The functional neuroanatomy of tinnitus - BICTEL ULg

Université de Liège
Faculté de Médecine
Service d’Oto-Rhino-Laryngologie
et chirurgie cervico faciale
Professeur Ph. LEFEBVRE
Centre de recherches du Cyclotron
Coma Science Group
Professeur S. LAUREYS
The functional neuroanatomy of
tinnitus: insights from resting-state
fMRI
Audrey MAUDOUX
Docteur en Médecine, Chirurgie et Accouchement
Thèse présentée en vue de l’obtention du grade de
Docteur en Sciences Médicales
Année Académique 2012-2013
Table of contents
Acknowledgment .......................................................................................i
Scientific publications............................................................................... iv
Abbreviations .......................................................................................... vii
Summary ................................................................................................ viii
Résumé...................................................................................................... x
CHAPTER 1. INTRODUCTION ......................................................................1
1.TINNITUS ............................................................................................. 3
1.1 A few words on tinnitus ................................................................ 5
1.2 Tinnitus clinical evaluation............................................................ 9
2. TINNITUS MODELS ............................................................................ 13
2.1 The neurophysiological model of tinnitus.................................... 15
2.2 The neuroscience of tinnitus ....................................................... 18
2.3 A global brain model of tinnitus .................................................. 20
2.4 The tinnitus networks ................................................................. 22
3. FUNCTIONNAL MAGNETIC RESONNANCE IMAGING .......................... 25
3.1 Functional brain imaging techniques........................................... 27
Magnetic resonance imaging ....................................................... 27
Functional magnetic resonance imaging ...................................... 28
3.2 Functional connectivity ............................................................... 29
Model-dependent........................................................................ 30
Model-free .................................................................................. 30
Effective connectivity................................................................... 31
3.3 Resting-state fMRI ...................................................................... 32
Organization into dynamic, anticorrelated, functional networks .. 33
Resting-state brain networks ....................................................... 34
Origin of the BOLD fluctuations.................................................... 38
Why using resting-state fMRI to study tinnitus? ........................... 39
CHAPTER 2. ORIGINAL STUDIES .............................................................. 43
General Introduction ............................................................................ 45
1. FIRST STUDY. Auditory resting-state network in tinnitus: implication of
non-auditory regions in tinnitus physiopathology ................................. 47
1.1 Introduction ............................................................................... 49
1.2 Material and methods ................................................................ 50
Subjects & MRI acquisition .......................................................... 50
Data preprocessing & analysis ..................................................... 52
Auditory component selection ..................................................... 53
Group analysis ............................................................................. 56
1.3 Results ........................................................................................ 58
1.4 Discussion................................................................................... 63
1.5 Conclusions ................................................................................ 67
2. SECOND STUDY. Modification of functional connectivity pattern in
tinnitus sufferers: importance of the parahippocampal region ............. 69
2.1 Introduction ............................................................................... 71
2.2 Material and methods ................................................................ 73
Connectivity graph analysis.......................................................... 74
Correlation analysis in the tinnitus group ..................................... 76
2.3 Results ........................................................................................ 77
2.4 Discussion................................................................................... 84
2.5 Conclusions ................................................................................ 91
3. THIRD STUDY. Resting-state fMRI signature of tinnitus clinical
characteristics: alteration of functional interactions between networks
............................................................................................................. 93
3.1 Introduction ............................................................................... 95
3.2 Material and methods ................................................................ 96
Participants ................................................................................. 96
fMRI data acquisition & preprocessing......................................... 97
Extraction and identification of resting state networks ................ 98
fMRI second-level statistical analysis ......................................... 103
Between network interactions ................................................... 103
3.3 Results ...................................................................................... 104
Patients ..................................................................................... 104
Resting state signature of tinnitus clinical characteristics ........... 105
3.4 Discussion................................................................................. 110
3.5 Conclusions .............................................................................. 115
CHAPTER 3. CONCLUSIONS AND PERSPECTIVES .................................... 117
References ............................................................................................ 131
Appendix 1 ............................................................................................ 143
Appendix 2 ............................................................................................ 161
ACKNOWLEDGMENT
Because the data presented here are the result of a team work, I want to
thank everyone who helped me in one way or another in order to make
this thesis possible.
J’aimerais remercier Philippe Lefebvre, mon promoteur. Faire de la
recherche prend du temps et j’ai eu la chance d’avoir un chef qui
comprend. Merci pour m’avoir fait confiance.
Jamais l’idée de ma lancer dans la recherche n’aurait cependant éclot sans
Steven Laureys. Alors que j’étais au début de ma formation médicale il m’a
fait découvrir les neurosciences et m’a ouvert les portes du Centre de
Recherches du Cyclotron. Steven, dank u voor alle begeleiding en advies
tijdens deze jaren.
Andrea grazie mille per il tuo aiuto. Se adesso il « resting-state » mi sembra
meno oscuro è grazie a te. Ti devo molto!
Merci aux membres de mon comité de thèse pour leurs conseils: Gustave
Moonen, Pierre Maquet et Bernard Rogister.
Mes remerciements vont également à tous les membres du COMA
group pour leur soutien, leurs conseils et suggestions: les neuropsy
Caroline Schnakers, Audrey Vanhaudenhuyse, Marie-Aurélie Bruno, Olivia
Gosseries, Athéna Demertzi, Camille Chatelle, Marie Thonnard, Vanessa
Charland, Ithabi Gantner, Lizette Heine, Dina Habbal; l’unique kiné
Aurore Thibaut;
Boveroux,
les médecins Mélanie Boly, Didier
Ledoux, Pierre
Zulay Lugo, Murielle Kirsch, Anne Mergam et Jean-Flory
Tshibanda ainsi que les
ingénieurs/physiciens/biologistes
Quentin
i
Noirhomme, Rémy Lehembre, Francisco Gomez, Peter Guldenmund,
Damien Lesenfants et Enrico Amico. Un merci tout particulier à Aurore,
Audrey et Oliva pour leur relecture.
Je tiens également à remercier les autres membres (anciens et actuels) du
Centre de Recherches du Cyclotron et plus particulièrement André Luxen,
Eric Salmon, Fabienne Collette, Gaëtan Garraux,
Christine Bastien,
Mohammed Bahri, Evelyne Balteau, Alain Plenevaux, Caroline Kussé,
Dorothée Coppieters, Zaid Jedidi, Haroun Jedidi, Anahita Shaffii, Fabian
Le Bourdiec, Erik Ziegler, Vincenzo Muto, Jessica Schrouff, Thanh
Dang-Vu, Gilles Vandewalle, Dorothée Feyers, Sarah Genon, Ariane Foret,
Yves Leclercq, Laura Mascetti,
Luca
Matarazzo,
Christina
Schmidt,
Virginie Sterpenich, Alessandro Vigano, Elodie André,Kevin D'Ostilio,
Roman Wesolowski, Benjamin Deville ainsi que Serge Brédart et Steve
Majerus. Un merci particulier à nos deux secrétaires Annick Claes, Brigitte
Herbillon et à notre « computer master » Christian Degueldre.
A particular thanks to all external and international collaborators for their
trust and support. From the University of Antwerp, Dirk De Ridder, Paul
Van de Heyning and Sven Vanneste. From the University of Buffalo, Richard
Salvi. From the University of Trento, Nathan Weisz, member of my jury.
Cette thèse aurait été bien difficile sans l’aide précieuse du personnel du
service d’imagerie du CHU de Liège. Un merci tout particulier à Jean-Evrard
Cabay, Jacques Trentesaux, Isabelle Barts, Sabien Charlier, Laurent Garroy,
Yulia Kalinina, Thomas Jaspar, Florence Lefevre, Jean-Marc Leonard, Benoit
Malherbe, Nathalie Maquet, Catherine Mortier, Cécile Renson et Catherine
Slangen.
ii
Parce qu’ils m’accompagnent du coté clinique « de la force » un merci tout
particulier à tous les membres du Service ORL du CHU de Liège (le
secrétariat, la policlinique, la salle d’op et le +4B). Merci à mes chefs pour
le temps qu’ils ont passé et qu’ils passeront encore à faire de moi une
meilleure ORL. Une dédicace spéciale à mes anciens, actuels et futurs
collègues assistants : Ingrid Breuskin, Olivier Bouchain, Sébastien Barriat,
Anne-Lise Poirrier, Alexandre Biermans, Aurore Joyeux, Marjorie Loaec,
Lionel Lejeune, Caroline Salmon, Alain Somja, Sarah Karelle, Anne-Laurence
Minon, Stéphanie Letihon, Vincent Moonen, Pierre Ransy,
Alexandra
Roberti, Caroline Cox et Pedro Costa.
J’exprime aussi mes remerciements à mes amis. Mon amie d’enfance
Emilie, Delphine, Laurie, Alien, mes amis musiciens, mes potes de
médecine Sarah, Géraldine, Marie, Stephane2, Aline, Benjamin, Pierre,
Laurence, Raphael et Sophie.
Mille mercis à mes parents… Pour m’avoir soutenue, écoutée, supportée.
Merci pour votre amour inconditionnel. Si je suis devenue la personne que
je suis aujourd’hui c’est grâce à vous et j’aime à penser que vous en êtes
fiers.
Maxime, je suis tellement fière de toi! Tu fais partie de ces personnes qui
comptent vraiment…
Enfin, je remercie les patients ainsi que les participants volontaires.
Que ceux que j’ai oubliés dans ces remerciements me pardonnent.
Ces travaux ont été financés par le Fonds national de la Recherche
Scientifique belge (FNRS) et le Tinnitus prize 2011.
iii
Scientific publications
This thesis is based on the following publications:
1. Auditory resting-state network connectivity in tinnitus: a functional
MRI study.
Maudoux A., Lefebvre PH., Cabay J-E., Vanhaudenhuyse A.,
Demertzi A., Laureys S., Soddu A.
PLoS One 7(5): e36222.
2. Connectivity graph analysis of the auditory resting state network in
tinnitus.
Maudoux A., Lefebvre PH., Cabay J-E., Vanhaudenhuyse A.,
Demertzi A., Laureys S., Soddu A.
Brain Research, May 2012, epub date 2012/05/15
3. Tinnitus is related to the dysfunction of functional interactions
involving multiple resting state networks.
Maudoux A.*, Vanneste S.*, De Ridder D., Vanhecke W., Van de
Heyning P., Cabay J.-E., Demertzi A.,Laureys S., Soddu A., Lefebvre
Ph., Gomez F.
In preparation
*Authors contributed equally to the work.
4. Imagerie fonctionnelle et audition.
Maudoux A., Poirrier A-L, Lefebvre P., Demanez L.
Les cahiers de l’audition, 2010
Other publications:
Articles
5. Ericksonian hypnosis in tinnitus therapy.
Maudoux A., Bonnet S., Lhonneux-Ledoux F., Lefebvre P., 2007.
B-ENT, 2007, 3(Suppl.7), 3
6. Functional Neuroimaging Approaches to the Changing Borders of
Consciousness.
Quentin Noirhomme, Andrea Soddu, Audrey Vanhaudenhuyse,
Rémy Lehembre, Marie-Aurélie Bruno, Olivia Gosseries, Athena
Demertzi, Audrey Maudoux, Caroline Schnakers, Pierre Boveroux,
iv
Mélanie
Boly
and
Steven
Laureys
Journal of Psychophysiology, Volume 24, Number 2 / 2010
7. Another kind of "BOLD response": Answering multiple-choice
questions via online decoded single-trial.
Sorger B., Dahmen B., Reithler J., Gosseries O., Maudoux A.,
Laureys S., Goebel R.
Progress inBrain Research 2009, 177, 275-292.
8. Human cognition during REM sleep and the activity profile within
frontal and parietal cortices: a reappraisal of functional
neuroimaging data
Maquet P, Ruby P, Maudoux A, Albouy G, Sterpenich V, Dang-Vu T,
Desseilles M, Boly M, Perrin F, Peigneux P, Laureys S. 2005.
Progress in Brain Research, 2005, 150, 219-227
Book chapters
9. Feasibility of oral feeding in patients with disorders of
consciousness.
A. Maudoux, I. Breuskin, O. Gosseries, C. Schnakers et A.
Vanhaudenhuyse
2012, Springer
10. Faisabilité d’une alimentation orale chez les patients avec troubles
de la conscience.
A. Maudoux, I. Breuskin, O. Gosseries, C. Schnakers et A.
Vanhaudenhuyse
2011, Springer
11. Disorders of consciousness: coma, vegetative and minimally
conscious state.
O Gosseries, A Vanhaudenhuyse, M-A Bruno, A Demertzi, C
Schnakers, M Boly, A Maudoux, G Moonen, S Laureys.
The Frontiers Collection, 2011, Springer
v
Abbreviations
ACC
Anterior Cingulate Cortex
BOLD
Blood Oxygen Level Dependent
DCM
Dynamic Causal Modeling
DMN
Default Mode Network
ECN
External Control Network
EEG
Electroencephalography
FDR
False Discovery Rate
fMRI
functional Magnetic Resonance Imaging
IC
Independent Component
ICA
Independent Component Analysis
LOO-CV
Leave-one-out cross-validation
MEG
Magnetoencephalography
MRI
Magnetic Resonance Imaging
NAc
Nucleus Accumbens
PCC
Posterior Cingulate Cortex
PET
Positron Emission Tomography
PSC
Percent Signal Change
RBF
Radial Basis Function
ROI
Region of interest
SFR
Spontaneous Firing Rate
SVM
Support Vector Machine
THI
Tinnitus Handicap Inventory
TQ
Tinnitus Questionnaire
vii
Summary
The purpose of our studies was to contribute to a better understanding of
brain function of patients with tinnitus. Despite its high prevalence, the
underlying functional neuroanatomy of tinnitus remains poorly
understood. Although some patients benefit to some degree from
audiological, psychological, pharmacological or surgical therapies, a big
fraction of tinnitus patients are left untreated and still waiting for a
treatment that would offer a permanent relief. Therefore, the
understanding of the underlying neurophysiological mechanism of tinnitus
is crucial for the development of specific treatments.
Auditory resting-state network in tinnitus: implication of non-auditory
regions in tinnitus physiopathology. It is known that peripheral lesions in
the cochlea or the auditory nerve produce dysfunctional input to central
auditory structures and induce changes in the auditory system. Associated
to plastic changes in central auditory structures, signs of the implication of
extra-auditory regions in the tinnitus physiopathology exist(Adjamian et
al., 2009; De Ridder et al., 2011a; Eggermont and Roberts, 2004; Jastreboff,
1990; Schlee et al., 2008; 2009b; 2011; Vanneste and De Ridder, 2012).
We were the first to investigate the tinnitus resting brain using fMRI by
comparing the auditory resting-state network of 13 tinnitus patients and
15 healthy controls. Our results confirmed the implication of non-auditory
regions in tinnitus(Maudoux et al., 2012b). We provided fMRI evidence for
a distributed network of auditory and non-auditory cortical and subcortical regions associated with chronic tinnitus. Our findings suggested
that the tinnitus percept is not only linked to activity in sensory auditory
areas but is also associated to connectivity changes in
limbic/parahippocampal
areas,
basal
ganglia/NAc,
higherorderprefrontal/parietal
associative
networks,
infratentorial
brainstem/cerebellarand sensory-motor/visual-motor systems. There is a
modification of cortical and subcortical functional connectivity in tinnitus
encompassing attentional, mnemonic and emotional networks.
Modification of functional connectivity pattern in tinnitus sufferers:
importance of the parahippocampal region. Because the activity in the
auditory cortex by itself is not sufficient to explain the observed diverse
clinical characteristics of tinnitus, the idea was introduced that tinnitus
should be accompanied by modification of functional connectivity between
auditory and non-auditory regions.
viii
We provide evidence of brain functional connectivity modification in
chronic tinnitus sufferers. Our results showed a modified functional
connectivity pattern in tinnitus sufferers and highlight the role of the
parahippocampal region in tinnitus physiopathology(Maudoux et al.,
2012a).We also investigated a possible correlation between tinnitus
relevant clinical measures and the connectivity pattern observed in the
tinnitus population. We observed a significant positive correlation between
the beta values of the posterior cingulate/precuneus region and the
tinnitus handicap inventory (THI) score. This evidence provided a first
insight about the importance of network interaction for the emergence of
clinical tinnitus characteristics which we developed further in our last
study(Maudoux A., in prep.).
Resting-state fMRI signature of tinnitus clinical characteristics: alteration
of functional interactions between networks. More and more researches
suggest that the brain cortex is organized into parallel, segregated systems
of brain networks that are specialized for processing distinct forms of
information (Buckner et al., 2009). Based on these findings it has been
proposed that tinnitus could be considered as an emergent property of
multiple overlapping dynamic brain networks(De Ridder et al., 2011a). That
is, phantom perception cannot be explained by altered activity in only one
critical network but is rather the emergent properties of dysfunctional
interaction across several brain networks related to specific clinical
characteristics(De Ridder et al., 2011a).
In collaboration with Brai2n and the TRI department at the University of
Antwerp, the resting-state signature of tinnitus clinical characteristics was
studied. We studied the resting-brain of 136 tinnitus subjects looking at
whether the clinical characteristics of tinnitus could be associated with
specific resting-state activity and connectivity patterns(Maudoux A., in
prep.).We showed that tinnitus is associated to alteration of functional
interaction between key neural circuits of the brain. That is, alterations of
functional interactions between resting-state networks (e.g. the salience,
the external control and the default mode networks) are associated with
the loudness, distress and duration of tinnitus. We revealed that tinnitus
does not only alter activity within resting-state network (RSN) but rather
modify interaction between RSN. We suggested that the salience network,
the external control network, the default mode networks are key elements
as they seem to be relevant both to explain the intensity of tinnitus, its
duration and the development of associated distress.
ix
Résumé
L’objectif de notre recherche était d’accroître notre connaissance sur le
fonctionnement cérébral des patients souffrant d’acouphène. En effet,
malgré sa prévalence élevée, le mécanisme physiopathologique soustendant le phénomène des acouphènes est encore mal compris. De plus,
bien que certains patients puissent bénéficier d’une prise en charge
audiologique, psychologique, pharmacologique ou chirurgical, une grande
partie de ces patients ne reçoivent aucun traitement et sont en attente
d’une solution qui pourra les soulager de leurs acouphènes. Ainsi, la
compréhension des mécanismes neurophysiologiques sous-jacents est
cruciale pour le développement de traitements spécifiques.
Réseau auditif chez les sujets acouphéniques : implication des régions
cérébrales extra auditives dans la physiopathologie des acouphènes. On
sait que des lésions périphériques au sein de la cochlée ou du nerf auditif
induisent, via des afférences dysfonctionnelles, des changements au sein
du système auditif. Associés aux changements induits au niveau des
structures auditives centrales, il existe également des signes de
l'implication de régions cérébrales extra-auditives dans la physiopathologie
des acouphènes(Adjamian et al., 2009; De Ridder et al., 2011a; Eggermont
and Roberts, 2004; Jastreboff, 1990; Schlee et al., 2008; 2009b; 2011;
Vanneste and De Ridder, 2012).
Nous avons été les premiers à nous attacher à l’étude du cerveau « au
repos » de patients avec acouphènes à l’aide de l’IRMf. Le réseau auditif au
repos de 13 patients acouphéniques fut comparé à celui de 15 sujets sains.
Nos résultats ont confirmé l’implication de régions cérébrales auditives
mais également extra-auditives dans la physiopathologie des
acouphènes(Maudoux et al., 2012b). Nos données ont montré que la
perception de l’acouphène n'est pas seulement liée à l'activité neuronale
des zones sensorielles auditives, mais est également associée à des
changements de connectivité fonctionnelle dans les régions
limbiques/parahippocampique, les noyaux gris centraux/ NAc, les réseaux
associatifs préfrontal/pariétal, le tronc cérébral, le cervelet et les systèmes
sensori-moteur et visuo-moteur. Ainsi nos résultats indiquent une
implication des régions corticales et sous corticales englobant le système
attentionnel, les régions impliquées dans la mémoire et les réseaux
émotionnels dans la physiopathologie des acouphènes.
Modification du pattern de connectivité fonctionnelle chez les personnes
souffrant d'acouphènes: importance de la région parahippocampique.
Parce qu’une modification d’activité dans le cortex auditif n'est pas en soi
suffisante pour expliquer les diverses caractéristiques cliniques des
acouphènes, il a été suggéré qu’une altération de la connectivité
fonctionnelle entre régions auditives et non-auditives devait exister chez
les sujets acouphéniques.
Nous avons fournis des preuves de la modification de la connectivité
fonctionnelle cérébrale chez les personnes souffrant d'acouphènes
chroniques et mis en évidence le rôle essentiel de la région
parahippocampique (Maudoux et al., 2012a).Nous avons de plus évalué la
corrélation existant entre certaines caractéristiques cliniques de
l’acouphène et le pattern de connectivité observé au sein du réseau auditif
au repos des sujets acouphéniques. Une corrélation positive significative a
été observée entre les valeurs bêta du cortex cingulaire
posterieur/précunéus et le score THI. Cette observation montre
l'importance de l'interaction entre différents réseaux cérébraux dans
l'émergence des caractéristiques cliniques de l’acouphène, concept que
nous avons développé dans notre troisième étude(Maudoux A., in prep.).
Signature des caractéristiques cliniques des acouphènes: altération des
interactions fonctionnelles entre réseaux neuronaux. De plus en plus de
travaux recherches suggèrent que le cerveau est organisé en réseaux
neuronaux distincts fonctionnant en parallèle, chaque réseau étant
spécialisé dans le traitement de certains types d’informations (Buckner et
al., 2009). Sur les bases de ces constatations, il a été suggéré que les
acouphènes ne pouvaient pas être simplement expliqués par un
dysfonctionnement au sein d’un seul réseaux mais plutôt qu’ils devaient
être associés à une altérations des interactions entre plusieurs réseaux(De
Ridder et al., 2011a).
En collaboration avec Brai2n et le département TRI de l’Université
d’Anvers, nous avons étudié le cerveau au repos de 136 sujets avec
acouphènes cherchant à savoir si les caractéristiques cliniques des
acouphènes pouvaient être associées à une activité ou un pattern de
connectivité spécifiques du cerveau à l’état de repos(Maudoux A., in
prep.). Nous avons montré que les acouphènes sont associés à une
altération de l'interaction fonctionnelle entre de multiples réseaux
cérébraux et que cette altération est liée à certaines caractéristiques
cliniques des acouphènes. En d’autres mots, l’altération des interactions
fonctionnelle entre différents réseaux neuronaux au repos (ex. réseaux du
xi
contrôle externe, du mode par défaut) est associée à l’intensité de
l’acouphène, sa durée et au développement du stress associé. Nous avons
également révélé que les acouphènes ne sont pas seulement liés à une
modification de l'activité au sein des réseaux au repos mais sont plutôt liés
à une modification de l'interaction existant entre ces différents réseaux.
Nous avons suggéré que le réseau de « salience », le réseau du contrôle
externe et le réseau du mode par défaut sont des éléments essentiels car
ils semblent être pertinents pour expliquer l’intensité de l’acouphène, sa
durée et le développement du stress associé.
xii