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Altérations génomiques dans les
lymphomes T hépato-spléniques
D’après la communication orale de Sandeep Dave,
abstract n°71, ICML 2015
Rédaction : Dr J. Dupuis, CHU Henri Mondor, Créteil
Lymphomes T hépato-spléniques
Probablement le sous-type le moins fréquent de lymphome (<1%
des lymphomes T périphériques)
Prédomine chez le sujet jeune de sexe masculin
Dans un tiers des cas, terrain dys-immunitaire (transplantation
d’organe, maladie inflammatoire, …)
Atteinte hépatique et splénique par définition, très fréquemment
atteinte médullaire
Une anomalie cytogénétique récurrente : l’iso-chromosome 7q
Pronostic très défavorable avec les traitements conventionnels, les
longs survivants ont tous reçu une intensification thérapeutique par
auto / ou allogreffe (Belhadj, Blood 2003)
D’après la communication orale de Sandeep Dave, abstract #71, ICML 2015
Objet de l’étude
Les investigateurs ont rassemblé 30 cas (la plus grande série
connue) avec données cliniques complètes, matériel tumoral
disponible et ADN constitutionnel dans 6 cas
Les échantillons ont été soumis à un séquençage complet de
l’exome
Le seul modèle murin disponible (souris knockout ID3) a
également été étudié, de même que l’unique lignée cellulaire
existante (DERL2)
D’après la communication orale de Sandeep Dave, abstract #71, ICML 2015
Résultats
Découverte de mutations récurrentes affectant des gènes
impliqués dans des modifications de la chromatine (SETD2,
SMARCA2, TET1), la régulation transcriptionnelle, la
transduction du signal (STAT5B, PI3KCD)
Le gène le plus fréquemment muté est SETD2. L’élucidation de
son rôle précis est en cours, mais le profil des mutations
indique une fonction de gène suppresseur de tumeur
Les patients présentant cette mutation ont un pronostic (un
peu) meilleur
L’iso-chromosome 7q est l’anomalie cytogénétique la plus
fréquente (19/30) et est associée à un plus mauvais pronostic
D’après la communication orale de Sandeep Dave, abstract #71, ICML 2015
Résultats (2)
Mutated
Genes
Number of Mutations
HSTL Patients
SETD2
STAT5B
SMARCA2
ARHGEF28
TET1
PCSK5
PIK3CD
UBR5
ATXN2
TRP11
GRA3
ACSL3
TD8D9
NED3
TFR
Mutations
SNV
Frameshift
Non sens
Faux sens
SNV
Non muté
Iso7q
Isochromosome 7q
Chromosome 7 normal
D’après la communication orale de Sandeep Dave, abstract #71, ICML 2015
Résultats (3)
On peut envisager des implications thérapeutiques dans la
mesure où des voies « cibles » sont concernées, ie la voie JakSTAT et la voie PI3K
La lignée DERL2 est sensible in vitro au ruxolitinib (inhibiteur
de Jak2 et Jak3 - JAKAFI™ - utilisé dans le traitement des
myélofibroses)
Les mutations observées dans le modèle murin sont
différentes de celles des tumeurs humaines mais concernent
des voies de signalisation identiques
Le profil mutationnel observé est pour l’essentiel différent de
celui des autres lymphomes T périphériques (LAI, NOS, …)
D’après la communication orale de Sandeep Dave, abstract #71, ICML 2015
Conclusions
Une collaboration internationale a permis de rassembler la plus
grande série connue de patients
Découverte de nouveaux gènes clés et de voies oncogéniques dans
cette pathologie
 Fréquence des mutations du gène suppresseur de tumeur SETD2
 Cibles thérapeutiques potentielles par les voies Jak-STAT et PI3K
Le modèle murin knockout ID3 reproduit en partie les anomalies
génomiques observées dans les échantillons tumoraux
Les différences avec les autres entités de lymphomes T
périphériques devraient conduire à une prise en charge spécifique
D’après la communication orale de Sandeep Dave, abstract #71, ICML 2015