pectoral (bord
supérieur)
Au niveau de
l’insertion de la
clavicule au
manubrium
Surface profonde
du grand pectoral
Artère
sous-clavière et
artère axillaire
Muscle petit
pectoral (bord
médian)
Bord latéral de la
clavicule
Kirova et al. [5]
Muscle petit
pectoral (bord
supérieur)
Articulation
sternoclaviculaire
Surface profonde
du muscle grand
pectoral
Artère
sous-clavière et
artère axillaire
Muscle petit
pectoral (bord
médian)
Bord latéral de la
clavicule
Bord inférieur de la
clavicule
Limite supérieure
du curage axillaire
repéré par des clips
chirurgicaux
Muscle pectoral
Muscle de la fosse
antérieure de
l’omoplate
Aire ganglionnaire
axillaire
Paroi thoracique
489
Tableau 3
Limites du volume cible anatomoclinique (CTV) de la région axillaire.
En haut
En bas
En avant
En arrière
En dehors
En dedans
croissant le bord
latéral du petit
pectoral
Insertion du grand
pectoral aux côtes
Plan défini par la
face antérieure du
muscle grand
pectoral et du
muscle grand
dorsal
Face antérieure du
muscle
sous-scapulaire
Bord médial du
muscle grand
dorsal
Bord latéral du
petit pectoral
croissant le bord
médial du petit
pectoral
croissant le bord
latéral du petit
pectoral
Face antérieure du
petit pectoral
Côtes et muscles
intercostaux
Bord latéral du
petit pectoral
Bord médial du
petit pectoral
Coupe
scanographiques
caudales au tendon
du muscle grand
dorsal
Coupe
scanographiques
au bord libre du
grand pectoral et
muscle
sous-scapulaire
Peau
Bord dorsal des
vaisseaux
axillaires, muscle
sous-scapulaire, le
muscle dentelé
antérieur
Muscle grand
dorsal, muscle
grand rond et
muscle
sous-scapulaire
Muscle biceps
brachial, muscle
coracobrachial,
bord latéral des
muscles pectoraux
et le sein
Coupes
scanographiques
crâniales des
vaisseaux axillaires
Bord libre du petit
pectoral
Face dorsale du
petit pectoral
Bord dorsal des
vaisseaux
axillaires, côtes et
muscle dentelé
antérieur
Bord latéral du
grand pectoral
Bord médial du
petit pectoral
Kirova et al. [5]
Clavicule et
première côte ainsi
que la limite
inférieure de la tête
humérale
Grand pectoral et
grand dorsal
Muscle grand
pectoral et petit
pectoral (surface
profonde)
Muscle
sous-scapulaire et
grand dorsal
Un plan allant du
muscle dorsal au
pectoral, 5 mm
sous la peau
Muscle grand
dentelé
Bord inférieur de la
clavicule, dans le
prolongement de
l’aire
sous-claviculaire
Limite supérieure
du prolongement
axillaire de la
glande mammaire
Muscle pectoral
Muscle de la fosse
antérieure de
l’omoplate
Un plan allant du
muscle dorsal au
pectoral (5 mm en
dedans du contour
cutané, si celui-ci
se situe à proximité
du contour cutané)
Paroi thoracique
(muscle grand
dentelé, côtes et
plèvre)
RTOG [32]
Niveau I
Niveau II
Dijkema et al. [30]
Niveau I
Niveau II
la plèvre pariétale, en dedans le bord externe du sternum, en dehors
l’angle du triangle cellulograisseux formé par le muscle pectoral et
la paroi thoracique, en haut le bord inférieur de la tête de la clavicule
et en bas le troisième ou le quatrième espace intercostal [5,30,35].
2.3.3. Ganglion de Rotter
Cette région se situe entre le grand pectoral et le petit pectoral
au niveau du deuxième espace intercostal [5].
3. Organes à risque
Ces organes doivent être pris en considération et faire l’objet
d’un contourage systématique en cas d’irradiation mammaire et
surtout ganglionnaire afin d’évaluer à moyen et long terme la toxicité tardive, notamment cardiaque, pulmonaire et neurologique.
3.1. Cœur, péricarde
La minimalisation de la dose cardiaque a été considérée suite
aux données tardives des essais incluant des patients traités pour
maladie de Hodgkin où les volumes ganglionnaires médiastinaux
irradiés étaient conséquents [36].
Cet organe à risque est donc à définir dans le cadre du traitement
des cancers du sein, surtout en cas d’irradiation du côté gauche,
de faisceaux directs traitant la chaîne mammaire interne et en cas
de RCMI [34]. Les taux de complications en fonction des volumes
cardiaques irradiés ont été évalués [34].
Il a été montré l’intérêt de définir les différentes structures
du cœur en fonction de « comorbidités » et les facteurs du risque
chez chaque patiente. L’équipe de l’université de Michigan a publié
un atlas détaillé pour la délinéation cardiaque [37]. L’équipe de
l’institut Curie a évoqué l’intérêt de la délinéation des artères coronaires afin d’évaluer et réduire la dose à ces vaisseaux dosimétrie
sur cette structure spécifique en utilisant le gating cardiaque et une
scanographie après injection [38]. Cette pratique est difficilement
transférable en routine et il a été démontré la possibilité de délinéer
les vaisseaux qui ont souvent visibles sur coupes scanographiques
sans injection de contraste [31]. Un exemple de délinéation sur
scanographie sans injection est présenté sur la Fig. 4.
Récemment, Doyen et al. ont proposé comme limite supérieure
l’infundibulum pulmonaire et/ou l’oreillette droite et/ou gauche
selon l’anatomie ; limite inférieure à la partie la plus inférieure du
myocarde et limites latérales correspondant aux limites latérales
du myocarde [39].
La toxicité radique dépend principalement du volume de cœur
irradié, de la dose totale et de la dose par fraction. Ainsi, les doses
délivrées doivent être minimales en évitant d’irradier l’ensemble du
péricarde, le volume de myocarde recevant 35 Gy doit être inférieur
à 30 % et la distance maximum au cœur doit être inférieure à 1 cm
[39].
3.2. Poumon(s)
Lors de l’irradiation mammaire, une partie du poumon est systématiquement irradiée variant avec l’anatomie des malades et le
type de balistique.
Le poumon homolatéral ou idéalement les deux poumons
doivent être délinéés en totalité. Cet organe ayant une architecture
en parallèle, l’ensemble de l’organe est à définir, le plus souvent à
l’aide de logiciel de segmentation automatique. Le pourcentage du
490
en suivant les vaisseaux sous-claviers [42]. Un autre atlas détaillé
a été publié par Hall et al. [43]. Cet organe étant en série, la dose
maximale est à considérer et ne doit pas excéder 60 Gy, voire, si
possible, 50 Gy [44].
3.4. Thyroïde
La thyroïde est à délinéer en cas d’irradiation sus-claviculaire
pour rapporter la dose reçue. L’ensemble de la glande doit être délinée sur l’ensemble des coupes scanographiques où elle est visible.
Les contraintes de doses ne sont actuellement pas complètement établies pour cet organe et il est donc recommandé de limiter
au maximum la dose qu’elle reçoit. Il semble souhaitable de ne pas
irradier plus de 50 % du volume thyroïdien à plus de 50 Gy [45].
3.5. Moelle épinière
Bien que la myélopathie radique soit devenue rarissime, la
moelle épinière est l’organe à risque noble par excellence. En cas
d’irradiation mammaire, les risques de toxicités sont quasi nuls
mais cet organe doit être défini en cas d’irradiation de la chaîne
mammaire interne par des faisceaux directs. Sa délinéation ne
pose généralement pas de problème en dehors de la problématique autour de la délinéation de la structure pro

Cancer radiothérapie (ISSN 1278-3218 ) 2012

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