DOULEUR ET SCHIZOPHRÉNIE:
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DOULEUR ET SCHIZOPHRÉNIE:
DOULEUR ET SCHIZOPHRÉNIE: QUAND L’ESPRIT IGNORE LES APPELS GRANDISSANTS DE LA MOELLE Stéphane Potvin, PhD Chercheur-boursier Junior 1 Fonds de Recherche en Santé du Québec Centre de rercherche Fernand-Seguin Département de psychiatrie Université de Montréal Conflits d’intérêt potentiels • Fellowship avec Eli Lilly (présent) • Deux subventions d’AstraZeneca (dans le passé) UNE INDIFFÉRENCE À LA DOULEUR DANS LA SCHIZOPHRÉNIE ? Cinq séries d’évidence • Anecdotes cliniques (Kraepelin & Bleuler) o Infarctus du myocarde o Cas d’auto-mutilation • Faible prévalence de douleurs chroniques dans la schizophrénie • Faible prévalence de la schizophrénie chez les patients qui souffrent de douleurs chroniques • Plus petites doses d’analgésiques en post-op (Kudoh) • Études expérimentales UNE SYNTHÈSE DE LA LITTÉRATURE EXPÉRIMENTALE • Caractéristiques – – – – • 12 études / 583 participants Stimuli électriques (5) et thermiques (6) Seuils de douleur, surtout (6) Surtout patients à l’interne (7) Effet global – Les seuils de douleur sont élevés dans la SCZ (hypoalgésie) – Peu importe la modalité de stimulation – Valable chez les patients sans antipsychotiques Potvin S, Marchand S. Hypoalgesia in schizophrenia is independent of antipsychotic drugs: a meta-analysis. Pain 2008; 138 (1): 70-8. POURQUOI CETTE INDIFFÉRENCE À LA DOULEUR DANS LA SCHIZOPHRÉNIE? Les symptômes positifs ? Symptômes négatifs ? ??? Déficits cognitifs ? Toxicomanie ? La génétique Antipsychotiques ? Mécanismes purement physiologiques ? Hypothèses neurochimiques ? 1. Les symptômes positifs? Seuils de douleur élevés chez patients… • À l’interne? oui; à l’externe? peu d’études Étude de Song & Yi, 2000 (Jochum, 2006) • Plus de symptômes positifs, moins de douleur 101 cas graves d’automutilation (Large, 2008) • Organes génitaux, yeux, membres • >90% des patients ont des idées délirantes • 70%, de nature religieuse • 70%, par rapport à la région amputée • 55%, premier épisode • 50%, absence de douleur • 25% de toxicomanie L’oeuf et la poule 2. Les symptômes négatifs? Question • L’indifférence relative à la douleur dans la SCZ est-elle le reflet d’une indifférence plus générale sur le plan affectif? Étude de Dworkin et al., 1993 • Plus d’affect plat, moins de douleur Affect plat dans la schizophrénie • Sexualité • Odeurs agréables • Tristesse • Relations sociales Fahim et al., 2004 3. Les déficits cognitifs ? 70-75% des patients SCZ ont des déficits cognitifs Domaines cognitifs variés Déficits cognitifs = meilleurs prédicteurs du fonctionnement social Hypothèse: Inattention indifférence à la douleur Rappel: • Distraction ↓↓↓ douleur Une seule étude (Potvin, 2008): pas de corrélation • Mémoire de travail • Fonctions excécutives 4. La toxicomanie ? Presque toutes les substances psychoactives ont des effets anti-douleur • Héroïne (morphine) • Alcool (tolérance) • Cannabis (interprétation) • Amphétamines & cocaïne (animal) • Phencyclidine (kétamine) Anecdote clinque / itinérance Indifférence à la douleur chez patients sans toxicomanie Facteur contributif ? • Possible 5. La génétique ? Étude de Hooley et al., 2001 Apparentés de permier degré avec et sans histoire familiale schizophrénie • 53 étudiant(e)s universitaires Stimulation mécanique • Algomètre à pression • Seuils de douleur / tolérance Résultats • Apparentés avec histoire familiale moins de douleur • Relation avec la schizotypie (pensées magiques & aberrations perceptuelles) 6. Les antipsychotiques ? Mécanismes d’intérêt • Opioïdes (Clozaril & Risperdal) • Transporteur de la 5-HT (Zeldox) • Transpoteur de la NÉ (Seroquel) Chez l’animal • Clozaril & Modecate Chez l’humain • Tiapride (douleur cancéreuse) • Dropéridol (maux de tête) • Nozinan (douleurs chroniques réfractaires?) Normalisation de la douleur (Song & Yi, 2000) Crampes dystoniques douleur 7. Les systèmes endogènes de modulation de la douleur ? Principes • ↑ des systèmes excitateurs • ↓ des systèmes d’inhibition développement & persistence de la douleur (Potvin, en préparation) Procédures • Thermode de Peltier (To = 46.5oC) / COVAS • Immersion dans un bassin d’eau froide (To = 7 à 12 oC) • Thermode RÉSULTATS TYPIQUES VAS (pain intensity) (0-100) To fixe Sommation temporelle Hypo- / hyper-algésie Temps (120 sec) RÉSULTATS TYPIQUES II VAS (pain intensity) (0-100) To fixe Systèmes inhibiteurs Temps (120 sec) 23 schizophrènes & 29 controls Exclusion / mesures • Âge et sexe • Symptômes, cognition, SEP • Pas d’antidpéresseurs • Pas de douleur chronique, pas d’analgésiques Hypothèses • hypoalgésie • ↓ Σ temporelle • ↑ CIDN La schizophrénie serait-elle une “anti-fibromyalgie” ??? RÉSULTATS NÉGATIFS Schizophrenia Controls To expérimentale 46.8 (1.0) 46.7 (0.9) p= 0.873 Pas d’hypoalgésie Douleur (0 à 100) Group Pre Post Schizophrenia 50.9 (13.0) 39.3 (16.5) Controls p-value 0.356 53.9 (18.7) 38.2 (18.9) Systèmes inhibiteurs similaires Temporal Summation in Healthy but not in Schizophrenia 65,00 60,00 Mean VAS 55,00 50,00 45,00 Controls Schizophrenia Linéaire (Controls)(Controls) Linear Regression y = 0,1048x + 47,385; R2 = 0,803 Linéaire (Schizophrenia) Linear Regression (Schizophrenia) y = 0,0146x + 49,199; R2 = 0,031 40,00 35,00 30,00 15 25 35 45 55 65 75 85 95 105 115 Time (sec) ABSENCE DE SENSIBILISATION Un phénomène unique chez l’humain ??? UNE ÉTUDE D’APPROFONDISSEMENT 12 schizophrènes & 13 sujets sains Mesures: les mêmes que l’étude précédente Exclusion: les mêmes Électrode de recueil Stimulateur électrique Électrode de stimulation électrique du nerf sural LA RÉPONSE DE LA MOELLE… 7 sec 1 sec LA RÉPONSE DE LA MOELLE EST INTACTE 7 sec 1 sec QUAND L’ESPRIT IGNORE LES APPELS GRANDISSANTS DE LA MOELLE Lévesque M, Potvin S, Marchand S, Stip E, Grignon S, Lalonde P, Lipp O, Goffaux P. Pain perception in schizophrenia: evidence of a unique. Pain and Medicine; Soumis UN MORCELLEMENT DE L’EXPÉRIENCE DE LA DOULEUR • Sujets sains corrélations positives entre: o Seuil de douleur subjective, seuil du réflexe o Douleur subjective et amplitude du réflexe (7 sec) o Douleur subjective et amplitude du réflexe (1 sec) • Dans la schizophrénie ? Pas de corrélation… • Observations qualitatives • Découplage entre la douleur subjective et l’expression faciale dans la schizophrénie ma douleur est atroce… j’ai pas mal LA COMPOSANTE ÉVALUATIVE Sujets sains Schizophrénie Moelle Moelle Expression Expr Subj • SCZ difficultés d’auto-évaluation • • • • Réponse subjective Idées délirantes: Par définition, manque d’insight La cognition subjective (SSTICS; Stip, 2011) Les symptômes extrapyramidaux (Zhornitsky, 2011) Les parents des personnes atteintes de la schizophrénie (SQS) UN OUBLI ! LA MÉMOIRE… • Contradiction • Entrevues psychiatriques émoussement de l’affect • Questionnaires auto-rapportée émoussement de l’affect • Études expérimentales en laboratoire ? Pas clair du tout (Cohen, 2010) • Hypothèse: L’expérience émotionnelle serait moins déficitaire que la mémoire émotionnelle dans la schizophrénie • Travaux d’Adrianna Mendrek 15 minutes Positive Neutral Negative Emotional task Memory task EXPÉRIENCE VS MÉMOIRE ÉMOTIONNELLE ? • Pas de différence entre 37 SCZ et 37 sujets sains dans l’expérience émotionnelle, indépendamment de la valence (positive, négative) et de l’intensité (faible, forte) des stimuli affectifs • • Différence marquée dans la reconnaissance Peu importe la valence et l’intensité Lakis N, Jimenez J, Mancini-Marie A, Stip E, Lavoie M, Mendrek A. Neural correlates of emotion recognition memory in schizophrenia: effects of valence and arousal. Psychiatry Research: Neuroimaging 2011; 194: 245-56. 8. DES ALTÉRATIONS NEUROCHIMIQUES ? • 1) Le glutamate – Ketamine effets “psychotic-like” (Krystal, 1994) – Ketamine ↓ Σ temporelle (Staud, 2007) • 2) La dopamine • ↑ libération de dopamine dans la SCZ (Kapur, 2009) (amphetamine challenge) • Dopamine (système de récompense) effets anti-douleur (Potvin, 2009a) • COMT & douleur expérimentale • Dopamine, TEP, douleur expérimentale • COMT & fibromyalgie • DRD3 & douleur expérimentale (Potvin, 2009b) 8. DES ALTÉRATIONS NEUROCHIMIQUES ? • 3) Les cannabinoïdes endogènes ? • Anandamide & 2-AG (Ameri, 1999) • Récepteurs CB1 et CB2 • ↑ anadamide dans le LCR dans la SCZ (Giuffrida, 2004) (effet moins net en périphérie; Potvin, Soumis) • Efficacité dans tous les modèles animaux de la douleur (Beaulieu, 2007) • Résultats plus mitigés chez l’humain Nabilone (1mg) Redmond W, Goffaux P, Potvin S, Marchand S. Anti-hyperalgesic properties of nabilone – evidence of a sex-difference. Current Medical Research and Opinion 2008; 24 (4): 1017-24. Nabilone (1mg) UN PARALLÈLE FRAPPANT ! Temporal Summation in Healthy but not in Schizophrenia 65,00 60,00 Mean VAS 55,00 50,00 45,00 Controls Schizophrenia Linéaire (Controls)(Controls) Linear Regression y = 0,1048x + 47,385; R2 = 0,803 Linéaire (Schizophrenia) Linear Regression (Schizophrenia) y = 0,0146x + 49,199; R2 = 0,031 40,00 35,00 30,00 15 25 35 45 55 65 75 Time (sec) 85 95 105 115 RÉCAPITULATION & REMERCIEMENTS • Take-home messages • Schizophrénie ≠ syndrome d’insensibilité congénitale à la douleur • Les mécanismes de freinage semblent normaux • État réfractaire à la sensibilisation centrale à la douleur ? • Morcellement de l’expérience de la douleur dans la SCZ • Composante évaluative de la douleur = sous-étudiée • Remerciements • Fonds de Recherche en Santé du Québec • L’Institut Servier • Équipe Douleur de l’UdS: Philippe Goffaux, Serge Marchand, Mylène Lévesque Psychiatres: Olivier Lipp, Pierre Lalonde, Emmanuel Stip CRFS: Marc Lavoie, Vesela Zaharieva, Adrien Tempier • • DIAPOS SUPPLÉMENTAIRES RIII-MÉTHODOLOGIE Painful sensations were evoked through transcutaneous electrical stimulations of the sural nerve (across the retromalleolar path of the left leg). Stimulations consisted of a volley of five electrical pulses (square waves, each 1 ms long) administered at a rate of 240 Hz using a constant current stimulator. A stimulation volley lasted 21 ms. Stimulations produced a NFR response that was measured via an electromyographic (EMG) recording of the biceps femoris (i.e. knee-flexor muscle). Reflex threshold was determined using an iterative staircase method. EMG activity was considered reflexive when its amplitude exceeded baseline activity levels by at least 1.5 standard deviations. Withdrawal reflex activity was quantified by calculating the integral of the rectified EMG signal between 90 and 180 ms. Seuils de douleur: SS= 14mA; SCZ= 10mA Seuils du réflexe: SS= 18mA; SCZ= 13.5mA