LLC – Sujet agé

Transcription

LLC – Sujet agé

LLC – Sujet âgé
Actualités thérapeutiques
Aucune particularité liée à l’âge

Diagnostic simple: cytologie + immunophénotypage
des lymphocytes du sang

Staging clinico-biologique: classification de Binet
(pronostic + critères de mise en route d’un traitement)

Nouveaux facteurs pronostiques, peu d’intérêt, dans
cette population (hors essai clinique)
Traitement de référence LLC 1ère ligne
Stades A = hyperlymphocytose isolée (2/3 au diagnostic)



40% restent asymptomatiques
Traitement immédiat vs différé  aucun bénéfice
Consensus = Abstention sous surveillance
(En cours de réévaluation à l’ère de l’immunochimiothérapie chez le sujet jeune)

Depuis 2005: Immunochimiothérapie
= Rituximab - Fludarabine - Cyclophosphamide

Phase 2: résultats « exceptionnels » OR: 95 % RC: 72%
PFS (selon la réponse)
77% à 6 ans
Survie (selon la réponse)
51 % à 6 ans
Long-term results of the fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab regimen as initial therapy of chronic lymphocytic leukemia
Constantine S. Tam, et al., Blood. 2008 ;112:975-980
2010: Essai randomisé FCR améliore PFS et survie
Survie à 3 ans : 87% vs 83% p = 0.01
Addition of rituximab to fl udarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial
German Chronic Lymphocytic Leukaemia Study Group. Lancet 2010; 376: 1164–74
6 cycles de FCR
(Fludarabine+Endoxan+Rituximab)
Pas de traitement de référence pour
le sujet âgé



Age des patients des essais cliniques = 58-65 ans
Age médian au diagnostic de la LLC = 70 ans
Incidence augmente avec l’âge
Traitement du sujet âgé
Décision repose sur une évaluation précise




Des possibilités thérapeutiques: ne pas les sous estimer
De la maladie (gravité et profil évolutif)
Du malade: ne pas surestimer sa résistance
Inclusion possible (ou non) dans un essai clinique
Les possibilités thérapeutiques

Ne pas les sous estimer:


La maladie altère la qualité de vie
Le traitement peut l’améliorer …
Figure 4. A comparison with a sample from
the general population ( n 3996) of the
mean EORTC-QLQ-C30 health-related
quality of life scores of LRF CLL4 trial
patients in continuing remission * and
those with disease progression † ,
age/sex-matched to each group at each
time-point.

Les alternatives au FCR sont nombreuses
Quality of life in chronic lymphocytic leukemia: 5-year results from the multicenter randomized LRF CLL4 trial
Monica Else et al. Leukemia & Lymphoma, 2012; 53(7): 1289–1298
La maladie


Maladie très hétérogène (nouveaux facteurs
pronostics)
L’observation du profil évolutif permet de respecter
une maladie stable
Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer InstituteWorking leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Guidelines for the diagnosis
and treatment of chronic lymphocytic. Michael Hallek, et al. Blood, 2008. 111: 12
Le malade: comorbidités
192 patients, 1ère ligne. Fludarabine monothérapie.
 64 ans (37-87), 50 pts > 70 ans
 Cl créat : 62 ml/mn (27 –162)
 La fonction rénale (mais pas l’âge) est prédictive de la toxicité

Analysis of age, estimated creatinine clearance and pretreatment hematologic parameters as predictors of fludarabine toxicity in patients treated for chronic
lymphocytic leukemia: a CALGB (9011) coordinated intergroup study. Martell RE, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2002; 50(1): 37–45
Le malade: comorbidités

554 pts (2 essais cliniques):
362 pts < 65 ans CLL4 (F vs FC) + 192 pts > 65 ans CLL5 ( F vs Clb)



53% co-morbidités (25% > 2)
Survie globale corrélée à l’existence de comorbidité(s):
43.2 vs 51.6 mois (p = 0.01)
indépendamment de l’âge
Interruption prématurée de traitement corrélée à l’existence
de comorbidité(s):
38% vs. 25% (p= 0.002 )
chez les jeunes (CLL4) 28,2% vs. 18,0% (p= 0.023).
Cramer P, Goede V, Jenke P et al. Impact of different chemotherapy regimen in comorbid patients with advanced chronic lymphocytic leukemia: metaanalysis of
two phase-III-trials of the German CLL study group. ASH 2006
½ des > 75 ans a peu de comorbidités
mean no. of co-morbidities
Le malade: évaluation gériatrique
Etat fonctionnel et comorbidité sont indépendants
Nécessité d’ une évaluation gériatrique globale
-
-
État fonctionnel,
État cognitif
État thymique
État nutritionnel
Syndrome gériatrique (démence …)
Médication concomitantes
Capacité d’adaptation de l’entourage (évaluation socio-économique)
 Capacité d’adaptation à une agression (fit for therapy)
Comorbidity and functional status are independent in older cancer patients. Extermann M, et al. J Clin Oncol 1998:1582–7.
Meeting of the German CLL Study Group Kiel, September 2009
Rémission complète
Donc durable
Survie prolongée
Rémission
(disparition des symptômes)
Qualité de vie
Pas de traitement plus
gênant
que les symptômes
Groupe 1: Tolérance du FCR





PS < 2
CIRS < 6
Cl créat >
70ml/mn
817 pts
61 ans (30-81)
30% > 65 ans
10 % > 70 ans
Toxicité hémato accrue mais supportable
German Chronic Lymphocytic Leukaemia Study GroupLancet 2010; 376: 1164–74
Groupe 1: Efficacité du FCR
Réponses
RC
PFS 3 ans
Survie 3
ans
< 65 ans
(n= 572)
89%
45%
64%
87%
> 65 ans
(n = 245)
93%
43%
68%
88%
Absence d’impact de l’âge sur l’efficacité:
t de réponses, PFS, Survie identiques
German Chronic Lymphocytic Leukaemia Study GroupLancet 2010; 376: 1164–74
Groupe 1
PS < 2
 CIRS < 6
 Cl créat > 70 ml/mn

 Traitement = FCR
Essai clinique actuel > 65 ans
CIRS < 6
Cl. créat > 70
Essai clinique actuel > 65 ans
âge
inclusions
bras A
bras B
65-69 ans
137 (39.2%)
46 (39.3%)
48
(39.6%)
70-74 ans
119 (34%)
42 (35.9%)
46 (38%)
75-79 ans
74 (21.3%)
26 (22.2%)
21
(17.4%)
 80 ans
19 (5.5%)
3 (2.6%)
6 (5%)
60% > 70 ans 27% > 75 ans
Groupe 2



Peu d’essais cliniques ciblés (6 publi)
Pas de recommandations
Groupe 2: Tolérance du FCR
125 pts > 70 ans  FC ou FCR
 Toxicité hémato: grade III/IV: 60 et 82 %
 Infections sévères: 42 et 22%
 Nombre médian de cycles administrés: 2 et 3!

 Non faisable
Treatment of patients with CLL 70 years old and older: a single center experience of 142 patients. Ferrajoli A, et al. Leuk Lymphoma 2005
Groupe 2
Fludarabine vs Chloraminophène




Phase 3
1ère ligne
65 à 80 ans
PS < 2
70 ans
(65-78)
22% >75 ans

n
Age
PS
0
1
2
Comorbidités
0
1
≥2
Tt reçu
Réponses (RC)
Fludarabine
Chloraminophene
93
71 (65-78)
100
70 (65-78)
46
49
9
42
52
2
35
32
33
4.9 cycles
72% (7%)
33
35
32
6.5 mois
51% (0%) (s)
*
First-line therapy with fludarabine compared with chlorambucil does not result in a major benefit for elderly patients with advanced chronic lymphocytic leukemia .
Barbara F. Eichhorst, Blood, 2009 : 114, 16
Groupe 2
Survie sans progression
F: 19 mois vs C: 18 mois (NS)
Survie globale
F: 46 mois vs C: 64 mois (NS)
Groupe 2
Figure 7. Differences in HRQOL between baseline and follow-up. (A-C) Differences in global health status (GH) as well as 5 functioning
scales [physical functioning (PF),role functioning (RF), emotional functioning (EF), cognitive functioning (CF), social functioning (SF)] and fatigue
between baseline and month 6 (A), baseline and month 12 (B).
Amélioration significative de l’état de santé global et de la fatigue
à 6 et 12 mois, par rapport à l’état pré-thérapeutique dans le bras Fluda
Groupe 2
TTF (jusqu’à progression, traitement n°2, ou DC)
F: 18 mois vs C: 11 mois (significatif)
Amélioration de qualité de vie
et prolongation du temps sans maladie sans traitement
 F > Clb ?

Rituximab

Excellent profil de tolérance
Seul effet secondaire fréquent = réaction
« à la perfusion » (décharge cytokinique)


Chaque fois que testé: R- chimio > Chimio
Groupe 2
Fludarabine + Rituximab




Phase II
104 pts
CALGB PS < 3
Créat < 1.5 N

64 ans (36-86)
OR 90% - CR: 33%
PFS: 42 mois
OS: 85 mois

Pas de différence selon l’âge



Chemoimmunotherapy With Fludarabine and Rituximab Produces Extended Overall Survival and Progression-Free Survival in Chronic Lymphocytic Leukemia:
Long-Term Follow-Up of CALGB Study 9712 Jennifer A. Woyach,et al. J Clin Oncol. 2011. 29:1349-1355.
Groupe 2
Bendamustine vs Chloraminophène








Phase III
1ère ligne
< 75 ans
Cl créat > 30
319 pts
63 ans (45- 78)
OR: 68 vs 31%
PFS: 21.6 vs 8.3 mois
Phase III Randomized Study of Bendamustine Compared With Chlorambucil in Previously Untreated Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia.
Wolfgang U. Knauf, et al. J Clin Oncol 2009 27:4378-4384.
Groupe 2
Bendamustine vs Chloraminophène
Toxicité hémato
accrue

Mais peu
d’autres effets
secondaires

Phase III Randomized Study of Bendamustine Compared With Chlorambucil in Previously Untreated Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia.
Wolfgang U. Knauf, et al. J Clin Oncol 2009 27:4378-4384.
Groupe 2
Bendamustine + Rituximab









Phase III
1ère ligne
PS < 2 et Cl > 30
117 pts,
64 ans (34-78)
25,6% > 70 ans;
35% Cl créat < 70
OR 88%
EFS: 34 mois
Bendamustine in Combination With Rituximab for Previously Untreated Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia: A Multicenter Phase II Trial of the German
Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. Kirsten Fischer, et al J Clin Oncol. Published Ahead of Print on August 6, 2012
Groupe 2
Absence d’impact de l’âge ou de la fonction rénale
sur l’efficacité (réponse, PFS, Survie)
Groupe 2
Toxicité hémato et infections
si Cl créat < 70
 Toxicité non hémato
si âge > 70 et/ou Cl créat < 70

Toxicité de grades 3, 4
peu fréquente

Groupe 2- Revlimid





Phase II
1ère ligne > 65 ans
60 pts
71 ans (66-85)
Charlson:





34% 1-2
19% 3-4
OR: 65%, RC 15%
PFS 2 ans: 60%
OS 2 ans: 88%
Lenalidomide as initial therapy of elderly patients with chronic lymphocytic leukemia. Xavier C. Badoux, et al. Blood. 2011;118(13): 3489-3498
Groupe 2- Revlimid

Profil de tolérance connu (myélome)
Lenalidomide as initial therapy of elderly patients with chronic lymphocytic leukemia. Xavier C. Badoux, et al. Blood. 2011;118(13): 3489-3498)
Groupe 2- Revlimid + Rituximab
The Combination of Lenalidomide and Rituximab Induces Complete and Partial Responses In Patients with Relapsed and Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. Ferrajoli A.
et al. ASH 2010 ;116:1395.
Phase II study of lenalidomide in combination with rituximab for patients with CD5+/CD20+ hematologic malignancies who relapse or progress after rituximab. Interim analysis.
Veliz M, et al. ASH 2009 ;114:2376.
Combination of ofatumumab and lenalidomide in patients with relapsed chronic lymphocytic leukemia: initial results of a phase II trial. Badoux X, et al. ASH 2010;116:2464.
Nouvelles drogues





Inhibiteur de BTK
30 patients
> 65 ans
64% réponses
~0 toxicité
The Bruton's Tyrosine Kinase Inhibitor,PCI-32765, Is Well Tolerated andDemonstrates Promising Clinical Activity In Chronic Lymphocytic
Leukemia (CLL) and Small Lymphocytic Lymphoma (SLL): An Update on Ongoing Phase 1 Studies. Jan A. Burger, et al., ASH 2010
Faibles doses: FC


20 patients, 3 à 5ème ligne
75 ans (61-87), Fonction rénale normale

F 15 + C 200 (IV) 4jours x 5
85% OR, 15% RC

≈ 0 toxicité (1 infection)

Low-dose fludarabine and cyclophosphamide in elderly patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia refractory to conventional therapy.
Marrota G. et al., Haematologica 2000; 85:1268-1270
Faibles doses: FCR

49 patients


FCR-lite = F 20 + C 150x3 +R 500 J1-14
100% OR, 85 % RC

13% neutropénies, 1 infection


Mais âge médian 58 ans (36 – 85)
Et 4/7 > 70 ans arrêtent prématurément le
traitement !
Chemoimmunotherapy With Low-Dose Fludarabine and Cyclophosphamide and High Dose Rituximab in Previously Untreated Patients With Chronic Lymphocytic
Leukemia Kenneth A. Foon, et alJ Clin Oncol. 2009, 27:498-503.
Groupe 2





Fludarabine
Bendamustine
Intérêt de l’association au Rituximab
Place du Révlimid, et nouvelles drogues
FCR faible dose
Groupe 2: essai clinique actuel




1ère ligne
âge > 65 ans
6 < CIRS < 10
DFG > 30 ml/min (MDRD)
ICLL02 - « pick the winner »
R
O
Ofatumumab
FO
Fludarabine
Ofatumumab
BO
Bendamustine
Ofatumumab
FC
Fludarabine
Cyclophosphamide
C
Chlorambucil
Groupe 3










214 pts: 118 M + 96 F (de 1979 à 2009) - 84 ans (80-94)
57% stades A
20% ont un autre K (2.2x+)
53 (25%) reçoivent un ttt (45 = 1 ligne, 6 = 2 lignes, 2 > 3 lignes)
33 CHL, 6 COP, 5 CHOP,3 FC, 3 PDN, 2 Ritu, 1 RT
2 RC, 20 RP, 28 échecs
Survie médiane: 67.7 mois
Améliorée si: age < 84 ans, stades précoces
54% DC non liés
40% DC liés (7% K)
Presentig feautures and outcome of chronic lymphocytic leukemia patients diagnosed at age 80 years or more. An ICLLSG study, Ann Hematol, 2011 90: 1123 -1129
Groupe 3

Soins de support
Ou

Chimiothérapie « palliative »
rythme transfusionnel insupportable
ou sd hémorragique
ou sd tumoral volumineux symptomatique
Et évaluation gériatrique permettant le traitement
« Standard » = Chloraminophène
Groupe 3 R-Chloraminophène






50 pts 1ère ligne, majorité stades C
76.5 ans (48-86) et co-morbidités
Grade 3-4 neutropenia: 40%
25 SAEs chez 17 pts (10 infections)
OR: 84 %
PFS: 23.9 mois
Trial
Achieved at
least PR
Did not
achieve PR
Missing
Chl-R
42
(84.0%)
5
(10.0%)
100 (66.7%)
45
(30.0%)
CLL4 (Chl)
95% CI for
percentage
of patients
achieving at
least a PR*
Total
number of
patients
3
( 6.0%)
[70.9, 92.8]
50
5
( 3.3%)
[58.5, 74.1]
150
*Confidence intervals are calculated using the Exact method
NB the confidence interval for the two groups is [4.7%, 30.0%] and does not include zero suggesting that the patients
in the Chlor-R responded better than those in CLL4
An Open-Label Phase II Study to Investigate the Safety and Efficacy of Rituximab Plus Chlorambucil in Previously Untreated Patients with CD20–Positive B-Cell
Chronic Lymphocytic Leukaemia(CLL). Hillmen P, et al. Blood (ASH) 2009; 114: abstract 3428.
Groupe 3 R-Chloraminophène

85 pts > 65 ans ou CI Fludara
70,5 ans (61-84)

OR: 81.2% - RC: 16.5%

Absence d’impact de l’âge sur le t de réponses:





60-64: 84,6%
65-69: 85,2%
70-74: 75%
> 75 : 81%
Rituximab Plus Chlorambucil As InitialTreatment for Elderly Patients with ChronicLymphocytic Leukemia (CLL): Effect of Pre-Treatment Biological
Characteristics and Gene Expression Patterns on Response to Treatment Robin Foa1 et al. ASH 2011
Groupe 3 essai clinique actuel



LLC de stades B ou C
Pas de limite d'âge
CIRS > 6 ou insuffisance rénale
 Chloraminophène
vs Rituximab + Chloraminophène
vs GA101+ Chloraminophène
Objectif: Rémission

LLC – Sujet agé

Transcription

Documents pareils

47% 47% - just

O - just-medical!

Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC)

Leucémie lymphoïde Chronique B

Leucémie lymphoïde chronique (LLC)

Chronic Pelvic Pain Syndrome (CPPS)

Sexe, mensonge et jeux vidéo, par Christian Salmon - Opinions

The Primary-Specialty Care Interface in Chronic

Un magazine faux de A à Z: ``Le but n`est surtout pas de

Rôle : Missions principales : Sales Manager / Directeur des Ventes