Génétique moléculaire de l`hémochromatose

© Masson, Paris, 2002.
Gastroenterol Clin Biol 2002;26:563-569
Génétique moléculaire de l’hémochromatose
Hémochromatose : de la souris à l’homme
Olivier ROSMORDUC, Brigitte HERMELIN, Raoul POUPON
Service d’Hépatologie, Laboratoire Commun de Biologie Moléculaire, INSERM U402, Hôpital Saint-Antoine, 75011 Paris.
L’
hémochromatose est la maladie héréditaire monogénique récessive la plus fréquente en Europe occidentale puisqu’elle atteint un sujet sur 300 environ et
jusqu’à 1/100 en Irlande [1, 2]. Le nombre de malades en
France serait d’environ 150 000 (2 à 5 pour mille) [3]. Les
anomalies génétiques qui provoquent l’hémochromatose sont
probablement hétérogènes mais aboutissent le plus souvent à une
hyperabsorption du fer alimentaire quels que soient les besoins
ou la surcharge tissulaire en fer de l’organisme. Cette hyperabsorption du fer aboutit à une surcharge des hépatocytes, des
cardiomyocytes, des cellules béta du pancréas et des cellules
antéhypophysaires gonadotropes. L’accumulation du fer peut
atteindre dix fois la quantité de fer d’un individu normal. Comme
le fer libre est toxique, il induit la formation de radicaux libres
responsables de lésions de nécrose et de fibrose et la maladie
évolue vers la dysfonction des différents organes atteints.
courant sanguin par la transferrine et le complexe fer-transferrine
est capté par le récepteur à la transferrine présent au niveau des
différents organes en particulier le foie et les cellules érythropoïétiques. Les hépatocytes possèdent, non seulement des récepteurs
à la transferrine, mais aussi un système de captation du fer non lié
à la transferrine et un système d’exportation du fer probablement
la ferroportine et une autre ferroxydase, la céruléoplasmine. Le
fer capté par l’hépatocyte via la transferrine et son récepteur est
libéré dans les endosomes, transféré vers le cytoplasme via le
transporteur DMT1 puis utilisé ou stocké dans la ferritine
intracellulaire. Le récepteur de la transferrine est alors recyclé
vers la surface cellulaire. De manière similaire, le fer libéré par la
lyse des hématies dans les macrophages du système monocytemacrophage est exporté probablement via la ferroportine et la
céruléoplasmine pour être recyclé au cours de l’érythropoïèse.
Le gène Hfe code une protéine de distribution ubiquitaire
mais siégeant de manière préférentielle au niveau des cryptes
duodénales qui sont les sites majeurs d’absorption du fer [16]. Sa
fonction est encore mal connue, mais elle pourrait diminuer
l’entrée du fer dans la cellule en modulant l’affinité du récepteur à
la transferrine pour son substrat [17, 18]. La régulation de
l’absorption intestinale du fer comporte un degré de complexité
La compréhension de la maladie a progressé avec la
localisation du gène candidat HLA [4], puis la découverte du
gène Hfe-1 en 1996 [5]. Il est cependant rapidement apparu que
le gène Hfe ne pouvait pas rendre compte de tous les cas
d’hémochromatose en particulier dans les pays du sud de
l’Europe [6, 7]. Cette constatation a permis plus récemment la
caractérisation d’autres gènes associés à des surcharges en fer.
La compréhension de la physiopathologie de la maladie a aussi
beaucoup bénéficié des nombreux modèles animaux développés
depuis 4 ou 5 ans.
Les différents acteurs moléculaires
impliqués dans le métabolisme du fer
Le fer est un élément fondamental pour la biologie, la
croissance et la survie des organismes (pour une revue voir [8,
9]). Il joue un rôle important dans le transport de l’oxygène par
l’hémoglobine et dans l’activité d’oxydoréduction de nombreuses
enzymes mitochondriales. L’organisme contient environ 4 g de
fer, en majorité contenu dans l’hémoglobine (pour 75 %) ou
stocké dans d’autres tissus en particulier dans le foie (0,5 à 1 g) et
les macrophages du système monocyte-macrophage. L’absorption quotidienne du fer équivalente aux pertes est d’environ 2 mg.
Ceci démontre que le stock de l’organisme est très stable et que
l’absorption du fer est finement régulée.
Le fer est absorbé au niveau des entérocytes des villosités
duodénales qui possèdent des transporteurs capables d’assurer
la captation du fer (DMT1 ou Nramp-2) [10-12]) au pôle apical,
puis il est stocké au niveau intracellulaire par la ferritine ou
transféré au pôle basolatéral et exporté dans les capillaires
sanguins via la ferroportine [13, 14] et une ferroxydase,
l’héphaestine [15] (figure 1). Le fer est ensuite transporté dans le
Tirés à part : O. ROSMORDUC, Service d’Hépatologie, Laboratoire
Commun de Biologie Moléculaire, INSERM U402, Hôpital Saint-Antoine,
75011 Paris.
Fig. 1 − Absorption du fer par l’entérocyte.
Iron absorption by the enterocyte.
563
O. Rosmorduc et al.
Tableau I. − Modèles animaux de carence et de surcharge en fer.
Animal models of iron deficiency and iron overload.
Genes
Mutations
Hfe
C282Y/C282Y
ou KO
β2m
Consequences
References
Surcharge en fer (foie ++)
Erythropoïèse normale
Déplétion en fer des macrophages
Levy JCI 2000
Zhou PNAS 1998
Levy Blood 1999
KO
Surcharge en fer (foie +++)
Anomalies immunitaires
Koller Science 1990
De Souza Immunol Lett 1994
Rtf
KO
Léthal (anémie + dégénérescence neuroépithéliale)
Levy Nat Genet 1999
Rtf
+/–
Pas surcharge hépatique en fer
Erythropoïèse anormale (microcytose)
Levy Nat Genet 1999
Hfe et Rtf
–/– et +/–
Surcharge hépatique en fer++++
Levy JCI 2000
Hfe et β2m
–/– et –/–
Surcharge hépatique en fer ++++
Anomalies immunitaires
Levy JCI 2000
Atransferrinémie
souris hpx
Anémie sévère
Surcharge hépatique en fer ++++
Trenor Blood 2000
Anémie ferriprive
Fleming
Nat Genet 1997
PNAS 1998
Anémie sévère précoce transitoire
Surcharge en fer des entérocytes
Vulpe Nat Genet 1999
DMT1
Hephæstine
souris mk
rat belgrade
souris sla
Céruléoplasmine
KO
Surcharge en fer (foie/pancréas/cerveau) et anémie
Harris PNAS 1999
H-ferritine
KO
+/–
Léthal
Ferritine L augmentée.
Pas de surcharge en fer
Ferreira JBC 2000
Ferreira Blood 2001
Ferroportine 1
Poisson zèbre weh
Anémie ferriprive
Donovan Nature 2000
Hfe et Hephæstine
Hfe–/– et souris sla
Absence de surcharge hépatique en fer
Surcharge en fer des entérocytes
Levy JCI 2000
Hfe et DMT1
Hfe–/– et souris mk
Hepcidine/Usf2
–/–
Absence de surcharge hépatique en fer
Levy JCI 2000
Surcharge en fer (foie/poumon/cœur/rein)
Absence de surcharge en fer de la rate
Erythropoïèse normale
Nicolas PNAS 2001
riser d’une part, des souris anémiques présentant une microcytose hypochrome liée à une carence en fer, parfois paradoxalement associée à une surcharge en fer tissulaire, et d’autre part,
des souris ayant une surcharge en fer. La description de ces
modèles murins et dans certains cas, leur croisement ont permis
de mieux préciser le rôle des différents acteurs moléculaires
impliqués dans les surcharges en fer. Ces différents mutants sont
rapportés dans le tableau I.
supplémentaire dans la mesure où l’expression des transporteurs
est différente entre les entérocytes de la villosité qui expriment
DMT1 et les entérocytes de la crypte qui expriment Hfe et le
récepteur à la transferrine. Le rôle de la cellule de la crypte
pourrait être d’évaluer la quantité de fer de l’organisme via le
récepteur à la transferrine ou d’autres médiateurs circulants mal
connus. En cas de surcharge en fer, la protéine régulatrice Hfe
augmente et entraîne l’inhibition de l’expression du transporteur
DMT1 et limite l’aborption du fer par l’entérocyte lorsque celui-ci
aura migré de la crypte jusqu’au niveau de la villosité. A
l’inverse, une situation de carence martiale sera reconnue par la
cellule de la crypte, entraînera la répression de Hfe et l’induction
de l’expression du transporteur DMT1, permettant d’augmenter
l’absorption du fer au niveau de la villosité.
Modèles de carence martiale avec ou sans
surcharge tissulaire en fer
Les souris hpx homozygotes sont caractérisées par une
anémie microcytaire et hypochrome précoce liée à une déficit
sévère en transferrine (< 1 %) [19, 20]). Cette anomalie est liée à
une mutation qui altère un site donneur d’épissage du gène de la
transferrine [21]. Il existe paradoxalement une surcharge en fer
des autres organes à cause de l’augmentation réactionnelle de
l’absorption intestinale du fer et de l’internalisation du fer non lié
à la transferrine. Ceci démontre que l’absorption intestinale du
fer semble indépendante du cycle de la transferrine mais dépend
surtout des besoins en fer pour l’érythropoïèse.
Au niveau des organes utilisateurs, l’absorption du fer à
partir de l’endosome est aussi soumise à une régulation dépendante du gène Hfe. En effet, en cas de surcharge en fer, la
protéine Hfe s’accumule, se fixe au récepteur à la transferrine et
va inhiber le relargage du fer à partir de l’endosome. Le fer
maintenu sur le récepteur à la transferrine est alors recyclé avec
lui et ressort de la cellule. Enfin, une autre régulation, au sein de
l’hépatocyte, permet d’orienter le métabolisme du fer vers le
stockage, en augmentant la synthèse de ferritine, ou vers
l’absorption, en augmentant la synthèse du récepteur à la
transferrine, en fonction de la quantité intracellulaire en fer [8, 9].
Les souris mk homozygotes présentent aussi une anémie
microcytaire sévère [22]. L’anomalie génétique intéresse ici le
gène DMT1 qui code pour le transporteur du fer au niveau de la
bordure en brosse de l’entérocyte [10]. Il existe aussi une
anomalie de captation du fer par les précurseurs de la lignée
rouge indépendante de la transferrine et probablement localisée
au niveau de l’endosome. Une anomalie de ce gène a aussi été
trouvée chez le rat (rat Belgrade) [23], la drosophile et le poisson
zèbre.
Modèles animaux explorant les anomalies
moléculaires du métabolisme du fer
Les souris sla (sex linked anemia) homozygotes présentent
une anémie précoce et transitoire liée à une anomalie du transfert
Les souris ont représenté très tôt un modèle d’étude pour le
métabolisme du fer. En effet, l’observation a permis de caracté564
Génétique moléculaire de l’hémochromatose
basolatéral du fer qui reste stocké dans les entérocytes. Le gène
responsable est une protéine homologue de la céruléoplasmine,
l’héphaestine, qui jouerait un rôle de ferroxydase facilitant le
transport du fer à travers la membrane basolatérale de l’entérocyte vers la transferrine [15].
pour le Rtf n’induisait de surcharge en fer qu’en présence d’une
anomalie de Hfe [24]. Ce résultat illustre le fait que des gènes
modulateurs peuvent influencer l’expression de la surcharge en
fer chez les animaux porteurs de la mutation principale du gène
Hfe.
Le poisson zèbre ayant une anomalie dans le gène
weissherbst (weh) présente une anémie ferriprive. Ce gène a été
indentifié comme étant celui de la ferroportine [14] (voir plus
loin).
Un récepteur 2 de la transferrine (Rtf2) récemment décrit
jouerait un rôle dans l’absorption du fer lié à la transferrine au
niveau des hépatocytes [28]. Il a été montré qu’à la différence du
Rtf qui diminue au cours des surcharges en fer, le gène Rtf2 n’est
pas régulé par la quantité de fer intracellulaire [29]. L’expression
continue de ce gène pourrait ainsi favoriser l’accumulation du fer
au cours des hémochromatoses [30].
Modèles de surcharge tissulaire en fer
Une mutation au niveau de l’acide aminé 282 du gène Hfe-1
(C282Y) est fortement liée à la maladie chez l’homme (voir plus
loin). Cette anomalie empêche l’association de la protéine Hfe à
la bêta-2-microglobuline, le routage correct vers la membrane et
induit une destruction prématurée de la protéine. Les souris
invalidées (KO) pour le gène Hfe ou pour la bêta-2microglobuline ou qui sont homozygotes pour la mutation Hfe
C282Y absorbent plus de fer que les souris normales et
présentent une surcharge hépatique majeure en fer [24, 25].
D’autre part, il existe une surcharge croissante en fer entre les
souris Hfe-C282Y, invalidées pour Hfe et invalidées pour la
bêta-2-microglobuline, suggérant que d’autres gènes associés à
la bêta-2-microglobuline pourraient intervenir dans le métabolisme du fer [24]. Ceci est confirmé par l’observation d’une
surcharge en fer majorée chez les souris porteuses de la double
mutation homozygote Hfe–/– et bêta-2-microglobuline–/–. Il a
été montré que les souris double homozygotes pour les mutations
Hfe–/– et héphaestine ou DMT1 développaient une surcharge en
fer moindre que les souris homozygotes pour Hfe–/– seulement,
suggérant le rôle essentiel de ces deux gènes dans l’expression de
la surcharge en fer au cours de l’hémochromatose [24]. Enfin,
une même invalidation du gène Hfe peut s’accompagner d’une
surcharge en fer hépatique très variable d’une souche de souris à
l’autre [25]. Cette différence de phénotype pour un même
génotype est liée à une différence d’expression des gènes
impliqués dans le transport du fer au niveau de l’entérocyte
(cytochrome b duodénal, DMT1 et ferroportine) et suggère qu’il
existe des gènes susceptibles de moduler l’expression phénotypique de l’hémochromatose liée au Hfe [25].
Il a été récemment décrit un modèle de souris invalidées pour
le facteur de transcription Usf2 [31]. Ces souris présentent d’une
part un déficit complet en hepcidine, un petit peptide sécrété par
le foie et ayant une activité antimicrobienne, et d’autre part une
surcharge en fer sévère et multiviscérale (foie, pancréas, cœur).
Chez ces souris, comme dans les autres modèles d’hémochromatose, il existe une résistance de la rate vis-à-vis de la surcharge en
fer mais l’érythropoïèse est normale [31]. Dans le modèle des
souris invalidées pour la bêta-2-microglobuline, il a été aussi
observé que la surcharge hépatique en fer induisait l’expression
des ARN codant pour l’hepcidine dans le foie des animaux [32].
Très récemment, il a été montré que les souris transgéniques qui
surexpriment l’hepcidine de façon constitutionnelle présentent
une anémie ferriprive très précoce, sévère et souvent léthale [33].
Ces résultats suggèrent que l’hepcidine est induite par le fer et
pourrait fonctionner de la même façon que Hfe ou agir en
coopération avec Hfe pour réguler l’absorption du fer par les
cellules entérocytaires. Ainsi, l’expression et la sécrétion d’hepcidine pourrait augmenter en cas de surcharge hépatique en fer,
interrompre l’absorption de fer par les entérocytes et favoriser le
stockage intracellulaire du fer à l’intérieur des macrophages.
Enfin, alors que les souris invalidées pour le gène de la
ferritine H ne survivent pas, les souris hétérozygotes présentent
une hyperferritinémie liée à l’augmentation de la ferritine-L sans
surcharge en fer [34, 35].
Génétique moléculaire
de l’hémochromatose chez l’homme
Les souris présentant un déficit en céruléoplasmine, une
ferroxydase à cuivre impliquée dans l’exportation du fer des
hépatocytes ou des macrophages, ont une surcharge tissulaire en
fer en particulier du foie, des macrophages de la rate, du
pancréas et du système nerveux central [26]. Les souris meurent
de diabète, de maladie neurodégénérative et de surcharge
hépatique en fer. Le métabolisme du cuivre n’est pas altéré
démontrant que le cuivre est impliqué dans la fonction enzymatique et que le transport du cuivre n’est pas altéré. La surcharge
en fer est liée à l’absence de relargage de fer par les hépatocytes
et les macrophages [26]. Cette anomalie peut être corrigée par
l’administration de céruléoplasmine exogène. Enfin, il est possible que le phénotype atténué observé chez les souris sla soit lié au
remplacement partiel de l’héphaestine déficiente par la céruléoplasmine.
Hémochromatose héréditaire liée à Hfe (Hfe-1)
ANOMALIES DU MÉTABOLISME DU FER
Au cours de l’hémochromatose, il existe une absorption
anormalement élevée du fer au niveau de l’entérocyte de la
bordure en brosse liée à une anomalie de la captation au pôle
luminal et du transfert vers le pôle basolatéral. Il a été montré que
la maladie était fortement associée à la mutation homozygote
C282Y du gène Hfe. Cette mutation altère considérablement la
conformation et donc la fonction de la protéine Hfe en inhibant
son routage normal et son association avec le récepteur à la
transferrine [17, 18, 36]. Cette protéine modifiée ne peut plus
freiner l’absorption du fer à partir de l’endosome ce qui aboutit à
une situation de surcharge intracellulaire. Au niveau de l’entérocyte de la crypte, la présence d’une protéine Hfe mutée en
C282Y, instable et non fonctionnelle, perturbe l’évaluation de la
quantité de fer présente dans l’organisme.
Les souris présentant un déficit complet en récepteur de la
transferrine meurent in utero en raison d’une anémie très sévère
mais les autres tissus se développent normalement à l’exception
du tissu neuroépithélial [27]. Par contre, les souris hétérozygotes
présentent des hématies nombreuses et de petite taille (microcytose), démontrant le rôle majeur du cycle de la transferrine dans
l’érythropoïèse normale, mais elles n’ont pas de surcharge en fer.
De manière inattendue, il a été observé que les souris portant la
double mutation Hfe–/– et récepteur de la transferrine Rtf–/+
avaient une surcharge en fer significativement majorée par
rapport aux souris Hfe–/–, suggérant que l’« haploinsuffisance »
Chez les malades présentant la mutation homozygote
C282Y, la cellule de la crypte « perçoit » paradoxalement, via le
récepteur à la transferrine, l’existence d’une carence martiale et
induit la synthèse du transporteur DMT1 au niveau de la bordure
en brosse, ce qui va accentuer la surcharge en fer [37]. Ceci a été
565
O. Rosmorduc et al.
ANOMALIES GÉNÉTIQUES ET MOLÉCULAIRES DE HFE-1
Deux mutations faux-sens (C282Y, H63D) (figure 2) ont été
identifiées chez les malades [5], mais seule la mutation C282Y a
une réelle signification en pratique [5, 40-42].
La mutation C282Y résulte d’une substitution G > A du
nucléotide 845 sur l’exon 4 qui remplace une cystéine par une
tyrosine. Elle provoque une perte de fonction de la protéine : la
cystéine manquante empêche la formation du pont disulfure entre
la bêta-2-microglobuline et la protéine Hfe mutée qui reste
localisée dans la cellule et ne joue plus son rôle de régulateur
négatif de l’entrée du fer dans la cellule. Cette mutation est
présente à l’état homozygote chez 64 à 92 % des malades avec
un gradient décroissant du nord au sud de l’Europe.
Le variant H63D, substitution du nucléotide 187 C > G sur
l’exon 2, remplace une histidine par un acide aspartique en
position 63. Son rôle dans le métabolisme du fer et dans
l’hémochromatose est incertain. Il n’aurait pas la même affinité
que la protéine normale pour le TfR. Environ 5 à 10 % des
malades portent ce variant. Pour la plupart, il s’agit de malades
hétérozygotes composites (C282Y/H63D) ayant une expression
généralement modérée de la maladie. Ce variant est souvent
associé à d’autres maladies hépatiques avec une surcharge en
fer le plus souvent modérée comme la porphyrie cutanée tardive
ou l’hépatosidérose dysmétabolique.
Fig. 2 − Structure de la protéine Hfe et localisation des mutations C282Y et
H63D.
Structure of the Hfe protein and localization of the C282Y and
H63D mutation.
Plusieurs autres mutations délétères ont été décrites associées
à la mutation C282Y chez des malades hétérozygotes composites ayant une hémochromatose. C’est le cas des mutations Glu
168 stop et Trp 169 stop [43] de la mutation IVS3 + 1G > A [44]
et de la mutation C282S [45]. Toutes ces mutations sont des
variants dont la fréquence allélique est extrêmement rare. Une
mutation S655C a été décrite à l’état hétérozygote chez des
malades ayant une surcharge hépatique en fer modérée [46].
Enfin, d’autres variants pathogènes ont été décrits au niveau des
exons 2-5 [47, 48] (tableau II).
confirmé par la mise en évidence dans un modèle animal et chez
l’homme d’une expression anormalement élevée du transporteur
DMT1 au cours de l’hémochromatose héréditaire [38]. Récemment, il a été montré que DMT1 et la ferroportine étaient aussi
augmentés au niveau des entérocytes dans les hémochromatoses
liées ou non à Hfe (comme lors des carences martiales) mais pas
dans les surcharges secondaires en fer [39].
Tableau II. − Mutations décrites au cours des surcharges en fer chez l’homme.
Mutations described in iron overload in humans.
Mutations
Type
Hfe 1
Mode de transmission
Locus
Gène
Position sur le gène
Nucléotide altéré
Changement d’acide
aminé
Autosomique récessif
6p21.3
Hfe 1
Exon 2
157 G > A
175 G > A
187 C > G
193 A > T
277 G > A
314 T > C
Val 53 Met
Val 59 Met
His 63 Asp
His 65 Cys
Gly 93 Arg
Ile 105 Thr
Exon 3
381 A > C
502 G > T
507 G > A
Gln 127 His
Glu 168 stop
Trp 169 stop
Intron 3
IVS3 + 1 G > T
Exon 4
814 G > A
845 G > A
845 G > C
Val 272 Iso
Cys 282 Tyr
Cys 282 Ser
Exon 5
989 G > T
Arg 330 Met
Exon 2
84-88 ins C
Glu 60 stop
Hfe 2
Autosomique récessif
1q
?
Hfe 3
Autosomique récessif
7q22
TFR2
Hfe 4
Hfe 5
Autosomique dominant
Autosomique dominant
2q32
11q13
SLC 11 A 3
Ferroportine
Ferritine H
566
Exon 4
515 T > G
Met 172 Lys
Exon 6
750 C > G
Tyr 250 stop
Exon 3
220 C > A
Ala 77 Asp
Exon 5
734 A > C
Asp 144 His
IRE
A 49 T
Génétique moléculaire de l’hémochromatose
La fréquence allélique de la mutation C282Y diminue selon
un gradient Nord-Sud (6 à 7 % en France, 1 % en Italie, absente
en Afrique et en Asie) [2, 3]. La fréquence de la mutation H63D
est supérieure (entre 10 et 20 % et jusqu’à 30 % dans une
population basque) [49]. Cette mutation est par contre retrouvée
dans toutes les populations. La grande majorité des malades avec
hémochromatose héréditaire en Europe occidentale sont homozygotes pour la mutation C282Y. Un faible pourcentage de ces
malades (environ 5 %) sont hétérozygotes composites ou homozygotes pour la mutation H63D. Cependant, la pénétrance du
phénotype hétérozygote composite est très faible (environ 1 %) et
les malades homozygotes H63D sont très rares [50]. La surcharge en fer est très souvent légère à modérée chez ces malades
[49]. Il existe cependant pour chaque génotype une variation
importante du phénotype puisque certains malades hétérozygotes composites peuvent présenter des surcharges en fer majeures,
des malades homozygotes pour la mutation C282Y (6 à 25 % ;
3 % des hommes et 26 % des femmes) n’ont pas de critères
cliniques, biologiques ou histologiques requis pour le diagnostic
d’hémochromatose et quelques malades avec surcharge en fer (0
à 7 %) n’ont aucune mutation du gène Hfe 1 en particulier les
hémochromatoses néonatales, juvéniles ou africaines [51, 52].
Enfin, une étude très récente a suggéré que la pénétrance de la
mutation C282Y homozygote était probablement faible en
termes d’expression clinique de l’hémochromatose [53].
mutations n’est pas connue, mais pourrait faire intervenir une
perte du recyclage du fer à partir de la destruction des hématies
plutôt qu’une augmentation de l’absorption intestinale du fer. En
effet, il existe une surcharge anormale en fer dans les cellules du
système monocyte-macrophage, ce qui est inhabituel pour une
hémochromatose héréditaire classique. Cette anomalie pourrait
être à l’origine d’une stimulation de l’absorption intestinale du fer
pour les besoins de l’érythropoièse.
Une autre forme d’hémochromatose autosomique dominante
a été associée à une mutation de la séquence régulatrice IRE (iron
responsive element) du gène de la ferritine H [59]. La ferritine est
constituée de ferritine H et L assemblées en 24 sous-unités
associées à un noyau contenant le fer. La ferritine H présente une
activité ferroxydasique importante pour l’incorporation du fer
dans la protéine et la ferritine L facilite la formation du noyau. Les
malades présentaient une surcharge majeure en fer avec pour
certains, une fibrose hépatique. L’étude génétique a montré
l’existence d’une mutation hétérozygote en position 49 (A49U)
au niveau de l’élément de réponse au fer (IRE pour iron
responsive element) de l’ARN de la ferritine H [59]. Une autre
étude récente a montré qu’une mutation du gène de la ferritine L
était associée à une accumulation de fer dans certains noyaux
gris centraux et induisait une maladie neurodégénérative [60].
Enfin, deux maladies héréditaires autosomiques récessives
exceptionnelles s’accompagnent de surcharge tissulaire en fer :
l’atransferrinémie [61] et l’acéruléoplasminémie [62-64].
L’atransferrinémie s’accompagne d’une anémie microcytaire
nécessitant des transfusions itératives qui aggravent la surcharge
en fer tissulaire et l’acéruléoplasminémie s’accompagne de
diabète, d’un syndrome extrapyramidal, d’une rétinite pigmentaire et d’une surcharge hépatique en fer.
Hémochromatoses non liées au gène Hfe-1
Dans les populations européennes, essentiellement en Italie,
des anomalies des trois gènes suivants ont été associées à un
phénotype d’hémochromatose (tableau II) : Hfe2, un gène non
encore identifié et situé sur du chromosome 1, le récepteur 2 pour
la transferrine ou Hfe3 et la ferroportine ou Hfe 4. La recherche
des mutations sur ces gènes n’est pas encore réalisée en routine.
Conclusion et perspectives
La forme juvénile de la maladie, caractérisée par un tableau
endocrinien et cardiaque (insuffisance gonadotrope ou insuffisance cardiaque), est secondaire à une surcharge en fer majeure
d’apparition précoce avant l’âge de 20 ans. Une liaison entre la
région du bras long du chromosome 1 (1q24) et la maladie a été
décrite sans que le gène, Hfe 2, n’ait pu être encore identifié [54].
Des progrès considérables ont été obtenus dans les cinq
dernières années quant à la compréhension du métabolisme du
fer et des anomalies génétiques à l’origine des surcharges ou des
carences en fer. Ces avancées ont été rendues possibles par
l’approche génétique et les modèles animaux. Une autre notion
est apparue récemment : il s’agit de l’existence de gènes
modificateurs du phénotype pour une même anomalie génétique
principale. Cet effet est difficile à explorer in vitro et les modèles
animaux sont irremplaçables. Ces avancées devraient permettre
de développer de nouveaux tests génétiques diagnostiques ou
pronostiques chez l’homme, de mieux classer les différents
phénotypes observés en fonction du mécanisme pathologique
impliqué et de proposer des cibles thérapeutiques pour les
traitements à venir.
Une nouvelle forme d’hémochromatose autosomique récessive, Hfe 3, dont le gène a été localisé en 7q22 a été identifiée
récemment chez 6 malades provenant de deux familles italiennes. Ces malades présentaient une mutation homozygote nonsens au niveau de l’exon 6 (Y250X) du gène du récepteur 2 de la
transferrine (RTF2) [55]. Plus récemment, une autre mutation de
ce gène a été mise en évidence dans une famille italienne (84-88
insC) entraînant l’apparition d’un codon stop (E60X) [56]. Ce
récepteur présente une homologie avec le récepteur de la
transferrine (RTF) mais n’est pas régulé par la concentration
intracellulaire en fer et ne se lie pas à Hfe. L’expression de ce
gène est majeure dans le foie et supérieure à celle du RTF. A l’état
hétérozygote, il n’existe aucune anomalie du bilan martial, ni
surcharge en fer. Les malades homozygotes présentent les mêmes
complications que les malades Hfe 1.
RÉFÉRENCES
1. Edwards C, Griffen L, Goldgar D, Drummond C, Skolnick MH,
Une autre forme d’hémochromatose, Hfe 4, a été décrite dans
des familles italiennes et allemandes dont les membres présentaient une surcharge en fer hépatique mixte au niveau des
hépatocytes et des cellules de Kupffer, mais relativement peu de
fibrose [57, 58]. La transmission était autosomique dominante.
L’étude génétique a montré une liaison avec un locus de la région
2q32 puis deux mutations ponctuelles ont été identifiées dans le
gène de la ferroportine à l’état hétérozygote : la mutation
Ala77Asp dans l’exon 3 et la mutation Asp144His dans l’exon 5.
Parmi les malades, plusieurs ont eu une anémie très précoce, bien
avant l’apparition de l’hyperferritinémie. En outre, plusieurs
malades ont mal toléré les phlébotomies. La conséquence de ces
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