ANEMIES HEMOLYTIQUES MEDICAMENTEUSES

ANEMIES HEMOLYTIQUES
MEDICAMENTEUSES
Dr Delphine Renard, Pharmacologie clinique, CHUV
Formation ARL, 27.03.14, Yverdon
PLAN
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1.Vignette
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2. Anémie hémolytique non immune
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3. Anémie hémolytique immune
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4. Retour à la vignette
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5. Messages à retenir
VIGNETTE
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Patient de 71 ans
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Dépendance sévère à la nicotine
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Troubles cognitifs
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Ostéoporose fracturaire (vertèbres lombaires)
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Douleurs chroniques
VIGNETTE
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Chute à domicile
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Relevé par son épouse
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Faiblesse persistante de la jambe gauche
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Hospitalisé en urgence
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L’imagerie cérébrale est normale
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Hb d’entrée 95 g/l
Que voulez-vous savoir?
SUITE
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Hb précédente 122 g/l deux ans auparavant
réticulocytes dans la norme
ferritine 160 microgr/l
folate 52 nmol/l
vitamine B12 283 pmol/l
LDH 170 U/l
créatinine 126 micromol/l (57 deux ans auparavant)
calcémie corrigée 2.79 mmol/l
TRAITEMENT A LA MAISON
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paracétamol (Dafalgan)
étoricoxib (Arcoxia)
diclofénac (Voltarène)
ésoméprazole (Nexium)
mémantine (Axura)
HOSPITALISATION
MYELOME MULTIPLE
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Prolifération de plasmocytes dans la moelle osseuse
Destruction osseuse, anémie, hypercalcémie
Radiothérapie sur le rachis lombaire (5 traitements)
Traitement ciblé:
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dexaméthasone 20 mg / semaine
lénalidomide (Revlimid) 15 mg / jour 21 jours sur 28
J4 post début du traitement
Hb 74 g/l
!  réticulocytes 72 pour mille, absolus 210 G/l
!  LDH 783 U/l
!  bilirubine totale 26 micromol/l
!  haptoglobine indétectable
!  Coombs direct positif (complément)
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Faut-il incriminer
un médicament?
Anémie hémolytique non-immune
Physiopathologie
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Erythrocytes naturellement sensibles au stress oxydatif
Formation physiologique de méthémoglobine (Hb-Fe3+)
Normalement à hauteur de 1% environ
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Anémie induite par médicaments:
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effet oxydatif de la substance mère
effet oxydatif d’un métabolite
production de radicaux libres durant le métabolisme
Cibles: hémoglobine + membrane cellulaire
Le plus souvent globules rouges fragilisés par déficit en glucose-6-phosphate
déshydrogénase
Déficit en G6PD
= moins de régénération du NADPH
= moins d’agents réducteurs pour faire face au stress oxydatif
Epidémiologie
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400 millions de personnes avec déficit en G6PD
Sensibilité dépend
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du type de mutation
de l’ampleur du déficit
Nombreux médicaments incriminés
Infection = facteur de confusion
Pas de consensus sur médicaments à éviter
Médicaments impliqués
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Médicaments à éviter chez patients déficients en G6PD
selon revue récente:
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Nitrofurantoïne (antibactérien pour infection urinaire)
Primaquine (antimalarique)
Dapsone (antibactérien, lèpre, P. jirovecii)
Rasburicase (hyperuricémie sur ttt antitumoral)
Bleu de méthylène (méthémoglobinémie)
Bleu de toluidine (agent diagnostique)
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Autres pourvoyeurs reconnus:
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Ribavirine (anti hépatite C)
Anesthésiques locaux
Paraquat (herbicide)
Youngster et al. 2010
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Anémie hémolytique immune
Epidémiologie
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Premiers cas rapportés dans les années 50
Documentation médiocre
Rapport de causalité incertain
1 cas par million de personnes?
Facteurs de risque? - rien d’étayé
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Plus de 130 médicaments incriminés
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méthyldopa
pénicillines et céphalosporines
AINS
quinine/quinidine
Clinique
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Baisse subite d’hémoglobine suivant une exposition
médicamenteuse
Hémolyse confirmée
Après une 1e exposition:
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Délai de plusieurs jours
En pratique, incriminer les médicaments reçus dans les 2 semaines
qui précèdent
Médicament pris au long cours: exceptionnel
Réexposition: anémie peut être immédiate
A long terme?
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Anticorps peuvent persister des années
Après leur disparition?
S’intéresser à toutes les substances prises par le patient
- y compris non prescrites!
!  Exposition aux antibiotiques parfois cachée
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dose unique péri-opératoire
dans la viande consommée...
Pas d’influence de la voie d’administration, de la dose ni
de la durée, sauf pour pénicillines (iv haute dose)
!  Hémolyse discrète à modérée, mais sévère pas
impossible
!  Si complément impliqué: en général plus aigu et plus
grave
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Anticorps dirigés non contre les globules rouges mais
contre le médicament
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Toxiques pour les globules rouges dans la mesure où le
médicament est fortement lié aux globules rouges
Exemple: oxaliplatine
(le platine libéré se lie
de manière irréversible
aux globules rouges)
Démarche diagnostique
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Tests sérologiques:
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en général pas standardisés
haute complexité car
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différents mécanismes et donc différentes méthodologies décrites
pour différents médicaments
pour un médicament donné, plusieurs mécanismes possibles
requièrent un laboratoire de référence
n’établissent pas à 100% un lien de causalité
Traitement
Arrêt du ou des médicament(s) incriminé(s)
!  Prise en charge de l’anémie en tant que telle
!  Récupération attendue en 2 semaines environ
!  Corticoïdes discutables, éventuellement si hémolyse
prolongée
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Retour vignette - Imputabilité
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Pas d’argument pour origine infectieuse
Pas d’argument pour fragmentation
Nouveaux médicaments:
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pipéracilline-tazobactam
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énoxaparine
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continué alors que l’hémolyse se résout
dexaméthasone
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ponctuel, 16 jours auparavant
continué alors que l’hémolyse se résout
lénalidomide
Se lie à une protéine «cereblon» qui fait partie du
complexe ubiquitine-ligase E3
!  Effet immunomodulateur et antiangiogénique
!  Indiqué dans myélome multiple et syndrome
myélodysplasique
!  Dose initiale recommandée 25 mg/j
!  Effets indésirables fréquents = thrombocytopénie et
neutropénie
!  Anémie hémolytique occasionnelle selon le fabricant
!  3 rapports de cas dans la littérature
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Incriminé par les hématologues
Arrêté à J6
Evolution ensuite favorable:
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LDH 257 U/l à J15
Haptoglobine normale à J20
Hb 115 g/l à J25
Imputabilité jugée probable
MESSAGES A RETENIR
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Inclure médicaments dans le diagnostic différentiel
Mais diagnostic d’exclusion
Evaluation de l’imputabilité
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démarche structurée
investigations exhaustives
Rarement des certitudes!
PHARMACOVIGILANCE
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Annoncer les effets indésirables graves / < 5 ans
Même s’ils ne sont que soupçonnés
«Feuille jaune» : www.swissmedic.ch
021 / 314 41 89
littérature
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Anémie hémolytique non immune
!  Youngster I et al. Medications and glucose-6-phosphate
dehydrogenase deficiency: an evidence-based review.
Drug Safety 2010;33(9):713-26.
! 
Anémie hémolytique immune
! 
Salama A. Drug-induced immune hemolytic anemia.
Expert Opinion in Drug Safety 2009;8(1):73-9.
! 
Allergies médicamenteuses
!  Hausmann O et al. Etiology and pathogenesis of adverse drug
reactions. Chem Immunol Allergy. Basel, Karger 2012, vol. 97, pp
32-46.
MERCI DE VOTRE ATTENTION
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Hypothèse du haptène
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Hypothèse du néoantigène
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Haptène = médicament (petite taille, <10’000 kDa)
Antigène = haptène + protéine
Interaction entre médicament et membrane cellulaire
Ou entre métabolite et membrane cellulaire
Formation de «néoantigènes», +/- stables
Hypothèse
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«pharmacologique»
Stimulation directe du récepteur des cellules T
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Test direct à l’antiglobuline = Coombs direct
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1. Mise en présence antiglobuline et globules rouges
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positif lorsque l’antiglobuline met en évidence des anticorps liés aux
globules rouges
ces anticorps peuvent être des immunoglobulines seules ou liées au
complément (C3)
«vraie» liaison ou adsorption non spécifique?
2. Elution
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élimination des anticorps non liés
traitement par solution acide pour détacher les anticorps liés
les récolter et les tester sur des globules rouges «naïfs»
Les globules rouges «tapissés» d’anticorps sont reconnus
et détruits par les macrophages du système réticuloendothélial (rate et foie) = «hémolyse extravasculaire »
!  Les globules rouges sont détruits dans la circulation
sanguine déjà = «hémolyse intravasculaire»
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le plus souvent lors d’activation du complément
toujours hémoglobinurie dans ce cas
Les deux types d’hémolyse peuvent cohabiter
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par exemple lors d’activation du complément
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DDAB = drug dependent antibodies
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cas le plus fréquent
pénicillines et céphalosporines
ne réagissent avec les globules rouges qu’en présence du
médicament =
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soit le médicament tapisse les globules rouges
soit il se trouve dans le sérum
soit on le récupère à but diagnostique dans l’urine du patient ou de
volontaires traités
le test de l’éluat est donc négatif
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DIAB = drug independent antibodies
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moins courant
par exemple fludarabine, méthyldopa
réagissent avec les globules rouges indépendamment de la
présence du médicament ou d’un métabolite
le test de l’éluat est donc positif
leur production est déclenchée par l’exposition au
médicament, après quoi ils induisent une anémie hémolytique
autoimmune, comme après exposition à certains agents
infectieux
Syndrome hémolytique-urémique
Epidémiologie et terminologie
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Triade (complète ou non…)
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Typique (90%)
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Anémie hémolytique
Thrombocytopénie
Insuffisance rénale aiguë
Après diarrhées à E. coli O157:H7
Touche essentiellement les enfants <3 ans
Atypique (10%): sans prodrome de diarrhées
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Etiologie souvent inconnue
Infectieuse
Génétique
Médicamenteuse
Causes médicamenteuses
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Causalité souvent incertaine
Toxicité directe ou immunologique
Clinique et pronostic hétérogènes
Médicaments impliqués
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Anticancéreux: mitomycine, bléomycine, cisplatine
Immunosuppresseurs: ciclosporine, tacrolimus, interféron
Anti-agrégants: clopidogrel, ticlopidine
Quinine/quinidine
Traitement
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Arrêt du médicament
Plasmaphérèse: pas de données probantes