Maladie d`alzheimer, hippocampe et neuroimagerie (PDF

Maladie d’Alzheimer, hippocampe et neuroimagerie
K. MEVEL (1), G. CHETELAT (1), B. DESGRANGES (1), F. EUSTACHE
La maladie d’Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative qui touche les deux tiers des personnes
âgées démentes. Avec le vieillissement de la population,
ce chiffre risque d’augmenter dans les années à venir.
L’enjeu que constitue le dépistage de cette maladie est
donc très important. À l’heure actuelle, le diagnostic n’est
posé avec certitude que post-mortem, après autopsie du
cerveau. Les critères cliniques (1, 45) ne fournissent qu’un
diagnostic probabiliste de l’affection et ce à un stade déjà
évolué de la maladie. Le diagnostic de la MA à un stade
précoce constitue donc une priorité du point de vue de la
santé publique et devient un objectif pour la recherche.
Aussi, les études visant à déterminer des facteurs prédictifs de la maladie se multiplient. Dans ce but, une population de patients s’avère être une cible privilégiée : les
patients MCI (Mild Cognitive Impairment ou « déficit cognitif léger »). Ces patients présentent une perturbation des
capacités cognitives supérieure aux difficultés induites par
le vieillissement normal mais en l’absence de syndrome
démentiel. Plus particulièrement, les MCI dits « amnestic » sont des individus présentant un déficit isolé de la
mémoire épisodique, système mnésique responsable de
l’encodage, du stockage et de la récupération des événements et de leur contexte temporo-spatial d’acquisition
(69), déficit qui pourrait constituer les premières manifestations de la maladie. Chez ces patients, le risque de développer la MA est accru : le taux de conversion vers la MA
est de 10 à 15 % par an (53, 56). En conséquence, les
MCI constituent une population d’étude idéale : parce
qu’une partie importante d’entre eux développera la MA
dans les années qui suivent, ils sont susceptibles de présenter entre autres des signes neurobiologiques précurseurs de la pathologie.
ALTÉRATIONS NEUROBIOLOGIQUES ET
NEUROIMAGERIE DANS LA MALADIE D’ALZHEIMER
La MA est caractérisée par deux grands types d’altérations neuropathologiques, mises en évidence par des
analyses histologiques post-mortem. Le premier type
d’altération est la formation de plaques séniles, qui correspondent à des dépôts extra-neuronaux d’une protéine :
la protéine amyloïde A4. La seconde altération est appelée dégénérescence neurofibrillaire (DNF). Il s’agit de
l’accumulation intraneuronale et anormale de protéines
Tau. Ces dernières empêchent le flux axonal vital de se
faire correctement par les microtubules, qu’elles désassemblent. Mais ce phénomène n’est pas spécifique à la
MA, il se retrouve aussi dans le vieillissement normal : des
DNF sont observées dans le lobe temporal médian, et plus
particulièrement dans l’hippocampe des sujets âgés
sains. Le lobe temporal médian est une région cérébrale
qui comprend l’hippocampe mais aussi le gyrus parahippocampique (qui inclut lui-même les cortex entorhinal,
périrhinal et parahippocampique) et l’amygdale. L’hippocampe joue un rôle crucial dans les processus de mémoire
épisodique, système mnésique dont la perturbation est la
caractéristique principale des patients MCI amnestic et
donc de la MA.
De la Monte (14) rapporte l’existence d’une corrélation
entre la distribution régionale des dégénérescences neurofibrillaires (DNF) et la distribution de l’atrophie cérébrale.
En accord avec les travaux de Braak et Braak (4, 5, 6),
Delacourte et al. (17) proposent que l’expansion des DNF
au sein du cerveau, au-delà d’un certain seuil, est liée à
l’évolution des troubles cognitifs dans la MA. Selon eux,
10 stades peuvent être distingués. Le lobe temporal
médian serait la première région cérébrale touchée : les
DNF envahissent les cortex périrhinal (stade 1), puis entorhinal (stade 2) et enfin l’hippocampe (stade 3). Cependant, à ce stade, on ne détecterait pas d’altération cogni-
(1) Inserm-EPHE-Université de Caen Basse Normandie, Unité E0218, Caen, France.
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K. Mevel et al.
tive. Ce n’est que lorsque les lésions envahissent tout le
cortex temporal (stades 4 à 6) que les individus présenteraient des déficits cognitifs isolés (déficits de mémoire
épisodique). À partir du stade 7 (atteinte d’au moins deux
aires associatives polymodales), les patients seraient
généralement déments. D’après ces études, une atteinte
marquée de l’ensemble du lobe temporal (médian et
externe) par les DNF semble être ce qui caractérise les
patients MCI.
Ces deux mécanismes neuropathologiques (plaques
séniles et DNF) provoquent la mort des neurones qu’ils
affectent ou avec lesquels ils sont en contact : cette perte
neuronale induit progressivement l’atrophie de régions
cérébrales et par conséquent des troubles cognitifs.
L’atrophie, et de la même façon les troubles cognitifs, sont
sélectifs : certaines régions cérébrales, et certaines fonctions cognitives, sont particulièrement sensibles et
d’autres restent relativement préservées jusqu’à un stade
avancé de la maladie.
Neuroimagerie anatomique et atrophie
Les résultats concernant l’importance d’une atrophie du
lobe temporal médian chez les patients MCI et MA ont été
retrouvés in vivo, en Imagerie par Résonance Magnétique
(IRM). Globalement, le profil général d’atrophie dans la
MA suit les stades décrits par Braak et Braak (4). Ainsi,
de nombreux auteurs ont démontré qu’une atrophie marquée de la région médiane du lobe temporal est observée
dans la MA (figure 1), en comparaison à des sujets âgés
sains (3, 36, 40) et ce même à un stade précoce de la maladie (41). Notamment, Chételat et al. (12) ont cartographié
la perte de matière grise des patients MCI et MA par rapport à des sujets âgés sains. Les résultats sont également
en accord avec les stades d’expansion des DNF décrits
dans la littérature : les patients MCI présentent une atrophie des structures hippocampiques, du gyrus cingulaire
postérieur et du néocortex temporal comparé aux sujets
sains, tandis que les patients MA présentent en plus une
atrophie touchant le cortex associatif postérieur.
FIG. 1. — Atrophie cérébrale chez 19 patients atteints de
maladie d’Alzheimer. L’atrophie prédomine dans la région
hippocampique bilatérale [d’après (3)].
Par ailleurs, selon Van der Flier et al. (65), l’atrophie du
lobe temporal médian est corrélée avec le fonctionnement
cognitif global des patients MCI et MA. Plus spécifiquement, il existerait une corrélation entre le degré d’atrophie
cérébrale de la région temporale médiane des patients
MCI et leurs perturbations de la mémoire épisodique (déficit d’encodage et de récupération ; 11). Ceci vaut égaleS 1150
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ment pour la MA, où l’atrophie de la région hippocampique
est corrélée à la sévérité de l’atteinte de la mémoire épisodique (16, 43, 57).
En résumé, toutes les études convergent pour dire que
l’atrophie de l’hippocampe est un élément majeur dans le
tableau de la MA, d’autant plus que cette atrophie est déjà
présente à un stade prédémentiel (MCI) et qu’elle semble
jouer un rôle crucial dans l’apparition des troubles de
mémoire épisodique.
Neuroimagerie fonctionnelle et dysfonctionnement
La Tomographie par Émission de Positons (TEP) est
une méthode d’imagerie fonctionnelle destinée à étudier
le métabolisme. Cette technique permet donc de mettre
en évidence les dysfonctionnements cérébraux, traduits
au travers de l’hypométabolisme, qui se manifeste, entre
autre, par une baisse de consommation de glucose. Il
existe également une autre technique d’imagerie capable
de détecter les dysfonctionnements cérébraux : la Tomographie d’Émission MonoPhotonique (TEMP). La TEMP
mesure la perfusion sanguine (ou débit sanguin cérébral) :
une hypoperfusion, ou baisse de débit sanguin dans certaines régions cérébrales, peut ainsi être mise en évidence chez des patients. Sur le plan méthodologique, les
images obtenues en TEP sont plus précises pour deux raisons. La première provient du fait que les images TEP sont
issues de la détection d’un signal émis par deux photons,
là où les images obtenues en TEMP sont issues d’une
émission monophotonique, ce qui permet une meilleure
résolution spatiale en TEP. La seconde est liée au fait que
la TEMP ne mesure que le débit sanguin, contrairement
à la TEP qui peut mesurer aussi le métabolisme cérébral.
Or ces deux paramètres ne sont pas toujours couplés et
la mesure du débit sanguin ne reflète pas toujours parfaitement le fonctionnement neuronal.
De nombreuses études TEP ou TEMP ont été conduites
dans le MCI et la MA, dégageant un profil général de dysfonctionnement. Ainsi, l’atteinte la plus marquée et la plus
précoce concerne le cortex cingulaire postérieur (figure 2).
En effet, un hypométabolisme ou une hypoperfusion de
cette aire cérébrale est constamment retrouvé chez les
MCI (10, 11, 52, 53 pour revue). Nestor et al. (53), à partir
d’une analyse individuelle des données TEP, ont montré,
plus spécifiquement, une atteinte systématique d’une
région du gyrus cingulaire postérieur chez tous les patients
MCI : le cortex rétrosplénial. Le dysfonctionnement du cortex cingulaire postérieur existe même chez des sujets
FIG. 2. — Hypométabolisme cérébral chez 40 patients atteints
de maladie d’Alzheimer. L’hypométabolisme prédomine dans
le gyrus cingulaire postérieur et le néocortex postérieur bilatéral.
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sains porteurs du gène de l’APOE4, qui présentent un risque accru de développer la MA, et ceci a été montré tant
chez des sujets âgés, que chez des sujets jeunes (59).
L’atteinte qui vient ensuite concerne la région temporopariétale. Celle-ci est spécifique aux patients ayant
déclaré la MA, ainsi qu’aux MCI qui vont développer rapidement la maladie (2, 11). L’atteinte métabolique précoce
du gyrus cingulaire postérieur et du cortex temporo-pariétal serait en partie la conséquence d’un effet à distance
causé par l’atrophie de la région hippocampique : la destruction des neurones de cette région isolerait la formation
hippocampique, déconnectant les principales afférences
et efférences (9, 52, 53, 63). À l’appui de cette hypothèse,
Garrido et al. (27) ainsi que Rémy et al. (60) rapportent
une corrélation positive entre la densité de substance
grise au niveau de l’hippocampe dans la MA et l’activité
fonctionnelle des structures limbiques (dont le gyrus cingulaire postérieur) et/ou des régions temporales associatives et pariétales inférieures. De plus, une étude détaillée
de Bradley et al. (7) suggère qu’il existe un lien entre les
stades d’expansion des DNF de Braak et Braak (4) et
l’hypoperfusion de certaines régions : les stades entorhinal et limbique (stades 1 puis 2 et 3 de 17) seraient
caractérisés par une hypoperfusion du gyrus cingulaire
postérieur, des lobes temporaux médians antérieurs, de
l’aire subcalleuse, du précuneus et des hémisphères cérébelleux supérieurs. Avec le stade néocortical (Stades 4 à
6) apparaît une hypoperfusion de la région temporo-pariétale postérieure puis des lobes frontaux. Le dysfonctionnement du cortex frontal, tout comme celui des régions
cérébrales citées par Bradley et al. (7), est par ailleurs
retrouvé dans de nombreuses autres études (19, 29, 31,
32, 34, 50, 53, 55). L’atteinte structures différentes, telles
que le thalamus (19), les corps mamillaires, l’amygdale et
le complexe hippocampique (53) est également observée,
mais de façon moins constante.
Face à cela, certains résultats s’avèrent être contreintuitifs concernant l’hypométabolisme du lobe temporal
médian, et notamment de l’hippocampe : l’hippocampe,
pourtant atteint en premier par les DNF, n’est pas hypométabolique de façon constante au sein des études. Par
exemple, Mosconi et al. (48) ont recensé 200 études TEP,
et à leur connaissance, seulement 5 d’entre elles montraient un hypométabolisme de l’hippocampe dans le MCI
ou la MA. Par exemple, certains auteurs mettent en évidence une absence d’hypométabolisme ou d’hypoperfusion de l’hippocampe chez les patients MCI (11, 13, 47).
A contrario, d’autres études concluent à un dysfonctionnement hippocampique (15, 24, 37, 41, 42, 48, 53). Cette
inconstance dans les résultats existe également chez les
patients MA : certains auteurs concluent à une absence
d’hypométabolisme ou d’hypoperfusion de l’hippocampe
(7, 20, 31, 32, 33, 34, 46, 50) et d’autres rapportent un
dysfonctionnement hippocampique (8, 25, 27, 38, 48, 49,
51, 54, 55, 61). Toutefois, tant chez les patients MCI que
MA, même parmi les études qui rapportent un déficit
fonctionnel de l’hippocampe, celui-ci n’est pas prédominant.
Maladie d’Alzheimer, hippocampe et neuroimagerie
PARADOXE HIPPOCAMPIQUE
En résumé, toutes les études morphologiques convergent vers une atrophie majeure de l’hippocampe dans le
MCI et la MA par rapport à des sujets âgés sains. En contraste, le dysfonctionnement de cette structure semble
relativement discret. Afin d’expliquer l’inconstance des
résultats concernant le métabolisme de l’hippocampe
chez les patients MCI et MA, diverses hypothèses ont été
proposées, soulignant l’importance de certains facteurs,
maîtrisés de façon inconstante dans les études.
Tout d’abord, l’âge de début de la maladie pourrait jouer
un rôle car les dysfonctionnements cérébraux observés
seraient influencés par ce facteur. Par exemple, Yasuno
et al. (66) rapportent qu’en considérant l’âge comme une
variable continue, il est possible de classer les perturbations comme suit : les régions hypométaboliques chez les
patients présentant un début précoce de la maladie (âge
< 65 ans) sont les régions dorso-frontale, temporo-latérale, pariétales supérieures gauches, ainsi que pariétales
inférieures bilatérales. En revanche, plus la maladie
débute tard (âge > 65 ans), plus les structures paralimbiques (incluant l’hippocampe) sont hypométaboliques. En
résumé, la vulnérabilité de chacune de ces régions est
déterminée par l’âge des patients : dans la MA à début
précoce, les aires corticales associatives (cortex frontal,
temporal et pariétal) sont plus vulnérables face aux processus dégénératifs alors que dans la MA à début tardif,
ce sont les régions limbiques les plus vulnérables (39 pour
revue).
La deuxième hypothèse est liée à un facteur de risque
génétique pour la MA : l’allèle 4 du gène qui code pour
l’apolipoprotéine E (APOE). En effet, certains auteurs ont
étudié l’influence du facteur génétique APOE4 sur le métabolisme cérébral dans la MA et leurs résultats suggèrent
que l’association entre ce facteur et un début précoce de
la maladie détermine un hypométabolisme hippocampique (30).
Enfin, certains facteurs méthodologiques pourraient
être à l’origine de la divergence des résultats concernant
le métabolisme hippocampique dans la MA. Afin de quantifier le degré d’atrophie ou d’hypométabolisme des
patients MCI et MA, il existe principalement deux méthodes. La première est celle des régions d’intérêt (ROIs). Elle
consiste à déterminer a priori des régions cérébrales qui
semblent pertinentes à étudier et dont le contour sera tracé
par un observateur. Il s’agit donc d’une méthode d’analyse
région par région, soumise à la subjectivité de l’auteur et
qui nécessite une délimitation délicate lorsque le contour
des structures cérébrales doit être respecté. Une autre
méthode permet d’étudier le cerveau dans son ensemble,
voxel par voxel : la méthode SPM (Statistical Parametric
Mapping). Il s’agit cette fois-ci d’une méthode d’analyse
plus objective mais qui induit une baisse de résolution spatiale due à certaines procédures requises pour l’analyse
(notamment la normalisation spatiale et le filtrage des données). Les inconvénients présentés par les méthodes des
ROIs et SPM, ajoutés à la complexité et à la taille réduite
des régions hippocampiques – atrophiées de surcroît chez
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les patients MCI et MA – pourraient empêcher la mise en
évidence des différences significatives dans les mesures
fonctionnelles de l’hippocampe. Ainsi, une étude TEP de
Nestor et al. (53), menée en ROIs versus SPM, rapporte
que la méthode des régions d’intérêt détecterait mieux
l’hypométabolisme de l’hippocampe que la méthode SPM.
En accord avec cette hypothèse, Mosconi et al. (48) soulignent que les 5 études TEP, parmi les 200 recensées,
qui ont rapporté un hypométabolisme de l’hippocampe
chez les patients ont utilisé la méthode des ROIs.
Il existe également un phénomène appelé « effet de
volume partiel » qui pourrait expliquer l’inconstance des
résultats en imagerie fonctionnelle. Ce phénomène, induit
par la résolution spatiale de la TEP, se traduit par la contamination de la valeur métabolique au sein d’un voxel par
celle des voxels avoisinants et tend à provoquer une diminution du signal lorsque les valeurs avoisinantes sont faibles. Au final, l’activité synaptique de certaines régions
cérébrales de petite taille et/ou atrophiques va être sousestimée, ce qui est notamment le cas de l’hippocampe
dans la MA. Des méthodes ont été mises au point afin de
corriger les valeurs de consommation de glucose soumises aux effets de volume partiel. Ainsi, des études ayant
utilisé ces méthodes mettent en évidence que l’hypodébit
hippocampique détecté par la TEMP serait un artéfact car
il n’est plus observé une fois corrigé l’effet de volume partiel (44). Cependant, le déficit fonctionnel de l’hippocampe
reste parfois détectable même après correction de ces
effets (15, 53). D’autres types de problèmes méthodologiques pourraient également être mis en cause et notamment la méthode de normalisation quantitative employée.
Cette procédure est destinée à s’affranchir des effets de
la variabilité inter-individuelle, dans le but de rendre les
données les plus comparables possible. La normalisation
se fait en divisant chaque valeur de consommation de glucose, soit par une valeur globale (la moyenne de toutes
les valeurs cérébrales), soit par une valeur régionale, choisie pour sa relative préservation dans la maladie considérée, comme le cervelet dans la MA. La première
méthode, souvent utilisée pour les analyses SPM, présente un biais qui conduit à surestimer les valeurs métaboliques des patients. En effet, en raison d’une diminution
globale du métabolisme chez les patients, cette procédure
revient à diviser les valeurs de chaque voxel (ou de chaque
région) par des valeurs plus faibles chez les patients que
chez les sujets sains. Au final, ceci pourrait masquer un
effet potentiel de la maladie sur les valeurs métaboliques
régionales des patients.
Parallèlement, deux interprétations principales ont été
proposées pour expliquer l’absence fréquente d’hypométabolisme des structures hippocampiques chez les
patients MCI et MA. Dans la première hypothèse, elle
pourrait être due à la présence d’un hypométabolisme
déjà marqué chez les sujets âgés témoins : le dysfonctionnement hippocampique de ces deux types de sujets
serait comparable et donc aucune différence significative
ne serait détectable entre leurs mesures fonctionnelles
respectives. Cependant, les travaux qui s’intéressent spécifiquement aux sujets âgés, en comparaison avec des
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sujets jeunes, viennent remettre en cause cette hypothèse. Ainsi, Petit-Taboué et al. (58) et Herholz et al. (29)
ont montré que les effets de l’âge sur le métabolisme cérébral sont nettement plus marqués dans les régions corticales antérieures que dans l’hippocampe.
La seconde hypothèse qui a été proposée est celle
d’une compensation fonctionnelle au sein de la région hippocampique, reposant sur un phénomène de plasticité
synaptique (28, 68). Cela se traduirait par une augmentation de l’activité synaptique dans l’hippocampe, voire la
création de nouvelles synapses (35), pour compenser la
perte neuronale et/ou synaptique induite par l’atrophie.
Cette compensation s’effectuerait au moins au début de
la maladie et pourrait ainsi rendre compte de l’absence
d’hypométabolisme hippocampique en présence d’atrophie et de DNF, notamment chez les patients MCI (18, 23
pour revues ; 44).
CORRÉLATIONS COGNITIVO MÉTABOLIQUES
Malgré ce paradoxe (discret hypométabolisme en dépit
d’une importante atrophie hippocampique), le dysfonctionnement de cette région semble bien être à l’origine des
déficits mnésiques précoces observés chez les patients
(18 pour revue). En effet, des corrélations significatives
ont été observées entre des scores obtenus à des tâches
de mémoire épisodique et le métabolisme hippocampique
mesuré au repos. De telles de corrélations ont été rapportées aussi bien dans le MCI que dans la MA. Par exemple,
dans le MCI, Chételat et al. (11) ont rapporté une corrélation entre le métabolisme de l’hippocampe et les déficits
d’encodage en mémoire épisodique. Les déficits de récupération sont quant à eux corrélés avec le métabolisme
du gyrus cingulaire postérieur. Dans la MA, Desgranges
et al. (20) ont mis en évidence une corrélation positive
entre les scores de rappel à une tâche de mémoire épisodique verbale et le métabolisme de la région hippocampique gauche, ainsi qu’avec celui du gyrus cingulaire postérieur gauche. Dans une étude plus récente, Eustache
et al. (26) ont rapporté des corrélations entre les scores
de rappel libre à une tâche de mémoire épisodique verbale
et le métabolisme d’une toute petite région cérébrale, au
niveau du cortex entorhinal gauche, région cérébrale la
plus affectée par les lésions de la MA. Par la suite, Desgranges et al. (21) ont cherché à comprendre l’influence
de la sévérité de la démence sur de tels résultats. À cette
fin, ces auteurs ont étudié un groupe de 40 patients, divisé
en deux groupes de 20 patients sur la base de leurs résultats au Mini Mental State. La mémoire épisodique était
évaluée avec une tâche de rappel d’histoire. Pour le
groupe de patients les moins atteints sur le plan cognitif,
les corrélations sont limitées à la région hippocampique,
ce qui suggère que le dysfonctionnement de cette région
est responsable des premiers troubles de la mémoire épisodique dans la MA. Pour le groupe de patients obtenant
les scores les plus bas au Mini Mental State, les corrélations sont très différentes et concernent le néocortex temporal gauche, région impliquée dans le fonctionnement de
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la mémoire sémantique. Cette étude suggère donc que
les performances résiduelles des patients, présentant les
déficits cognitifs les plus marqués, seraient non seulement
quantitativement inférieures à celles des autres patients,
mais aussi différentes sur le plan qualitatif. Les productions des patients ne refléteraient pas de véritables souvenirs, mais seraient plutôt guidées par des connaissances de type sémantique activées par la seule évocation
d’un élément de l’histoire. Ces résultats confirment le rôleclé des lésions de la région hippocampique dans les troubles de mémoire épisodique légers dans la MA et nous
renseignent sur la nature des mécanismes compensatoires permettant aux patients plus atteints de fournir une
réponse à ces tests classiques. Dans le premier cas, il
s’agit de régions impliquées dans le fonctionnement normal de la mémoire épisodique et, dans le second, d’autres
structures, dévolues à la mémoire sémantique (19, 22).
L’hippocampe semble bien être impliqué dans les premiers troubles de la mémoire épisodique de la MA (troubles d’encodage), même s’il n’est pas le seul responsable : les troubles mnésiques caractéristiques de la
maladie résulteraient aussi du dysfonctionnement d’un
réseau cérébral incluant le cortex cingulaire postérieur et
le cortex entorhinal. En outre, il est important de noter que
le tableau fonctionnel observé dépend également du
degré de sévérité de la démence.
CONCLUSION
Plusieurs points se dégagent des études menées en
neuroimagerie dans la MA. Alors qu’il ne semble pas exister de lien direct entre profil atrophique et profil métabolique de l’hippocampe des patients, les tout premiers troubles de mémoire épisodique présentés par les patients
sont corrélés au dysfonctionnement hippocampique.
Celui-ci semble soumis à l’influence de différents facteurs
comme l’âge de début de la maladie, l’APOE4, et il est
difficile à mettre en évidence, en partie du fait de nombreux
biais méthodologiques. Il n’en reste pas moins plus faible
que celui d’autres régions cérébrales comme le gyrus cingulaire postérieur, et contraste avec l’importante atrophie
qui caractérise cette région, ce qui suggère l’intervention
de phénomènes de compensation fonctionnelle. L’étude
de l’influence de ces différents facteurs sur la mesure
métabolique de l’hippocampe, et ce dès les stades prédémentiels de la maladie (MCI), devrait permettre une
meilleure compréhension de la physiopathologie de la
maladie d’Alzheimer.
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