Le programme AcSé

Programme AcSé
Accès Sécurisé aux Innovations
Thérapeutiques
Deux études pilotes :
AcSé - crizotinib et AcSé - vémurafenib
G. Vassal, J.Y. Blay, C. Cailliot, N. Hoog-Labouret,
F. Denjean, M. Jimenez, A.L. Martin, F. Nowak,
Fabien Calvo, Agnès Buzyn
GSF – 26 juin 2013
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Le programme AcSé
è  RAISON D’ETRE
§  Les thérapies ciblées nécessitent un diagnostic moléculaire
(plateforme INCA)
§  Des pathologies autres que celle de l’indication d’une thérapie
ciblée autorisée présentent les mêmes altérations moléculaires
§  L’ANSM réduit les ATU nominatives
§  Les traitements sont prescrits hors-AMM :
= traitement individuel sous la responsabilité du médecin
= absence de collecte d’information, risque patient
GSF – 26 juin 2013
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Le programme AcSé
è  PRINCIPES (1/4)
§  Proposer un accès sécurisé à des thérapies ciblées à des patients
en situation de maladie avancée lorsque :
-  Le médicament est commercialisé ou en passe de l’être
-  Il existe un biomarqueur
-  Il existe des données cliniques solides (tolérance, dose,
pharmacocinétique)
-  La pathologie est différente de celle autorisée
-  La tumeur présente la cible du médicament
GSF – 26 juin 2013
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Le programme AcSé
è  PRINCIPES (2/4)
§  Egalité d’accès sur le territoire
§  Ouvert aux enfants et adolescents si des données de phase I sont
disponibles
§  Mise en œuvre avec les plateformes INCA qui assurent le criblage
moléculaire
§  Garder les acides nucléiques pour poursuivre la caractérisation
moléculaire en cas de réponse
GSF – 26 juin 2013
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Le programme AcSé
è  PRINCIPES (3/4)
§  Un médicament = une étude clinique
§  Critères d’éligibilité :
-  Présence de la cible du médicament, QUELLE QUE SOIT
l’histologie de la tumeur
-  Localement avancé ou métastatique sans traitement
curateur
-  Pathologie autre que celle de l’indication
-  Diagnostic moléculaire sur une plateforme INCA
§  Critère de non éligibilité :
- Patient éligible pour un essai clinique ouvert en France avec une
autre thérapie ciblée sur la même cible.
GSF – 26 juin 2013
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Le programme AcSé
è  PRINCIPES (4/4)
§  Cibles :
-  Toute altération génomique (translocation, mutation,
amplification/CNG)
-  Sur-expression (IHC, mRNA) seule NE suffit PAS
§  Méthodologie :
- Design de phase II – Recherche de signal : un premier patient
avec une histologie et une altération ouvre une cohorte de phase
II.
GSF – 26 juin 2013
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Le programme AcSé
è  DEUX ETUDES PILOTES
AcSé Crizotinib
• 
• 
• 
• 
AMM Europe 2012
NSCLC EMLA4-ALK
Partenariat Pfizer
PI : G. Vassal, IGR
AcSé Vémurafenib
• 
• 
• 
• 
AMM Europe 2012
Mélanome V600E BRAF
Partenariat Roche
PI : J.Y. Blay, CLB
Promotion Unicancer
Chef de Projets : Marta Jimenez
Durée d’étude : 3 ans d’inclusion
FPI : Q2 2013
N patients traités : 500 par essai
N centres – up to 200 à 250
GSF – 26 juin 2013
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Programme AcSé 2013-2015
Criblage Moléculaire
ALK, MET, RON,
ROS, BRAF
10000 à 18000 patients
14000 à 25000 tests
278000 tests
144000 patients
En 2010
28 plateformes
Génétique moléculaire
INCA
AcSé
Crizotinib
AcSé
Vemurafenib
Essai
Essai
500 patients
promoteur
Jusqu’à 250
Centres investigateurs
FPI Q2 2013
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Le programme AcSé
Structure et Gouvernance du Programme AcSé
GSF – 26 juin 2013
Programme Accès
Sécurisé
Comité Stratégique
Projet Drug X 1
Promoteur2
Diagnostic
Moléculaire
des cibles
de X
Essai
Clinique
Phase II
Plateformes
INCA
Groupe de
travail
Comité
Pilotage
IDMC
Projet Crizotinib
Diagnostic
Moléculaire
ALK, MET,
RON, ROS
Plateformes
INCA
Groupe de
travail
fournie par le laboratoire pharmaceutique
2 promoteur académique
1
GSF – 26 juin 2013
Essai
Clinique
Phase 2
Projet
Vémurafenib
Diagnostic
Moléculaire
B-RAF
Essai
Clinique
Phase 2
Plateformes
INCA
Comité
Pilotage
IDMC
Juin 2013
Groupe de
travail
Comité
Pilotage
IDMC
Septembre 2013
Projet
Drug Y
Quelles pathologies? (Littérature)
Crizotinib
Pathology
Pathology
Lymphoma
Multiple Myeloma
ALCL
Multiple Myeloma
Hairy Cell Leukemia
Breast
Breast
Breast inflammatory
Cholangiocarcinoma Cholangiocarcinoma
Colorectal
Colorectal
Gastric
Gastric
IMT
IMT
Neuroblastoma
Neuroblastoma
Lung cancer
NSCLC
RCC
Renal Cell Carcinoma
Papillary RCC
RMS (ARMS)
Rhabdomyosarcoma
RMS (ERMS)
Thyroid anaplasic
Thyroid follicular
Thyroid
Thyroid medullary
Thyroid papillary
Prostate
Prostate
Ovary
Ovary
ALK
ALK
transloc. amplif.
ALK
MET
mutation amplif.
Vemurafenib
MET
RON
mutation amplif.
RON
ROS1
mutation transloc.
50,0%
2,4%
4,0%
100%
2,0%
22,0%
75,0%
2,4%
3,6%
6,0%
9,0%
22,0%
8,6%
3,5%
1,0%
3,3%
35,0%
11,0%
50,0%
3,0%
7,0%
2,0%
2,0%
10,1%
13,0%
33,0%
23,0%
11,0%
25,0%
10,0%
8,0%
6,0%
45,0%
2,0%
8,0%
12,0%
<4%
4%-20%
>20%
11
GSF – 26 juin 2013
BRAF V600
mutation
11
Principaux critères d’inclusion
- BRAF mutation determined on the primary and/or metastatic lesion in the
following case:
. Non small cell lung cancer – NSCLC in patients ≥ 18 year of age
. Breast cancer in patients ≥ 18 year of age
. Ovarian cancer in patients ≥ 18 year of age
. Cholangiocarcinoma in patients ≥ 18 year of age
. Thyroid cancer (follicular, medullary, papillary) in patients ≥ 18 year of age
. Histiocytosis (Langerhans cell hystiocytosis or Erdheim-Chester Disease)
in patients ≥ 18 year of age
. Prostatic cancer in patients ≥ 18 year of age)
. Multiple myeloma in patients ≥ 18 year of age
. Hairy cell leukaemia (HCL) in patients ≥ 18 year of age
- Patients included in pangenomic research programs harbouring BRAF mutation
are also eligible.
- The list of the cohorts may be upgraded during the progress of the study
12
considering
GSF
– 26 juin 2013the level of proof.
Principaux critères d’inclusion
-  Male and female ≥ 18 year of age
- Unresectable locally advanced or metastatic histologically confirmed malignancy
(excluding melanoma and colorectal cancer) refractory to standard therapy or
for which standard or curative therapy does not exist or is not considered
appropriate by the Investigator and are not eligible to an appropriate ongoing
clinical trial.
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GSF – 26 juin 2013
Schéma thérapeutique
- 
- 
AMM Zelboraf dans le mélanome métastatique: 960 mg deux fois par jour
Jusqu’à progression ou toxicité
Cycle 1
Screening period
W1
W = week
D = day
D1
W2
W3
Cycle ≥ 2
W4
W1
W2
W3
D29=D1
Vemurafenib, given twice daily, continuously
GSF – 26 juin 2013
W4
Objectifs
-  Principal: taux de réponse
-  Secondaires: durée de réponse, contrôle de la maladie, tolérance, PFS, OS
Méthodologie
-  Etude de phase II
-  Design type bayésien. ORR analysé à 10 pts puis tous les 5 pts.
-  Effectifs: 30 à 50 max par cohortes
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GSF – 26 juin 2013
Comité Stratégique du
Programme AcSé
Présidé et nommé par la Présidente de l’INCA, il pilote le programme
AcSé et décide de ses orientations stratégiques
Composition
• Représentants de l’INCA
• Investigateurs Principaux des projets
• Médecins experts
• Statisticiens
• Représentants de patients
• Promoteurs des essais (en cours ou
futurs)
• Représentants des plateformes INCA
• Partenaires
• Autres représentants, selon la
décision de l’INCA
Mission (charte)
• Sélectionner et prioriser les médicaments
• Assurer le suivi du programme en fonction
des résultats de chaque essai mis en place
et propose les adaptations nécessaires
• Proposer les actions de communication
auprès des cliniciens, des plateformes, des
patients
• Inviter annuellement les sociétés savantes
ou groupes de pathologie concernés
L’INCA convoque et organise au moins une réunion par an
GSF – 26 juin 2013
Comité de Pilotage de
l’Essai
Présidé et nommé par le Promoteur, ce comité décisionnel pilote la mise en oeuvre
et le suivi d’un essai clinique AcSé
Composition
§ Investigateur Principal, rapporteur au
Comité Stratégique du Programme
§ Statisticien
§ Représentants du Promoteur
§ Représentants de l’INCA
§ Experts dans les pathologies
concernées (1 à 2 experts par
pathologie)
§ Autres participants sur invitation
§  La Compagnie Pharmaceutique est
invitée une fois par semestre
Mission
• Suivre l’essai et le faire évoluer par
amendements successifs en fonction des
résultats
• Revoir les données de sécurité et d’efficacité
préparées par le Promoteur tous les 2 mois
• Revoir les données provenant d’autres études
et fournies par la Compagnie Pharmaceutique
• Nommer les membres de l’IDMC
• Prendre en compte les recommandations de
l’IDMC et le solliciter pour des avis
supplémentaires autant que de besoin
• Décider de la conduite à tenir pour chacune des
cohortes
• Adresser un rapport tous les 2 mois au comité
de programme
• Valider le plan de publication
Le Promoteur réunit le comité de pilotage au moins une fois tous les deux mois
GSF – 26 juin 2013
Independent Data
Monitoring Committee
Il garantit une revue médicale et statistique objective, externe et indépendante de
l’essai pour protéger la sécurité des patients, garantir le respect des règles éthiques
ainsi que la validité scientifique de l’essai
Composition
• 3 à 5 membres
• indépendants des investigateurs, des
financeurs et des institutions
impliquées
• Nommés conjointement par le Comité
de Pilotage, le Promoteur et
l’Investigateur principal.
Mission
§ Analyser les données de sécurité et
d’efficacité fournies par le promoteur
§ Faire des recommandations sur la poursuite
ou non de certaines cohortes, les
modifications éventuelles du plan statistique,
les changements éventuels de critère de
jugement (réponse à 2 mois versus
meilleure réponse dans les 6 premier mois).
L’IDMC se réunit au moins une fois par an
GSF – 26 juin 2013