Intoxication grave à l`acide valproïque : place du traitement
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Intoxication grave à l`acide valproïque : place du traitement
Réanimation (2010) 19, 587—592 MISE AU POINT Intoxication grave à l’acide valproïque : place du traitement antidotique et de l’épuration extracorporelle Severe valproic acid poisoning: Place of antidotal treatment and extracorporeal removal techniques J. Jezequel a,c,∗, N. Gauthier a, A. Alluin b, J.-L. Desmaretz b, N. Guenault a, É. Desaintfuscien a, C. Canevet b, C. Bonenfant a a Service pharmacie, centre hospitalier d’Armentières, 112, rue Sadi-Carnot, 59421 Armentières, France Service de réanimation, centre hospitalier d’Armentières, 112, rue Sadi-Carnot, 59421 Armentières, France c Service pharmacie, centre hospitalier Robert-Ballanger, boulevard Robert-Ballanger, 93600 Aulnay-Sous-Bois, France b Reçu le 10 février 2010 ; accepté le 13 juillet 2010 Disponible sur Internet le 5 août 2010 MOTS CLÉS Acide valproïque ; Intoxication ; Épuration extrarénale ; l-carnitine ; Antidote ; Hémodialyse ∗ Résumé L’acide valproïque, antiépileptique largement prescrit, peut être à l’origine d’intoxications graves. Après avoir décrit un cas d’intoxication sévère avec concentration plasmatique en acide valproïque à 1437 mg/L, nous nous proposons de faire une mise au point sur la prise en charge de cette intoxication. Très peu de recommandations existent dans la littérature. Des publications mettent en avant les avantages d’une supplémentation en l-carnitine, même si ses modalités d’administration restent discutées. Plusieurs observations plaident pour l’intérêt de l’épuration extrarénale ; cependant, différentes techniques ont été utilisées, sans qu’aucune n’ait apporté la preuve de sa supériorité. Ainsi, seules des études contrôlées randomisées pourraient permettre de valider l’efficacité des traitements antidotiques et d’épuration dans l’intoxication par acide valproïque. © 2010 Société de réanimation de langue française. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Auteur correspondant. 91 bis, rue des Bourguignons, 92270 Bois-Colombes, France. Adresse e-mail : [email protected] (J. Jezequel). 1624-0693/$ – see front matter © 2010 Société de réanimation de langue française. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.reaurg.2010.07.002 588 KEYWORDS Valproic acid; Poisoning; Extracorporeal removal enhancement; l-carnitine; Antidote; Hemodialysis J. Jezequel et al. Summary Valproic acid, a frequently prescribed antiepileptic drug, may be responsible of severe poisonings. Following the description of a case of valproic acid poisoning resulting in a peak plasma concentration of 1,437 mg/L, management of severe valproic acid intoxications is reviewed. Definitive recommendations remain sparse. Several studies suggested the interest of l-carnitine; however, no consensus about its regimen exists. In addition, extracorporeal techniques appeared in literature useful to enhance valproic acid elimination, although none among these techniques was more effective. Thus, randomized controlled trials are warranted to definitively assess the clinical interest of l-carnitine as well as extracorporeal drug removal enhancement on the final poisoning outcome. © 2010 Société de réanimation de langue française. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Introduction L’acide valproïque est un antiépileptique utilisé dans le traitement des épilepsies généralisées ou partielles de l’adulte et de l’enfant (spécialités Dépakine® ) et dans les troubles bipolaires, en cas de contre-indication ou d’intolérance au lithium (spécialités Dépakote® ou Dépamide® ). L’intoxication associe une dépression neurologique centrale pouvant entraîner convulsions et évoluer vers un coma aréflexique, un œdème cérébral, une atteinte hépatique et pancréatique, une rhabdomyolyse et une atteinte hématologique (thrombocytopénie et leucopénie, conséquences d’une toxicité directe sur la moelle). Dans ces cas graves, le bilan biologique montre habituellement une acidose métabolique à trou anionique élevé, une hyperlactatémie et une hyperammoniémie. D’un point de vue pharmacocinétique, la biodisponibilité de l’acide valproïque est de 90 à 100 % [1—5]. Le pic plasmatique est atteint en une à deux heures pour les formes à libération immédiate et en trois à huit heures pour les formes à libération prolongée. La liaison aux protéines plasmatiques est de 80 à 90 % et le volume de distribution de 8 à 9 L. L’acide valproïque est fortement métabolisé. Son élimination est rénale. La concentration thérapeutique est comprise entre 50 et 100 mg/L et le seuil toxique se situe au-delà de 200 mg/L. L’objectif de ce travail est d’analyser à propos d’un cas et à la lumière de la littérature, la place respective du traitement antidotique et de l’épuration extrarénale (EER) dans les intoxications graves par acide valproïque. Elle était transférée en réanimation. Elle présentait un coma calme, avec des pupilles réactives et symétriques. L’état hémodynamique était conservé. Le bilan montrait une hyperleucocytose à 18 000/mm3 , une hyperammoniémie à 6,34 mg/L (N < 0,80), une concentration en acide valproïque à 1437 mg/L et des créatine phosphokinases à 1323 UI/L (N < 230) sans retentissement rénal. Il existait une acidose métabolique avec un pH à 7,34, une PaCO2 à 27 mmHg, des bicarbonates à 14 mmol/L, un trou anionique à 23,7 mmol/L et des lactates à 390 mg/L (N < 220). Le bilan hépatique, les enzymes cardiaques, la protéine C-réactive, l’hémoglobine et les plaquettes étaient normaux. La patiente était intubée, ventilée et recevait un remplissage et 0,5 mg par heure de noradrénaline pendant 48 heures. Une crise comitiale généralisée nécessitait la mise sous thiopental (100 mg en intraveineux bolus puis 80 mg par heure). La tomodensitométrie cérébrale ne montrait pas d’œdème cérébral. Un électroencéphalogramme continu était mis en place. De nouvelles crises convulsives nécessitaient une ascension des doses de thiopental (160 mg par heure). Une hémofiltration (HF) veinoveineuse continue (Prismaflex® ) était mis en place huit heures après l’admission, pendant 27 heures. Un traitement par l-carnitine (Levocarnil® , 100 mg/kg par jour pendant 72 heures puis 50 mg/kg par jour pendant cinq jours) était administré. La concentration en acide valproïque diminuait ainsi de 1437 à 167,8 mg/L pendant l’HF (Fig. 1). En parallèle, l’ammoniémie se normalisait. Une bicytopénie apparaissait brutalement à 72 heures de l’hospitalisation (leucopénie à 1900/mm3 et Observation clinique Une femme de 24 ans avait ingéré, dans un but suicidaire, 125 comprimés de divalproate de sodium 500 mg (Dépakote® , soit plus de 1000 mg/kg), 30 comprimés d’alprazolam 0,5 mg et 40 comprimés de tiapride 100 mg. Aux urgences, elle était asymptomatique et bénéficiait d’un lavage gastrique avec administration de charbon activé. Le bilan biologique était normal et la concentration plasmatique d’acide valproïque de 72 mg/L (N : 50—100). Rapidement, un trouble de la conscience apparaissait, répondant au flumazénil (Anexate® ). Le lendemain, l’état de la patiente s’aggravait avec un score de Glasgow à trois et une concentration en acide valproïque à 1080 mg/L. Les gaz du sang montraient une acidose métabolique. Figure 1 Cinétique plasmatique de l’acide valproïque : t0 : admission dans le service de réanimation. L’espace entre les flèches correspond à la durée de l’épuration extrarénale (de huit à 35 heures après l’admission). Intoxication grave à l’acide valproïque : place du traitement antidotique et de l’épuration extracorporelle thrombopénie à 20 000/mm3 ), justifiant une transfusion de concentrés plaquettaires. L’hypothèse d’une thrombopénie induite par l’héparine faisant initialement interrompre l’héparinothérapie était infirmée par la suite (anticorps anti-PF4 négatifs et test d’agrégation normal). Une coagulation intravasculaire disséminée était également exclue en l’absence de complexes solubles et de d-dimères. Au décours de l’HF, la patiente était rapidement extubée. Le réveil était lent avec un syndrome frontal et un ralentissement idéomoteur. L’électroencéphalogramme, qui montrait initialement une souffrance cérébrale, s’était alors progressivement amélioré. Le bilan hématologique se normalisait en sept jours. La patiente était transférée pour prise en charge psychiatrique. Discussion La prise en charge d’une intoxication par acide valproïque est basée sur les mesures symptomatiques comme toute autre intoxication par psychotrope [1,2]. La décontamination digestive ne doit être effectuée que dans les deux heures suivant l’ingestion, en respectant ses contreindications. Elle est basée sur le charbon activé. Celui-ci peut être répété en cas de formes à libération prolongée. Pour la prise en charge spécifique, il existe très peu de recommandations et l’intérêt des thérapeutiques d’épuration extracorporelles n’a jamais été validé. Nous en présentons ici une revue synthétique. La l-carnitine Selon son autorisation de mise sur le marché, la l-carnitine n’est indiquée que pour le traitement substitutif des déficits prouvés en l-carnitine. Or l’acide valproïque entraîne une hypocarnitinémie en raison d’une diminution de sa synthèse endogène et suite à la formation en grande quantité d’acyl-carnitine [1—5]. Chez les enfants traités par acide valproïque, la concentration en l-carnitine diminue pouvant justifier une supplémentation [3]. Dans un contexte de prise d’acide valproïque, en se basant sur la littérature, la l-carnitine semble efficace dans deux situations : • lors d’effets secondaires graves : la l-carnitine est efficace pour normaliser le bilan biologique des patients traités par acide valproïque et présentant une hyperammoniémie [6]. Des cas cliniques montrent son efficacité en cas d’encéphalopathie avec hyperammoniémie [7,8] ou de toxicité hépatique [9]. La survie de 58 % observé chez les patients dont l’hépatotoxicité est traitée par lcarnitine versus une survie de 10 % en cas de prise en charge non spécifique est une preuve de son action antidotique [10] ; • lors d’une overdose [1—5,11—18] : les posologies administrées varient alors de 25 à 150 mg/kg par jour, en deux ou trois prises. Une posologie de 600 mg/kg par jour a même été rapportée [16]. Certains auteurs décrivent l’utilisation d’une dose de charge [1,2]. Les seules recommandations sont celles du Pediatric Neurology Advisory Committee de 1996 qui préconise l’utilisation de l-carnitine chez l’enfant intoxiqué, à la posologie de 150 à 500 mg/kg par jour [17]. La tolérance est excellente. 589 Sur 674 patients exposés à l’acide valproïque rapportés par le Centre antipoison de Phœnix, 254 ont reçu de la l-carnitine sans aucun effet indésirable [18]. Ainsi, l’administration de l-carnitine est sans danger. C’est pourquoi, même si son efficacité n’est pas établie, son utilisation paraît pertinente lors d’intoxications massives, responsables, entre autres, de troubles métaboliques, hépatiques ou d’œdème cérébral. Épuration extrarénale Généralités Les propriétés physicochimiques de l’acide valproïque n’en font pas un excellent candidat à l’EER. Sa liaison aux protéines plasmatiques est forte et sa fraction libre dialysable est donc faible. Cependant, il a été démontré que le pourcentage de formes liées diminue avec l’augmentation de la concentration plasmatique : 75 % pour des concentrations supérieures à 150 mg/L et 35 % pour des concentrations supérieures à 300 mg/L [19—22]. Cela est lié à un phénomène de saturation des sites de liaison. Les auteurs considèrent ainsi que l’élimination peut être accélérée par l’EER en cas de concentration massive. Technique utilisée dans notre cas Dans notre cas, une hémofiltration veinoveineuse continue (CVVHF) a été réalisée pendant 27 heures. L’élimination de l’acide valproïque suivait une cinétique d’ordre 1. Les constantes d’élimination (ke ) et les demi-vies d’élimination (T1/2 ) ont été déterminées avant, pendant et après l’EER grâce aux équations ke = ln(Ct /Ci )/t et T1/2 = (ln2/ke ). La T1/2 passait de 31,6 à 9,5 heures sous EER (Tableau 1). L’HF avait donc favorisé une élimination plus rapide de l’acide valproïque. Techniques utilisées dans la littérature [23] Hémodialyse conventionnelle (HD). Quinze patients ont été traités avec succès par cette technique [13,21,24—29] (Tableau 2). Elle permet d’accélérer l’élimination de l’acide valproïque (T1/2 entre 1,4 et 6,4 heures), sous réserve d’un état hémodynamique satisfaisant. Un rebond de la concentration plasmatique peut apparaître en fin de dialyse, nécessitant alors une nouvelle séance. L’efficacité de l’HD semble d’autant plus importante que la concentration est élevée. Le nombre de séances (entre un et trois) et les durées (entre trois et huit heures) sont variables. Une HD à haut flux a été utilisée dans deux cas, sans efficacité clairement supérieure [24,25]. Tableau 1 Paramètres pharmacocinétiques pour l’hémofiltration (HF) veinoveineuse de l’acide valproïque chez notre patiente. Valeurs des constantes Avant HF Pendant HF Après HF ke (h−1 ) T1/2 (h) 0,022 31,6 0,073 9,5 0,018 37,7 ke : constante d’élimination ; T1/2 : demi-vie d’élimination. 590 J. Jezequel et al. Tableau 2 Revue des intoxications à l’acide valproïque publiées traitées par épuration extrarénale. Auteur Année Hémodialyse conventionnelle Johnson et al. [25] 1999 [VPA] max (mg/L) Type EER Durée (h) T½ avant (h) T½ pendant (h) 1380 HD high flux 7,2 2,4 HD high flux HD HD HD HD HD HD HD HD HD HD HD HD HD 6 4 4 8 4h×3 4,5 5,45 & 3 8 8 3,3 HP HP HP HP HP Kane et al. [24] Hicks et McFarlane [27] Minville et al. [13] Meek et al. [21] Singh et al. [28] (5 cas) 2000 2001 2003 2004 2004 Eyer et al. [29] (4 cas) 2005 Mestrović et al. [26] 2008 1294 1000 560 846 1436 637 531 410 607 1700 1035 608 520 1320 Hémoperfusion Graudins et Aaron [30] Matsumoto et al. [31] Rahman et al. [33] Peces et al. [32] Jung et al. [16] 1996 1997 2006 2007 2008 1380 800 490 335 1159 Hémofiltration Van Keulen et al. [34] 2001 711 CAVH 2009 2009 595 1244 CVVH CVVH 10 (sur 17 h) 17 19 Hémodiafiltration Minari et al. [37] Blayac et al. [14] 2002 2003 2493 342 HDF HDF 3 24 Association Tank et Palmer [38] Franssen et al. [22] 1993 1999 1262 1414 Kay et al. [39] 2003 1402 4 3 3 8 4 Singh et al. [28] (1 cas) Al Aly et al. [40] 2004 2005 268 550 Licari et al. [36] (1 cas) 2009 793 HD/HP HD/HP (charbon) HD/HP (résine) HDF HD HDF HD/HP × 2 HD/HP HDF HD HDF HD Licari et al. [36] (1 cas) Van den broek et al. [35] 31,3 48,3 60,4 10,2 1er 2e 3e charbon charbon charbon charbon charbon 3 6 2 3 6 h puis 2×3h 4 & 1,15 4 18 6 4,4 8,5 T½ après (h) 2,74 2,25 6,4a 3,3 2,2 2,2 1,4 23,41 22,7 5,2 3,6 2,6 2,5 5,1 6,2 10,3 62,7 35 3 1,8 <1 5,5 6,8a 4,8 7,3 300 32,4 35,1 21,4 25,4 11,3 22,6 5,5 2,15 13 20 28,5 1,7 2,1 2,6 16,1 2,2 4,3a 3,6 11,5 74,1 9 [VPA] : concentration en acide valproïque ; HD : hémodialyse ; HP : hémoperfusion ; CAVH : hémofiltration artérioveineuse continue ; CVVH : hémofiltration veinoveineuse continue ; HDF : hémodiafiltration. a Première session de dialyse. Hémoperfusion (HP) sur charbon ou résine. La forte absorption de l’acide valproïque sur le charbon ou la résine permet d’augmenter son élimination ainsi que celle de ses métabolites toxiques. Cinq cas ont été retrouvés dans la littérature [16,30—33]. Les T1/2 d’élimination étaient comprises entre 1,0 à 5,5 heures, pour des séances de deux à six heures. Dans un cas, la colonne a dû être changée après trois heures en raison d’une baisse d’efficacité [31]. Intoxication grave à l’acide valproïque : place du traitement antidotique et de l’épuration extracorporelle Hémofiltration. Une HF artérioveineuse continue de dix heures a permis une élimination significative (T1/2 de 7,3 heures) et une amélioration de l’état clinique d’une patiente ayant ingéré 30 g d’acide valproïque [34]. Deux autres cas ont été retrouvés (concentrations respectives de 595 et 1244 mg/L), avec une efficacité similaire [35,36]. Hémodiafiltration (HDF). Après ingestion de 160 g d’acide valproïque, une patiente a été traitée par HDF veinoveineuse de trois heures [37]. La T1/2 d’élimination initialement de 25,4 heures a été réduite à 2,15 heures pendant la procédure, avec baisse de la concentration de 2493 à 821 mg/L. Chez une autre patiente ayant ingéré 30 g de valpromide associé à de l’alcool, une HDF de 24 heures a permis une amélioration de l’état hémodynamique, neurologique et une normalisation du bilan biologique. Association de plusieurs méthodes. L’association HD—HP « en série » a été décrite pour trois patients [22,38,39]. Dans un cas [39], la patiente a été traitée par la suite par une HDF pendant 48 heures en raison d’un rebond de la concentration en acide valproïque. Hicks et McFarlane, après analyse de 11 cas [27], et Singh et al., après analyse de six cas [28], ont cependant montré que l’ajout d’une HP n’apportait rien de plus à une HD seule. L’épuration par HP semble en effet limitée par la saturation rapide de la colonne et le risque d’effets indésirables, en particulier de thrombopénie. Licari et al. décrivent le cas d’une patiente de 28 ans traitée successivement par HD pendant huit heures puis par HDF pendant une nuit, afin de limiter les troubles hémodynamiques, et enfin par HD le matin [36]. Cette méthode a permis de faire chuter la concentration d’acide valproïque de 793 mg/L (pic suite à l’ingestion de 16 g) à 157 mg/L. Une patiente de 39 ans, retrouvée inconsciente après la prise de 60 g de valproate de sodium, a été initialement mise sous HDF pendant huit heures [40]. L’état de la patiente ne s’améliorant pas, une HD a été mise en place pendant quatre heures, conduisant à la régression des symptômes. Cependant, devant la persistance d’une hypotension, l’HD a été remplacée par une HDF. En effet, cette dernière technique est mieux tolérée sur le plan hémodynamique, avec un intérêt pour limiter le rebond observé à l’arrêt d’une HD. Il semble donc difficile de conclure à la supériorité d’une méthode d’EER par rapport à une autre. Le traitement par HD est le mieux décrit dans la littérature, avec l’avantage d’une mise en place facile et de peu d’effets indésirables. L’HF est mieux tolérée sur le plan hémodynamique et peut être envisagée en cas de choc. L’HDF est essentiellement utilisée en cas de rebond des concentrations d’acide valproïque à l’arrêt de l’EER. L’HP voit son efficacité limitée par la saturation rapide des colonnes et un risque d’effets indésirables plus important. Les différentes associations d’EER sont peu décrites et il est donc difficile d’en connaître l’éventuel intérêt. Le choix de la technique doit donc être orienté par l’état clinique du patient, la disponibilité de l’appareil et la pratique du service de réanimation. Conclusions Notre cas montre qu’un traitement par l-carnitine et EER peut se révéler utile pour la prise en charge d’une intoxication massive par acide valproïque. De nombreuses publications sont retrouvées sur le sujet, mais ce sont 591 essentiellement des cas cliniques et des revues. Le nombre de patients traités est donc relativement faible. Seule la recommandation du Pediatric Neurology Advisory Committee de 1996 préconise l’utilisation de l-carnitine pour la prise en charge de la toxicité de l’acide valproïque chez l’enfant. Il existe, par ailleurs, une grande hétérogénéité dans les méthodes d’EER utilisées ainsi que dans les modalités de leur mise en place. Il en est de même pour la lcarnitine, où les protocoles d’administration sont variables. Seule une étude randomisée permettrait de déterminer l’intérêt relatif de chacun de ces traitements. Cependant, une telle étude est difficile à mettre en place en raison du faible nombre d’intoxications graves. Conflit d’intérêt Aucun. Références [1] Bédry R, Parrot F. Intoxications graves par l’acide valproïque. Reanimation 2004;13:324—33. [2] Bedry R. 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