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Génétique de l’hypertension
artérielle pulmonaire chez
l’enfant
Raphaëlla Benharoun Stern
Paris
1. Classification
2. Génétique de l’HTAP
3. Présentation de l’étude
4. Résultats
5. Comparaison avec la littérature adulte
6. Perspectives
7. Conclusion
Classification
Dana Point 2008
Simonneau et al., J Am Coll Cardiol,
2009
Classification
Dana Point 2008
Simonneau et al., J Am Coll Cardiol,
2009
HTAP ET CARDIOPATHIES
CONGÉNITALES
Galie et al., Eur Respir, 2009
1. Classification
2. Génétique de l’HTAP
3. Présentation de l’étude
4. Résultats
5. Comparaison avec la littérature adulte
6. Perspectives
7. Conclusion
GÉNÉTIQUE
• Mutations
identifiées
• Transmission
autosomique
dominante
• Pénétrance
incomplète
• Anticipation
génétique dans les
formes familiales
Sztrymf, Rev Mal Respir, 2005
GÉNÉTIQUE
Machado et al., J Am Coll Cardiol, 2009
GÉNÉTIQUE
• BMPR2 (Bone Morphogenic Protein Receptor type II)





Chromosome 2
Sous-unité des récepteurs de molécules de TGFß
Mutations les plus fréquentes
Pénétrance variable (35 à 90%)
280 mutations identifiées
• ALK1 (Activin Like Receptor type 1)





Chromosome 12
Sous-unité des récepteurs de molécules de TGFß
Forme HHT de la maladie de Rendu-osler
Pénétrance incomplète <10%
32 mutations identifiées
GÉNÉTIQUE
• ENG





Chromosome 12
Sous-unité des récepteurs de molécules de TGFß
Forme HHT de la maladie de Rendu-osler
Pénétrance incomplète<10%
4 mutations identifiées
• SMAD8
 Voie de signalisation BMP
 Mutations non retrouvées en Europe
• Autres gènes :
 KCKN3
 CLB2
1. Classification
2. Génétique de l’HTAP
3. Présentation de l’étude
4. Résultats
5. Comparaison avec la littérature adulte
6. Perspectives
7. Conclusion
PRÉSENTATION DE L’ÉTUDE
• PATIENTS
 Etude prospective
 Inclusion entre 2007 et 2013
 Cohorte CARREG
 Age au diagnostic < 18 ans
 Hôpital Necker – Enfants malades
PRÉSENTATION DE L’ÉTUDE
• CRITÈRES D’INCLUSION
 HTAP familiale, idiopathique ou associée
 Echographie cardiaque / Cathétérisme
• CRITÈRES D’EXCLUSION
 HTAP non confirmée au cathétérisme
 HTAP persistantes du nouveau né
 Maladie veino-occlusive
OBJECTIFS
1 – Analyse des réarrangements génétiques chez
les enfants atteints d’HTAP familiale,
idiopathique ou associée à une cardiopathie
congénitale.
2 – Comparer les caractéristiques cliniques,
pronostiques et hémodynamiques entre
patients mutés et non mutés.
ANALYSE GENETIQUE
Recherche de mutations
ponctuelles ou de grands
réarrangements
(MLPA)
+
Recherche de
mutations ponctuelles
ou de grands
réarrangements
-
+
HTAP familiales
Recherche
mutations
ponctuelles
UF Génétique, Hôpital Pitié-Salpétrière
Séquençage
témoins
sains
Logiciels
bioinformatiques
+ tests in vitro
1. Classification
2. Génétique de l’HTAP
3. Présentation de l’étude
4. Résultats
5. Comparaison avec la littérature adulte
6. Perspectives
7. Conclusion
RÉSULTATS
• DONNÉES GÉNÉRALES
RÉSULTATS
• DONNÉES GÉNÉRALES
Age moyen = 7,8 ans [0,1 ; 16,3]
Sex-ratio = 2/1
RÉSULTATS
RÉSULTATS
• PATIENTS MUTÉS
Nomenclature Nomenclature
Nucléotides
Protéines
Patient
Sexe
Âge au
diagnostic
M utation
Exon
10-1179
F
12,3
BMPR2
3
c.339C>A
p.Tyr113X
Non-sens
09-271
M
3
BMPR2
11
c.1471C>T
p.Arg491Trp
Faux-sens
12-0452
F
2,2
BMPR2
11
c.1471C>T
p.Arg491Trp
10-635
F
11,8
ACVRL1
12
c.1450C>T
11-1581
F
14,4
ACVRL1
7
12-1840
F
12,4
ACVRL1
10
Type
mutation
Domaine
protéique
Symptomes
associés
Type HTAP
Littérature
0
familiale
Machado et al.
Domaine
kinase
0
familiale
Deng et al.
Faux-sens
Domaine
kinase
0
idiopathique
Deng et al.
p.Arg484Trp
Faux-sens
Domaine
kinase
THH
familiale
cette étude
c.955G>C
p.Gly319Arg
Faux-sens
Domaine
kinase
0
idiopathique
cette étude
c.1451G>A
p.Arg484Gln
Faux-sens
Domaine
kinase
THH
idiopathique
Harrisson et al.
HTAP syndromique
• AVEC ANOMALIES CYTOGÉNÉTIQUES
Age
au
Anomalie cytogénétique Syndrome
diagnostic
Patient
Sexe
10-1372
F
13,8
Délétion bras court
du chromosome 4
07-1270
M
0,3
Déletion CHD7
pN985del
09-1001
F
0
Translocation q1p16
07-1319
M
0,43
DuplXp2.8
07-1269
M
14,3
Trisomie 21
08-081
F
15,1
09-574
F
08-1851
09-1340
M alformations associées
Type d'HTAP Classification Devenir
Traitement actuel
Idiopathique
1.1
vivant
CAV partiel + PCA
+ sténose des veines pulmonaires
Associée
1.4.4 B
décès
CAV complet
Associée
1.4.4 B
décès
Familiale
1.2.3
décès
CAV partiel + CIV restrictive
Associée
1.4.4 B
vivant
aucun
Trisomie 21
CAV partiel
Associée
1.4.4 B
vivant
aucun
2,3
Trisomie 21
PCA
+ HTAP persistante post fermeture
Associée
1.4.4 D
vivant
Inhibiteurs de PDE5
F
0,27
Trisomie 21
CAV complet
Associée
1.4.4 B
vivant
aucun
F
1,16
Trisomie 21
PCA + CIA
Associée
1.4.4 B
décès
CHARGE
RETT
Prostaglandines IV
HTAP syndromique
• SANS ANOMALIE CYTOGÉNÉTIQUE
Patient
Sexe
Age
au
diagnostic
Syndrome
09 - 1342
F
11,6
Cimeterre
07 - 1228
F
1,9
Pierre - Robin
10 - 1180
M
0,8
Hirschsprung
M alformations
associées
CIV
Type d'HTAP
Classification
Devenir
Traitement actuel
Associée
1.4.4 B
vivant
inhibiteurs de PDE5
+ inhibiteurs des récepteurs
de l'endothéline
Associée
1.4.4 B
vivant
inhibiteurs de PDE5
+ inhibiteurs des récepteurs
de l'endothéline
Idiopathique
1.1
décès
p value
Non mutés
M utés
Tous les patients
n = 40
n=6
n = 46
6,7
9,3
7,02
1,8/1
5/1
2/1
Données cliniques
âge moyen au diagnostic
par cathétérisme (an)
Sexe ratio (F/H)
0,29
Données hémodynamiques au diagnostic
PAM (mm Hg)
PAM après NO + 02 (mm Hg)
PAPM (mm Hg)
PAP M après NO + 02 (mm Hg)
RVP i (Wood U*m2 )
RVP i après NO + O2 (Wood U*m2 )
0.70
0.56
0.70
0.53
0,65
0,5
73,16
71,24
62,6
50,03
18,05
12
71,33
74,66
66
56,17
21,78
18,32
72,9
71,7
63,07
50,86
18,59
12,97
Traitement
Pas de traitement
inhibiteurs de la PDE-5
inhibiteurs des récepteurs
à l'endothéline
Inhibiteurs calciques
Prostaglandines IV
Chirurgie Palliative
0,15
0,15
0
22 (55%)
1 (16,7%)
2 (33,3%)
1 (2,17%)
24 (52,17%)
0,15
12 (30%)
3 (50%)
15 (32,6%)
0,15
0,15
0,15
5 (12,5%)
5 (12,5%)
4 (10%)
0
2 (33,3%)
0
5 (10,87)
7 (15,22%)
4 (8,7%)
1 (16,6%)
-
9 (19,56%)
56,12
21,7
2
Devenir
Décès
âge moyen au décès (mois)
décès après le diagnostic (mois)
Perdus de vue
8 (20%)
56,12
21,7
2
p value
Non mutés
M utés
Tous les patients
n = 40
n=6
n = 46
6,7
9,3
7,02
1,8/1
5/1
2/1
Données cliniques
âge moyen au diagnostic
par cathétérisme (an)
Sexe ratio (F/H)
0,29
Données hémodynamiques au diagnostic
PAM (mm Hg)
PAM après NO + 02 (mm Hg)
PAPM (mm Hg)
PAP M après NO + 02 (mm Hg)
RVP i (Wood U*m2 )
RVP i après NO + O2 (Wood U*m2 )
0.70
0.56
0.70
0.53
0,65
0,5
73,16
71,24
62,6
50,03
18,05
12
71,33
74,66
66
56,17
21,78
18,32
72,9
71,7
63,07
50,86
18,59
12,97
PAS DE DIFFERENCE SIGNIFICATIVE
Traitement
Pas de traitement
inhibiteurs de la PDE-5
inhibiteurs des récepteurs
à l'endothéline
Inhibiteurs calciques
Prostaglandines IV
Chirurgie Palliative
0,15
0,15
0
22 (55%)
1 (16,7%)
2 (33,3%)
1 (2,17%)
24 (52,17%)
0,15
12 (30%)
3 (50%)
15 (32,6%)
0,15
0,15
0,15
5 (12,5%)
5 (12,5%)
4 (10%)
0
2 (33,3%)
0
5 (10,87)
7 (15,22%)
4 (8,7%)
1 (16,6%)
-
9 (19,56%)
56,12
21,7
2
Devenir
Décès
âge moyen au décès (mois)
décès après le diagnostic (mois)
Perdus de vue
8 (20%)
56,12
21,7
2
RÉSULTATS
• HTAP ET CARDIOPATHIES CONGÉNITALES
 Pas d’intérêt à rechercher des mutations BMBR2
ou ALK1
 Mutations retrouvées dans la littérature
pédiatrique sont des SNP ou syndromiques (Pfarr et
al., Respir Res, 2013 ; Roberts et al., Eur Respir J, 2004)
 Cas particulier des HTAP illégitimes (groupe C)
1. Classification
2. Génétique de l’HTAP
3. Présentation de l’étude
4. Résultats
5. Comparaison avec la littérature adulte
6. Perspectives
7. Conclusion
COMPARAISON AVEC LA LITTERATURE
ADULTE
 Age moyen au diagnostic :
 Age moyen au diagnostic plus bas chez patients mutés
BMPR2 chez l’adulte (Sztrymf et al., Rev Mal Respir, 2004)
 Survie
 Patients mutés ALK1 ont une espérance de vie plus faible
(Girerd et al.,AMJCM, 2010 ; Chida et al. AMJC, 2012)
 Patients mutés BMPR2 ont une espérance de vie égale, mais
décès plus rapide (Sztrymf et al., AMJCM, 2008)
 80% chez l’enfant
 Sex-ratio
 Prépondérance féminine
 Données génétiques
 70 à 80% des formes familiales
 30% des formes sporadiques
1. Classification
2. Génétique de l’HTAP
3. Présentation de l’étude
4. Résultats
5. Comparaison avec la littérature adulte
6. Perspectives
7. Conclusion
PERSPECTIVES
 Facteurs génétiques du développement de la
maladie différents chez l’enfant
 Nouveaux gènes/facteurs de susceptibilité
 Exome
 Conseil génétique :
 Pas de relation « mutation = phénotype malade »
 Gravité maladie ++
 PLA/Ponction trophoblaste
 Dépistage de la fratrie à un stade précoce = meilleur
pronostic
 Diagnostic pré-implantatoire
1. Classification
2. Génétique de l’HTAP
3. Présentation de l’étude
4. Résultats
5. Comparaison avec la littérature adulte
6. Perspectives
7. Conclusion
CONCLUSION
• Pas de différence significative clinique,
hémodynamique ou pronostique entre patients
mutés et non mutés en pédiatrie
• Aucun intérêt à recherchez des mutations BMPR2
et ALK1 chez les patients atteints d’HTAP associée
à une cardiopathie congénitale
• Facteurs génétiques du développement d’HTAP
différents entre l’adulte et l’enfant
• Nécessité de rechercher de nouveaux gènes ou
facteurs de susceptibilité
RÉSULTATS
• HTAP ET CARDIOPATHIES CONGÉNTIALES
Cardiopathies Congénitales
Patients, n
Mutations BMPR2
Mutations ACVRL1
CIA
CIV
PCA
Anomalie du retour veineux
CAV
Malformations complexes
Sténose aortique
TGV
Association
HTAP associée à une cardiopathie congénitale
A
B
C
D
8
19
2
9
0
0
0
0
0
0
0
0
1
0
0
0
5
5
2
0
0
2
0
3
0
2
0
0
0
4
0
0
1
1
0
1
0
0
0
1
0
0
0
4
1
5
0
0