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SYNOPSIS – ETUDE FLIRT
Nom de l’Etude
FLIRT
N° EudraCT
2014-000128-22
Titre de l’Etude
ETUDE RANDOMISEE DE PHASE III EVALUANT DEUX STRATEGIES D’ADMINISTRATION
DU RITUXIMAB CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS DE LYMPHOME FOLLICULAIRE DE FAIBLE
MASSE TUMORALE NON ANTERIEUREMENT TRAITE.
Phase de Development
III
Produits à l’Etude
Rituximab (MabThera®) sous-cutané et intraveineux
Version du Protocole
Version 1.1
Promoteur
LYSARC
Investigateur
Coordonnateur
Investigateur
Co-coordonnateur
Pr Guillaume CARTRON
Centres
Les centres du LYSA en France pourront inclure des patients dans l’étude.
Objectifs de l’Etude
critères d’évaluation
Dr Delphine PRANGER
et L’objectif principal est de comparer l’efficacité de deux stratégies thérapeutiques
(rituximab SC vs rituximab IV), basée sur la survie sans progression mesurée
selon les critères de réponse internationaux (IWG Cheson 1999 criteria) chez des
patients atteints de lymphome folliculaire de faible masse tumorale non
antérieurement traité.
Les objectifs secondaires sont la comparaison rituximab SC versus rituximab IV
en termes de :
 Survie globale
 Taux de réponse à M3 et M12 et meilleure réponse durant l’étude (taux de
réponse globale et complète)
 Réponse moléculaire (réarrangement BCL2-IGH) à M3 et M12
 Délai avant l’administration d’un nouveau traitement anti-lymphomateux
 Causes de décès
 Cancers secondaires
Les objectifs exploratoires sont:
 Analyser l’apparition d’une réponse T anti-lymphomateuse
 Evaluer la pharmacocinétique rituximab et l’influence du volume tumorale
sur l’exposition et la réponse à l’anticorps
 Déterminer l’expression de FcRn et l’influence des polymorphismes de
FCGRT sur la pharmacocinétique du rituximab
 Evaluer la valeur pronostique du profil génomique de la tumeur et de son
environnement, de la fréquence des cellules circulantes porteuses de la
t(14;18) et des polymorphismes constitutionnelles (GWAS)
 Déterminer la corrélation entre le volume tumoral évalué par TDM ou TEPscan et le nombre de cellules circulantes t(14 ;18)
Schéma de l’Etude
Etude multicentrique de phase III en ouvert
Durée de l’Etude
Les patients seront inclus sur une période d’environ 30 mois. Ils seront suivis au
maximum 3 ans après le dernier patient randomisé. La durée totale de l’étude est
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de maximum 5,5 ans.
Nombre de patients
202 patients seront inclus dans l’étude: 101 patients dans le bras rituximab IV
(bras A) et 101 patients dans le bras rituximab SC (bras B).
Critères d’Inclusion
Pour être inclus dans l’étude, les patients devront respecter tous les critères
suivants:
 Lymphome folliculaire CD20+ de grade 1, 2 et 3a histologiquement prouvé par
une biopsie datant de moins de 4 mois avant la signature du consentement
éclairé.
 Biopsie ostéomédullaire réalisée dans les 4 mois précédents la première
administration de produit à l’étude.
 Pas de traitement antérieur du lymphome excepté la chirurgie nécessaire au
diagnostic.
 Etre âgé de minimum 18 ans sans limite d’âge supérieure.
 Performance status 0-2 selon l’ECOG
 Stade Ann Arbor II, III ou IV
 Présenter une lésion mesurable dans deux dimensions définie par au moins
une lésion ganglionnaire ou extra-ganglionnaire > 1.5 cm mesurée par CT
scan ou examen clinique.
 Critères de faible masse tumorale définie par:


Critères d’Exclusion
-
Masse ganglionnaire ou extra-ganglionnaire < 7cm dans son plus grand
diamètre
-
Et un envahissement de moins de 3 sites ganglionnaires et extraganglionnaires dont le diamètre est supérieur à 3 cm.
-
Et absence de symptômes B
-
Et absence de splénomégalie symptomatique
-
Et absence de syndrome compressif (urétéral, orbital, gastro-intestinal…)
-
Et absence d’épanchement pleural ou péritonéal séreux
-
Et absence de cytopénie définie par hémoglobine > 10 g/dL (6,25mmol/L)
et neutrophiles > 1.5 G/L et plaquettes > 100 G/L dans les 28 jours
précédents l’inclusion.
-
Et LDH < valeur limite supérieure dans les 28 jours précédents l’inclusion.
-
Et β2 microglobuline < valeur limite supérieure dans les 28 jours précédents
l’inclusion.
Avoir signé un consentement éclairé
Patient affilié à un régime de sécurité sociale
La présence d’un seul des critères listés ci-dessous exclura la participation du
patient à l’étude:
 Lymphome folliculaire grade 3b
 Stade Ann Arbor I
 Séropositivité ou infection active par le virus de l’hépatite B (VHB)
-
HBs Ag positifs
HBs Ag négatifs, anticorps anti-HBs positifs et/ou anticorps anti-HBc
positifs et ADN viral détectable
Note:
-
Les patients qui sont HBs Ag négatifs, anti-HBs positifs et/ou anti-HBc
positif et sans ADN viral détectable sont éligibles.
Les patients qui sont séropositifs suite à une vaccination contre l’hépatite
B sont éligibles
 Séropositivité connue ou infection active par le virus de l’hépatite C (VHC)
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 Séropositivité connue ou infection active par le virus du VIH
 Résultat anormal pour l’un des dosages suivants dans les 28 jours précédents
l’inclusion:
-
Bilirubine totale ou GGT ou ASAT ou ALAT > 3 fois la valeur limite
supérieure.
-
Clairance de la créatinine (Formule Cockcroft and Gault) < 60 mL /min
 Présence ou antécédent d’envahissement du système nerveux central par le
lymphome
 Antécédents d’affections malignes autres que le lymphome (excepté un
carcinome de la peau basocellulaire ou épidermoïde ou un carcinome in situ
du col de l’utérus ou du sein) sauf si le patient n’a pas présenté de récidive
depuis au minimum 3 ans
 Présence de pathologie sévère, de résultats de laboratoires anormaux ou de
maladie psychiatrique compromettant la signature du consentement par le
patient.
 Patient ayant un déficit mental ne permettant une bonne compréhension du
consentement et des exigences du traitement

Patient majeur sous contrôle judiciaire
 Patient majeur sous tutelle
 Contre-indication au rituximab ou hypersensibilité ou allergie
produits murins
connue aux
 Femmes enceintes ou allaitantes.
 Maladie concomitante nécessitant un traitement prolongé par corticoïdes ou
un traitement par corticoïdes pour le lymphome dans les 28 jours précédents
la première administration de produit à l’étude.
 Hommes ou femmes en âge de procréer et ne souhaitant pas utiliser une
méthode de contraception efficace pendant toute la durée du traitement à
l’étude et dans les 12 mois suivants l’arrêt
Traitement de l’Etude
Bras A (Rituximab IV): Les patients inclus dans le bras A recevront:
 Rituximab (Mabthera®), 375 mg/m2 à J1, J8, J15, J22 par voie intraveineuse.
Bras B (Rituximab SC): Les patients inclus dans le bras B recevront:
 Rituximab (Mabthera®): 375 mg/m2 au J1 administré par voie intraveineuse
puis 1400mg (dose totale) à J8, J15, J22, M3, M5, M7, M9 administrées par
voie sous cutanée.
Randomisation
Après signature du consentement, le patient entre dans la phase de screening qui
peut durer jusqu’à 28 jours. Durant cette période, différents examens permettant
d’évaluer l’éligibilité du patient seront réalisés et la période se terminera par la
randomisation du patient entre le bras expérimental (Rituximab SC) et le bras
standard (Rituximab IV).
La randomisation sera réalisée via un système de randomisation centralisée.
La stratification est effectuée selon le critère suivant:
score FLIPI en baseline (< 2 vs ≥ 2),
Pharmacovigilance
 Les événements indésirables de grade 2-5 pour les infections et les toxicités
neurologiques et les événements indésirables de grade 3-5 pour les autres
toxicités (CTCAE – v 4.03) quel que soit la relation avec le produit à l’étude,
survenant à partir de la signature du consentement, pendant le traitement et
jusqu’à 30 jours après la dernière administration de produit à l’étude, seront
reportés sur les pages correspondantes de l’eCRF.
 Tout événement, ayant au moins un critère de gravité, quel que soit la relation
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avec le produit à l’étude, survenant à partir de la signature du consentement,
pendant le traitement et jusqu’à 30 jours après la dernière administration de
produit à l’étude, sera reporté en événement indésirable grave (EIG).
Un événement indésirable grave, survenant après ce délai (période de suivi),
sera reporté seulement s’il est considéré comme relié au produit à l’étude.
En cas d’EIG, l’investigateur doit immédiatement (dans les 24 heures):
ENVOYER le formulaire d’EIG au département de Pharmacovigilance du
LYSARC:
FAX: +33 (0) 3 59 11 01 86 OU EMAIL : [email protected]
 Les grossesses et les suspicions de grossesse, survenant à partir de la
signature du consentement jusqu’à 12 mois après la dernière administration de
produit à l’étude, seront reports sur le formulaire spécifique de grossesse et
transmis au département de Pharmacovigilance du LYSARC.
TAILLE DE L’ÉCHANTILLON
Analyses Statistiques
Hypotheses:
 alpha = 5% (bilatéral), puissance = 90%,
 distribution exponentielle de la survie sans progression avec un taux de
survenue constant au cours de l’étude
 PFS médian de 23.5 mois pour le bras Rituximab IV (Colombat et al. 2012);
 Hazard Ratio : 0.52
 Un taux de recrutement de 70 patients/an;
 Une analyse intermédiaire pour futilité et efficacité à 50% de survenue des
évènements
 Une durée de recrutement totale de 30 mois;
 5% drop-out (taux annuel)
Effectif:
Nombre total de patients à recruter: 202 (101/bras), 102 évènements requis.
PLAN D’ANALYSE
Le critère principal sera analysé sur la population ITT (tous patients randomisés
qu’ils aient reçus du traitement ou pas).
Le traitement par Rituximab sous-cutanée sera déclaré supérieur si la valeur de la
probabilité bilatéral p correspondant au test stratifié du test de log rank est < 0.05.
Les facteurs de stratification sont ceux utilisés pour la randomisation (score FLIPI:
< 2 vs ≥ 2). Une analyse de sensibilité sera réalisée en se basant sur un test de
log rank non stratifié.
L’estimation de l’effet du traitement sera exprimée par un hazard ratio ainsi que
l’intervalle de confiance bilatéral à 95%. Par ailleurs, l’estimation de la survie sans
progression médiane selon la méthode de Kaplan Meier ainsi que les taux de
survie sans progression a différents temps (1; 2; 3… année après randomisation)
avec les intervalles de confiance à 95% seront également fournis.
Les critères secondaires de survie seront analysés en utilisant un test de log rank
stratifié.
Les taux de réponse seront présentés avec leurs intervalles de confiance calculés
selon la méthode de Pearson-Clopper.
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ANALYSE INTERMEDIAIRE
Une analyse intermédiaire pour futilité et efficacité sera réalisée pendant l’étude.
L'évaluation statistique sera effectuée sur le critère d'évaluation principal. Les
bornes de futilité et d’efficacité sont basées sur la fonction de dépense d’alpha et
bêta et sont précisées ci-après:
 Futilité: Si le HR obtenu lors de l’analyse intermédiaire est > 1.06 (rituximab
SC vs rituximab IV – correspondant à Z < -0.192), il sera alors recommandé
d’arrêter l’étude car il sera hautement improbable de répondre à l’objectif
principal.
 Efficacité: Si le HR obtenu lors de l’analyse intermédiaire est < 0.435
(rituximab SC vs rituximab IV – correspondant à Z > 2.963), il sera alors
recommandé d’arrêter l’étude car statistiquement significatif (p< 0.003).
L’analyse intermédiaire aura lieu après la survenue de 50% de l’ensemble des
évènements attendus (soit 51 évènements). La survenue de ces 51 évènements
est planifiée autour de 35 mois après la randomisation du premier patient.
ANALYSE DU CRITERE PRINCIPAL
L’analyse du critère principal (PFS) sera réalisée à la survenue de 102
évènements (progression ou décès) ou au plus tard 3 ans après la randomisation
du dernier patient. Il est prévu d’obtenir les 102 événements approximativement
54 mois après le premier patient randomisé.
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