Les interactions médicamenteuses cliniquement significatives dans

2011
VOLUME 1, NUMÉRO 7
Les troubles de
l’humeur et de l’anxiété
Conférences scientifiques
MD
CURRENT CLINICAL TOPICS FROM LEADING RA SPECIALISTS ACROSS CANADA AND AROUND THE
UNE
DEAL’ASSOCIATION
ANXIEUX
W ORESSOURCE
R L D I N VÉDUCATIVE
I T E D B Y POUR
T H ELES
R EMÉDECINS
BECCA M
C D O N A L D CANADIENNE
C E N T R E F POUR
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T H R I T I S ADES
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M U N EETDDE
I S L’HUMEUR
EASE
Les interactions médicamenteuses cliniquement
significatives dans les troubles de l’humeur :
maximiser les bénéfices, minimiser les risques
Association Canadienne pour le Traitement des
Troubles Anxieux et de l’Humeur
Par Marie-Josée Filteau, M.D., FRCPC et Jacinthe Leblanc, BPharm, DPH
La plupart des patients qui souffrent de troubles de l’humeur unipolaires et bipolaires et de troubles anxieux
nécessitent un traitement multimodal, incluant la pharmacothérapie, la psychothérapie et des modifications du
mode de vie à long terme. L’objectif thérapeutique de tout traitement de la dépression majeure unipolaire est le
rétablissement fonctionnel du patient asymptomatique. Cependant, au moins un tiers des patients n’atteignent
pas la rémission et présentent des symptômes résiduels. Ces derniers sont associés à un risque accru de récidives,
à une moins bonne qualité de vie et à une invalidité professionnelle1-3. Pour permettre aux patients d’atteindre
une rémission complète, des associations médicamenteuses sont souvent utilisées4. Ces associations augmentent
le nombre d’effets secondaires potentiels et entraînent des interactions médicamenteuses dont certaines sont
cliniquement significatives5. De plus, de nombreux patients souffrant de troubles de l’humeur présentent des
comorbidités psychiatriques et médicales nécessitant la prise de médicaments qui augmenteront le risque
d’autres interactions médicamenteuses. Dans le présent numéro de Les troubles de l’humeur et de l’anxiété Conférences scientifiques, nous examinons les interactions médicamenteuses à surveiller dans le traitement des
troubles de l’humeur et des troubles anxieux6-7.
Des interactions médicamenteuses significatives peuvent résulter de plusieurs facteurs qui doivent être pris en
considération. Certains de ces facteurs sont directement liés au patient, tels que son âge, son état de santé et son bagage
génétique. Des variations dans les gènes codant pour les cytochromes peuvent expliquer certaines différences individuelles dans le métabolisme des antidépresseurs et donc dans la réponse clinique et dans la sévérité de certains effets
indésirables qui y sont associés8. Un exemple bien connu de polymorphisme génétique est le cytochrome P450 (CYP)
2D6. Ainsi, 5 à 10 % des Caucasiens, 1,9 à 7,3% des Afro-américains et jusqu’à 1, 2 % des Asiatiques sont porteurs
d’une variation génétique qui en fait des métaboliseurs lents des médicaments qui utilisent le CYP 2D6 pour leur
élimination (absence d’activité de l’enzyme)8,9. Cependant, les Asiatiques sont plus susceptibles d’être des
métaboliseurs intermédiaires (activité réduite du CYP2D6) comparativement aux Caucasiens8. À l’inverse, 1 à 2 %
des Caucasiens et des Asiatiques et 20 % des Nord-Africains sont porteurs d’une variante génétique qui en fait des
métaboliseurs ultra-rapides (plus d’une copie du CYP2D6). Ces patients sont moins susceptibles d’arrêter leur traitement antidépresseur en raison d’effets indésirables, mais l’efficacité des médicaments sera réduite8. L’enzyme CYP
2C19 n’a aucune activité chez 14 à 21 % des Asiatiques et chez 3 à 4 % des Caucasiens et Afro-Américains10.
D’autres facteurs à considérer sont directement liés aux médicaments, comme leur métabolisme, leur potentiel
d’induction ou d’inhibition du métabolisme, leur affinité pour certains récepteurs et les effets cliniques et indésirables
qui en découlent. Certaines classes de psychotropes, comme les antidépresseurs de deuxième génération sont principalement métabolisés par plusieurs cytochromes et ne sont donc habituellement pas associés à des interactions sévères
ou mortelles8. Les antidépresseurs de première génération, tels que les antidépresseurs tricycliques et les inhibiteurs non
réversibles de la monoamine oxydase (IMAO) sont souvent associés à de graves interactions médicamenteuses4,11,12, ce
qui a contribué à restreindre leur utilisation, depuis que des alternatives plus sûres sont disponibles4.
Les deux types d’interactions à surveiller en pratique clinique sont les interactions pharmacodynamiques et les
interactions pharmacocinétiques. Les interactions pharmacodynamiques résultent de l’action des molécules sur les
récepteurs. Elles peuvent être additives ou opposées. La connaissance du mécanisme d’action et du profil d’effets
indésirables des médicaments que l’on prescrit le plus souvent permet en général de prévoir ce type d’interactions.
Dans le cas des interactions pharmacocinétiques, le taux plasmatique d’une molécule augmentera ou diminuera en
présence d’une autre molécule. Il est plus difficile voire impossible pour le clinicien de connaître l’impact de toutes
les enzymes impliquées dans le métabolisme des médicaments.
Le métabolisme des médicaments conduit généralement à la formation de substances plus hydrosolubles qui
sont donc plus facilement éliminées. Le métabolisme des médicaments comprend 3 phases8,11,12
• Les réactions de phase 1 résultent principalement du métabolisme oxydatif par une famille d’enzymes
appelée Cytochrome P450. Les principales enzymes intervenant sont les CYP 1A2, 3A4, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 et
2E1. D’autres réactions comme celles d’hydrolyse ou de réduction font également partie de la phase 1 : notamment avec l’alcool déshydrogénase, les estérases, les amidases ou les flavine mono-oxygénases.
Disponible sur Internet à www.humeuretanxieteconferences.ca
Membres exécutifs du Conseil
consultatif du CANMAT
Raymond W. Lam, M.D., FRCPC
Président exécutif, Vancouver
Sidney H. Kennedy, M.D., FRCPC
Président du groupe chargé de la dépression,
Toronto
Roger McIntyre, M.D., FRCPC
Président – Développement commercial
et de la recherche, Toronto
Sagar V. Parikh, M.D., FRCPC
Président chargé de l’éducation, Toronto
Rédacteur, Troubles de l’humeur et de
l’anxiété – Conférences scientifiques
[email protected]
Richard Swinson, M.D.
Président du groupe chargé de l’anxiété,
Co-président des adhésions, Edmonton
Lakshmi N. Yatham, MBBS, FRCPC, MRCPsych
(R.-U.) – Président chargé des troubles
bipolaires, Vancouver
Membres du Conseil
d’administration du CANMAT
Serge Beaulieu, M.D., Ph.D., FRCPC
Montréal
Marie-Josée Filteau, M.D., M.Sc., FRCPC
Québec
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Calgary
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Arun Ravindran, MB, Ph.D., FRCPC
Co-président des adhésions
Toronto
Association Canadienne pour le Traitement
des Troubles Anxieux et de l’Humeur
Bureau de l’éducation
Salle 9M-329, Toronto Western Hospital
399, rue Bathurst (Toronto) Ontario
CANADA M5T 2S8
Le CANMAT – ou Association Canadienne pour le
Traitement des Troubles Anxieux et de l’Humeur –
est un organisme de recherche indépendant dont les
membres sont issus de plusieurs universités
canadiennes. L’objectif final du CANMAT est
d’améliorer la qualité de vie des personnes souffrant
de troubles de l’humeur et de l’anxiété, par des
projets et des registres de recherches novatrices,
le développement de programmes d’éducation
fondés sur des données probantes et les meilleures
pratiques et l’élaboration de lignes
directrices/politiques.
• Les réactions de phase 2 sont des réactions de conjugaison où des
groupements comme l’acide glucuronique sont conjugués surtout via les
enzymes UGT (uridine 5-diphosphate-glucuronosyl-transférases : UGT
1A et 2B). D’autres groupements tels le sulfate, la glycine ou le N-acétyl
peuvent également être conjugués.
• Les réactions de phases 3 se font grâce à des systèmes de transporteurs membranaires comme la Pgp (P-glycoprotéine) qui agit comme
une pompe à efflux empêchant l’accumulation cellulaire des médicaments
ou comme l’OATP (Organic Anion-Transporting Polypeptides) qui agit
comme une pompe à influx en transportant les médicaments vers le foie ou
les reins. Ces transporteurs permettent ainsi la détoxification de l’organisme.
Cas 1
Suzanne est traitée pour un trouble anxieux généralisé. Après des essais pharmacologiques infructueux, elle obtient une bonne réponse à la duloxétine (60
mg/jour) associée à une thérapie cognitivo-comportementale. Elle souffre
également du syndrome du colon irritable, et de migraines, pour lesquelles
elle prend de l’amitriptyline (50 mg hs) régulièrement et du sumatriptan au
besoin. Elle se présente aux consultations sans rendez-vous pour une infection urinaire et achète l’antibiotique prescrit, la ciprofloxacine, dans une
pharmacie près de l’hôpital où elle a consulté. Le lendemain, elle consulte à
nouveau pour nausées, diarrhées, vertiges et crampes abdominales.
On peut soupçonner chez Suzanne un syndrome sérotoninergique
(SS). L’association de plus d’un médicament ayant des propriétés agonistes
de la sérotonine peut induire des symptômes sérotoninergiques ou plus
rarement, un SS13. Suzanne prend 3 médicaments à potentiel sérotoninergique : la duloxétine, l’amitriptyline et le sumatriptan. De plus, la
concentration de la duloxétine est probablement accrue par son antibiotique (ciprofloxacine) et la concentration de l’amitriptyline est probablement accrue par la duloxétine. Le SS se manifeste le plus souvent sous une
forme légère, et se traduit par l’apparition d’irritabilité, d’agitation, de
tremblements, de sueurs et de crampes abdominales associées à des
nausées et/ou à la diarrhée. Dans les cas plus sévères, le patient se présente
aux urgences dans un état de confusion pouvant aller jusqu’au coma, et
souffre de myoclonies, d’hyperréflexie, d’ataxie, de tachypnée, de tachycardie et d’hyperpyrexie. Dans de rares cas, le patient souffre de convulsions, d’arythmies cardiaques et d’insuffisance rénale pouvant entraîner
la mort. Ces manifestations sévères s’observent surtout en cas d’association d’un IMAO non-réversible et d’un ISRS ou du lithium. Avec les antidépresseurs de nouvelle génération, le SS peut être causé par plusieurs
associations de médicaments, telles qu’un ISRS associé à la trazodone, au
lithium, à la buspirone ou à un antipsychotique atypique.
Le traitement des symptômes associés au SS consiste à arrêter au
moins un des médicaments impliqués, si les symptômes sont peu sévères.
Certaines manifestations telles que l’agitation ou les tremblements
peuvent être traitées en ajoutant temporairement une benzodiazépine, par
exemple le clonazépam ou le lorazépam. Dans le cas de symptômes
sévères ou menaçant le pronostic vital, tous les agents sérotoninergiques
doivent être arrêtés et un soutien des fonctions vitales doit être assuré.
Dans ce cas-ci, la dose de duloxétine doit être réduite ou un autre antibiotique qui n’entraîne pas d’interaction avec la duloxétine doit être prescrit,
par exemple le triméthoprim-sulfaméthoxazole. La dose de l’amitriptyline
doit aussi être réduite à 25 mg hs. Ce cas illustre également l’importance
de centraliser les informations dans une pharmacie et le rôle important
du pharmacien dans la prévention des interactions médicamenteuses.
Le tableau 1 présente les interactions potentielles avec les antidépresseurs les plus couramment prescrits14-25.
Cas 2
Paule, une femme de 42 ans, est traitée pour une dépression chronique.
L’épisode actuel est apparu il y a 8 mois et la patiente a d’abord été traitée par
un antidépresseur recommandé en première intention dans les lignes directrices
cliniques du Réseau canadien pour le traitement des troubles de l’humeur et de
l’anxiété (CANMAT)22, soit la sertraline, optimisée jusqu’à 200 mg/jour. La
trazodone est ajoutée à son régime thérapeutique pour traiter son insomnie à
une dose de 50 mg, laquelle est augmentée graduellement à 200 mg au coucher.
Le médecin de famille de la patiente lui recommande de faire de l’exercice et de
réduire le plus possible sa consommation d’alcool, afin d’augmenter son niveau
d’énergie. Malgré ses efforts, des symptômes persistent tels que la fatigue,
l’anhédonie et des troubles de l’attention. La patiente tolère assez bien son
traitement actuel à part une dysfonction sexuelle, de la diarrhée et un gain de
poids. Le médecin de famille décide d’ajouter du bupropion 150 mg/jour
pendant une semaine et 300 mg/jour par la suite. La patiente consulte à
nouveau en se plaignant d’anxiété importante, de tremblements et de céphalées.
La sertraline, et son métabolite actif la desméthylsertraline, sont
métabolisés par plusieurs enzymes CYP. Ces molécules sont des inhibiteurs modérés du 2B6 et du 2C19 et des inhibiteurs légers du 1A2 et du
3A4 ainsi que des inhibiteurs dose-dépendants du 2D6, la plus forte inhibition étant produite à des doses supérieures à 150 mg23. La trazodone est
métabolisée par le 3A4. Cependant, elle se transforme en un métabolite
anxiogène, la m-chlorophénylpipérazine (mCPP), métabolisée par le 2D6.
Le bupropion est métabolisé par le 2B6, et sa concentration accrue via l’inhibition compétitive de cette enzyme par la sertraline pourrait augmenter
le risque de convulsions associé au bupropion. De plus, le bupropion est
un inhibiteur modéré du 2D6 (comme l’est probablement la sertraline à
200 mg/jour), et va donc empêcher l’élimination de la mCPP. Dans le cas
ci-dessus, le médecin propose à la patiente de diminuer la dose de bupropion, mais elle refuse de continuer à prendre du bupropion, en raison de
l’anxiété qu’elle éprouve. Le médecin lui prescrit alors de l’aripiprazole, un
antipsychotique atypique, en association avec la sertraline et la trazodone.
L’aripiprazole a l’avantage d’entraîner un faible risque de gain de poids. Le
médecin diminue également la trazodone à 150 mg hs.
L’aripiprazole est également un substrat du 3A4, mais il est
métabolisé aussi en partie par le 2D6. Lorsqu’il est associé à une dose
élevée de sertraline, son taux sérique augmente, ce qui peut accroître les
effets secondaires de début de traitement. De plus, comme l’aripiprazole
exerce un effet agoniste partiel sur les récepteurs sérotoninergiques 5HT1a,
il faut surveiller la survenue éventuelle de symptômes sérotoninergiques.
L’aripiprazole est amorcé à faible dose (1 mg) le matin, laquelle est
augmentée à 2 mg deux semaines plus tard. Cette association est tolérée
et permet à la patiente d’atteindre la rémission. Ce cas illustre les interactions possibles lorsqu’on associe des antidépresseurs, mais également le
fait que certains antidépresseurs qui sont des inhibiteurs du CYP 2D6,
peuvent augmenter les concentrations plasmatiques des antipsychotiques
atypiques, tels que l’aripiprazole, la clozapine et la rispéridone, qui sont
des substrats de cette enzyme. La dose de ces antipsychotiques peut devoir
être réduite, comme dans le cas présent et chez les personnes qui sont
génétiquement des métaboliseurs lents du 2D6.
Le tableau 2 présente les interactions possibles associées à ces agents
antipsychotiques8,11,19,25.
Cas 3
Antoine est un patient bipolaire de type I traité à l’acide valproïque
(1250 mg/jour), et qui prend également du citalopram 30 mg par jour pour
un trouble panique comorbide. Antoine souffre également d’arthrite psoriasique, qui s’est aggravée lorsqu’il était traité au lithium, lequel fut remplacé
par de l’acide valproïque. Lors d’une période d’exacerbation de ses douleurs
arthritiques, Antoine ajoute de lui-même un AINS en vente libre,
l’ibuprofène à la dose de 600 mg (soit 3 comprimés de 200 mg) deux fois par
jour. Ses douleurs persistant, il consulte son rhumatologue qui prescrit de la
prednisone à dose décroissante pendant deux semaines. Après quelques jours,
Antoine ressent de violentes douleurs à l’estomac et se présente à l’urgence.
Au questionnaire sur ses habitudes de consommation, il admet fumer de la
marijuana quotidiennement depuis 3 ans. Le médecin urgentiste diagnostique un ulcère gastrique avec saignements et prescrit du pantoprazole. Il
arrête le citalopram et recommande au patient de revoir son médecin. Ce
dernier discute avec lui de l’importance de traiter adéquatement ses symptômes d’anxiété et de la nécessité de cesser la consommation de drogues qui
peuvent déstabiliser le trouble bipolaire dont il souffre et entraîner des interactions négatives avec ses médicaments.
Ce cas illustre l’importance de bien connaître les habitudes des
patients concernant l’utilisation des médicaments en vente libre et la
consommation de drogues ainsi que le risque de saignements associé à la
Tableau 1 : Interactions avec les antidépresseurs
Paroxétine
(Paxil®)
Fluoxétine
(F; Prozac®)/
norfluoxéine
(N)
Fluvoxamine
(Luvox®)
Sertraline
(Zoloft®)
Citalopram
(Celexa®)/
escitalopram
(Cipralex®)
Duloxétine
(Cymbalta®)
Bupropion
(Wellbutrin®)
Substrats du CYP2D6a et
de la P-gpb
Augmente la concentration de ces agents – réduire la dose ou éviter l’association
Inhibiteurs du CYP2D6c
Augmentent la concentration de paroxétine – réduire la dose
IMAO
Syndrome sérotoninergique – éviter l’association
AINS, AAS, warfarine, CS
Augmentent le risque de saignements GI – utiliser avec prudence et ajouter un IPP si nécessaire
Codéine, oxycodone, hydrocodone, tamoxifène, tramadol
Prévient la transformation en métabolites actifs – éviter l’association
Autres
Augmente la concentration de la benztropine/procyclidine (40 %) – réduire la dose
Substrats du CYP2D6a
F+N augmentent la concentration de ces agents – réduire la dose ou éviter l’association
Substratsd du CYP3A4 et/ou
de la P-gp
F+N augmentent la concentration de ces agents – réduire la dose ou éviter l’association
Substratse du CYP2C19 et du 2C9
F+N augmentent la concentration de ces agents – réduire la dose ou éviter l’association
IMAO
Syndrome sérotoninergique – éviter l’association
AINS, AAS, warfarine, CS
Augmentent le risque de saignements GI et la concentration de la warfarine – utiliser avec prudence et
ajouter un IPP si nécessaire
Codéine, oxycodone, hydrocodone, tamoxifène, tramadol
F+N préviennent la transformation en métabolites actifs – éviter l’association
Autres
F+N augmentent la concentration du valproate (50 %) – réduire de moitié la dose de valproate
Substrats du CYP3A4 et/ou
de la P-gpd
Augmente la concentration de ces agents; la CBZ réduit la concentration de la fluvoxamine –
réduire la dose de ces substrats ou éviter l’association
Substrats du CYP2C19 et du 2C9e
Augmente la concentration de ces agents – réduire la dose ou éviter l’association
IMAO
Syndrome sérotoninergique – éviter l’association
AINS, AAS, warfarine, CS
Augmentent le risque de saignements GI et la concentration de la warfarine – utiliser avec prudence et
ajouter un IPP si nécessaire
Substrats du CYP1A2f
Augmente la concentration de ces agents – réduire la dose ou éviter l’association
IMAO
Syndrome sérotoninergique – éviter l’association
AINS, AAS, warfarine, CS
Augmente le risque de saignements GI – utiliser avec prudence et ajouter un IPP si nécessaire
CBZ, phénytoïne
Réduisent la concentration de la sertraline – augmenter la dose ou éviter l’association
Substrats de la P-gpb
Augmente la concentration de ces agents – réduire la dose ou éviter l’association
Autres
Double la concentration de la lamotrigine, et risque d’éruption cutanée – réduire la dose de moitié et
surveiller les signes d’éruption cutanée; augmente la concentration des ATC – réduire la dose
IMAO
Syndrome sérotoninergique – éviter l’association
AINS, AAS, warfarine, CS
Augmentent le risque de saignements GI – utiliser avec prudence et ajouter un IPP si nécessaire
CBZ, phénytoïne
Réduisent la concentration du citalopram/escitalopram – augmenter la dose ou éviter l’association
Autres
Le citalopram augmente la concentration de la désipramine – réduire la dose
Substrats du CYP2D6a
Augmente la concentration de ces agents – réduire la dose ou éviter l’association
Inhibiteurs du CYP2D6c
Augmentent la concentration de la duloxétine – réduire la dose
IMAO
Syndrome sérotoninergique – éviter l’association
AINS, AAS, warfarine, CS
Augmentent le risque de saignements GI – utiliser avec prudence et ajouter un IPP si nécessaire
Codéine, oxycodone, hydrocodone, tamoxifène, tramadol
Prévient la transformation en métabolites actifs – éviter l’association
Autres
Les inhibiteurs du CYP1A2g augmentent la concentration de la duloxétine, et les inducteurs du 1A2h la
réduisent – Modifier la dose de la duloxétine en conséquence
Substrats du CYP2D6a
Augmente la concentration de ces agents – réduire la dose ou éviter l’association
IMAO
Inhibent le métabolisme de la dopamine et de la noradrénaline – ou éviter l’association
Codéine, oxycodone, hydrocodone, tamoxifène, tramadol
Prévient la transformation en métabolites actifs – éviter l’association
CBZ, phénytoïne
Réduisent la concentration du bupropion, et perte d’efficacité – augmenter la dose ou éviter l’association
Inhibiteurs du CYP2B6i
Augmentent la concentration du bupropion et le risque de convulsions – réduire la dose ou éviter
l’association
Levodopa
Augmente la concentration de la dopamine, et neurotoxicité potentielle – éviter l’association
Tramadol, théophylline, CS,
ginkgo biloba, ciprofloxacine
Augmentent le risque de convulsions – surveiller étroitement ou éviter l’association
Tableau 1 : Interactions avec les antidépresseurs (cont)
Mirtazapine
(Remeron®)
Trazodone
(Desyrel®)
IMAO
Syndrome sérotoninergique – éviter l’association
Inducteurs du CYP3A4j
Réduisent la concentration de la mirtazapine – augmenter la dose ou éviter l’association
Fluvoxamine
Augmente (x4) la concentration de la mirtazapine – éviter l’association
Inhibiteurs du CYP2D6c
Augmentent la concentration du m-CPP et l’activité anxiogène – éviter l’association, si possible, ou réduire
la dose de la trazodone
IMAO
Syndrome sérotoninergique – éviter l’association
j
Venlafaxine
(Effexor®)
Desvenlafaxine
(Pristiq®)
Inducteurs du CYP3A4
Réduisent la concentration de la trazodone – augmenter la dose ou éviter l’association
Inhibiteurs du CYP3A4k
Augmentent la concentration de la trazodone – réduire la dose
Inhibiteurs du CYP2D6c
Augmentent la concentration de la venlafaxine – réduire la dose
IMAO
Syndrome sérotoninergique – éviter l’association
AINS, AAS, warfarine, CS
Augmentent le risque de saignements GI – utiliser avec prudence et ajouter un IPP, si nécessaire
Inhibiteurs puissants du CYP3A4
Augmentent la concentration de la venlafaxine
IMAO
Syndrome sérotoninergique – éviter l’association
AINS, AAS, warfarine, CS
Augmentent le risque de saignements GI – utiliser avec prudence et ajouter un IPP si nécessaire
Inhibiteurs puissants du CYP3A4l
Augmentent la concentration de la desvenlafaxine (de 40 % avec le ketoconazole) – réduire la dose
Parmi les antidépresseurs, la mirtazapine, la desvenlafaxine, le citalopram et l’escitalopram sont associés aux risques les plus faibles d’interactions
a
Substrats du CYP2D6 : Duloxétine, venlafaxine, ATC, rispéridone, phénothiazines, m-CPP (métabolite anxiogène de la trazodone), diphenhydramine,
propranolol, métoprolol, dextromethorphan, paroxétine, aripiprazole, atomoxétine, fluoxétine, and fluvoxamine
b
Substrats de la P-gp : Digoxine, cyclosporine, certains bloqueurs calciques et certains agents anticancéreux
c
Inhibiteurs du CYP2D6 : Fluoxétine, quinidine, propafénone, terbinafine, bupropion, duloxétine, paroxétine, clomipramine, chlorpromazine, perphénazine, et
lévomépromazine
d
Substrats du CYP3A4 et/ou de la P-gp : Bloqueurs des canaux calciques, statines (excepté la pravastatine et la rosuvastatine), buspirone, trazodone, CBZ, éthinyl
estradiol, méthadone, quétiapine, sildénafil, testostérone, alprazolam, bromazépam, triazolam et diazépam
e
Substrats du CYP2C19/2C9 : Citalopram, ATC, oméprazole, esoméprazole, pantoprazole, lansoprazole, propranolol, diazepam et clopidogrel/phénytoin, AINS,
S-warfarine, tolbutamide, losartan, irbesartan, tétrahydrocannabinol, amitriptyline et fluoxétine
f
Substrats du CYP1A2 : Olanzapine, clozapine, amitriptyline, clomipramine, imipramine, caféine, acétaminophène et duloxétine
g
Inhibiteurs du CYP1A2 Ciprofloxacine, fluvoxamine et théophylline
h
Inducteurs du CYP1A2 : Phénobarbital, CBZ, phénytoïne, oméprazole et fumée du tabac
i
Inhibiteurs du CYP2B6 : Paroxétine, fluvoxamine, sertraline, fluoxétine, clopidogrel, ticlopidine, ritonavir, nelfinavir et éfavirenz
j
Inducteurs du CYP3A4 : CBZ, barbituriques, phénytoïne, millepertuis, dexaméthasone, prednisone et modafinil
k
Inhibiteurs du CYP3A4 : Fluvoxamine, fluoxétine, clarithromycine, kétoconazole, fluconazole, amiodarone, diltiazem, vérapamil, ritonavir, saquinavir, indinavir,
nelfinavir et jus de pamplemousse
l
Inhibiteurs puissants du CYP3A4 : kétoconazole, fluvoxamine, clarithromycine et ritonavir
CYP = cytochrome P450; P-gp = P-glycoprotéine; IMAO = inhibiteur de la monoamine oxydase; AINS = anti-inflammatoire non stéroïdien; AAS = acide
acétylsalicylique; CS = corticostéroïde ; GI = gastro-intestinal; IPP = inhibiteur de la pompe à protons; CBZ = carbamazépine; ATC = antidépresseur tricyclique;
mCCP = méta-chlorophénylpipérazine
Tableau 2 : Interactions avec les antipsychotiques atypiques
Aripiprazole
(Abilify®)
Inhibiteurs du CYP2D6a
Augmentent la concentration de l’aripiprazole et du déhydroaripiprazole (métabolite actif) –
réduire la dose de moitié
Inducteurs du CYP3A4b
Diminuent la concentration de l’aripiprazole et du déhydroaripiprazole – doubler la dose
Inhibiteurs du CYP3A4
c
Augmentent la concentration de l’aripiprazole et du déhydroaripiprazole – réduire la dose de moitié
Olanzapine
(Zyprexa®)
Inhibiteurs du CYP1A2d
Augmentent la concentration de l’olanzapine – réduire la dose
Inducteurs du CYP1A2 ou de l’UGTe
Diminuent la concentration de l’olanzapine – augmenter la dose
Quétiapine
(Seroquel®)
Inducteurs du CYP3A4b
Diminuent la concentration de la quétiapine – augmenter la dose ou éviter l’association
Augmente la concentration de la CBZ-époxide (neurotoxique) – éviter l’association avec la CBZ
Inhibiteurs du CYP3A4c
Augmentent la concentration de la quétiapine – réduire la dose
Rispéridone
(Risperdal®)
Inducteurs du CYP3A4b
Diminuent la concentration de la rispéridone – augmenter la dose ou éviter l’association
Inhibiteurs du CYP2D6a
Augmentent la concentration de la rispéridone – réduire la dose
Ziprasidone
(Zeldox®)
Inducteurs du CYP3A4b
Diminuent la concentration de la ziprasidone – augmenter la dose ou éviter l’association
Médicaments qui allongent
l’intervalle QTf
Risque de torsade de pointes – éviter l’association
Parmi les antipsychotiques, la palipéridone et la ziprasidone sont associés aux risques les plus faibles d’interactions.
a
Inhibiteurs du CYP2D6 : Fluoxétine, quinidine, propafénone, terbinafine, bupropion, duloxétine, paroxétine, clomipramine, chlorpromazine, perphénazine et lévomépromazine
b
Inducteurs du CYP3A4 : CBZ, barbituriques, phénytoïne, millepertuis, dexaméthasone, prednisone et modafinil
c
Inhibiteurs du CYP3A4 : Fluvoxamine, fluoxétine, clarithromycine, kétoconazole, fluconazole, amiodarone, diltiazem, vérapamil, ritonavir, saquinavir, indinavir, nelfinavir
et jus de pamplemousse
d
Inhibiteurs du CYP1A2 : Ciprofloxacine, fluvoxamine et théophylline
e
Inducteurs du CYP1A2 ou de l’UGT : Phénobarbital, CBZ, phénytoïne, oméprazole et fumée du tabac
f
Médicaments qui allongent l’intervalle QT : ATC, fluoroquinolone et antiarythmiques
UGT = uridine diphosphate glucuronosyltransférase
Les troubles de
l’humeur et de l’anxiété
Conférences scientifiques
Tableau 3 : Interactions avec les stabilisateurs de l’humeur
Lithium
Valproate
(Depakene®)
Lamotrigine
(Lamictal®)
Topiramate
(Topamax®)
Inhibiteurs de l’ECA, IRA, BCC
Augmentent la concentration du lithium, effets toxiques possibles – surveiller les
signes de toxicité et réduire la dose de lithium, si nécessaire
AINS, diurétiques
(principalement les thiazides)
Réduisent la clairance du lithium – éviter l’association ou utiliser avec prudence
Aminophylline, théophylline,
mannitol, acétazolamide, sels de
sodium, citrate de potassium
Réduisent la concentration du lithium en augmentant sa clairance – éviter
l’association, sauf pour traiter une intoxication au lithium
Lamotrigine (substrat de l’UGT)
Réduit de 60 % la clairance de la lamotrigine et augmente les métabolites toxiques
avec un risque de réactions cutanées graves (syndrome de Stevens-Johnson
ou NET) – réduire la dose de la lamotrigine de moitié et introduire lentement
le médicament
Inducteurs de l’UGTa
Augmentent la clairance du valproate – augmenter la dose du valproate
AAS (forte dose)
Réduit la liaison du valproate aux protéines et la clairance du valproate et augmente
ainsi le risque de toxicité – éviter l’association, en particulier avec de l’AAS à forte
dose
Warfarine
Déplace la warfarine de ses sites de liaison aux protéines et augmente le risque de
saignement – surveiller l’INR
Phénytoïne
Déplace la phénytoïne de ses sites de liaison aux protéines, augmente le risque
de toxicité de la phénytoïne et augmente les métabolites toxiques du valproate
provenant de l’induction du CYP2C9 – idéalement, éviter l’association, ou réduire
le plus possible la dose de phénytoïne
CBZ
Augmente la clairance du valproate et augmente la concentration de la 10,11époxy-CBZ (métabolite neurotoxique) et des métabolites toxiques du valproate –
idéalement, éviter l’association, ou exercer une surveillance étroite
Olanzapine
Augmente le risque de gain pondéral – éviter l’association, si possible
Inducteurs de l’UGTa
(y compris l’oxcarbazépine)
Augmentent la clairance de la lamotrigine, concentration réduite de 40 % avec
la CBZ (et augmentation possible de la concentration de la 10,11-époxy-CBZ)
et de 40 % avec la phénytoïne – augmenter la dose de la lamotrigine ou
éviter l’association
Inhibiteurs de l’UGTb
Doublent la concentration de la lamotrigine et de ses métabolites toxiques,
augmentent le risque d’éruption cutanée grave – la lamotrigine augmente la
concentration de la sertraline – réduire la dose de la lamotrigine au moins de moitié
et introduire lentement le médicament
Contraceptifs oraux
(éthinyl estradiol)
Augmentent la clairance de la lamotrigine (27 à 64 %) – augmenter la dose de
la lamotrigine
Inducteurs de l’UGTa
Diminuent la concentration du topiramate, et augmentation de la concentration de
la phénytoïne – éviter l’association ou augmenter la dose du topiramate
Contraceptifs oraux
(éthinyl estradiol)
Réduit la concentration de l’éthinyl estradiol, ce qui augmente le risque de
grossesse et de saignements intermenstruels, en particulier avec les contraceptifs
faiblement dosés et à une dose de topiramate >200 mg/jour
Inhibiteurs de l’anhydrase
carboniquec et antacides
Augmentent le risque de formation de calculs rénaux – éviter l’association, ou
limiter l’utilisation à une courte période
a
CBZ, phénytoïne, phénobarbital, primidone, topiramate, rifampicine et ritonavir; b Valproate et sertraline; c Acétazolamide et zonisamide
ECA = enzyme de conversion de l’angiotensine; IRA = inhibiteur du récepteur de l’angiotensine II; BCC = bloqueur des canaux calciques; NET = nécrolyse épidermique toxique; INR = ratio international normaliséz
prise d’ISRS, lorsqu’ils sont utilisés en association avec des AINS, des
corticostéroïdes, de l’aspirine ou des anticoagulants comme la
warfarine24. L’ibuprofène a un effet antiplaquettaire tout en causant
une importante irritation gastrique. La prednisone augmente cette
réaction. De plus, la marijuana, en tant que substrat du CYP2C9 et
du 3A4, entre en compétition avec l’ibuprofène par le biais du 2C9
et peut augmenter sa concentration plasmatique. Le cannabis entre
également en compétition avec la prednisone par le biais du 3A4 et
peut accroître ses effets.
D’autres substances peuvent également causer des interactions
indésirables :
• La cocaïne et la phencyclidine (PCP) sont des substrats du CYP3A4
• Les amphétamines sont des substrats du CYP2D6
• La fumée de cigarettes induit le CYP1A2
• Le millepertuis induit le CYP3A4 et la P-gp intestinale. Il peut aussi
causer des symptômes sérotoninergiques lorsqu’il est ajouté à
d’autres substances qui augmentent le taux de sérotonine
• Le gingko biloba a un effet antiplaquettaire et inhibe le CYP2C9
• Le ginseng a aussi un effet antiplaquettaire et interagit avec la
warfarine
Cas 4
Nicole est une patiente de 35 ans, atteinte de trouble bipolaire I et traitée
avec de l’acide valproïque 1000 mg par jour. Elle présente des signes de
dépression. Son médecin veut éviter le lithium, car des membres de sa
famille souffrant de trouble bipolaire ont présenté une hypothyroïdie et
une insuffisance rénale secondaire à la prise de ce médicament. Il
commence donc par la sertraline à une dose de 50 mg/jour, qu’il
augmente à 150 mg/jour sans réponse évidente. Il débute un traitement
par la lamotrigine à une dose de 25 mg/jour, qu’il augmente à 50
mg/jour la semaine suivante, en diminuant la sertraline à 100 mg/jour.
Cependant, la patiente consulte à nouveau pour une éruption cutanée
diffuse au niveau des bras et du tronc. Le médecin cesse immédiatement
la lamotrigine qu’il remplace par de la quétiapine.
Les troubles de
l’humeur et de l’anxiété
Conférences scientifiques
Ce cas illustre une interaction importante à connaître entre deux
stabilisateurs de l’humeur fréquemment utilisés. L’acide valproïque est un
inhibiteur puissant de l’enzyme de conjugaison UGT 1A4, et la lamotrigine est principalement métabolisée par cette voie. Parmi les antidépresseurs, la sertraline est le seul ISRS à inhiber de façon spécifique et
puissante l’UGT 1A4, ce qui implique qu’une dose aussi faible que 25
mg/jour de sertraline double la concentration plasmatique de lamotrigine,
augmentant ainsi le risque d’éruption cutanée.
De plus, la lamotrigine est secondairement métabolisée par des
cytochromes P450, qui produisent des métabolites toxiques. Quand la voie
métabolique principale est inhibée par le valproate et/ou la sertraline, la
voie secondaire est utilisée, produisant davantage de ces métabolites
toxiques, ce qui explique l’incidence plus élevée des éruptions cutanées
pouvant se compliquer plus rarement d’un syndrome de Stevens Johnson
ou d’une nécrolyse épidermique toxique19,25.
Les cliniciens doivent donc utiliser avec prudence l’association de la
lamotrigine et de l’acide valproïque, ou de la lamotrigine et de la sertraline. Si ces associations s’avèrent nécessaires, il faut réduire de moitié la
dose de lamotrigine et l’augmenter toutes les deux semaines. C’est-à-dire
que l’on administre la dose de 12,5 mg/jour pendant les deux premières
semaines, laquelle est augmentée à 25 mg/par jour pendant les deux
semaines suivantes, puis progressivement jusqu’à une dose maximale de
100 mg/jour26. Hormis avec le traitement d’association à l’acide valproïque
ou à la sertraline, les éruptions cutanées observées sous lamotrigine sont
généralement peu sévères et ne nécessitent pas nécessairement son interruption, mais exigent une surveillance étroite de cette éruption cutanée et
une augmentation plus lente de la dose.
Le tableau 3 énumère les interactions potentielles associées aux stabilisateurs de l’humeur8,11,19,25.
Conclusion
Les interactions sont particulièrement fréquentes entre les médicaments couramment prescrits pour les troubles de l’humeur unipolaires et
bipolaires et les troubles anxieux d’une part et d’autres médicaments et
drogues utilisés régulièrement d’autre part, et elles doivent être prises en
considération dans le choix de psychotropes. Pour assurer le rétablissement
fonctionnel de leurs patients, dont les pathologies psychiatriques et médicales sont souvent chroniques et comorbides, les médecins n’ont souvent
d’autre choix que de recourir à des associations pharmacologiques en
raison de l’efficacité souvent limitée des monothérapies. La complexité des
interactions médicamenteuses nécessite un travail d’équipe, qui associe au
minimum le médecin, le patient et le pharmacien. Lorsqu’une bonne
alliance thérapeutique existe entre le patient et les intervenants de la santé,
et que les informations sur le profil pharmacologique et les autres habitudes de consommation sont centralisées et circulent bien, de nombreuses
interactions médicamenteuses cliniquement significatives peuvent être
évitées ou bien surveillées. Le présent article se veut un support informatif
pour le médecin, mais ne peut remplacer une approche multidisciplinaire
qui est essentielle pour assurer des soins optimaux aux patients.
Le Dr Filteau a été membre de conseils consultatifs et conférencière dans le
contexte de la formation médicale pour les compagnies AstraZeneca, BristolMyers Squibb, Eli-Lilly de Janssen-Ortho, de Lundbeck, de Pfizer, de Servier
et de Shire. Mme Leblanc a été membre de conseils consultatifs et conférencière
dans le contexte de la formation médicale/pharmaceutique pour
AstraZeneca, Biovail, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, Genpharm,
GlaxoSmithKline, Janssen-Ortho, Lundbeck, Organon, Pfizer et Shire.
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26. GlaxoSmithKline. Lamictal® (lamotrigine) product monograph. Last updated November
25, 2010.
Ressources additionnelles :
Sites web sur les interactions :
InterMed-Tx. www.InterMED-Rx.ca
Division de pharmacologie clinique de l’Université d’Indiana
www.drug-interactions.com
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La publication de Les troubles de l’humeur et de l’anxiété conférences scientifiques a été rendue possible grâce aux subventions à l’éducation de
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